專利名稱：β-內(nèi)酰胺類似物及其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及5-硫雜-1，4-二氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛烷-3，8-二氧代-5-氧化物和-5，5-二氧化物，其制備方法，也涉及其用途。這些化合物是由β-內(nèi)酰胺環(huán)和噻二嗪環(huán)組成的新的雙環(huán)結(jié)構(gòu)的β-內(nèi)酰胺類似物。迄今我們知道的現(xiàn)有技術(shù)中，5-硫代-1，4-二氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛烷-3，8-二氧代的β-內(nèi)酰胺類似物以及其制備方法是未知的。
已知的化合物中最類似的化合物是5-硫雜-1，4-二氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛烷-8-氧代β-內(nèi)酰胺類似物，亦即2-氮雜頭孢烯[Tetrahedron 46(1990)3973-3980;EP31509(1979);JP5901491(1984)]。所述的化合物是由天然青霉素的噻唑烷環(huán)或已知的β-內(nèi)酰胺中間體如6-氮基青烷酸通過化學(xué)轉(zhuǎn)換而得。另外，已知的3-氮雜頭孢烯[Spec.Pub.R.C.S.No.38(1981)97-108]，也是由青霉素經(jīng)噻唑啉氮環(huán)丁烷酮中間體制得。也制得了4-硫雜-1，5-二氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛烷-8-氧代β-內(nèi)酰胺類似物，即1-氮雜-2-硫代頭孢烯[J.C.S.Chem.Commun(1974)868;J.Chem.Soc.Perkin Trans 1(1975)1208]，以及1-碳(carba)-2-氮雜頭孢烯[Can.J.Chem.55(1977)2719]和各種其它雙環(huán)β-內(nèi)酰胺類似物。
本發(fā)明目的是通式Ⅰ的5-硫雜-1，4-二氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛烷-3，8-二氧代β-內(nèi)酰胺類似物， 其中R1為氫或鹵素;
R2為氫，鹵素，氨基，PhCH2CONH，PhOCH2CONH，苯二酰亞氨基，o-MeNHCO-C6H4-CONH，異噁唑基甲酰氨基;
R3為氫，烷基，芐基，雜環(huán)，例如異噁唑，吡唑等，以及n可為1或2本發(fā)明的另一個(gè)目的是制備通式Ⅰ的5-硫雜-1，4二氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛烷-3，8-二氧代β-內(nèi)酰胺類似物的方法，其中的基團(tuán)如上定義，上述化合物通過通式Ⅱ的氨基磺酰和氨基亞磺酰4-氧代氮雜環(huán)丁烷N1和C2位置上的官能團(tuán)分子內(nèi)環(huán)化而制得，
其中R1為氫或鹵素;
R2為氫，鹵素，氨基，PhCH2CONH，PhOCH2CONH，苯二酰亞氨基，o-MeNHCO-C6H4-CONH，異噁唑基甲酰氨;
R3為氫，烷基，芐基，雜環(huán)，例如異噁唑，吡唑等，和n可是1或2。
通式Ⅱ化合物是我們的德國專利申請P4230053.3(1992年9月8日)題為“4-氧代-氮雜環(huán)丁烷2-磺酰胺和其鹽，它們的制備方法以及其使用”的主題。對所述化合物的羧基官能團(tuán)活化時(shí)，此化合物趨于環(huán)化成通式Ⅰ的新的雙環(huán)β-內(nèi)酰胺類似物。通式Ⅱ化合物的羧酸官能團(tuán)的活化方法可通過形成活化酯，酰氯，混合酸酐和其它合適的羧酸衍生物等常規(guī)方法進(jìn)行。如當(dāng)場獲得，則可在干燥的有機(jī)溶劑中環(huán)化生成通式Ⅰ化合物。某些化合物Ⅱ的羧酸官能團(tuán)的活化以及環(huán)化成相應(yīng)的化合物Ⅰ亦可現(xiàn)場進(jìn)行，即當(dāng)時(shí)對羧酸官能團(tuán)的解封，如以三氯化鋁對芐基保護(hù)基裂解。所有的反應(yīng)在常規(guī)反應(yīng)條件下進(jìn)行，得到的產(chǎn)物通過對反應(yīng)混合物結(jié)晶或硅膠色譜柱的方法分離。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是所述化合物作為制備新穎潛在β-內(nèi)酰胺抗菌素方法中的中間體或作為β-內(nèi)酰胺抗菌素增效劑的用途。它尤其涉及通式Ⅰ化合物C2，C3和C7原子上官能團(tuán)的改進(jìn)可能性以及由所述基質(zhì)提供的其他可能性。
