專利名稱：一種使用血管舒張藥的治療方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明一般來(lái)說(shuō)涉及使用藥物治療，特別是處置局部出血癥，心絞痛、高血壓和/或充血性心力衰竭等的使用血管舒張藥的治療方法。
充血性心力衰竭是一種心功能下降，肺增大和周圍水腫有關(guān)的復(fù)雜的和不均勻的癥狀。在左右兩心室未能泵足夠的血液，滿足人體的需要時(shí)，就會(huì)引起充血性心力衰竭。據(jù)估計(jì)美國(guó)現(xiàn)在大約有四百萬(wàn)人患充血性心力衰竭，然而沒(méi)有一種藥物或藥物類，在治療這種疾病上能證明是理想的，使用血管舒張藥的治療，在臨床處理上構(gòu)成了一種主要手段。
有機(jī)的硝酸酯，如硝酸甘油、二硝酸異山梨醇，異山梨醇-5-硝酸酯等，都是含ONO2的有機(jī)化學(xué)產(chǎn)品。硝酸酯是稱之為硝基血管舒張藥的血管舒張藥系列的一部分，在心血管治療中已經(jīng)廣泛使用。但是，這類藥物的另一部分，如硝普鹽，脈心導(dǎo)敏和有機(jī)的亞硝酸酯，都不是有機(jī)硝酸酯。硝基血管舒張藥，如二硝酸異山梨醇和甘油基二硝酸酯，在治療充血性心力衰竭是有用的，因?yàn)樗鼈円鹪谟栎d和/或后載中血液立即減少，并減輕通常與這種癥狀有關(guān)的靜脈充血。
硝化甘油(也稱三硝基甘油或甘油三硝酸酯)，用于治療心絞痛已有一百多年了。一些時(shí)候以來(lái)，硝化甘油和其它的硝基血管舒張劑，以各種不同的藥物形式，在治療心絞痛和充血性心力衰竭也是有效的。這些形式包括舌下、口內(nèi)和口腔的片劑，以及膠囊劑，局部的乳劑和軟膏、膏藥、帶狀劑、舌噴霧劑和靜脈內(nèi)的溶液。
近年來(lái)推出的經(jīng)表皮的硝化甘油膏，在效力上克服了其它藥物形式的某些缺點(diǎn)和不方便。尤其是，配制成的經(jīng)表皮藥膏，能夠增加系統(tǒng)的生物有效性，以及在24小時(shí)或更長(zhǎng)的周期內(nèi)恒定的藥物傳送。通常藥膏一天貼一次，無(wú)論是早上或晚上，每天幾乎在相同時(shí)間換藥，并且對(duì)治療慢性的，穩(wěn)定的心絞痛和充血性心力衰竭，已經(jīng)成為通用藥。
然而，這些藥膏的有效作用期很短，業(yè)已表明無(wú)論是通過(guò)靜脈內(nèi)或經(jīng)表皮連續(xù)投藥后，硝化甘油在充血性心力衰竭病人身上，很快產(chǎn)生血液動(dòng)力的耐藥量(在幾小時(shí)之內(nèi))，具有12小時(shí)投/12小時(shí)不投的間斷投藥方法，可以防止耐藥量的發(fā)展，但是前次投藥的效果在藥物投入后2小時(shí)內(nèi)就已消失，使病人在“劑量消失”的大部分時(shí)間內(nèi)沒(méi)有得到保護(hù)。因此更快頻率的開/關(guān)投藥策略(4個(gè)或8個(gè)小時(shí)開/關(guān)周期)，在防止耐藥量的發(fā)展上是不成功的，到目前為止還沒(méi)有研制出具有硝基血管舒張藥的藥物方法，這種藥物能達(dá)到防止血?jiǎng)恿Φ哪退幜康漠a(chǎn)生，和連續(xù)保持有利效果的雙重目的。
此外，伴隨有機(jī)硝酸酯，例如，硝酸甘油治療時(shí)會(huì)出現(xiàn)頭痛，頭痛可隨每日的劑量重復(fù)發(fā)生，尤其是在使用大劑量時(shí)。除了頭痛的付作用外，還可能產(chǎn)生嚴(yán)重的、持續(xù)的其它中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)的反應(yīng)，這些副作用包括憂慮、不安、虛弱、眩暈、頭昏和暈厥。
本發(fā)明的目的在于提供一種新的改進(jìn)的血管舒張藥的治療方法，例如，用以處置局部出血癥、心絞痛、充血性心力衰竭、陽(yáng)萎、和/或控制高血壓、而實(shí)質(zhì)上對(duì)病人的血流動(dòng)力耐藥量不會(huì)增加。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)與傳統(tǒng)的血管舒張藥治療(即硝基血管舒張藥)有關(guān)的耐藥量，在提供有效的長(zhǎng)期連續(xù)治療時(shí)，是可以避免的。尤其是，本發(fā)明提供一種用于處置因血管舒張藥治療而受到損害病人的方法，它包括長(zhǎng)期的、連續(xù)地以藥物形式把足夠量的亞硝酸鹽輸入血流中，而把有機(jī)亞硝酸鹽投給病人，以便在不增加病人耐藥量的條件下，至少在24小時(shí)內(nèi)提供有效的血管舒張藥治療。本發(fā)明的方法，對(duì)處置某些情況下的病是有用的，例如，心絞痛，特別是慢性的穩(wěn)定的心絞痛、局部出血癥和充血性心力衰竭，以及用于控制高血壓和/或男性患者的陽(yáng)萎。
