專利名稱：生藥的制粒方法及固體制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種工業(yè)用的便利而有效的生藥制粒技術(shù)及一種固態(tài)劑型。
在食品和制藥工業(yè)中，生藥有時以粉末和/或提取物的形式加入。生藥，尤其是高吸濕性的生藥提取物在噴霧制粒時，由于干燥速度慢而無法得到光滑的顆粒。
關(guān)于生藥的制粒技術(shù)，日本專利公開No.12889/1980中提出了采用流化床制粒機(jī)的方法，它包括在氣流中將賦形劑流化并將其與包括生藥提取物和膠化淀粉的組合物一起噴霧而制得顆粒。Sunada等人也報道了采用流化床制粒機(jī)的制粒方法，該方法包括在氣流中將生藥粉末流化并將其與粘合劑溶液一起噴霧(第27屆技術(shù)討論會，“制粒技術(shù)及其應(yīng)用”，1992年6月30日，在ArcadiaIchigaya)。
然而，因為這是一種流化制粒技術(shù)，產(chǎn)品顆粒常常很大，且粒徑分布較寬。
另一方面，日本專利申請?zhí)卦S公開No.300135/1990中提出了一種采用日本專利公開No.10878/1971中所述的裝置的制粒方法，包括在熱氣流中將Kampo(中藥)提取物粉末與吸濕性添加劑的混合物渦旋攪拌并流化，然后按照間歇程序同水或粘合劑溶液一起噴霧制粒。日本專利申請?zhí)卦S公開No.95988/1993中也敘述了類似的制粒方法，該方法采用日本專利公開No.10878.1971、日本專利申請?zhí)卦S公開No.205136/1988或日本專利申請?zhí)卦S公開No.67249/1989中所述的裝置。
然而，這些方法的程序很復(fù)雜，因為必須提供一個在流化床上裝有攪拌器的流化制粒機(jī)，而且按照間歇程序，水或類似物必須向渦旋流化的懸浮顆粒上噴射。而且，材料的粉末狀提取物需要一個預(yù)干燥步驟，而生產(chǎn)步驟的增加不利于生藥的制粒。還有，Kapmo提取物粉末的高度吸濕性使得在這些方法中采用水霧或類似物時，常常導(dǎo)致生藥的結(jié)塊或粒徑分布加寬。另外，由于渦旋的流化床制粒系統(tǒng)中的滾轉(zhuǎn)和擠壓因素不能在產(chǎn)品顆粒中很好地重現(xiàn)及由此無法得到高固體性顆粒，很難選擇最佳參數(shù)值(Ishihara等人，PharmatechJapan，Vol.8，No.6，75-80(1992))。這樣，傳統(tǒng)的方法很難得到高體積密度、窄粒徑分布和高強度的顆粒。
本發(fā)明的目的是提供一種生藥制粒技術(shù)，該技術(shù)可保證用簡單的技術(shù)手段得到具有窄粒徑分布和高強度的粒狀制劑以及包含所得粒狀制劑的固體劑型。
本發(fā)明進(jìn)一步的目的是提供一種制粒方法，通過該方法，可制得高效能的具有所述理想特性的生藥粒狀制劑及包含所述粒狀制劑的固體劑型，即便生藥為高吸濕性的Kampo提取物粉末時也是這樣。
為實現(xiàn)上述目的，經(jīng)過多方面的研究，本發(fā)明的發(fā)明者們發(fā)現(xiàn)當(dāng)生藥要素采用常規(guī)型號的流化床制粒機(jī)(但帶有旋轉(zhuǎn)器附件)經(jīng)滾轉(zhuǎn)和流化制粒時，可以很容易地得到所需的顆粒。本發(fā)明就是在上述發(fā)現(xiàn)的基礎(chǔ)上完成的。
因此，在本發(fā)明的方法中，生藥要素通過將其在旋轉(zhuǎn)器上滾轉(zhuǎn)和流化制粒來得到生藥顆粒。生藥要素可以同諸如賦形劑、粘合劑、崩解劑等添加劑一起滾轉(zhuǎn)和流化。這種制粒方法包括將諸如生藥粉末和添加劑等的顆粒滾轉(zhuǎn)和流化以及同液體基質(zhì)一起噴霧。許多情況下，所得的顆粒均具有窄的粒徑分布并且結(jié)構(gòu)緊密而不笨大(例如，表觀比體積為大約0.5～2.5ml/g)。這種滾轉(zhuǎn)-流化制?？赏ㄟ^下述方法實施，例如(1)生藥要素在安裝于制粒機(jī)外殼底部的旋轉(zhuǎn)器的表面滾轉(zhuǎn)，滾轉(zhuǎn)的顆粒在氣流中流化;(2)生藥要素在具有包括透氣膜的內(nèi)壁結(jié)構(gòu)的轉(zhuǎn)鼓上滾轉(zhuǎn)，并用所述的透氣膜供給的空氣流流化。
根據(jù)本發(fā)明的固體劑型包括用上述方法得到的顆粒。
整個本說明書中所用的術(shù)語“滾轉(zhuǎn)”指在旋轉(zhuǎn)器的表面進(jìn)行的滾轉(zhuǎn)運動，術(shù)語“流化”指漂懸在氣流中，例如，象在流化床中所進(jìn)行的那樣。
本發(fā)明的目的和優(yōu)越性可由下面的包括附圖、實施例、對比實施例和實驗例等的詳細(xì)敘述中得到更好的了解。


圖1是一個滾轉(zhuǎn)-流化制粒機(jī)實例的縱剖面圖;
圖2是另一個滾轉(zhuǎn)-流化制粒機(jī)實例的示意圖;
圖3是又一個滾轉(zhuǎn)-流化制粒機(jī)實例的示意圖;
圖4是再一個滾轉(zhuǎn)-流化制粒機(jī)實例的示意圖;
圖5是再一個滾轉(zhuǎn)-流化制粒機(jī)實例的縱剖面示意圖;
圖6是沿圖5中的Ⅵ-Ⅵ線切開的剖面示意圖。
包含上述生藥要素的原材料包括可用作藥物的動物或植物的片段、細(xì)胞組分、分泌物、提取物、礦物質(zhì)等。這類材料可提及的實例如下野梧桐、棕兒茶、茴香子、甜綠球花葉、阿拉伯樹膠、蘆薈、安息香樹膠、茴香、姜黃、熊果葉、薔薇花實、延胡索塊莖、amethystanthiherba、黃芪根、黃岑根、黃柏皮、黃連根莖、遠(yuǎn)志根、加工過的烏頭根、夏枯草穗、蓬莪術(shù)、藥鼠李、廣藿香(patchouli，又稱pogostemoncablin)、葛藤根、日本纈草、德國春黃菊、菖蒲根、栝樓根、栝樓子、干姜、甘草根、洋菜、桔梗根、citriimmatuarusfructus、梓樹實、未成熟的橙、杏仁、槐根、裂葉荊芥草、肉桂皮、肉桂實、牽牛子、龍膽、老鸛草、紅花、紅人參、莎草根莖、稻、木蘭皮、東方牛黃、牛膝根、胡椒、吳茱萸實、五味子實、小麥淀粉、沒食子、米淀粉、咖倫巴、康德郎皮、柴胡根、細(xì)辛根、番紅花、菝葜根莖、山楂、梔子花實、梾木實、山柰根莖、花椒實、薯蕷根莖、地黃根、毛地黃、紫草根、紫蘇子、蚯蚓、芍藥根、沙參根、車前子、車前草、蕺菜草、豆蔻子、生姜、小豆蔻、升麻根莖、睡菜葉、睡菜、綠桔皮、日本白菖、lycoridisbulbus、美遠(yuǎn)志、蛇麻根莖、萍蓬草根莖、蟾蜍毒液、百金花、番瀉葉、獐牙菜草、茅蒼術(shù)根莖、桑樹皮、紫蘇草、八角實、大黃、棗子、澤瀉根莖、人參根莖、知母根莖、丁香、chuling、citrusunshiu果皮、辣椒、日本當(dāng)歸根、桃仁、干燥苦桔皮、玉米淀粉、吐根、黃蓍膠、動物膽汁(包括熊膽汁)、nandinaefructus、苦木、人參、貝母球莖、沿階草塊莖、蜂蜜、menthaarvensis(日本胡椒薄荷)、珊瑚菜根、馬鈴薯淀粉、半夏塊莖、蓽撥、白芷根、蒼木根莖、檳榔、茯苓、瀉鼠李皮、顛茄根、防己莖、白茅根莖、防風(fēng)根、蛇麻草、moutan皮、馬錢子、蠣殼、麻黃草、海人草、薄荷腦、木通莖、風(fēng)毛菊、苦小豆蔻、球根牽牛、楊梅皮、薏苡子、龍骨、日本龍膽、良姜根莖、連翹實、松香和塞莨菪根莖。包含在這些材料中的生藥要素可單獨使用或混合使用。