本發(fā)明進(jìn)一步的目的涉及所述化合物作為預(yù)備使用的具有抗微生物活性的物質(zhì)用途。這些產(chǎn)物中的某些顯示對氨芐青霉素具有增效活性。
通式Ⅰβ-內(nèi)酰胺類似物的結(jié)構(gòu)和抗微生物活性之間關(guān)系的進(jìn)一步研究將顯示所述化合物對其他β-內(nèi)酰胺抗生素的增效作用。
實(shí)施例1(6R，7R)5-硫雜-1，4-二氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛烷-2-異亞丙基-4-芐基-7-苯基乙酰氨-3，8-二氧代-5，5-二氧化物。
將(2R，3R)1-(1′-羧基-2′-甲基-丙-1′-烯基)-2-芐基氨基磺?；?3-苯基乙酰胺-4-氧代氮雜環(huán)丁烷(350mg，0.74mmol)溶于二氯甲烷(10ml)中，加入二環(huán)己基碳化二亞胺(185mg，0.90mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液，將所得溶液在室溫?cái)嚢?小時(shí)。吸濾出所得的固體沉淀，母液以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。有機(jī)部分以水洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾，真空蒸發(fā)。將殘留物經(jīng)硅膠柱色譜純化，以二氯甲烷/乙酸乙酯(9∶1′)的混合溶劑洗脫。得到314mg(93.2%)的產(chǎn)物。
m.p.176-178℃;R10.61(CH2Cl2∶EtOAc＝9∶1)。
IR(KBr)3290m，3040w，2960w，1795s，1695m，1670s，1620w，1530m，1505w，1460w，1435w，1365s，1350m，1240w，1170s，1120w，1035w，1005w，880w，755w，700m cm-1;
300MHz1HNMR(CDCl3)δ2.03和2.32(6H，2s，CMe2)，3.65(2H，bs，CH2CO)，4.91和4.98(2H，ABq，J15.2Hz，NCH2)，4.98(1H，d，J4.3Hz，C6H)，6.16(1H，dd，J4.3in10Hz，C7H)，6.64(1H，d，J10Hz，CONH)，7.26-7.42(10H，m，2C6H5)ppm;
m/e453(M++1);
Analysis forC23H23N3O5S(453.51)計(jì)算值C60.91;H5.11;N9.26;S7.07%實(shí)測值C61.04;H5.31;N9.15;S7.55%實(shí)施例2(6R，7R)5-硫雜-1，4-二氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛烷-2-異亞丙基-4(5′-甲基-異噁唑-3′-基)-7-苯基乙酰氨基-3，8-二氧代-5，5-二氧化物將(2R，3R)1(1′-羧基-2′-甲基-丙-1′-烯基)-2-[(5′-甲基-異噁唑-3′-基)-氨基磺酰基]-3-苯基乙酰氨基-4-氧代-氮雜環(huán)丁烷(300mg，0.65mmol)溶于二氯甲烷(10ml)中，與二環(huán)己基碳二亞胺進(jìn)行反應(yīng)，進(jìn)行類似上述步驟。得170mg(58.5%)產(chǎn)物
m.p.180-183℃;R10.53(CH2Cl2∶EtOAc＝4∶1)。
IR(KBr)3300m，3030w，2960w，2920w，1790s，1715s，1670s，1610m，1520m，1500w，1450-1430bw，1420w，1380s，1360m，1265w，1250m，1220w，1200w，1170s，1135w，1100w，1065w，1020w，975w，925w，890w，795w，770w cm-1;
300MHz1HNMR(CDCl3)δ2.09和2.33(6H，2s，CMe2)，2.48(3H，s，Me-異噁唑)，3.64(2H，bs，CH2CO)，5.28(1H，d，J4.3Hz，C6H)，6.10(1H，s，CH-異噁唑)，6.27(1H，dd，J4.3和10Hz，C7H)，6.75(1H，d，J10Hz，CONH)，7.22-7.37(5H，m，C6H5)ppm。