與本發(fā)明方法有關(guān)的，以藥劑形式的任何傳統(tǒng)的藥物輸送系統(tǒng)都可以使用。應(yīng)該理解，藥物輸送系統(tǒng)實(shí)際上可以采用各種不同形式，只要藥物的形式，能有利于把亞硝酸鹽輸送到病人體內(nèi)都可以。例如，在本發(fā)明范圍內(nèi)藥物輸送系統(tǒng)包括舌下的、口內(nèi)的或口腔的片劑，同樣還可以是膠囊劑、放帽式(Caplet)，局部的乳劑和軟膏、膏藥、帶狀劑、肺噴霧劑和靜脈內(nèi)的溶液。


圖1是說(shuō)明對(duì)充血性心力衰竭的鼠，連續(xù)靜脈內(nèi)注入硝化甘油(10-15微克/分)的反應(yīng)圖，測(cè)量的藥理學(xué)反應(yīng)是左心室末端的舒張壓(以下簡(jiǎn)稱LVEPP);
圖2是說(shuō)明對(duì)充血性心力衰竭的鼠，連續(xù)靜脈內(nèi)注入亞硝酸異丁酯(3.13或5.0微升/小時(shí))的反應(yīng)圖，測(cè)量藥理學(xué)反應(yīng)是LVEDP;
圖3是說(shuō)明對(duì)充血性心力衰竭的鼠，連續(xù)靜脈內(nèi)注入亞硝酸異戊酯(3.13微升/小時(shí))的反應(yīng)圖，測(cè)量藥理學(xué)反應(yīng)是LVEDP。
圖4是說(shuō)明對(duì)充血性心力衰竭的鼠，連續(xù)靜脈內(nèi)注入1，3-丙烷二亞硝酸酯(1.0微升/小時(shí))的反應(yīng)圖，測(cè)量的藥理學(xué)反應(yīng)是LVEDP;
圖5是說(shuō)明對(duì)充血性心力衰竭的鼠，連續(xù)靜脈內(nèi)注入1，7-庚烷二硝酸酯(1.0微升/小時(shí))的反應(yīng)圖，測(cè)量的藥理學(xué)反應(yīng)是LVEDP;
圖6是說(shuō)明對(duì)充血性心力衰竭的鼠，連續(xù)靜脈內(nèi)注入環(huán)乙基甲基亞硝酸酯(3.13微升/小時(shí))的反應(yīng)圖，測(cè)量的藥理學(xué)反應(yīng)是LVEDP;
圖7是說(shuō)明對(duì)充血性心力衰竭的鼠，連續(xù)靜脈注入苯乙基亞硝酸酯(3.13微升/小時(shí))的反應(yīng)圖，測(cè)量的藥理學(xué)反應(yīng)是LVEDP;
圖8是說(shuō)明對(duì)充血性心力衰竭的鼠，連續(xù)靜脈注入3-氯-2，2-雙甲基丙基亞硝酸酯(3.13毫升/小時(shí))的反應(yīng)圖，測(cè)量的藥理學(xué)反應(yīng)是LVEDP。
本發(fā)明提供一種新的、用于長(zhǎng)期的連續(xù)治療血管舒張藥的處理方法，對(duì)病人至少在一個(gè)整天內(nèi)沒(méi)有任何明顯的耐藥量的增長(zhǎng)。更為特殊地，所提供的是用于治療受疾病損害的病人，長(zhǎng)期連續(xù)投以有機(jī)亞硝酸酯的方法，這些病包括例如，慢性心絞痛，控制高血壓患者的血壓，特別是外科麻醉和心血管手術(shù)有關(guān)的高血壓，局部出血癥、充血性心力衰竭，或者與急性心肌梗塞有關(guān)的肺水腫和/或男性患者的陽(yáng)萎。有機(jī)的亞硝酸酯可以以任何已知的藥物形式，通過(guò)任何傳統(tǒng)的給藥途徑投藥，例如，舌、舌下的、口腔內(nèi)、頰、局部的，吸入或靜脈注射注入，或其它的非腸道的用藥方式。
只有已知的臨床上對(duì)于上述病癥治療，使用亞硝酸酯是老的，并包括對(duì)于心絞痛急性緩解使用的戊基亞硝酸酯，但不包括長(zhǎng)期的連續(xù)藥物治療。臨床上使用戊基亞硝酸酯絕對(duì)沒(méi)有發(fā)現(xiàn)在慢性基底上是可用的。具有高的副作用事故，有令人不快的氣味，而且是高揮發(fā)的，這些都是不方便的。
為了更好的理解本發(fā)明，首先需要考慮與傳統(tǒng)的亞硝酸酯治療有關(guān)的耐藥量問(wèn)題，特別是所處理的疾病狀態(tài)和有機(jī)亞硝酸酯和亞硝酸酯生物化學(xué)機(jī)制。先回到亞硝酸酯治療上，對(duì)單個(gè)硝酸酯的耐藥量，以及交義耐藥量，隨著反復(fù)長(zhǎng)期使用可能發(fā)生。