優(yōu)選的原材料包括例如大黃、甘草根、肉桂皮、延胡索塊莖、蠣殼、茴香、豆蔻子、良姜根莖、地黃根、梾木實、薯蕷根莖、澤瀉根莖、茯苓、montan皮、加工過的烏頭根、人參、茅蒼術(shù)、木蘭皮、citrusunshiu果皮、莎草根莖、姜、棗子、芍藥根、日本當(dāng)歸根、蛇床根莖等等。
本發(fā)明所用的生藥要素包括生藥粉末和生藥提取物。生藥粉末包括例如小片或小塊的生藥，這些生藥可通過切割或研磨整個生藥得到;粗的、適中的或細(xì)的生藥切片以及由整個生藥或生藥切片得到的粗的、適中的、細(xì)的或超細(xì)的粉末。
生藥提取物可由常規(guī)方法制備，例如在適當(dāng)?shù)臏囟?低溫或加熱)下用溶劑提取。提取用溶劑可根據(jù)各個生藥要素來選擇，所述溶劑包括例如水、醇類(如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇等)、脂肪烴類(如己烷、庚烷等)、脂環(huán)烴類(如環(huán)己烷等)、芳香烴類(如苯、甲苯等)、酮類(如丙酮、甲乙酮等)、醚類(如二氧六環(huán)、乙醚、異丙醚、四氫呋喃等)、酯類(如乙酸甲酯、乙酸乙酯等)及其混合溶劑。常采用水、親水溶劑或其混合物作為提取溶劑。
生藥提取物可以是提取液本身、它的水和/或添加劑的稀釋液或由濃縮所述提取液得到的濃縮物。生藥提取物可以生藥提取物粉末的形式使用，該粉末可通過將生藥提取物(如有必要，可同一種或更多種添加劑一起)粉化(如噴霧干燥法或攪拌制粒法)來制備。在制粒過程中，通常將液態(tài)的生藥提取物進(jìn)行噴霧。生藥提取物粉末可以溶液或其在水和/或有機(jī)溶劑中的懸浮液形式噴霧或就以粉末的形式進(jìn)行滾轉(zhuǎn)和流化制粒。
就生藥要素的制粒而言，將生藥粉末或者生藥提取物粉末同生藥提取物一起使用。因此，可以這樣安排，使得當(dāng)生藥粉末或生藥提取物粉末被滾轉(zhuǎn)和流化時，將生藥提取物進(jìn)行噴霧。在這種情況下，生藥粉末對生藥提取物的適當(dāng)?shù)谋壤S產(chǎn)品的預(yù)期用途而異而不能一概而論。相對于1份(重量)生藥粉末，生藥提取物的用量(以干提取物為基準(zhǔn))通常為大約0.01～5份(重量)，優(yōu)選大約0.1～3份(重量)。
在本發(fā)明的方法中，可將生理活性成分同生藥要素結(jié)合使用。這些生理活性成分有中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物、心血管系統(tǒng)藥物、呼吸系統(tǒng)藥物、消化系統(tǒng)藥物、抗菌劑/化學(xué)治療劑、代謝系統(tǒng)藥物、維生素類藥物、抗酸劑、礦物質(zhì)等等。
上述的中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物包括苯甲二氮
、idebenone、阿司匹林、布洛芬、對乙酰氨基酚、甲氧基甲基萘乙酸、吡氧噻嗪、二氯苯胺苯乙酸、消炎痛、蘇靈大、氯烴安定、硝基安定、二苯基乙內(nèi)酰脲鈉、醋氨酚、乙柳酰胺、酮丙酸、咖啡因等等。
心血管系統(tǒng)的藥物的實例包括去水高長春胺、心得安、甲基多巴、潘生丁、利尿磺胺、氯苯喋啶、心痛定、氨酰心安、螺旋內(nèi)酯固醇、美多心安、心得樂、巰基甲氧基丙基左旋脯氨酸、異山梨醇二硝酸酯等等。
作為呼吸系統(tǒng)藥物的典型實例，可提到的有amlexanox、右甲嗎喃、茶堿、假麻黃堿、喘樂寧、愈甘醚等等。
可提到的用于消化系統(tǒng)的藥物是例如苯并咪唑類藥物(如lansoprazole、omeprazole等)、甲腈咪胍、呋喃硝胺、胰酶制劑、雙醋苯苯、5-氨基水楊酸、胃潰寧等等。
抗菌劑/化學(xué)治療劑包括例如氨基苯乙酰去乙酰頭孢菌素、頭孢氯、頭孢環(huán)己烯、羥氨芐基青霉素、
呋西林、氨芐青霉素碳酯、雙氯青霉素、紅霉素、紅霉素硬脂酸酯、林可霉素、強力霍素、三甲氧芐二氨嘧啶/磺胺甲基異噁唑等等。
代謝系統(tǒng)的藥物包括例如沙雷肽酶、鹽酸溶菌酶、腺苷三磷酸、優(yōu)降糖、氯化鉀等等。
可提到的維生素類藥物的典型實例包括視黃醇乙酸酯、視黃醇棕櫚酸酯、維生素A油、魚肝油、濃縮魚肝油、麥角固化醇、膽鈣化甾醇、d-α-生育酚琥珀酸酯、d1-α-生育酚琥珀酸酯、d1-α-生育酚琥珀酸鈣、d-α-生育酚乙酸酯、d1-α-生育酚乙酸酯、d-α-生育酚、d1-α-生育酚、鹽酸硫胺素、硫胺素硝酸酯、二硫胺素硝酸酯、硫胺素二硫化物、硫胺素聯(lián)十六烷基硫酸酯、乙氧羰硫胺鹽酸鹽、鹽酸呋喃硫胺、辛硫胺、環(huán)硫胺、雙丁硫胺、呋喃硫胺、優(yōu)硫胺、苯酰磷酸硫胺、黃素腺嘌呤二核苷酸鈉、核黃素、核黃素磷酸鈉、核黃素四丁酸酯、鹽酸吡哆素、磷酸吡哆醛、鹽酸羥鈷胺、乙酸羥鈷胺、氰鈷胺、羥鈷胺、抗壞血酸、抗壞血酸鈣、抗壞血酸鈉、煙酸、煙酰胺、泛酰醇、泛酸鈣、泛酸鈉、天門冬氨酸鉀和天門冬氨酸鎂(1∶1)、煙酸肌醇酯、熊脫氧膽酸、鹽酸L-半胱氨酸、L-半胱氨酸、乳清酸等。
此外，生理活性成分還包括由生藥中提取出的稱作活性成分的藥物，如由大黃或番瀉樹中提取的番瀉葉苷、由甘草根中提取的甘草素等等。
當(dāng)使用上述的活性成分時，其用量與生藥要素的比例在大約0.0001～50∶1(重量)的范圍內(nèi)。
在優(yōu)選的制粒方法中，生藥要素同一種或更多種添加劑結(jié)合使用。所述添加劑可選自在口服固體制劑制造中常用的各種添加劑。添加劑包括賦形劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑、著色劑、矯味劑等等。添加劑可單獨使用或結(jié)合使用。在這些添加劑中，經(jīng)常使用的至少有一種添加劑選自賦形劑、粘合劑和崩解劑。
可提到的賦形劑的典型實例有乳糖、玉米淀粉、蔗糖、滑石、結(jié)晶纖維、甘露醇、輕無水硅酸、硅酸鋁、碳酸鎂、碳酸鈣、磷酸鈣、多孔物質(zhì)等等。
粘合劑包括例如羥基丙基纖維素(下文中用HPC表示)、羥丙基甲基纖維素、膠化淀粉(α-淀粉)、部分膠化淀粉、甲基纖維素、羧甲基纖維素、聚乙烯基吡咯烷酮、出牙短梗孢糖、糊精、阿拉伯樹膠、明膠等等。
可提到的用作崩解劑的實例有低取代的羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈣(下文中用ECG表示)、淀粉、交聯(lián)的羧甲醚纖維素、交聯(lián)的聚烯吡酮等等。