實(shí)施例3(6R，7R)5-硫雜-1，4-二氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛烷-2-異亞丙基-4-甲基-7-苯基乙酰氨基-3，8-二氧代-5，5-二氧化物將(2R，3R)1(1′-羧基-2′-甲基-丙-1′-烯基)-2-甲基氨基磺酰基]-3-苯基乙酰氨基-4-氧代-氮雜環(huán)丁烷(310mg，0.78mmol)溶于二氯甲烷中，將其與二環(huán)己基碳化二亞胺以實(shí)施例1類似步驟進(jìn)行反應(yīng)。得到225mg(59.6%)白色粉末Rf0.67(CH2Cl2EtOAc＝4∶1);
IR(KBr)3310m，3040w，2960w，1785s，1700s，1660s，1620m，1520s，1500m，1445w，1360s，1270m，1240m，1210w，1160s，1120w，1075w，1005m，990m，930w，890m，855w，825w，780w，755w，735m，700m，675m cm-1;
300MHz1HNMR(CDCl3)δ2.04和2.34(6H，2s，CMe2)，3.19(3H，s，NMe)，3.65(2H，bs，CH2CO)，4.97(1H，d，J4.3Hz，C6H)，6.19(1H，dd，J4.3和10.4Hz，C7H)，6.72(1H，d，J10.4Hz，CONH)，7.25-7.39(5H，m，C6H5)ppm;
m/e377(M++1)。
實(shí)施例4(6R，7R)5-硫雜-1，4-二氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛烷-2-異亞丙基-4-(5′-甲基-異噁唑-3′-基)-7-苯二酰亞氨基-3，8-二氧代-5，5-二氧化物將(2R，3R)1(1′-羧基-2′-甲基-丙-1-烯基)-2-[5′-甲基-異噁唑-3′-基)-氨基磺?；鵠-3-苯二酰亞氨基-4-氧代-氮雜環(huán)丁烷(240mg，0.5mmol)溶于四氫呋喃(5ml)中，以類似于實(shí)例1的步驟與二環(huán)己基碳二亞胺反應(yīng)。得到泡沫狀產(chǎn)物(137mg;60%)，在甲醇中結(jié)晶m.p.195-197℃;Rf0.91(CH2Cl2∶MeOH＝9∶1);
IR(KBr)1815s，1790m，1740vs，1725s，1610m，1430w，1390s，1370s，1255w，1215w，1175s，1110m，1010w，915w，800w，760w，720m，710m，655m cm-1;
300MHz1HNMR(CDCl3)δ2.20和2.39(6H，2s，CMe2)，2.46(3H，s，Me-異噁唑)，5.41(1H，d，J4.4HZ，C6H)，6.01(1H，d，J4.4Hz，C7H)，6.27(1H，s，CH-異噁唑)，7.68-7.92(4H，m，Pht)ppm.
實(shí)施例5(6R，7R)5-硫雜-1，4-二氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛烷-2-異亞丙基-4-甲基-7-O-甲氨基-羰基苯基甲酰氨基-3，8-二氧代-5，5-二氧化物在加入三乙胺(110mg，1.1mmol)和-10℃冷卻下，將(2R，3R)1(1′-羧基-2′-甲基-丙-1′-烯基)-2-甲氨基磺酰基]-3-O-甲氨基羰基苯基甲酰氨基-4-氧代-氮雜環(huán)丁烷(440mg，1mmol)溶于二氯甲烷(15ml)中。攪拌下向反應(yīng)混合物中加入氯甲酸乙酯(120mg，1.1mmol)，然后繼續(xù)于-10℃下攪拌1小時(shí)，室溫下攪拌1.5小時(shí)。反應(yīng)混合物真空蒸發(fā)至干。所得殘留物于硅膠柱色譜上純化，以二氯甲烷/甲醇(19∶1)的溶劑混合物洗脫。得泡沫狀產(chǎn)物(367mg，87.4%)，將其于甲醇中結(jié)晶m.p.212-214℃;Rf0.67(CH2Cl2∶MeOH＝9∶1);
IR(KBr)3310vs，1795vs，1690s，1670s，1645s，1540sh，1520s，1370s，1330m，1250m，1165s，1000m，910m，785w，760m，cm-1;
300MHz1HNMR(CDCl3)δ2.09和2.37(6H，2s，CMe2)，3.01(3H，d，J4.9Hz，CONMe)，3.24(3H，s，SO2NMe)，5.13(1H，d，J4.3Hz，C6H)，6.22(1H，b，CONH)，6.33(1H，dd，J4.3和9.6Hz，C7H)，7.48-7.68(4H，m，C6H4)，7.77(1H，d，J9.6Hz，CONH)ppm;
m/e420(M+).