通過(guò)從職業(yè)暴露的經(jīng)驗(yàn)和隔離在試管內(nèi)的組織試驗(yàn)，在臨床研究中已經(jīng)表明對(duì)血管耐藥量與藥物的抗絞痛作用的關(guān)系，這種耐藥量是限制長(zhǎng)期用硝酸酯治療效率的主要因素。對(duì)硝酸酯的耐藥量，顯示出與所維持的血漿藥物濃度和經(jīng)常投藥有關(guān)，亦即連續(xù)治療。耐藥量的快速發(fā)展，已經(jīng)隨口，靜脈注射和有關(guān)的硝酸酯治療而發(fā)生(亦即，經(jīng)表皮系統(tǒng)或硝酸甘油軟膏)。對(duì)藥理學(xué)反應(yīng)的耐藥量，通常與間斷使用舌下硝酸酯是不重要的。因此，某些證據(jù)表明，通過(guò)作用間斷投藥計(jì)劃，在10-12小時(shí)間隔內(nèi)，不使用亞硝酸酯，耐藥量的發(fā)展得以防止或減至最小(亦即在前一天晚上去掉經(jīng)表皮硝酸甘油系統(tǒng)，并在第二天早上用新的經(jīng)表皮硝酸甘油系統(tǒng)，或者其它的沒(méi)有亞硝酸酯周期的投藥方法)。此外，間斷投藥計(jì)劃，使病人脫離暴露在“關(guān)”的期間內(nèi)藥物潛在危險(xiǎn)。
對(duì)亞硝酸酯的副作用，不考慮藥物的形式，主要包括心血管系統(tǒng)。頭痛，這是最常見(jiàn)的副作用，可能是急劇的(持續(xù)的或暫時(shí)的)，并且可感覺(jué)出脈動(dòng)、顫動(dòng)感，因此，在病人接受亞硝酸酯時(shí)可能發(fā)生體位低血壓，它可能引起暈眩、虛弱和其它的腦出血癥狀。某些病人可能有對(duì)亞硝酸酯的低血壓反應(yīng)的明顯感覺(jué)，并且隨治療藥物劑量可能發(fā)生惡心、嘔吐、虛弱、不安寧、蒼白、冷汗、心跳加劇、暈厥、和心血管收縮。此外，在病人接受經(jīng)表皮輸送時(shí)，可能發(fā)生周邊水腫疹和/或皮炎。
回到可以通過(guò)新的方法治療的各種不同疾病和狀況，在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例中，可用亞硝酸酯治療，來(lái)處理慢性的穩(wěn)定的心絞痛，同樣也可以治療不穩(wěn)定的心絞痛和無(wú)癥狀的局部缺血。心絞痛是心肌炎局部缺血的癥狀，它通常是二次冠狀心病。在此使用心絞痛意指在沒(méi)有梗塞的情況，由于心肌局部缺血的結(jié)果，在心肌引起不適的感覺(jué)。心絞痛通常意味著劇烈的胸部疼痛或不適。冠心病是在美國(guó)死亡和失去勞動(dòng)能力的主要原因，心絞痛在三分之一的男人和三分之一的女人中，是冠心病的第一臨床癥狀。具有與一定的身體活動(dòng)水平有關(guān)的，可重現(xiàn)的心絞痛圖形的患者，都患有慢性的穩(wěn)定的心絞痛，對(duì)比之下，具有不穩(wěn)定的心絞痛的患者正經(jīng)受新的心絞痛或在心絞痛的圖形、頻率和周期上變化。
在另一個(gè)實(shí)施例中，亞硝酸酯可以用于治療高血壓，在此所說(shuō)的高血壓是由于血壓升高超過(guò)對(duì)于同種族和環(huán)境背景的人們被認(rèn)為“正常”值為特征的心血管疾病，高血壓影響所有器官系統(tǒng)的血管(例如，心、腦、腎)，而心肌梗塞和充血性心力衰竭(以下簡(jiǎn)稱CHF)是引起僅次于高血壓的主要死亡原因(亦即，高血壓是在CHF發(fā)展中的主要的病因?qū)W因素)。與高血壓有關(guān)的發(fā)病率和死亡率與較高的收縮壓和舒張壓線性地增加，患有高血壓的人絕大部分(例如大約85-90%)具有實(shí)際上的或主要的沒(méi)有確定原因的高血壓，目前高血壓治療采用噻嗪類利尿劑，鈣通道阻滯劑，β-阻滯劑或轉(zhuǎn)換成酶抑制劑的血管緊張肽，有時(shí)結(jié)合以非藥物的干予。
在本發(fā)明的又一個(gè)實(shí)施例中，亞硝酸酯治療可以用于治療充血性心力衰竭，當(dāng)左、右或兩個(gè)心室都缺乏足夠的血液、滿足人體的需要時(shí)，就導(dǎo)致CHF、增加心臟的工作負(fù)擔(dān)和削弱心肌收縮是導(dǎo)致CHF發(fā)展的重要因素，貢獻(xiàn)于左心室工作負(fù)擔(dān)有四個(gè)主要因素，即予載、后載、收縮性和心率，予載是一個(gè)描述作用在循環(huán)的靜脈壁上的力的術(shù)語(yǔ)，最終將影響心肌壁的張力。當(dāng)靜脈循環(huán)(亦即，流入心中的血液)增加，在左心室中的血液的體積增加，這種增加的體積提高了在心室中的壓力(左心室未端的舒張壓)，該壓力反過(guò)來(lái)增加了心室中的“應(yīng)力”或壁的張力，提高予載將加劇充血性心力衰竭。后載是當(dāng)收縮壓發(fā)生時(shí)在心室壁上增加的張力，后載是通過(guò)阻止或阻礙對(duì)心室排放血液的抽吸調(diào)節(jié)，并主要地通過(guò)動(dòng)脈血液確定，收縮性描述心肌(心的肌肉)的固有張力，以便提高與予載或后載無(wú)關(guān)的力和/或減少該力。