潤滑劑包括例如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣等等。著色劑包括例如二氧化鈦、氧化鐵、焦糖、焦油染料等等。矯味劑包括各種甜味劑、香料等等。
當(dāng)生藥要素為生藥粉末時，相對于生藥粉末的所述添加劑的量依生藥粉末的特性而定，但相對于1份(重量)生藥粉末，添加劑的量通常為大約0.01～12份(重量)，優(yōu)選大約0.01～7份(重量)。
當(dāng)生藥提取物粉末作為生藥要素使用時，添加劑相對于生藥提取物粉末的比例依生藥提取物的特性而不限于一個特定的比例。相對于1份(重量)生藥提取物粉末，添加劑的量通常在大約0.01～100份(重量)的范圍內(nèi)，優(yōu)選大約0.01～80份(重量)。
當(dāng)生藥提取物作為生藥要素使用時，相對于生藥提取物的所述添加劑的量依生藥提取物的特性和濃度而定，但相對于1份(重量)干燥提取物(無水的生藥提取物)，添加劑的量通常為大約0.01～20份(重量)，優(yōu)選大約0.1～10份(重量)。而且，在生藥提取物噴霧時，相對于1份(重量)生藥提取物(以干的提取物為基準(zhǔn))，所述添加劑的量通常為大約0.01～10份(重量)，優(yōu)選大約0.1～5份(重量)。
當(dāng)生藥粉末和生藥提取物同時與添加劑一起使用時，相對于1份(重量)生藥粉末，生藥提取物與生藥粉末的比例，同前述情況一樣，為大約0.01～5份(重量)，優(yōu)選0.1～3份(重量)。所述添加劑的量依生藥粉末和生藥提取物的比例而定而不能一概而論，但相對于1份(重量)所述生藥粉末和生藥提取物(干提取物)的混合物總量，添加劑的量通常為大約0.01～10份(重量)，優(yōu)選大約0.01～5份(重量)。
當(dāng)添加劑同生藥要素一起使用時，可采用適于生藥要素的制粒程序。例如，生藥粉末或生藥提取物粉末可以同添加劑一起在熱氣流中進(jìn)行滾轉(zhuǎn)和流化制粒。當(dāng)采用生藥提取物時，滾轉(zhuǎn)和流化下的添加劑可同生藥提取物一起噴霧。
包括將液體向滾轉(zhuǎn)和流化下的顆粒物質(zhì)負(fù)載上噴射的另一優(yōu)選制粒程序是將生藥要素事先加入所述顆粒物質(zhì)和所述液體中的至少一個之中。在這種情況下，生藥粉末、生藥提取物粉末和所述添加劑組成顆粒物質(zhì)，生藥粉末、水和有機(jī)溶劑組成所述液體。
前述的方法可以多種方式實施，例如(1)滾轉(zhuǎn)和流化下的生藥粉末同包含選自水、有機(jī)溶劑和生藥提取物中至少一種成分的液體一起噴霧的制粒方式。
(2)滾轉(zhuǎn)和流化下的生藥粉末同包含所述添加劑的液體一起噴霧的制粒方式。該液體除所述的添加劑外，還可包含選自水、有機(jī)溶劑和生藥提取物中的至少一種成分。
(3)滾轉(zhuǎn)和流化下的生藥粉末同包含選自水、有機(jī)溶劑、生藥提取物和所述添加劑中的至少一種成分的液體一起噴霧的制粒方式。在這種方式中，最好是任選地將含有生藥提取物的水性粘合劑溶液或水性分散體進(jìn)行噴霧。
(4)滾轉(zhuǎn)和流化下的所述添加劑同包含生藥粉末和生藥提取物(優(yōu)選生藥提取物)的液體一起噴霧的制粒方式。
(5)滾轉(zhuǎn)和流化下的所述添加劑同包含生藥提取物和添加劑的液體(優(yōu)選水溶液或水性分散體)一起噴霧的制粒方式。
本發(fā)明優(yōu)選的實施方案包括上面提到的(2)、(3)、(4)和(5)的制粒方式。
在上述的具體方法中，液體優(yōu)選為生藥提取液或水。當(dāng)添加劑欲作為噴霧劑使用時，許多情況下，至少要使用一種粘合劑或賦形劑。液體可以是溶液或分散體。液體中添加劑的濃度可根據(jù)溶劑類型、干燥溫度和其他因素適當(dāng)選擇，但通常大約為0.1～75%(重量)，優(yōu)選大約0.1～50%(重量)。
按照本發(fā)明的方法，滾轉(zhuǎn)擠壓作用形成了粒狀制劑的具有適當(dāng)?shù)谋润w積(體積密度)的顆粒。生藥顆粒的表觀比體積可以是，例如大約0.5～2.5ml/g，優(yōu)選大約0.8～2.2ml/g。如果表觀比體積小于0.5ml/g，顆粒便會堅硬而致密，這樣在制作片劑時，顆粒很不易壓縮。另一方面，如果表觀比體積超過2.5ml/g的上限，產(chǎn)品的體積便會過于笨大，使得細(xì)粒或顆粒需要一個大的包裝容器，而且，為限制片劑的重量，輔料填充量將減少。
在本發(fā)明的制造方法中，生藥要素通過在旋轉(zhuǎn)器表面滾轉(zhuǎn)隨后流化來?；Ｗ詈檬?，生藥要素等在安裝于外殼底部的旋轉(zhuǎn)器的表面滾轉(zhuǎn)，滾轉(zhuǎn)后的顆粒在熱氣流中流化。在本發(fā)明的方法中，顆粒被回旋旋轉(zhuǎn)器的旋轉(zhuǎn)力在旋轉(zhuǎn)器的表面平滑地滾轉(zhuǎn)，滾轉(zhuǎn)后的顆粒在氣流中懸浮形成流化床。懸浮的顆粒落到旋轉(zhuǎn)器上后，進(jìn)一步被滾轉(zhuǎn)。在這種方法中，顆粒負(fù)載通過重復(fù)的滾轉(zhuǎn)和流化循環(huán)程序?；?。這樣，即使在使用高吸濕性的和/或粘性生藥提取物時，負(fù)載的密度被提高，大小也變得均一，每個顆粒的表面也通過在旋轉(zhuǎn)器表面進(jìn)行的螺旋滾轉(zhuǎn)過程被滾轉(zhuǎn)擠壓而變光滑，這樣使高效率地得到具有高體積密度和高強度以及窄粒徑分布的粒劑。而且，如此制得的顆?？杀谎h(huán)氣流有效地干燥。
按照本發(fā)明的另一個實施方案，生藥要素在具有包括透氣膜的內(nèi)壁結(jié)構(gòu)的轉(zhuǎn)鼓上滾轉(zhuǎn)，并用來自所述的透氣膜的氣流流化。在該方法的優(yōu)選制粒方式中，具有透氣膜的轉(zhuǎn)鼓轉(zhuǎn)動使得生藥要素等沿著內(nèi)壁滾轉(zhuǎn)，并通過所述透氣膜引入流化氣體，使之和負(fù)載接觸。在這種方式中，轉(zhuǎn)鼓構(gòu)成上文所述的旋轉(zhuǎn)器。轉(zhuǎn)鼓的斷面構(gòu)型可以是多邊形。它也可以是沿水平軸旋轉(zhuǎn)的轉(zhuǎn)鼓。另外，該轉(zhuǎn)鼓可以帶有攪拌裝置，如裝在內(nèi)壁上的導(dǎo)流葉片。
在這種方式中，例如包括生藥要素和添加劑的顆粒沿著轉(zhuǎn)鼓的內(nèi)壁進(jìn)行階式滾轉(zhuǎn)，同時，顆粒被轉(zhuǎn)鼓的離心力提升，滾于滾轉(zhuǎn)擠壓力而使顆粒密度增大，顆粒大小也變得均一。這樣便制得具有高體積密度和高強度以及窄的粒徑分布的顆粒。而且，由于流化氣體通過所述透氣膜引入轉(zhuǎn)鼓，滾轉(zhuǎn)負(fù)載以復(fù)雜的方式混合、滾轉(zhuǎn)及流化，這樣便高效率地制得所需顆粒。此外，顆粒被流化氣體有效地干燥。