實(shí)施例6(5R，6R)5-硫雜-1，4-二氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛烷-2-異亞丙基-4-芐基-3，8-二氧代-5-氧化物將根據(jù)我們德國專利申請P42 30 053，3(1992年9月8日)實(shí)施例10中描述的方法，以相應(yīng)的芐基酯與三氯化鋁反應(yīng)而得到的Rf值為0.24和0.30(EtOH∶MeOH＝3∶1)的(2R)1(1′-羰基-2′-甲基-丙-1′-烯基)-2-芐基氨基亞硫?；?4-氧代-氮雜環(huán)丁烷(970mg，3mmol)的差向異構(gòu)混合物溶于二氯甲烷中并冷至-10℃。向溶液加入三乙胺(333mg，3.3mmol)，逐滴加入氯甲酸乙酯(651mg，6mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液，于-10℃下攪拌1小時(shí)。反應(yīng)混合物以冷水(20ml)，1N鹽酸以及又一次冷水洗滌。有機(jī)提取液以硫酸鈉干燥，過濾，真空蒸發(fā)至干。由此得到1086mg(90%)Pf值為0.32和0.43(CH2Cl2∶EtOAc＝2∶1)差向異構(gòu)混合酐的混合物。具有Rf值0.43的差向異構(gòu)體[IR(膜)3210w，2980w，1800vs，1775vs，1620w，1360s，1240m，1150vs，1060s，1020s，980m cm-1;
300MHz1HNMR(CDCl3)δ1.37(3H，t，J7.1Hz，Me)，2.16和2.28(6H;2s，CMe2)，3.08(1H，dd，J2.5和15.6Hz，βC3H)，3.26(1H，dd，J5.5和15.6Hz，α C3H)，4.15(1H，2d，J5.0和6.1Hz，NH)，4.28和4.35(2H，2dd，J5.0，6.1和14.1Hz，CH2Ph)，4.34(2H，q，J7.1Hz，CH2)，4.87(1H，2d，J2.5和5.5Hz，C2H)，7.28-7.35(5H，m，C6H5)ppm](790mg，2mmole)溶于干燥二氯干烷(20ml)中，室溫下逐滴加入三乙胺(222mg，2.2mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液。室溫?cái)嚢?小時(shí)后，反應(yīng)混合物以1N鹽酸(20ml)和水洗滌，硫酸鈉干燥，蒸發(fā)至干。得到500mg深棕色產(chǎn)物，將其通過硅膠色譜柱，以二氯甲烷/乙酸乙酯混合物洗脫。得到結(jié)晶產(chǎn)物(225mg;37%)m.p.164-166℃;Rf0.70(CH2Cl2∶EtOAc＝2∶1);
IR(膜)1775vs，1670s，1610m，1390m，1355s，1270m，1230s，1140m，1080s，1020m cm-1;
300MHz1HNMR(CDCl3)δ2.08和2.30(6H，2s，CMe2)，3.20(1H，dd，J1.0和15.3Hz，βC7H)，3.39(1H，dd，J4.3和15.3Hz，α C7H)，4.65和5.21(2H，2d，J15.0Hz，CH2Ph)，4.78(1H，dd，J1.0和4.3Hz，C6H)，7.33(5H，s，C6H5)ppm.
實(shí)施例7(5S，6R)5-硫雜-1，4-二氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛烷-2-異亞丙基-4-芐基-3，8-二氧代-5-氧化物從實(shí)施例6得到的Rf值為0.32的混合酐差向異構(gòu)體[IR(膜)3215w，2990w，1800vs，1780vs，1620w，1360s，1250m，1150vs，1060s，1025s，985m cm-1;300MHz1HNMR(CDCl3)δ1.36(3H，t，J7.1Hz，Me)，2.00和2.27(6H，2s，CMe2)，3.24(1H，dd，J5.2和15.4Hz，α C3H)，3.43(1H，dd，J2.2和2d，J5.7和6.0Hz，NH)，4.34(2H，q，J7.1Hz，CH2)，4.87(1H，2d，J2.2和5.2Hz，C2H)，7.26-7.35(5H，m，C6H5)ppm]
以實(shí)施例6公開的方式進(jìn)行反應(yīng)和處理。由此得到油狀產(chǎn)物Rf0.65(CH2Cl2∶EtOAo 2∶1)IR(膜)1780vs，1675s，1610m，1380m，1355s，1275m，1230s，1140m，1080s，1020m cm-1;
300MHz1HNMR(CDCl3)δ2.06和2.33(6H，2s，CMe2)，2.92(1H，dd，J2.5和16.5Hz，βC7H)，3.50(1H，dd，J5.0和16.5Hz，α C7H)，4.35和5.30(2H，2d，J15.0Hz，CH2Ph)，4.65(1H，dd，J2.5和5.2Hz，C6H)，7.32(5H，s，C6H5)ppm.