當(dāng)心臟開始衰竭時(shí)，身體對(duì)若干復(fù)雜的補(bǔ)償機(jī)能激活，極力要保持心力的輸出和主要器官的充氧，這些包括心臟(心室)的擴(kuò)張，心臟肥大，增加交感神經(jīng)系的正常狀態(tài)以及鈉和水的滯留。亞硝酸酯血管舒張治療，已經(jīng)用于非響應(yīng)于人體機(jī)能的控制CHF，和其它傳統(tǒng)的治療，然而，與血液動(dòng)力耐藥量有關(guān)的如前所示的問(wèn)題和其它副作用，證明這種治療是不適合的。
可以用于本發(fā)明的有機(jī)亞硝酸酯包括任何的有機(jī)亞硝酸酯、亦即任何亞硝酸的酯和有機(jī)醇，所提供的起始醇是無(wú)毒的和不能妨礙或減少亞硝酸酯的血管舒張作用。這種有機(jī)的亞硝酸酯可以包括例如、直鏈或分支鏈烷基亞硝酸酯、芳基烷基亞硝酸酯、環(huán)烷基亞硝酸酯、鹵烷基亞硝酸酯或鹵環(huán)烷基亞硝酸酯和雜環(huán)亞硝酸酯，同樣還有模擬前面的二或三硝酸酯。二或三硝酸酯可以用亞硝酸與適當(dāng)?shù)亩幕蛉幕蛐纬刹糠值亩嘣?，如季戊四醇，?yōu)選的含烷基團(tuán)的亞硝酸酯是這樣一些，其中烷基是C1-C10。
可以用于發(fā)明方法的有機(jī)亞硝酸酯的例子表示如下
按照本發(fā)明，亞硝酸酯的劑量，最佳的每天劑量是適于對(duì)病人提供必須的保護(hù)或者使病人減輕充血性心力衰竭、心絞痛和/或高血壓的癥狀，應(yīng)該理解，絕對(duì)量將隨病人而異、特別是使用亞硝酸酯和投入的藥劑形式，這些參數(shù)將影響傳輸速率，或者在所有利用的藥物傳輸系統(tǒng)的使用流量，只是出于舉例的目的，不同的藥物形式將在后面詳細(xì)說(shuō)明，然而，這點(diǎn)是明顯的，即藥物將基于上面的參數(shù)變化。
按照本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例，當(dāng)使用經(jīng)表皮亞硝酸酯膏時(shí)，最好是每天在相同的時(shí)間敷到上臂或人體的清潔、干燥、無(wú)毛發(fā)的皮膚區(qū)域內(nèi)。應(yīng)該防止在刺激皮膚區(qū)域，有大片疤痕或骨痂上敷用，而且敷用的位置應(yīng)該轉(zhuǎn)動(dòng)，以便避免潛在的皮膚刺激。通常成人初次劑量是每24小時(shí)敷1張經(jīng)表皮的膏藥。對(duì)于典型的病人，由單張膏藥(單位劑量)所輸送的總亞硝酸酯在1-100毫克/天的范圍內(nèi)，最好是2-60毫克/天，更優(yōu)選的是5-30毫克/天。應(yīng)該理解，經(jīng)表皮亞硝酸酯藥物輸送，無(wú)論是通過(guò)使用凝膠或者皮膚用軟膏(在以后說(shuō)明)，或者使用各種不同的商業(yè)上可供經(jīng)表皮傳輸系統(tǒng)都是有效的。可以按照本發(fā)明使用的有機(jī)亞硝酸酯的許多不同的經(jīng)表皮制品是由CurtisBlack在transdermalDrugDelivery(U.S.pharmacistNov1982.PP.49-45)中描述的，在此作為參考文獻(xiàn)公開引入。此外，有關(guān)傳輸系統(tǒng)的典型專利包括美國(guó)專利US4，191，015，US3，742，951和US4，262，003，這些文獻(xiàn)公開了使用滲透增加器控制傳輸速率，在此作為參考文獻(xiàn)公開引入。
亞硝酸酯可以作為軟膏局部地涂敷、軟膏在任何無(wú)毛發(fā)的區(qū)域上(通常是胸部的背部)涂敷成一個(gè)薄的均勻?qū)?，涂敷時(shí)設(shè)有按摩或摩擦，且可以使用由制造商提供的涂藥紙。為了保護(hù)衣服，可以使用塑性的覆蓋物，通過(guò)彈性繃帶，帶或類似物支托就位，以便覆蓋軟膏。對(duì)循環(huán)起作用的亞硝酸酯的量，直接地隨涂敷區(qū)域的大小和施加軟膏的量變化。軟膏典型地涂敷在約3.5×3.5英寸更大的區(qū)域內(nèi)，(6×6英寸)。建議的初次劑量從管中擠出20%軟膏(約7.5毫克)，0.5英寸，每8小時(shí)一次。當(dāng)所涂覆的劑量是成整個(gè)英寸的倍數(shù)時(shí)，可以使用具有等效于20%軟膏1英寸的單位劑量制劑。劑量應(yīng)該向上增加，直到心絞痛有效地得到控制，或者副作用消除進(jìn)一步增加為止。對(duì)充血性心力衰竭(CHF)，使用的初次劑量為0.2%亞硝酸酯軟膏的1.5英寸(約22.5毫克)并逐步以0.5-1英寸的增量，增加到每4-6小時(shí)4英寸的劑量。對(duì)于心絞痛劑量還應(yīng)繼續(xù)向上增加，直到CHF癥狀得到控制為止。