本發(fā)明可用不同種類的可對粉狀顆粒負(fù)載產(chǎn)生滾轉(zhuǎn)和流化作用的滾轉(zhuǎn)-流化制粒機(jī)來實施。優(yōu)選的這種類型的制粒機(jī)包括置于流化床上的旋轉(zhuǎn)器，該旋轉(zhuǎn)器可有效保證旋轉(zhuǎn)負(fù)載的滾轉(zhuǎn)。具體地說，對于粉狀材料的流化，旋轉(zhuǎn)器較好是表面上帶有較少氣孔的一種裝置，更好是該裝置沒有表面氣孔，如Multiplex(由Powrex公司制造)。
使用這類滾轉(zhuǎn)-流化制粒機(jī)，生藥要素可按下述方法?；?。例如，給滾轉(zhuǎn)-流化制粒機(jī)加上包括生藥粉末和添加劑的粒料，旋轉(zhuǎn)器被驅(qū)動使負(fù)載滾轉(zhuǎn)。當(dāng)液體，如生藥提取液、水或有機(jī)溶劑(必要時用添加劑補足)，從噴口噴出時，將流化氣體引入腔室中形成流化床，負(fù)載便通過滾轉(zhuǎn)和流化粒化。
上面提到的旋轉(zhuǎn)器最好是中心提高的旋轉(zhuǎn)器，其外觀一般呈圓錐形或截頭圓錐形，這就是說，該旋轉(zhuǎn)器有一個從旋轉(zhuǎn)軸向下延伸的傾斜表面。例如，使用圓錐形或截頭圓錐形旋轉(zhuǎn)器有很多優(yōu)點。旋轉(zhuǎn)器的傾斜表面不必是線性延伸的表面，而可以是向內(nèi)卷曲的表面，這樣有助于提高旋轉(zhuǎn)器同負(fù)載粒料的接觸面積。在一個優(yōu)選的實施方案中，旋轉(zhuǎn)器可在周邊配置攪拌裝置以便保證混合及滾轉(zhuǎn)和流化的進(jìn)行。
攪拌裝置最好是徑向延伸至旋轉(zhuǎn)器周邊的復(fù)合攪拌器。攪拌裝置在周邊方向上可以是連續(xù)的。在這種情況下，攪拌裝置最好在徑向偏離旋轉(zhuǎn)器軸向的方位周向延伸。
較好是，攪拌裝置的周邊末端配置在離外殼的內(nèi)壁較近處，攪拌裝置至少包括一個旋轉(zhuǎn)方向上的前導(dǎo)(前部)部分的一個高度逐漸減小的傾斜部分和一個鄰近所述傾斜面的水平平面部分。這是因為，如此安排，負(fù)載粒料可通過該傾斜部分混合和滾轉(zhuǎn)并通過該平面部分滾轉(zhuǎn)和控制。更好是，攪拌裝置是類似于倒置梯形構(gòu)型的部件，除了所述的傾斜部分和平面部分以外，還包括一個拖帶(后部)部分，該部分包括一個在與旋轉(zhuǎn)方向相反的方向上高度逐漸減小，并且任意地通過一個平面部分同下一個攪拌器的前導(dǎo)傾斜部分相鄰。在這樣配置下，負(fù)載粒料在攪拌器的拖帶傾斜部分滾轉(zhuǎn)并平滑地導(dǎo)至下一個攪拌器的前導(dǎo)傾斜部分，這樣便保證了有效的混合和滾轉(zhuǎn)。
旋轉(zhuǎn)器的旋轉(zhuǎn)速度可根據(jù)旋轉(zhuǎn)器直徑、攪拌器的攪拌能力、生藥要素的類型、添加劑的性質(zhì)、待噴霧的液體的性質(zhì)、所需的顆粒密度等等來適當(dāng)選擇。例如，旋轉(zhuǎn)器的周邊速度可以為大約0.1～20米/秒，優(yōu)選大約1～10米/秒。
液體噴霧的方法并無限制。例如，可通過頂噴法進(jìn)行噴霧，其中，噴霧由滾轉(zhuǎn)-流化制粒機(jī)的上部噴管裝置噴出;或通過切向噴霧法進(jìn)行噴霧，其中，噴霧由與滾轉(zhuǎn)和流化下的負(fù)載粒料的流向相切的方向噴出。液體可由一個或是更多個噴頭噴出。
頂噴法的優(yōu)點是由于所述旋轉(zhuǎn)器的旋轉(zhuǎn)產(chǎn)生了負(fù)載粒料和流化氣體的內(nèi)螺旋流動，漂懸于噴頭上方的顆粒百分?jǐn)?shù)可以降低。顆粒爬升的距離也可控制，從而提高了負(fù)載粒料與噴霧的接觸效率。而且回旋轉(zhuǎn)器的滾轉(zhuǎn)作用阻止了粗粒的形成。因而可高效地制得密度較高，粒徑分布窄的顆粒。
在切向噴霧法中，噴霧可更好地集中在滾轉(zhuǎn)負(fù)載粒料上，從而達(dá)到負(fù)載和噴霧之間的高效接觸。在該方法中，液體可由腔室中適當(dāng)?shù)妮^低位置或中間位置噴霧。
用于形成流化床的氣體流可以是任何一種惰性氣體，如氮氣、氦氣、二氧化碳等。但許多情況下使用空氣。氣流的溫度可根據(jù)所述添加劑的類型、液體的噴霧量以及溶劑的類型等適當(dāng)選擇，但通常為大約25～120℃，優(yōu)選30～100℃。
所述流化氣體的用量可根據(jù)所用滾轉(zhuǎn)-滾化制粒機(jī)的生產(chǎn)能力、負(fù)載粒料的量和液體的噴霧量選擇。例如，可通常為每平方米滾轉(zhuǎn)-流化制粒機(jī)底面積大約5～300m3/分鐘，優(yōu)選10～200m3/分鐘。
流化氣體可由能夠形成向上流動的任何適當(dāng)位置引入，但為了使在旋轉(zhuǎn)器表面滾轉(zhuǎn)的負(fù)載粒料可有效地形成流化床，氣體最好由旋轉(zhuǎn)器的傾斜部分的周邊下方引入。在這種情況下，可這樣配置，使流化氣體通過一通道從旋轉(zhuǎn)器的周邊導(dǎo)入外殼，通道被限定在底板和可轉(zhuǎn)動地裝在底板上的旋轉(zhuǎn)器之間，底板有一個象外殼底部一樣配置的中心孔，這樣，在旋轉(zhuǎn)器表面滾轉(zhuǎn)的負(fù)載粒料可被流化。
完成液體噴霧之后，氣流可用來干燥所得的顆粒，從而提高了操作效率。
就生藥提取物的制粒而言，將添加劑加到滾轉(zhuǎn)-流化制粒機(jī)上，驅(qū)動旋轉(zhuǎn)器使添加劑滾轉(zhuǎn)和流化，將生藥提取液噴霧以完成滾轉(zhuǎn)和流化下的制粒過程。
當(dāng)帶鞘的多管噴頭能使顆粒組合物的進(jìn)料與所述液體的供應(yīng)成同軸關(guān)系時，制粒操作可在驅(qū)動旋轉(zhuǎn)器的同時，液體和粉末同時由所述帶鞘噴頭進(jìn)料。使用這樣一個帶鞘噴頭，使得液體的噴霧在霧的分散區(qū)域同粉末接觸。
還可以用常規(guī)的充氣型涂布機(jī)或其變體作為滾轉(zhuǎn)-流化制粒機(jī)。這樣一個滾轉(zhuǎn)-流化制粒機(jī)的制粒機(jī)制是將包括生藥要素和添加劑的顆粒組合物置于轉(zhuǎn)鼓(例如可在水平方向上旋轉(zhuǎn))中，在轉(zhuǎn)鼓被驅(qū)動時，顆粒被階式滾轉(zhuǎn)和粒化。在這種情況下，負(fù)載粒料在其下降路徑中被滾轉(zhuǎn)和?；?，而當(dāng)粒料被轉(zhuǎn)鼓的離心力提升時，通過滾轉(zhuǎn)擠壓作用提高密度并控制大小。這樣便可制得具有高體積密度和高強度以及窄粒徑分布的顆粒。而且，當(dāng)氣體通過透氣膜引入轉(zhuǎn)鼓而同轉(zhuǎn)鼓內(nèi)的粉末接觸時，滾轉(zhuǎn)的負(fù)載以混合、滾轉(zhuǎn)和流化的復(fù)雜方式流化，這樣便高效地得到令人滿意的顆粒。另外，可通過繼續(xù)引進(jìn)氣體而使細(xì)粒有效地干燥。
