專利名稱：含萘普生的程序化釋放片劑的制作方法
I經驗技術的人皆知重復用藥所出現(xiàn)的問題，當患者得記住一天服用3或4次必服的藥物例如撲熱息痛時，患者除經受著麻煩和多為心理上的不安外，必須記住從吸收的動力學觀點看，重復用藥是為了維持藥物的高血濃度，患者體內反復出現(xiàn)藥物，會顯著地增加副作用的出現(xiàn)。
萘普生的常規(guī)劑型是片劑和膠囊，一般含有250-500mg，每日服用2-3次，服后的第一小時產生很高的血藥濃度。然后血藥濃度突然下降，低于有效治療值。再服用，又出現(xiàn)新的高峰濃度，接著又突然下降。
這種起伏的變動是不利的，因為起始的過劑量會增強所不希望的副作用，而后來迅速降低的有效血藥濃度又降低了藥物的治療作用。
文獻中敘述了一些方法，一般稱作“緩釋”或“控釋”，其意義是可減少萘普生的服藥次數(shù)，一天一次，全時間內保持治療效果不變，避免形成太高的血藥濃度。
英國專利GB2132887敘述了含萘普生的制劑是由乙酸酜酸纖維素膜和增塑物質如蓖麻油或酜酸二丁酯或二乙酯包衣而成的顆粒，這些包衣顆粒的直徑是0.4-1mm直徑，然后將顆粒打片或裝膠囊。
英國專利GB2202143敘述了直徑為0.5-2.5mm的球狀體，藥物分散于纖維素微晶基質中。
國際專利WO8700044敘述了控釋片劑，其釋放藥物的速率取決于所用的不同類型的羥丙基甲基纖維素。
美國專利US4571333和4803079敘述的控釋片中含萘普生500-1200mg，4%-9%(重量)的分子量為80000-130000道爾頓的羥丙基甲基纖維素，片中還有賦形劑和潤滑劑，適于一天服用一次。
最后，歐洲專利EP0255002敘述了程序化釋放劑型，是含有375-750mg萘普生的片劑、膠囊和顆粒劑，適于一日服一次。
程序化釋放的實現(xiàn)是將含有30%-70%(總重量)的有效成分與結合劑、崩解劑和潤滑劑制成的即釋顆粒與含有30%-70%(總重量)的有效成分與緩釋劑制成的控釋顆粒相混合而成。
本發(fā)明的制劑克服了EP0255002中敘述的缺點。由于本發(fā)明應用了不同的工藝，制備的顆粒中控釋成分并將崩解劑加到顆粒外面，具有經濟和工業(yè)化的優(yōu)點，加之有優(yōu)良的生物利用度，達到治療效果的血藥濃度的速率經該歐洲專利所述的為快。結果是出人預料和令人興奮的，因為在本發(fā)明的片劑的顆粒中含萘普生的即釋顆粒量為5%-28%，而在歐洲專利EP0255002中所述的制劑中即釋量要顯著地高，為30%-70%。
六名健康志愿者的藥代動力學測定，如實施例1和3中制備的含750mg的片劑服用后，與EP0255002實施例1所敘述的750mg片劑相比，達到有效治療濃度較快，如表1和

圖1所示。
基于通過干壓粉劑制成即釋顆粒和緩釋顆粒的本發(fā)明制劑的新的生產過程所帶來的顯著的經濟和工業(yè)優(yōu)點同時有治療上的優(yōu)點。
第一個優(yōu)點是該方法可得到控釋顆粒，它正好可用于制備最后的劑型，而不必像EP0255002所述的控釋顆粒的制造方法中所選擇和重新結合顆粒大小的部分。
第二個優(yōu)點是不必像EP0255002所述的控釋顆粒的濕制粒法所需的非常用的溶劑和干燥爐。
第三個優(yōu)點是生產系統(tǒng)的合理化，因為同一系統(tǒng)可生產即釋和控釋顆粒兩種，不像EP0255002所述的方法需要兩種不同類型的系統(tǒng)。
因而，這種新方法提供的優(yōu)良制劑在治療的觀點看有明顯低的工業(yè)消耗，從溶劑，能源，系統(tǒng)和時間看都比為制備EP0255002所述的制劑的方法更經濟。
本

發(fā)明內容
是程序化的即釋和緩釋片劑，口服含有500-1200mg萘普生的片劑，它具有抗炎、填痛和解熱作用。