在本發(fā)明另一個(gè)最佳實(shí)施例中，治療可以通過(guò)口服傳送系統(tǒng)完成，特殊的劑量形式可以從膠囊劑，放帽式(Caplets)，片劑和類似的制藥上適合于口服藥劑形式中選取。當(dāng)使用口服藥劑形式時(shí)，傳輸?shù)讲∪说膯挝粍┝繌?.5-300毫克/天亞硝酸酯中選取，最好是5-160毫克/天。最好全天的單位劑量按一個(gè)或二個(gè)持續(xù)的釋放膠囊劑，放帽式或片劑形式提供，藥劑形式設(shè)計(jì)成具有存在此所描述的要求的藥物傳輸外形。也可以使用不同的口服輸送劑量形式的結(jié)合和加強(qiáng)，以便得到所要求的藥物輸送外形。
按照本發(fā)明的再一個(gè)實(shí)施例，治療慢性心絞痛可以通過(guò)舌下的和/或頰的制劑實(shí)現(xiàn)。用于長(zhǎng)期治療的，亞硝酸酯的緩釋(exfemded-release)，頰的片劑可以放在舌和上切齒上面的牙床之間或頰和牙床之間的口腔粘膜上，片劑應(yīng)該能夠未受干擾的溶解，初始劑量最好每日三次，一次1毫克，且在醒著的時(shí)候，每5小時(shí)給藥，然后劑量應(yīng)該向上增加，直到心絞痛有效地得到控制為止。作為長(zhǎng)期治療心絞痛，對(duì)于緩釋配制的亞硝酸酯每8小時(shí)或12小時(shí)可以口服1.0-9.0毫克。
按照本發(fā)明的再一個(gè)實(shí)施例，治療充血性心力衰竭，可以通過(guò)亞硝酸酯靜脈注射投藥，當(dāng)通過(guò)靜脈注射投藥時(shí)，在投藥前亞硝酸酯應(yīng)該用適當(dāng)?shù)姆€(wěn)定稀釋，用于靜脈注射投藥的優(yōu)選劑量范圍大約為5-500毫克/分，推薦的靜脈注射投藥起始劑量較低，且劑量按5或10微克/分的增量向上增加，直到出現(xiàn)適當(dāng)?shù)难獕悍磻?yīng)和/或胸部疼痛為止。在劑量測(cè)定時(shí)，可以考慮使用聚氯乙烯(PVC)或非PVC的靜脈注射投藥裝置。
下面給出的例子，用于進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明的方法和在實(shí)現(xiàn)上述方法時(shí)有效地使用有機(jī)硝酸酯化合物。
例Ⅰ有機(jī)亞硝酸酯的合成在本發(fā)明的治療方法中，使用的一些有機(jī)亞硝酸酯和二硝酸酯是使用合適的Bevillard和Choucrom的方法(Bull，SocChim.France，337，1957)合成的，由此，醇或二元醇與亞硝酸酯化，產(chǎn)生一硝酸酯或二硝酸酯。
取100毫升體積的蒸餾水與100毫升的母體醇在室溫(23℃)下在分液漏斗中搖動(dòng)。分離出以醇飽和的水層并且將40毫升的等分試樣與4克粉沫的硝酸鈉混合。將0.5毫升的4當(dāng)量濃度的HCl，在3-5分鐘滴入上述混合物中，且在23℃的溫度下常速攪動(dòng)，再加入2毫升濃縮的H2SO4(在20分鐘內(nèi)滴注)。將上述混合物繼續(xù)攪動(dòng)1小時(shí)，所形成的亞硝酸酯分離在含水混合物頂部上的一層。該層在反應(yīng)結(jié)束時(shí)分離，在MgSO4上脫水，如果需要再蒸餾法純化并在-20℃溫度下貯存。
亞硝酸酯產(chǎn)物的存在是通過(guò)在300-400nm的之間的紫外吸收光譜中有特征“指紋”而指示的。氣體色譜分離法分析指出，在產(chǎn)品中只存在一個(gè)峰值，特定的亞硝酸酯的完全相同，是通過(guò)元素分析證實(shí)的。
例Ⅱ充血性心力衰竭的鼠模式在鼠身上扎結(jié)左冠狀動(dòng)脈產(chǎn)生充血性心力衰竭，這與Selye等人的技術(shù)一樣，(“Simple Techmiques for the Surgical Occlusion of Coronary Vessels in the Rat”，Angiology，1960，Vol，Ⅱ，PP.398-407)在此，作為參考文件公開引入。雄性的Sprague-Dawley鼠(300-325克)，用Innovar(0.3mlkg-1，肌注，Pitman-Moore，Washington Crossing，NJ)和安定(2.0mgkg-1，肌注)的組合物麻醉，然后，通過(guò)Harvard嚙齒動(dòng)物通風(fēng)器，在口上插管并固定。在第五肋間施以左胸廓部分切開術(shù)，并將左心包慢慢地撕開口然后，左冠狀動(dòng)脈用管腔的絲線(6-0絲線)，在左動(dòng)脈下方離器官3毫米處扎結(jié)。脈管咬合是通過(guò)心室末梢到縫線變暗淡來(lái)確定的。然后，肺超膨脹，而肋用三根阻斷絲線縫合，因此，整個(gè)胸廓切開區(qū)，用抗菌素軟膏涂敷，肌肉和皮膚層用非阻斷縮攏縫合線縫合，這些運(yùn)物恢復(fù)至少需要六周，以便產(chǎn)生完全愈合的心肌梗塞。在生存鼠上的左冠狀動(dòng)脈完全閉合，典型地在左心室的尖端和前自由壁處，產(chǎn)生透壁的梗塞。在6-8周恢復(fù)期，這種方法的整個(gè)死亡率約40%。