轉(zhuǎn)鼓的轉(zhuǎn)速可根據(jù)轉(zhuǎn)鼓的內(nèi)徑、生藥要素的類型、添加劑和噴霧液體的性質(zhì)以及所需的產(chǎn)品顆粒的密度等適當(dāng)選擇。例如，轉(zhuǎn)鼓的圓周速度可以是大約0.05～20米/秒，優(yōu)選0.5～5米/秒。
液體的噴霧方法沒有特殊的限制，但噴霧最好是直接噴向階式滾轉(zhuǎn)下的負(fù)載粒料的上游面，最好是在負(fù)載斜面平均高度的上游面。依轉(zhuǎn)鼓的大小而定，噴頭可以是一個或多個。
流化氣體可由直接法供給，其中氣體的引入方向與液體噴霧的噴射方向相同;或由逆向法供給，其中，氣體的引入方向與液體噴霧的噴射方向相反。對于負(fù)載粒料的進(jìn)一步流化，逆向法較好，而對于負(fù)載的滾轉(zhuǎn)，直接法較好。流化氣體的供給可以是間歇的，也可以是連續(xù)的，直接法和逆向法可以混合使用。
從效率的角度來講，優(yōu)選在完成噴霧后，繼續(xù)引入氣體使產(chǎn)品顆粒干燥;在此情況下應(yīng)用逆向法更有利。欲供給的氣體的類型和溫度與上文描述滾轉(zhuǎn)-流化制粒機(jī)時所提及的相同。
用本發(fā)明的方法制備的生藥顆粒作為固體制劑使用比較有利。如有必要，這些顆?？珊Y分或細(xì)分(加或不加上文提及的添加劑)并按常規(guī)方法進(jìn)一步加工成粉末、細(xì)粒、顆粒、片劑、囊劑及其他固體劑型。
在本發(fā)明的實際操作中應(yīng)用比較有利的滾轉(zhuǎn)-流化制粒機(jī)包括一個容納負(fù)載粒料并在其中形成流化床的外殼、一個可轉(zhuǎn)動地安裝于所述外殼的底部的旋轉(zhuǎn)器、一個位于所述旋轉(zhuǎn)器的周邊和所述外殼之間并能阻止所述粒料通過的透氣裝置及一個用來在上行方向通過所述透氣裝置送進(jìn)氣體的風(fēng)扇或鼓風(fēng)裝置。該透氣裝置可配置在旋轉(zhuǎn)器的內(nèi)部下面，或可由位于旋轉(zhuǎn)器的平面部分并從旋轉(zhuǎn)器的平面部分向外殼的內(nèi)壁延伸的透氣部件組成。該透氣裝置也可以是配置于旋轉(zhuǎn)器的周邊和外殼之間的透氣部件。
現(xiàn)參照附圖，對適合用于本發(fā)明的滾轉(zhuǎn)-流化制粒機(jī)詳細(xì)說明如下圖1是一個流轉(zhuǎn)-流化制粒機(jī)的縱剖面示意圖。這個滾轉(zhuǎn)-流化制粒機(jī)包括圓筒形外殼1、可轉(zhuǎn)動地安裝于所述外殼中較低位置的旋轉(zhuǎn)部件6以及安裝于外殼1中較高位置的噴頭15。
外殼1有一個底板2，它包括自外殼1的內(nèi)壁延伸的平面部分3、位于底板中部并向所述旋轉(zhuǎn)器6的旋轉(zhuǎn)軸斜向延伸的傾斜部分4以及中部的貫通孔5。
旋轉(zhuǎn)器6包括一個具有徑向向下延伸、與所述底板2的傾斜部分一致的傾斜表面的中空截頭圓錐形旋轉(zhuǎn)器主體7和多重攪拌葉片8，每個葉片為徑向的呈曲線形的部件，按預(yù)定的間隔配置于所述旋轉(zhuǎn)器主體7的圓周部分，用作攪拌裝置。另外，曲徑9被限定于底板2的傾斜部分4和旋轉(zhuǎn)器主體7之間。
每個攪拌葉片8呈倒置的梯形結(jié)構(gòu)，該結(jié)構(gòu)包括一個具有在旋轉(zhuǎn)方向上高度逐漸減小的傾斜表面的前導(dǎo)部分(前段)、一個通常具有平表面的水平平面部分和一個具有在同旋轉(zhuǎn)方向相反的方向上高度逐漸減小的傾斜表面的拖帶部分(后段)。多重攪拌葉片8通過平面部分在圓周方向上互相連續(xù)相接。攪拌葉片8和底板2的平面部分3之間留有預(yù)定的空隙。
具有通過所述底板2的貫通孔5延伸的中空圓筒部分的裝配平臺10在所述底板2下方，固定于外殼1上。旋轉(zhuǎn)器6由可旋入所述圓筒部分11的旋轉(zhuǎn)軸12驅(qū)動。這樣，通過馬達(dá)等驅(qū)動的旋轉(zhuǎn)軸12的一端剛性固定在所述旋轉(zhuǎn)器6上，并由所述裝置配平臺10的軸承13可旋轉(zhuǎn)地支撐。
此外，用來送進(jìn)流化氣體的管道14同所述裝置平臺10相連，從而可與所述底板2下的空間相通。這樣，送進(jìn)的氣體由底板2下的這個空間通過所述貫通孔5和曲徑9經(jīng)由旋轉(zhuǎn)器主體7的周邊流入外殼1。
另外，噴頭15配置于外殼1的頂部自由空間，下方面對偏離旋轉(zhuǎn)器6軸的某一位置。因此可避免負(fù)載粒料顆粒在旋轉(zhuǎn)器6的中心部分的聚集。
在外殼1中噴頭15的上方配置有用來從固體顆粒中分離出氣體的袋式濾器16，經(jīng)濾器16處理的氣體由配置于外殼1的頂板17上的排氣口18排出。
圖2是另一個滾轉(zhuǎn)-流化制粒機(jī)實例的示意圖。該制粒機(jī)的基本結(jié)構(gòu)與圖1所示的制粒機(jī)類似，但是，底板22的傾斜部分帶有多個氣孔，且旋轉(zhuǎn)器26的旋轉(zhuǎn)器主體27具有一個錐形的旋轉(zhuǎn)體。
制粒機(jī)中加入負(fù)載粒料后，引入流化氣的同時將液體噴霧，負(fù)載粒料沿旋轉(zhuǎn)器主體的傾斜表面滾轉(zhuǎn)，同時，被引入的氣體流化而形成渦旋轉(zhuǎn)流化床。用于形成顆粒的滾轉(zhuǎn)擠壓的優(yōu)越性如上文所述。而且，當(dāng)旋轉(zhuǎn)器裝有葉片時，不僅產(chǎn)生了攪拌作用，而且加強了滾轉(zhuǎn)擠壓作用，從而使所得顆粒的密度和強度變大，粒徑分布進(jìn)一步變窄。
應(yīng)該了解所述的攪拌葉片并非制粒系統(tǒng)中必不可少的。底板也不是絕對必要的。這樣，用來限制固體顆粒通過的帶有透氣孔的透氣部件可配置于旋轉(zhuǎn)器的周邊和外殼的內(nèi)壁之間，流化的氣體可通過透氣孔向上送進(jìn)。這樣，旋轉(zhuǎn)器可包括一個具有傾斜表面(如圓錐面或截頭圓錐面)的旋轉(zhuǎn)器主體和一個帶有與所述旋轉(zhuǎn)器主體相鄰的平面并形成旋轉(zhuǎn)器主體的周邊部分的平面部件。透氣裝置可以是金屬網(wǎng)篩、多孔板或帶孔部件。而且，這種透氣裝置不僅可以水平裝配，也可以在旋轉(zhuǎn)器的周邊和外殼的內(nèi)壁之間傾斜裝配。
此外，用作攪拌裝置的攪拌葉片可同固定在外殼內(nèi)壁上的固定葉片聯(lián)系起來。在這種情況下，每個固定葉片均與所述攪拌裝置的平面之間隔開預(yù)定的間隙。通過這種攪拌葉片和固定葉片的聯(lián)系，不僅顆粒的攪拌和滾轉(zhuǎn)可發(fā)生在攪拌裝置的主傾斜表面上，而且粗粒的擠壓可發(fā)生在集結(jié)在平面和固定葉片之間的負(fù)載上，其結(jié)果是所得顆粒的強度進(jìn)一步提高，粒徑分布進(jìn)一步變窄。攪拌裝置的平面與固定葉片之間的間隙可根據(jù)所需的料徑、顆粒密度和粒徑分布適當(dāng)選擇，例如5～15mm。