本發(fā)明片劑是將即釋顆粒、控釋顆粒和崩解劑混合制成。為此，經適當?shù)剡x擇用于制備這兩種顆粒的崩解劑和賦形劑的種類與重量，以及混合物成分的重量比，可以得到有即時治療作用并維持24小時的片劑，因而適于一天服一次。
我們發(fā)現(xiàn)，片劑中萘普生總重量的5%-28%以即釋顆粒中存在，72%-95%為控釋顆粒，加入到兩種顆粒混合物中的崩解劑量為總片重的20%-10%。
制備即釋顆粒是將顆?；妮疗丈c適宜的輔料如結合劑、崩解劑和潤滑劑制成，萘普生與結合劑、崩解劑和潤滑劑適當?shù)鼗旌虾?，用混合物重量?.7%的乙醇噴啉混合物，壓緊，過篩，篩孔0.6-2mm，優(yōu)選為1-1.6mm。
聚乙烯吡咯烷酮，羧甲基纖維素，微晶纖維素，乳糖，蔗糖，甘露醇，阿拉伯膠，果膠和明膠可方便地用作結合劑。
淀粉，甘醇酸淀粉鈉，藻酸鹽和網狀聚乙烯吡咯烷酮可方便地用作崩解劑?；郏仓徭V，硬脂酸和硅膠可用作潤滑劑。聚乙烯吡咯烷酮，乳糖，玉米淀粉，甘醇酸淀粉鈉和硬脂酸鎂是滿足本發(fā)明的優(yōu)選輔料，控釋顆粒的制備是將萘普生與緩釋劑混合制成干粒。過篩，篩孔為0.6-2mm，優(yōu)選為1-1.6mm。
可方便地應用許多緩釋劑，可選自乙基纖維素，甲基纖維素，聚乙酸乙烯酯，甲基丙烯酯，乙酸纖維素，含12-32碳原子的脂肪醇，含10-22碳原子的脂肪酸甘油酯，如甘油的單和二硬脂酸酯，含12-31個碳原子醇和脂肪酸酯，石臘，天然蠟狀物質如蜂蠟，未漂白蠟，小燭樹蠟，巴西棕櫚蠟，火漆，鯨蠟，地蠟和氫化植物油如氫化蓖麻油，氫化花生油，氫化棉子油及其混合物。滿足本發(fā)明的優(yōu)選緩釋劑是甲基纖維素，乙基纖維素，氫化植物油及它們的混合物。
含在萘普生片劑中的兩種顆?；旌蠒r的重量比是即釋顆粒中含有總有效成分的5%-28%，緩釋顆粒為72-95%。
即釋顆粒中又含有效成分60%-70%，結合劑20%-30%，崩解劑8%-12%，潤滑劑0.2-1%，而緩釋顆粒中含有效成分60%-70%，緩釋劑或緩釋劑混合物為30%-40%。
本發(fā)明的優(yōu)選內容是顆粒的組分為a)即釋顆粒萘普生60%-70%，乳糖17%-23%，聚乙烯吡咯烷酮3%-7%，玉米淀粉4%-8%，甘醇酸淀粉鈉3%-6%，硬脂酸鎂0.2-0.5%。
b)控釋顆粒萘普生60%-70%，氫化蓖麻油20%-30%，乙基纖維素6%-12%。
片劑的制法是將兩種顆粒與崩解劑仔細混合，得到的混合物用壓片機壓片。
本發(fā)明片劑優(yōu)選為含16%-18%(重量)即釋顆粒，75%-80%(重量)的控釋顆粒，5%-7%(重量)的崩解劑。
網狀聚乙烯吡咯烷酮是本發(fā)明的優(yōu)選崩解劑。
下面報導根據(jù)上述得到的片劑的某些實例以說明本發(fā)明。
這些實施例以及于人體進行藥代動力學試驗的實施例并不意味著限制本發(fā)明。
實施例1
含有750mg萘普生的片劑每片中含即釋顆粒中的成分(mg)萘普生135乳酸40.3聚乙烯吡咯烷酮8.2玉米淀粉13.6甘醇酸淀粉鈉8.2硬脂酸鎂0.55每片中含控釋顆粒中的成分(mg)萘普生615氫化蓖麻油233.7乙基纖維素73.8即釋顆粒的制法是將有效成分與賦形劑混合用1.7%重量的霧化乙醇噴啉混合物，干燥制粒，并過1.25mm孔目篩。
控釋顆粒的制法是將有效成分與緩釋劑混合，干法制粒，過1.25mm的孔目。
兩種顆粒與網狀聚乙烯吡咯烷酮混合，使每片含聚乙烯吡咯烷酮68mg，混合物同壓片機打片。
實施例2含有500mg萘普生的片劑每片中含即釋顆粒中的成分(mg)
萘普生125乳酸37.3聚乙烯吡咯烷酮7.6玉米淀粉12.6甘醇酸淀粉鈉7.6硬脂酸鎂0.5每片中含控釋顆粒中的成分(mg)萘普生375氫化蓖麻油142.5乙基纖維素45將兩種顆粒和每片含46mg網狀聚乙烯吡咯烷酮混合后，按實施例1所述的方法制片。
實施例3含有750mg萘普生的片劑本片劑的制法及組分與實施例1相同，只是制得的兩種顆粒過1.6mm篩。