例Ⅲ測(cè)試設(shè)備鼠在供氧并通過(guò)Harvard嚙齒動(dòng)物通風(fēng)器固定下，用1.5-2.0%氟烷麻醉。右冠狀動(dòng)脈被隔開。在有稍稍成錐狀的尖頭并沒(méi)有斜角的聚乙烯管的長(zhǎng)度中(PE-50，Clay-Adams，Parsippany，NJ)注滿流體(具有10單位ml-1肝素的鹽水)被插入并進(jìn)到左心室超過(guò)主動(dòng)脈瓣2毫米。在插入時(shí)，使用錐狀的尖頭，是想把瓣膜的危險(xiǎn)減至最小。導(dǎo)管的適宜位置通過(guò)由StathamP231D壓力傳感器(Gould，Cleveland，OH)探測(cè)監(jiān)視壓力波形，并顯示在一個(gè)Narco生命系統(tǒng)生理圖上(Narco Biosystems，Houston.TX)而得到保證。導(dǎo)管被堅(jiān)固地固定，并通過(guò)皮下的通常帶到背的頸部區(qū)域。頸部切口然后用縮攏弦線縫合。
為了能使傳感器脫離鼠身，以便促進(jìn)反復(fù)的血液動(dòng)力學(xué)測(cè)量和經(jīng)一些時(shí)間后的儀器再校準(zhǔn)，設(shè)計(jì)了灌注液體的注射針套筒/PRN適配器(DeseretMedical.Sandy.UT)裝置，這種適配器裝在PE-50導(dǎo)管上，并牢固地固定到頸背面，這種系統(tǒng)在結(jié)構(gòu)和功能上類似于由VascularAssesPort(NorfolkMedicalProducts，SkokieIL)的，以相同目的研制提供市場(chǎng)的產(chǎn)品。左心室的壓力很容易通過(guò)滲透裝入注射針尖頭長(zhǎng)度PE-50(充填流體)的PRN適配器的橡皮膜來(lái)測(cè)量，所說(shuō)的適配器連接到傳感器。應(yīng)該仔細(xì)避免對(duì)無(wú)阻尼的這些發(fā)生氣泡的壓力的追蹤。使用注射針套調(diào)整筒/PRN適配裝置的追蹤，是與使用可比長(zhǎng)度(35-40cm)的連續(xù)管長(zhǎng)所成的初始追蹤是相同的。先記錄血管壓力、生理圖，使用完全相同的注射套筒/PRN適配系統(tǒng)，和裝在接近于動(dòng)物頭部高度的壓力計(jì)正確地校準(zhǔn)。
通過(guò)計(jì)算至少30個(gè)接連追蹤的平均值，實(shí)現(xiàn)了測(cè)定左心室和舒張壓以及峰值收縮壓。基線血液動(dòng)力學(xué)的測(cè)量是按照Flaim等人的觀點(diǎn)(“MultipleSimultaneonsDeterminationofHaemodynamicsandFlowDistributioninConsciousRat”，JPharmacol.Meth，1984Vol.ⅡPP1-39)，在氟烷結(jié)束后，至少3小時(shí)進(jìn)行，該公開文獻(xiàn)，在此作為對(duì)比文件引入。從至少3組追蹤記錄30分鐘，計(jì)算了它們的平均值。這種左心導(dǎo)管插入術(shù)的技術(shù)，提供了連續(xù)穩(wěn)定的左心室壓力測(cè)量，典型地為期1天，長(zhǎng)的為2-3天。當(dāng)現(xiàn)導(dǎo)管系統(tǒng)失利，這通常是由于左心室內(nèi)的尖端阻塞所致。
例Ⅳ硝酸甘油的輸注在左心室導(dǎo)管插入之前，聚乙烯導(dǎo)管(PE-50)置在鼠的左股靜脈內(nèi)，并通過(guò)皮下暗道頸的底部。1.0mg/ml硝酸甘油溶液(Schwary.PharmaGmbHGemany)，用Harvard輸液泵以10-15微克/分的流率通過(guò)該導(dǎo)管輸注。玻璃的注射器用于NTG輸注，以便避免藥物吸收。具有充血性阻塞的鼠(如前所述的)連續(xù)地用NTG輸注10小時(shí)，左心室壓力在整個(gè)輸注實(shí)驗(yàn)時(shí)，定期地在有意識(shí)的，不受限制的鼠上測(cè)量。