實(shí)施例8(6R)5-硫雜-1，4-二氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛烷-2-異亞丙基-4-芐基-3，8-二氧代-5，5-二氧化物a)將(2R)1(1′羧基-2′-甲基-丙-1′-烯基)-2-芐氨基-磺?；?4-氧代氮雜環(huán)丁烷(338mg，1mmol)溶于亞硫酰氯(3ml)中，室溫?cái)嚢?小時(shí)。將過量的亞硫酰氯用水泵真空蒸發(fā)。干的殘存物溶于二氯甲烷(10ml)，再攪拌30分鐘，以水，飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，硫酸鈉干燥，蒸發(fā)到呈干的殘存物。從96%的乙醇中結(jié)晶得到183mg(57%)產(chǎn)物m.p.160-162℃Rf0.80(C6H6∶EtOAc＝3∶1);
IR(KBr)1780vs，1700s，1620m，1360s，1340vs，1270m，1230s，1215s，1165vs cm-1;
300MHz1HNMR(CDCl3)δ2.07和2.32(6H，2s，CMe2)，3.52(1H，dd，J2.2和15.2Hz，βC7H)，3.58(1H，dd，J4.8和15.2Hz，αC7H)，4.86(1H，2d，J2.2和4.8Hz，C6H)，4.99(2H，CH2Ph)，7.30-7.48(5H，m，C6H5)ppm.
m/e320(M+).
b)通過加熱乙酐中的(2R)1(1′-羧基-2′-甲基-丙-1′烯基)-2-芐氨基磺?；?4-氧代氮雜環(huán)丁烷得到同一產(chǎn)物。與苯共沸移去過量的乙酐，干的殘存物以a)中處理方式進(jìn)行。
c)通過以氧化劑如高錳酸鉀，過氧化氫或間氯過氧苯甲酸氧化(5R，6R)或(5S，6R)5-硫雜-1，4-二氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛烷-2-異亞丙基-4-芐基-3，8-二氧代-5-氧化物或其混合物得到同一產(chǎn)物。
實(shí)施例9(6R)5-硫雜-1，4-二氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛烷-2-異亞丙基-4(5′-甲基-異噁唑-3′-基)-3，8-二氧代-5，5-二氧化物將(2R)1(1′-羧基-2′-甲基-丙-1′-烯基)-2-[(5′-甲基-異噁唑-3′-基)-氨磺酰基]-4-氧代-氮雜環(huán)丁烷(329mg，1mmol)溶于亞硫酰氯(3ml)中，以實(shí)施例8a中公開的方式處理。得到112mg(36%)產(chǎn)物m.p.170-175℃;Rf0.65(C6H6∶EtOAc＝3∶1);
IR(KBr)1800vs，1715s，1610s，1360vs，1260m，1210m，1180vs，1100cm-1;
300MHz1HNMR(CDCl3)δ2.15和2.35(6H，2s，CMe2)，2.50(3H，s，Me-異噁唑)，3.59(1H，dd，J2.5和15.9Hz，βC7H)，3.73(1H，dd，J4.5和15.9Hz，αC7H)，5.15(1H，2d，J2.5和4.5Hz，C6H)，6.17(1H，s，H-異噁唑)ppm.
m/e311(M+)。
實(shí)施例10(6R)5-硫雜-1，4-二氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛烷-2-異亞丙基-7，7-二溴-3，8-二氧代-5，5-二氧化物于0℃向三氯化鋁(400mg，3mmol)的二氯甲烷(15ml)懸浮液中加入(2R)1(1′-芐氧基羰基-2′-甲基-丙-1′-烯基)-2-[(5′甲基-異噁唑-3′-基)-氨基-磺?；鵠-3，3-二溴-4-氧代-氮雜環(huán)丁烷(577mg，1mmol)的二氯甲烷(15ml)溶液，然后加入茴香醚(648mg，6mmol)，所得混合物于室溫下攪拌1個(gè)半小時(shí)。反應(yīng)混合物以乙酸乙酯稀釋，以稀鹽酸洗滌，以5%的碳酸氫鈉水溶液提取。水溶液提取液以鹽酸酸化，以乙酸乙酯提取。有機(jī)提取液以水洗滌，干燥(Na2SO4)蒸發(fā)。得到323mg(83.3%晶狀產(chǎn)物m.p.108-110℃;Rf0.53(EtOAc∶MeOH＝3∶1);
IR(膜)1805vs，1705s，1630m，1380m，1285m，1130m，820s，cm-1;
300MHz1HNMR(CDCl3)δ2.05 and 2.37(6H，2s，CMe2)，3.28和3.26(1H，2s，NH)，6.27(1H，s，C6H)ppm.