圖3是另一個滾轉(zhuǎn)-流化制粒機(jī)的示意圖。該制粒機(jī)基本類似于圖1所示的制粒機(jī)，但是它的旋轉(zhuǎn)器36包括一個錐形的旋轉(zhuǎn)器主體37、一個由所述旋轉(zhuǎn)器主體向外殼31的內(nèi)壁延伸的平面部件38和多個用來限制固體顆粒通過的位于所述平面部件38中的狹縫39、及用來使流化氣體向上流動的限定于所述平面部件38和外殼31的內(nèi)壁之間的間隙。
圖4是又一個滾轉(zhuǎn)-流化制粒機(jī)的示意圖。該制粒機(jī)基本類似于圖3所示的制粒機(jī)，但是一部分平面部件從構(gòu)成旋轉(zhuǎn)器46的圓錐形旋轉(zhuǎn)器主體47的周邊向外殼41的內(nèi)壁延伸，并且該平面部件由用來限制固體顆粒通過的透氣部件48(如金屬網(wǎng)篩或多孔板)構(gòu)成。
當(dāng)氣體流速大到能讓負(fù)載粒料向上漂浮時，圖3或圖4所示的裝置，其滾轉(zhuǎn)效率較低。但可通過減小氣體流速，由旋轉(zhuǎn)器主體37或47的傾斜表面的高效滾轉(zhuǎn)，可達(dá)到本發(fā)明的目的。順便提一句，外殼不必是圓筒形的，只要內(nèi)壁光滑，可以是任何適當(dāng)?shù)男螤睢?br> 圖5是又一個滾轉(zhuǎn)-滾化制粒機(jī)實例的縱剖面示意圖。圖6是沿圖5的Ⅵ-Ⅵ線切開的剖面圖。該裝置稱為用于涂布固體顆粒的充氣涂布機(jī)(參照日本專利公開No.19134/1987、19135/1987和29980/1988，日本專利申請?zhí)卦S公開No.5848/1991等)。然而，充氣涂布機(jī)也可用于生藥的滾轉(zhuǎn)-流化制粒卻不為人所知。
該裝置包括斷面為九邊形并構(gòu)成旋轉(zhuǎn)器的轉(zhuǎn)鼓主體51、構(gòu)成所述轉(zhuǎn)鼓主體九面內(nèi)壁的透氣部件52、固定于相應(yīng)的透氣部件的內(nèi)表面并用作攪拌裝置的導(dǎo)流葉片53，以及安裝在轉(zhuǎn)鼓主體51內(nèi)的噴頭54。透氣裝置52向著轉(zhuǎn)鼓主體51的內(nèi)部配置并且分別配置有限制固體顆粒通過的氣孔。導(dǎo)流葉片53使負(fù)載粒料均勻混合和/或偏向分布于轉(zhuǎn)鼓主體51的內(nèi)壁上，從而保證固體顆粒的均一流動。噴頭54固定在伸入轉(zhuǎn)鼓主體51內(nèi)的噴臂55上。
多重氣體通道56被限定于有突出面的轉(zhuǎn)鼓主體51和相應(yīng)的透氣裝置52之間。這些氣體通道通過所述透氣裝置52同轉(zhuǎn)鼓主體51的內(nèi)部相通。所述轉(zhuǎn)鼓51的兩面均由粗變細(xì)，每一面的斷面均為圓形。一面為用來送進(jìn)負(fù)載粒料并送出產(chǎn)品顆粒的料口57，另一面裝有橫向延伸并可轉(zhuǎn)動地由軸承58支撐的中空軸59。該中空軸59可由馬達(dá)等驅(qū)動而帶動轉(zhuǎn)鼓主體51旋轉(zhuǎn)。
在轉(zhuǎn)鼓主體51的軸承58上，配置有與風(fēng)扇或鼓風(fēng)機(jī)(未示出)相連的、用來送進(jìn)或送出流化氣體的氣體分配器(未示出)。氣體分配器將風(fēng)扇吹來的流化氣體分配到與轉(zhuǎn)鼓主體51的旋轉(zhuǎn)相聯(lián)系的九個氣流通道56中的一個中。這樣，氣體通過逆向法引入，九個氣體通道56被與轉(zhuǎn)鼓主體51相聯(lián)系的所述氣體分配器的一個接一個順序啟用，這樣，流化氣體從氣體通道56經(jīng)所述透氣裝置52送入轉(zhuǎn)鼓主體51的內(nèi)部，這時氣體通道56已從與裝置底部的送氣口60相通的位置轉(zhuǎn)到轉(zhuǎn)鼓主體51下的位置。流化氣體流經(jīng)負(fù)載粒料床并經(jīng)透氣裝置52和氣體通道56從排氣口61排出，這時氣體通道56已移至轉(zhuǎn)鼓主體51的頂部。
轉(zhuǎn)鼓主體51的旋轉(zhuǎn)形成負(fù)載粒料床，該粒料床在旋轉(zhuǎn)方向上的傾斜面較高。在這種情況下，如圖6所示，噴霧由噴頭54噴向粒料床的上游部分，這就是說，噴向被轉(zhuǎn)鼓主體51的旋轉(zhuǎn)提升的那一部分。
用來以噴霧形式噴射液體的噴頭54裝配于噴臂55上，該噴臂與導(dǎo)管55a相通，由中空軸59的孔伸入轉(zhuǎn)鼓主體51的內(nèi)部，并可以在軸向上自由地前后移動。因此，可通過將噴臂55外送至取出產(chǎn)品的所述料口57之外來調(diào)整和保持噴頭54的位置。
這樣，當(dāng)負(fù)載粒料加入轉(zhuǎn)鼓主體中，在將液體噴向粒料的時候，送入流化氣體使粒料進(jìn)行階式滾轉(zhuǎn)，在旋轉(zhuǎn)方向上上升，然后下降，同時，粒料被氣流流化。通過產(chǎn)生的滾轉(zhuǎn)擠壓作用便得到具有上文所述的優(yōu)越特性的成品顆粒。而且，當(dāng)裝置裝有所述攪拌裝置時，通過攪拌和混合作用便得到窄粒徑分布的顆粒。
在上述裝置中，縱向截面的形狀可以是多邊形，也可以是圓形。若為多邊形，其邊數(shù)可以為3～25，優(yōu)選5～15。旋轉(zhuǎn)器的側(cè)視圖也不限于圖5和圖6所示的圓錐形，也可以是洋蔥形、梨形或蘋果形。這種滾轉(zhuǎn)-流化制粒機(jī)不必是具有水平旋轉(zhuǎn)軸的水平制粒機(jī)，也可以是帶有傾斜旋轉(zhuǎn)軸的傾斜制粒機(jī)。另外，也可以不加攪拌裝置。
依負(fù)載粒料顆粒大小的不同，透氣裝置可以是細(xì)網(wǎng)眼金屬篩、多孔燒結(jié)金屬部件等等。而且，透氣裝置的孔徑比可根據(jù)滾轉(zhuǎn)和流化制粒進(jìn)行的程度來選擇。若轉(zhuǎn)鼓主體的截面為多邊形，透氣裝置不必構(gòu)成轉(zhuǎn)鼓主體的整個內(nèi)壁。這樣，轉(zhuǎn)鼓主體的內(nèi)部可同時由透氣裝置和不透氣裝置適當(dāng)?shù)亟诲e配置，這就是說，三面內(nèi)壁中的一面或兩面由透氣裝置構(gòu)成，而另外一面或兩面由不透氣裝置構(gòu)成。透氣裝置通常以相同的坡度配置。透氣裝置在整個轉(zhuǎn)鼓主體內(nèi)壁面中所占的比例可根據(jù)滾轉(zhuǎn)和流化效率適當(dāng)選擇，通常為10～100%，優(yōu)選20～60%。
透氣裝置不必固定在轉(zhuǎn)鼓主體的內(nèi)表面上，也不必與轉(zhuǎn)鼓主體一起被驅(qū)動。這樣，帶孔的送氣裝置(如管形)可由送入流化氣體或送出產(chǎn)品的料口插入轉(zhuǎn)鼓主體內(nèi)部，或從裝置的軸承一面插入轉(zhuǎn)鼓主體內(nèi)部并掩蓋在負(fù)載粒料床中。
此外，用直接法引入氣體時，可在所述氣流分配器和所述風(fēng)扇間配制一個氣流閥門裝置(如調(diào)節(jié)風(fēng)門)，這樣氣體便可由轉(zhuǎn)鼓主體的頂部送入并從其底部排出。因轉(zhuǎn)鼓主體的大小而異，噴頭數(shù)可以是1個或多于1個。