參考圖1，示出了在充血性心臟阻塞的鼠上，連續(xù)地長(zhǎng)度輸注NTG的效果。壓力描記是用高保真微傳感器探測(cè)，并用Gonld生理圖記錄。結(jié)果示出了靜脈內(nèi)輸注導(dǎo)致左心室末端舒張壓的初始減低，但這種效果在連續(xù)注10小時(shí)期內(nèi)不能保持，它表示了耐藥量的發(fā)展。示出的數(shù)據(jù)為平均值±(SEM)，n＝10-15。
例Ⅴ亞硝酸異丁酯輸注除去患充血心臟梗塞的鼠是用亞硝酸異丁酯輸注，以替代硝酸甘油，且連續(xù)地24小時(shí)為一周期之外，如在例Ⅳ中所描述的那樣進(jìn)行輸注。左心室壓力是在整個(gè)輸注實(shí)驗(yàn)時(shí)，在有意識(shí)的不受限制的鼠上測(cè)量。
參考圖2，表示出了對(duì)充血性心臟阻塞的鼠連續(xù)長(zhǎng)期輸注ISBN的效果。靜脈內(nèi)輸注(3.13或5.0μl/hr)引起左心室末端舒張壓的快速初始下降，且這些初期效果在整個(gè)輸注期內(nèi)能夠保持，最有意義的是甚至在連續(xù)輸片24小時(shí)后仍能保持，這些結(jié)果說(shuō)明ISBN是有用的，且一種新的血管舒張劑，在前24小時(shí)內(nèi)沒(méi)有耐藥量的發(fā)展，如在用硝酸甘油輸注后2小時(shí)那樣(圖1)。
例Ⅵ經(jīng)表皮投藥制備在凡士林中含20%的亞硝酸異丁脂的軟膏，大約500毫克的軟膏施在麻醉鼠的刮削過(guò)的腹部，在軟膏涂敷之前，在鼠上測(cè)量動(dòng)脈血壓和心率，觀察在軟膏涂敷35分鐘后，在血壓上的下降，軟膏治療前的平均血壓為108/83毫米汞，涂敷后35-40分鐘，血壓為93/68毫米汞。這些結(jié)果表明ISBN是能夠經(jīng)表皮吸收的。且集中反映在能產(chǎn)生血管舒張效果，它們與ISBN高親脂是一致的。
例Ⅶ亞硝酸異戊酯的輸注除去具有充血性心臟阻塞的鼠是用亞硝酸異戊酯輸注，以代替硝酸甘油，并以連續(xù)24小時(shí)為一周期之外，如在例Ⅳ中所描述的那樣進(jìn)行輸注。左心室的壓力是在整個(gè)輸注實(shí)驗(yàn)時(shí)，在有意識(shí)的不受限制的鼠上進(jìn)行測(cè)量。
參考圖3表示了對(duì)充血性心臟阻塞的鼠連續(xù)長(zhǎng)期的輸注亞硝酸異戊酯的效果。靜脈內(nèi)輸注(3.13μl/hr)在左心室末端舒張壓引起快速的初期下降，這些初期效果在整個(gè)注期內(nèi)能夠保持，最有意義的是甚至在連續(xù)輸注24小時(shí)后仍能保持。這些結(jié)果說(shuō)明亞硝酸異戊酯是有用的，是一種新的血管舒張劑，且在前24小時(shí)內(nèi)沒(méi)有藥量發(fā)展，這如同用硝酸甘油輸注2小時(shí)后所看到的一樣(圖1)。
例Ⅷ-ⅩⅡ除去有充血性心臟阻塞的鼠是用下面所列的亞硝酸酯輸注外，如在例Ⅳ中所描述的那樣進(jìn)行輸注。對(duì)于例Ⅷ和Ⅸ輸注速率是1.0微升/小時(shí)，對(duì)于例ⅩⅨ和ⅩⅡ，輸注速率3.13微升/小時(shí)。每一種輸注的結(jié)果反映在指明的各自圖中例亞硝酸酯結(jié)果表示在VIII1、3丙烷二硝酸酯圖4IX1、7庚烷二硝酸酯圖5X環(huán)已基甲基亞硝酸酯圖6XI苯乙基亞硝酸酯圖7XII3-氯2,2-雙甲基丙基亞硝酸酯圖8
在每個(gè)例子中，在LVEDP中的初期快速下降，實(shí)際上連續(xù)輸注24小時(shí)后，仍能保持。
例ⅩⅢ對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)亞硝酸酯治療的影響可以觀察到，在用亞硝酸治療時(shí)期，對(duì)鼠的中樞神經(jīng)系統(tǒng)不存在明顯的影響。在輸注硝酸甘油時(shí)，鼠是昏睡的不吃、不喝或者在鼠籠內(nèi)不動(dòng)，在藥物注入后，這些癥狀很快就消失了，而類似于已知的硝酸酯甘油副作用的反應(yīng)，亦即，在病人身上出現(xiàn)的頭痛。當(dāng)具有心臟阻塞的鼠用亞硝酸酯輸注時(shí)，且使用如硝酸甘油產(chǎn)生可比血液動(dòng)力學(xué)效應(yīng)的劑量時(shí)，鼠表現(xiàn)正常且照常活動(dòng)。這些觀察結(jié)果表明，亞硝酸酯不可能引起由硝酸酯甘油或其它硝酸酯所產(chǎn)生的，對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應(yīng)。