實(shí)施例11(6R，7R)5-硫雜-1，4-二氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛烷-2-異亞丙基-4(5′-甲基-異噁唑-3′-基)-7-苯氧基乙酰氨-3，8-二氧代-5，5-二氧化物將(2R，3R)1(1′-羧基-2′-甲基-丙-1′-烯基)-2-[(5′-甲基-異噁唑-3′-基)-氨基磺?；鵠-3-苯氧基乙酰氨-4-氧代-氮雜環(huán)丁烷(146mg，0.3mmol)溶于加有三乙胺(34mg，0.34mmol)的二氯甲烷(5ml)中。在-10℃下，向溶液中加入氯甲酸乙酯(37mg，0.34mmol)，反應(yīng)混合物以實(shí)施例5的方式處理。得到94mg(67.3%)產(chǎn)物，加入甲醇結(jié)晶;
m.p.138139℃;Rf0.60(CH2Cl2∶EtOAc＝5∶3);
IR(KBr)3450w，1810m，1715s，1610m，1535m，1495m，1430m，1380m，1370m，1230m，1170s cm-1;
300MHz1HNMR(CDCl3)δ2.15和2.38(6H，2s，CMe2)，2.50(3H，s，Me-異噁唑)，4.55和4.59(2H，ABq，J15.3Hz，OCH2)，5.43(1H，d，J4.5Hz，C6H)，6.14(1H，s，CH-異噁唑)，6.34(1H，dd，J4.5和10.5Hz，C7H)，6.91-7.34(5H，m，OC6H5)，7.96(1H，d，J10.5Hz，CONH)ppm.
實(shí)施例12(6R，7R)5-硫雜-1，4-二氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛烷-2-異亞丙基-4-(5′-甲基-異噁唑-3′-基)-7-[3′-(o-氯苯基)-5′-甲基-異噁唑-4′-基]乙酰氨基-3，8-二氧代-5，5-二氧化物常溫?cái)嚢柘?，?-甲基-3-鄰氯苯基-4-異噁唑青霉素鈉(4.76g，10mmol)的二甲基甲酰胺(300ml)溶液中加入α-溴-m-二甲基(1.37ml，10mmol)。反應(yīng)混合物加熱到65℃，攪拌7小時(shí)。冷到室溫后，反應(yīng)溶液逐滴加到冰上(500ml)，攪拌30分鐘。水溶液以二氯甲烷(2×500ml)提取。收集有機(jī)提取液，減壓蒸發(fā)到亮黃色液體(5.08g，94.2%)。經(jīng)硅膠柱色譜法純化，以苯/乙酸乙酯混合物作洗脫液洗脫，由粗產(chǎn)物(520mg)產(chǎn)生265mg(51%)純的6-(3′-o-氯苯基-5′-甲基-異噁唑-4′-基)-甲酰氨-青霉素(酸)的間甲基芐酯[……[Rf0.50(苯∶乙酸乙酯＝5∶1);IR(膜)3395m，1785vs，1740s，1670vs，1605s，1500s，1390m，1295m，1260m，1205s，1185s，1045s，970m，770s，755vw，735w cm-1;90MHz1HNMR(DMSO-d6)δ1.48和1.62(6H，2s，CMe2)，2.44和2.78(6H，2s，Me-Ph和Me-異噁唑)，4.53(1H，s，C3H)，5.28(2H，s，CH2-Ph)，5.58-5.80(2H，m，C5H和C6H)，7.12-7.41(8H，2m，2C6H4)，8.39(1H，d，J2.9Hz)ppm].
將上述獲得的青霉素酯(4.055g，7.5mmol)溶于冰乙酸(12ml)中，向溶液中加入過氧化氫溶液(1.0ml，8.25mmol)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌約17小時(shí)，然后逐滴加到冰上(400ml)。懸浮液攪拌約3小時(shí)，過濾，以水洗滌，空氣干燥。得到色譜分析純的2.43g(58.3%)(5R，6R)6-(3′-o-氯苯基-5′-甲基-異噁唑-4′-基)-甲酰氨青霉素亞砜間甲基芐酯。分析用的產(chǎn)物用乙酸乙酯重結(jié)晶[……[m.p.128-9℃;Rf0.7(苯∶乙酸乙酯＝1∶1);IR(CH2Cl2)3360m，1785vs，1740-1720bs，1655s，1590s，1490s，1365m，1200m，1035m cm-1;90MHz1HNMR(CDCl3)δ1.04和1.56(6H，2s，CMe2)，2.35和2.73(6H，2s，Me-Ph和Me-異噁唑)，4.53(1H，s，C3H)，4.95(1H，d，J4.7Hz，C5-H)，5.16(2H，2d，J2.3 and 15.6Hz，C2H-Ph)，6.11(1H，dd，J4.7和10.4Hz，C6H)，6.91(1H，d，J10.4Hz，NH)，7.17-7.34(4H，m，C6H4)和7.39-7.55(4H，m，C6H4-Cl)ppm].Analysis實(shí)測值C 58.64%，H 4.98%，Cl 6.55%，N 7.38%，S 5.5%;
計(jì)算值C 58.32%，H 4.71%，Cl 6.38%，N 7.56%，S 5.77%.