下列實施例意在進(jìn)一步進(jìn)詳細(xì)說明本發(fā)明，而決不是限定本發(fā)明的范圍。
在下列實施例和對比實施例中，顆粒的評估按下列方法進(jìn)行表觀比體積向帶有刻度的200ml量筒中，逐漸加入50g顆粒樣品，與顆粒面平齊讀出樣品的高度，用ml/g為單位表示。
顆粒大小將一系列標(biāo)準(zhǔn)篩(內(nèi)徑20cm)，即30目(500μm)、100目(150μm)、140目(106μm)和200目(75μm)順序疊放，將50g顆粒樣品置于最上面的篩子的底部。在預(yù)定時間內(nèi)，振搖這一系列篩子并分別稱量各篩上的顆粒重量及最下面的一個篩子(200目)底部的顆粒重量。分別計算各篩中顆粒所占的重量百分?jǐn)?shù)。
實施例1將200g輕無水硅酸加入滾轉(zhuǎn)-流化制粒機(jī)中，裝備有具有截頭圓錐形傾斜表面的旋轉(zhuǎn)器的制粒機(jī)轉(zhuǎn)盤以150rpm的速度(圓周速度為1.2米/秒)驅(qū)動，另一方面，由533.6g大黃和133.4g甘草根制得的2000g20%(w/w)的水提取液(其中200g為干燥的提取物)由上方噴頭以20克/分鐘的速度噴霧，滾轉(zhuǎn)-流化制粒在大約40℃的流化空氣溫度下進(jìn)行。
噴霧完成后，負(fù)載粒料進(jìn)一步滾轉(zhuǎn)和流化20分鐘以便干燥，得到顆粒狀制劑。該顆粒的表觀比體積為2.0ml/g。顆粒的粒徑分布如下在30目篩上3%在100目篩上86%在140目篩上1%在200目篩上7%在200目篩下3%實施例2將623g安中散、59g玉米淀粉、16.2gECG和35.5g輕無水硅酸加入與實施例1中所用的相同的滾轉(zhuǎn)-流化制粒機(jī)上，制粒機(jī)的轉(zhuǎn)盤以300rpm的轉(zhuǎn)速(圓周速度為2.4米/秒)驅(qū)動來進(jìn)行滾轉(zhuǎn)和混合。623g安中散的組成為3份重量的肉桂皮粉末、3份重量的延胡索塊莖粉末、3份重量的蠣殼粉末、2份重量的茴香粉末、2份重量的無皮甘草根粉末、2份重量的豆蔻子粉末和3份重量的良姜根莖粉末。
然后，當(dāng)負(fù)載粒料在大約為60℃的流化空氣溫度下滾轉(zhuǎn)和流化時，將水以45毫升/分鐘的速度用頂噴法噴霧9分鐘，然后將864g所述的安中散水提取液(濃度為23%，相當(dāng)于199.3g干燥提取物)以96克/分鐘的速度噴霧9分鐘。之后，再將水以17克/分鐘的速度噴霧7分鐘。完成上述的一系列噴霧后，負(fù)載粒料再進(jìn)一步滾轉(zhuǎn)和流化38分鐘以便干燥，得到同時含有生藥粉末和生藥提取物的顆粒。該顆粒的表現(xiàn)比體積為2.1ml/g，顆粒的粒徑分布如下在30目篩上1%在100目篩上96%在140目篩上1%在200目篩上2%在200目篩下3%實施例3將160g地黃根粉末、80g梾木實粉末、80g薯蕷根莖粉末、80g澤瀉根莖粉末、80g茯苓粉末、80gmoutan皮粉末、26.6g肉桂皮粉末、13.4g加工過的烏頭根粉末、80g人參粉末、36g膠化淀粉、1.4g輕無水硅酸和2.6g玉米淀粉加入與實施例1中所用的相同的滾轉(zhuǎn)-流化制粒機(jī)中，制粒機(jī)的轉(zhuǎn)盤以300rpm的速度(周邊速度為2.4米/秒)驅(qū)動，進(jìn)行滾轉(zhuǎn)。
另外，在滾轉(zhuǎn)和流化操作在大約60℃的流化氣體溫度下進(jìn)行時，將5%(w/w)的HPC水溶液以50毫升/分鐘的速度用切向噴霧法向負(fù)載粒料噴霧10分鐘。顆粒進(jìn)一步滾轉(zhuǎn)和流化30分鐘以便干燥，制得粒狀制劑。該顆粒的表觀比體積為1.6ml/g，顆粒的粒徑分布如下在30目篩上0%在100目篩上97%在140目篩上3%在20目篩上0%在200目篩下0%實施例4將5g輕無水硅酸和83gECG加入與實施例1中所用的相同的滾轉(zhuǎn)-流化制粒機(jī)中，制粒機(jī)的轉(zhuǎn)盤以300rpm的轉(zhuǎn)速(圓周速度為2.4米/秒)驅(qū)動來進(jìn)行滾轉(zhuǎn)和混合。另一方面，將5268g液體用切向噴霧法噴霧，該液體由得自5135gkosya-heiisan-ka芍藥根粗切物的1938g水提取液(水含量為53%，其中1027g為干燥的提取物)，同294g輕無水硅酸、147g合成的硅酸鋁、122g乳糖和2767g水混合物而制得。所述的5135gkosya-heiisan-ka芍藥根粗切物的組成為4份重量的茅蒼術(shù)、3份重量的木蘭皮、3份重量的citrusunshiu果皮、1份重量的甘草根、2份重量的豆蔻子、2份重量的莎草根莖、1份重量的人參、2份重量的棗子和3份重量的芍藥根。開始1分鐘內(nèi)的噴霧速度為70克/分鐘，隨后的2～30分鐘內(nèi)為50克/分鐘，從開始噴霧后的第31分鐘直至噴霧結(jié)束的時間內(nèi)為30克/分鐘。滾轉(zhuǎn)和流化操作在95℃的流化空氣溫度下進(jìn)行。
在完成一系列的噴霧后，將粒料進(jìn)一步滾轉(zhuǎn)和流化25分鐘以便干燥，制得顆粒制劑。該顆粒的表觀比體積為1.6ml/g，顆粒的粒徑分布如下在30目篩上4%在100目篩上95%在140目篩上1%在200目篩上0%在200目篩下0%實施例5將230g輕無水硅酸加入與實施例1中所用的相同的滾轉(zhuǎn)-流化制粒機(jī)中，制粒機(jī)以300rpm的轉(zhuǎn)速(圓周速度為2.4米/秒)驅(qū)動，進(jìn)行滾轉(zhuǎn)。另一方面，將由400g茯苓、芍藥根、肉桂皮、日本當(dāng)歸根和茅蒼術(shù)各300g、甘草根和地黃根各100g和200g蛇床根莖制得的2000g水提取液(水含量為20%，干燥提取物量為400g)以40克/分鐘的速度用頂噴法噴霧，滾轉(zhuǎn)和流化操作在70℃的流化氣體溫度下進(jìn)行50分鐘。負(fù)載粒料進(jìn)一步滾轉(zhuǎn)和流化30分鐘以便干燥，得到顆粒制劑。該顆粒的表觀比體積為1.5ml/g，顆粒的粒徑分布如下在30目篩上0%在100目篩上99%在140目篩上1%在200目篩上0%在200目篩下0%實施例6
用類似于圖5和6所示的充氣涂布機(jī)(Dria涂布機(jī)DRC500，Powrex公司)作為改良的滾轉(zhuǎn)-流化制粒機(jī)。上述充氣型涂布機(jī)有一個具有九個內(nèi)壁且每個內(nèi)壁都裝有作為透氣裝置的穿孔金屬板的九邊轉(zhuǎn)鼓主體。使用時，每三個透氣裝置中的一個用150目的折疊濾網(wǎng)代替，另兩面內(nèi)壁則安裝不透氣板而不是所述的透氣裝置。