應(yīng)該理解，在此所描述的例子，只是用于說(shuō)明本發(fā)明的目的，而不是對(duì)本發(fā)明的限制，本專業(yè)技術(shù)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員，還可以做出各種改進(jìn)和變化，但它們都在本申請(qǐng)及所附權(quán)利要求書，要求保護(hù)的范圍之內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種血管舒張藥治療方法，用于治療病人遭受到要求這種治療的病情，其特征在于包括長(zhǎng)期的連續(xù)的向病人投以有機(jī)亞硝酸酯，以藥劑形式，能夠?qū)⑺f(shuō)的亞硝酸酯傳輸足夠的治療量，到病人的血流中，由此至少在24小時(shí)內(nèi)提供有效的血管舒張藥治療，而且實(shí)際上病人沒(méi)有耐藥量的增加。
2.按照權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所說(shuō)的劑量形式是經(jīng)表皮傳輸系統(tǒng)。
3.按照權(quán)利要求2所說(shuō)的方法，其特征在于所說(shuō)的經(jīng)表皮傳輸系統(tǒng)，是從包括膏藥、帶軟膏和局部乳劑中選配的。
4.按照權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所說(shuō)劑量形式是靜脈內(nèi)輸注的。
5.按照權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所說(shuō)的亞硝酸酯是通過(guò)從包括舌下?？诜皖a的組中選取的方式投藥。
6.按照權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于所說(shuō)的劑量形式是片劑，膠囊劑或放帽式(Caplet)。
7.按照權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于所說(shuō)的經(jīng)表皮系統(tǒng)是膏藥。
8.按照權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于所說(shuō)的膏藥投到病人的亞硝酸劑量至少是2毫克/天。
9.按照權(quán)利要求8所述的方法，其特征在于從所說(shuō)的膏藥投到病人的亞硝酸酯的劑量至少是在5和100毫克/天之間。
10.按照權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所說(shuō)的亞硝酸酯是從直鏈或分支鏈的烷基亞硝酸酯、芳烷基亞硝酸酯、環(huán)烷基亞硝酸酯、鹵烷基亞硝酸酯、鹵環(huán)烷基亞硝酸酯、雜環(huán)亞硝酸酯和它們的二和三硝酸酯的類似物中選取的。
11.按照權(quán)利要求10所述的方法，其特征在于所說(shuō)的亞硝酸酯是從亞硝酸異丁酯，亞硝酸異戊酯，1，3-丙烷二硝酸酯，1，7-庚烷二硝酸酯，環(huán)己基甲基亞硝酸酯，乙-苯乙基亞硝酸酯和3-氯-2，2-雙甲基丙基亞硝酸酯的組中選取的。
12.按照權(quán)利要求11所述的方法，其特征在于所說(shuō)的亞硝酸酯是亞硝酸異丁酯或亞硝酸異戊酯。
13.按照權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述病情是從包括心絞痛、充血性心臟阻塞、高血壓、局部出血癥、陽(yáng)萎和不穩(wěn)定的心絞痛的組中選取。
14.按照權(quán)利要求13所述的方法，其特征在于所說(shuō)的病情是心絞痛。
15.按照權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所說(shuō)的病情是充血性心臟阻塞。
16.按照權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所說(shuō)的劑量是以常速率輸送到病人身體上的。
全文摘要
一種新的要求以血管舒張藥治療處理病人癥狀的方法、包括長(zhǎng)期連續(xù)向病人投以有機(jī)亞硝酸酯，在藥劑形式上能夠傳送足夠治療量的亞硝酸酯到病人的血流中，以提供至少在24小時(shí)的有效血管舒張藥治療，而不產(chǎn)生耐藥性。本發(fā)明的方法可以用于治療的病情是心絞痛，特別是慢性穩(wěn)定的心絞痛，局部出血癥和充血性心臟病，并用于控制高血壓和/或男性病人的陽(yáng)痿。
文檔編號(hào)A61P9/00GK1086997SQ9311624
公開日1994年5月25日 申請(qǐng)日期1993年7月2日 優(yōu)先權(quán)日1992年7月2日
發(fā)明者H·L·芳格, J·A·保爾 申請(qǐng)人:巴克·諾頓藥物有限公司