在氧化鈣(1.22g，21.6mmol)存在下，將獲得的亞砜(2.0g，3.6mmol)與N-氯琥珀酰亞胺(0.53g，3.9mmol)于干燥甲苯(180ml)中反應(yīng)。懸浮液在氮?dú)饬髦杏诜序v溫度下加熱90分鐘，冷到15℃，加入3-氨基-5-甲基-異噁唑(1.06g，10.8mmol)。反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)，過濾。濾液以水(3×50ml)提取;干燥有機(jī)部分(Na2SO4)，過濾，減壓蒸發(fā)。殘存物溶于二氮甲烷(20ml)中，與三乙胺(0.48ml)一起于室溫下攪拌2小時(shí)。以0.1N鹽酸(5ml)，然后用水(10ml)提取，將有機(jī)提取液干燥(Na2SO4)，過濾，真空蒸發(fā)。經(jīng)硅膠柱色譜純化，以二氯甲烷/乙酸乙酯溶劑混合物洗脫得1.24g(55.6%)的(2R，3R)1(1′-間甲基芐氧基羰基-2′-甲基-丙-1′-烯基)-2-[(5′-甲基-噁唑-3′-基)氨基亞硫?；鵠-3-[(3′-鄰氯苯基-5′-甲基-異噁唑-4-基)甲酰氨基]-4-氧代-氮雜環(huán)丁烷[[Rf0.21(CH2Cl2∶EtOAc＝4∶1);m.p.94-96℃;90MHz1HNMR(CDCl3)δ1.95和2.22(6H，2s，CMe2)，2.33和2.35(6H，2s，2Me-異噁唑)，2.77(3H，s，Me-Ph)，4.96(1H，d，J4.5Hz，C2H)，5.13(2H，bs，OCH2)，5.61(1H，dd，J4.5和8.5Hz，C3H)，5.72(1H，s，CH-異噁唑)，6.69(1H，d，J8.5Hz，CONH)，7.04-7.55(8H，m，2C6H4)ppm].
以過氧化氫在二氯甲烷中氧化得到(2R，3R)1-(1′-間甲基芐氧基羰基-2′-甲基-丙-1′-烯基)-2-[(5′-甲基-異噁唑-3′-基)-氨基磺?；鵠-3-[(3′-鄰氯苯基-5′-甲基-異噁唑-4-基)甲酰氨基]-4-氧代-氮雜環(huán)丁烷，產(chǎn)率85.8%[Rf……[Rf0.55(CH2Cl2∶Me-OH＝10∶1);IR(film)3410w，3160vw，3070vw，1795vs，1735w，1685bs，1620s，1640m，1580bs，1420w，1300m，1270m，1220m，1170m，1120m，1060m，770m，740m.cm-1;300MHz1HNMR(CDCl3)δ1.84和2.11(6H，2s，CMe2)，2.26和2.33(6H，2s，2Me-異噁唑)，2.72(3H，s，CH3Ph)5.01(2H，bs，OCH2)，5.36(1H，d，J5.0Hz，C2H)，5.71-5.92(2H，m，C3H和CH-異噁唑)，6.41(1H，d，J10Hz，CONH)，7.01-7.62(8H，m，2C6H4)ppm].
將所得的磺酰胺(0.549g，0.82mmol)溶于甲醇(55ml)中，用10%的Pd-C(250mg)，壓力4.5巴條件下氫化5小時(shí)。過濾反應(yīng)混合物，真空蒸發(fā)母液。殘存物溶于二氯甲烷(20ml)和水(20ml)中，通過加入碳酸氯鈉調(diào)節(jié)PH到8.5。分離水溶液提液，以新的二氯甲烷振蕩，另加入二氯甲烷(15ml)，加入鹽酸調(diào)節(jié)PH到2.2。分離有機(jī)提取液，干燥(Na2SO4)，過濾，真空蒸發(fā)。得到0.121g(26.1%)(2R，3R)1-(1′-羧基-2′-甲基-丙-1′-烯基)-2-[(5′-甲基-異噁唑-3′-基)氨基磺酰基]-3-[(3′-鄰氯苯基-5′-甲基-異噁唑-4′-基)乙酰氨基]-4-氧代-氮雜環(huán)丁烷[……[Rf0.79(EtoAc∶HOAc∶H2O＝6∶1∶1);IR(KBr)3460-3380bm，1785vs，1725m，1610vs，1560m，1505vs，1460vs，1390m，1200m，1160s，1050vw，980w，705m cm-1].