實施例4人藥代動力學試驗在人體進行藥代動力學試驗是為了證明上述片劑即時及長時的有效性。
受試者是6名健康志愿者，各服含750mg萘普生片劑一片，第一次試驗是用實施例1(A)所述的片劑，第二次試驗是在15天后服用實施例3(B)的片劑，方法相同，均于健康志愿者進行。
服用片劑后每隔固定的時間1，2，3，4，6，8和24小時取血，加入EDTA后測定血漿中萘普生量。用Water儀高壓液相法分析測定含量，光譜檢測計干272nm檢測。表2和圖2報導的數(shù)值是6名健康志愿者各個數(shù)的平均值計算而得。

權利要求
1.含有500-1200mg萘普生的程序化釋放片劑，其特征是，由含有5%-28%總量的萘普生、與結合劑、崩解劑與潤滑劑的即釋顆粒和由含有72%-95%總量的萘普生與緩釋劑混合而成的緩釋顆粒與總片重的2%-10%的崩解劑構成的片劑。
2.權利要求1的片劑，其特征是，在即釋顆粒中結合劑選用聚乙烯吡咯烷酮，羧甲基纖維素，微晶纖維素，乳糖，蔗糖，甘露醇，阿拉伯膠，果膠和明膠，崩解劑選自淀粉，藻酸鹽，甘醇酸淀粉鈉和網狀聚乙烯吡咯烷酮，潤滑劑選自硬脂酸鎂，滑石粉，硬脂酸和硅膠。
3.權利要求1的片劑，其特征是，在控釋顆粒中緩釋劑選自乙基纖維素，甲基纖維素，聚乙酸乙烯酯，甲基丙烯酸酯，乙酸纖維素，含12-32個碳原子的脂肪醇，含在10-22個碳原子的醇與脂肪酸的甘油酯，含有12至31個碳原子的醇與脂肪酸的酯，石蠟，蜂蠟，未漂白蠟，小燭樹蠟，巴西棕櫚蠟，火漆，鯨蠟，地蠟，氫化蓖麻油，氫化花生油，氫化棉子油和它們的混合物。
4.權利要求1的片劑，其特征是，網狀聚乙烯吡咯烷酮是與即釋和控釋顆粒混合的崩解劑。
5.權利要求1的片劑，其特征是，即釋顆粒中含有60%-70%萘普生，20%-30%結合劑，8%-12%崩解劑和0.2%-1%的潤滑劑。
6.權利要求1的片劑，其特征是，緩釋顆粒中含有60%-70%萘普生，30%-40%緩釋性或緩釋劑混合物。
7.權利要求2的片劑，其特征是，結合劑是乳糖，聚乙烯吡咯烷酮，崩解劑是玉米淀粉和甘醇酸淀粉鈉，潤滑劑是硬脂酸鈉。
8.權利要求3的片劑，其特征是，緩釋劑選自甲基纖維素，乙基纖維素，氫化蓖麻油和它們的混合物。
9.權利要求5的片劑，其特征是，即釋顆粒中含有60%-70%萘普生，17%-23%乳糖，3%-7%聚乙烯吡咯烷酮，4%-8%玉米淀粉，3%-6%甘醇酸淀粉鈉，0.2%-0.5%硬脂酸鎂。
10.權利要求6的片劑，其特征是，控釋顆粒中含有60%-70%萘普生，20%-30%氫化蓖麻油和6%-12%乙基纖維素。
11.權利要求1的片劑，其特征是，通過擠壓和過0.6-2mm篩得到兩種顆粒。
12.權利要求11的片劑，其特征是，篩的孔目為1-1.6mm。
13.權利要求1的片劑，其特征是，將750mg萘普生與如下組分混合得到每片的制劑即釋顆粒萘普生135mg乳糖40.3mg聚乙烯吡咯烷酮8.2mg玉米淀粉13.6mg甘醇酸淀粉鈉8.2mg硬脂酸鎂0.55mg控釋顆粒萘普生615mg氫化蓖麻油233.7mg乙基纖維素73.8mg崩解劑網狀聚乙烯吡咯烷酮68mg
全文摘要
經口用藥的程序化的釋放片劑含有500—1200mg萘普生，是將用干壓法制成的含有5％—28％萘普生的即釋顆粒與用干壓法制成的含有72％—95％萘普生的控釋顆粒和崩解劑混合而制成。一部分萘普生在短時間內釋放，以致藥物迅速達到呈現(xiàn)治療作用所必需的、血藥濃度，而剩余部分的萘普生在較長時間內釋放，使治療作用維持到下一次用藥。治療效果持續(xù)24小時，因而本發(fā)明的片劑適于每日服用一次。
文檔編號A61K9/22GK1088091SQ9311666
公開日1994年6月22日 申請日期1993年9月8日 優(yōu)先權日1992年9月11日
發(fā)明者E·馬齊, L·G·勞逖尼 申請人:阿爾法·瓦瑟曼公司