將所獲得的酸(330mg，0.58mmol)的二氯甲烷(6ml)和三乙胺(65mg，0.64mmol)溶液冷到-10℃，攪拌下向其中加入氯甲酸乙酯(69mg，0.64mmol)。所得的反應(yīng)混合物在-10℃下攪拌1小時(shí)，室溫下攪拌2小時(shí)，然后用水振動(1×6ml)。干燥有機(jī)層(MgSO4)，過濾，減壓蒸發(fā)得到干的殘存物。產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱色譜，以二氯甲烷/乙酸乙酯溶劑混合物洗脫。得到74mg(23%)粉末狀產(chǎn)物Rf0.64(CH2Cl2∶EtOAc＝4∶1);
IR(film)ν3410w，1795vs，1720s，1690s，1590s，1520s，1435m，1370vs，1300w，1275m，1225s，1165s，cm-1;
300MHz1HNMR(CDCl3)δ2.10和2.33(6H，2s，CMe2)，2.49(3H，s，Me-異噁唑)，2.74(3H，s，Me-異噁唑)，5.28(1H，d，J4.2Hz，C6H)，6.07(1H，s，CH-異噁唑)，6.35(1H，dd，J4.2和9.6Hz，C7H)，6.65(1H，d，J9.6Hz，CONH)，7.5-7.6(4H，m，C6H4)ppm.
權(quán)利要求
1.通式Ⅰ的5-硫雜-1，4-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛烷-3，8-二氧代β-內(nèi)酰胺類似物 其中R1為氫或鹵素；R2為氫，鹵素，氨基，PhCH2CONH，PhOCH2CONH，苯二酰亞氨基，o-MeNHCO-C6H4-CONH異噁唑基甲酰氨基；R3為氫，烷基，芐基，雜環(huán)，如異噁唑，吡唑等，以及n可為1或2
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1為氫，R2為PhCH2CONH，R3為PhCH2和n為2。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1為氫，R2為PhCH2CONH，R3為5-甲基-異噁唑-3-基以及n為2。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1為氫，R2為PhCH2CONH，R3為甲基以及n為2。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1為氫，R2為苯二酰亞氨基，R3為5-甲基-異噁唑-3-基，n為2。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1為氫，R2為o-MeNHCO-C6H4-CONH，R3為甲基n為2。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1為氫，R2為氫，R3為PhCH2，n為2。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1為氫，R2為氫，R3為5-甲基-異噁唑-3-基，n為2。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1為溴，R2為溴，R3為氫，n為2。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1為氫，R2為PhOCH2CONH，R3為5-甲基-異噁唑-3-基，n為2。
11.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1為氫，R2為3-(鄰氯苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基，R3為甲基-異噁唑-3-基，n為2。
12.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1為氫，R2為氫，R3為PhCH2，n為1。
13.制備通式Ⅰ5-硫雜-1，4-二氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛烷-3，8-二氧代β-內(nèi)酰胺類似物的方法，其中的基團(tuán)具有權(quán)利要求1給出的意義，特征是通式Ⅱ的4-氧代-氮雜環(huán)丁烷-2-磺酸或-亞磺酸酰胺 其中R1為氫或鹵素R2為氫，鹵素，PhCH2CONH，PhOCH2CONH，苯二酰亞氨基，o-MeNHCO-C6H4-CONH，異噁唑基甲酰氨基;R3為烷基，芐基，雜環(huán)，如異噁唑，n可為1或2，與二環(huán)己基碳化二亞胺或亞硫酰氯或氯甲酸乙酯或乙酐或三氯化鋁反應(yīng)，其中，式Ⅱ的羧基被轉(zhuǎn)化為活性酯或酰氯或混合酸酐，當(dāng)場于干燥的有機(jī)非質(zhì)子傳遞溶劑中進(jìn)行分子內(nèi)環(huán)化或分離，然后在常規(guī)反應(yīng)條件下環(huán)化，接著處理反應(yīng)混合物，通過已知方法分離產(chǎn)物。
14.權(quán)利要求1化合物作為制備新穎的具有潛在抗微生物或抗菌素活性的β-內(nèi)酰胺類似物中間體的應(yīng)用。
15.權(quán)利要求1化合物作為制備抗微生物治療劑的活性物質(zhì)的應(yīng)用。
全文摘要
公開了通式1新穎的5-硫雜-1，4-二氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛烷-3，8-二氧代β-內(nèi)酰胺類似物。其中R
文檔編號A61K31/54GK1097425SQ9311534
公開日1995年1月18日 申請日期1993年11月17日 優(yōu)先權(quán)日1992年11月17日
發(fā)明者M·科瓦稀維克, J·J·賀拉克, Z·曼迪克, I·魯基克, M·托米克, Z·布爾基克 申請人:普利瓦藥物、化學(xué)、食品、化妝品工業(yè)公司