另一方面，將2492g安中散、236g玉米淀粉、65gECG和142g輕無水硅酸置于塑料袋中并搖晃10次，然后將混合物加入上述滾轉(zhuǎn)-流化制粒機(jī)中。流轉(zhuǎn)-流化操作在20rpm的轉(zhuǎn)速下進(jìn)行。當(dāng)80℃的空氣流以逆向法引入時，將與實施例2中所用的同一提取液，即3456g安中散水提取液(濃度為23%，干燥提取物為797.2g)以19克/分鐘的速度噴霧3小時。
上述噴霧完成后，負(fù)載粒料進(jìn)一步滾轉(zhuǎn)和流化20分鐘以便干燥，得到包括生藥粉末和生藥提取物的成品顆粒。該顆粒的表觀比體積為2.2ml/g，顆粒的粒徑分布如下在30目篩上5%在100目篩上71%在140目篩上10%在200目篩上7%在200目篩下7%對比實施例將623g安中散、59g玉米淀粉、16.2gECG和35.5g輕無水硅酸加入流化制粒機(jī)中。623g安中散的組成為3份重量的肉桂皮粉末、3份重量的延胡索塊莖粉末、3份重量的蠣殼粉末、2份重量的茴香粉末、2份重量的無皮甘草根粉末、2份重量的豆蔻子粉末和1份重量的良姜根莖粉末。
當(dāng)負(fù)載粒料在大約為60℃的流化空氣溫度下流化時，將水以45毫升/分鐘的速度用頂噴法噴霧9分鐘，然后將864g所述安中散水提取液(濃度為23%，干燥提取物為199.3g)以96克/分鐘的速度噴霧9分鐘，接著再將水以17克/分鐘的速度噴霧7分鐘。
完成上述的一系列噴霧操作后，負(fù)載粒料進(jìn)一步流化38分鐘以便干燥，得到含有生藥粉末和生藥提取物的成品顆粒制劑。該顆粒體積較大，其表觀比體積為2.7ml/g。而且，如下面所示，同實施例2所得的顆粒相比，它的粒徑分布較寬在30目篩上12%在100目篩上62%在140目篩上7%在200目篩上11%200目篩下8%實驗例將實施例2和對比實施例所得的大小在30～100目范圍內(nèi)的顆粒各5g分別置于不銹鋼圓筒(容積為50ml，直徑為32mm)中，在Speks碾碎機(jī)(德國Speks公司造)上振搖5分鐘。然后將樣品用100目的圓形網(wǎng)篩篩分，稱量篩上顆粒的重量。計算殘留顆粒的百分?jǐn)?shù)，作為顆粒的強度指數(shù)。
實施例2的顆粒殘留百分?jǐn)?shù)(強度)為82%，而對比實施例的顆粒殘留百分?jǐn)?shù)(強度)為34%。結(jié)果表明，實施例2所得顆粒的強度是對比實施例所得顆粒的強度的2倍多。
權(quán)利要求
1.生藥的制粒方法，該方法包括將生藥要素在旋轉(zhuǎn)表面上滾轉(zhuǎn)和流化來進(jìn)行制粒。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的生藥制粒方法，其中將生藥要素和一種或更多種添加劑進(jìn)行滾轉(zhuǎn)和流化制粒。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的生藥制粒方法，該方法包括將液體向滾轉(zhuǎn)和流化下的顆粒組合物噴霧，所述的生藥要素包含在顆粒組合物和所述液體中的至少一種中。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的生藥制粒方法，該方法包括將生藥粉末或包含生藥粉末和一種或更多種添加劑的顆粒組合物進(jìn)行所述的滾轉(zhuǎn)和流化。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的生藥制粒方法，該方法包括將生藥粉末或包含生藥粉末和一種或更多種添加劑的顆粒組合物進(jìn)行滾轉(zhuǎn)和流化，同時，將同樣的物質(zhì)與一種液體一起噴霧，該液體包含下列物質(zhì)中的至少一種水、生藥提取物和添加劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求4或5的生藥制粒方法，其中，相對于每份(重量)生藥粉末，所述的一種或多種添加劑的總量為0.01～12份(重量)。
7.根據(jù)權(quán)利要求4或5的生藥制粒方法，其中所述生藥粉末為生藥提取物粉末。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的生藥制粒方法，其中，相對于每份(重量)生藥提取物粉末，所述的一種或多種添加劑的總量為0.01～100份(重量)。
9.根據(jù)權(quán)利要求3的生藥制粒方法，其中，將包含選自生藥提取物和添加劑中的至少一種成份的水基或有機(jī)溶劑基液體進(jìn)行噴霧。
10.根據(jù)權(quán)利要求3的生藥制粒方法，其中，將包含至少一種生藥提取物的液體在所述的一種或多種添加劑被滾轉(zhuǎn)和流化的同時進(jìn)行噴霧。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的生藥制粒方法，其中，相對于每份(重量)生藥提取物(以干重為基準(zhǔn))，所述的一種或多種添加劑的總重為0.01～20份(重量)。
12.根據(jù)權(quán)利要求10的生藥制粒方法，其中，將包含生藥提取物和一種或更多種添加劑的液體進(jìn)行噴霧。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的生藥制粒方法，其中，相對于每份(重量)生藥提取物(以干重為基準(zhǔn))，將包含所述的一種或多種添加劑的液體以0.01～10份(重量)的量噴霧。
14.根據(jù)權(quán)利要求4至13中任一項的生藥制粒方法，其中，采用賦形劑、粘合劑和崩解劑中的至少一種。
15.根據(jù)權(quán)利要求1的生藥制粒方法，該方法提供一種表觀比體積為0.5～2.5ml/g的顆粒。
16.根據(jù)權(quán)利要求1的生藥制粒方法，該方法包括將生藥要素在旋轉(zhuǎn)器(配置于制粒機(jī)的底部)上滾轉(zhuǎn)，滾轉(zhuǎn)后的顆粒在氣流下流化。
17.根據(jù)權(quán)利要求16的生藥制粒方法，其中采用中間升高的、成圓錐形或截頭圓錐形的旋轉(zhuǎn)器。
18.根據(jù)權(quán)利要求16的生藥制粒方法，該方法包括使氣流從旋轉(zhuǎn)器的周邊經(jīng)由具有中孔的底板和可轉(zhuǎn)動地安裝在所述底板上的旋轉(zhuǎn)器之間限定的通道進(jìn)入制粒機(jī)外殼，從而使已經(jīng)在旋轉(zhuǎn)器表面滾轉(zhuǎn)過的負(fù)載粒料流化。
19.根據(jù)權(quán)利要求16的生藥制粒方法，其中，在所述旋轉(zhuǎn)器的周邊配置有攪拌裝置，以便在攪拌和滾轉(zhuǎn)下進(jìn)行?；?。
20.根據(jù)權(quán)利要求1的生藥制粒方法，該方法包括將生藥要素在具有包括透氣裝置的內(nèi)壁結(jié)構(gòu)的旋轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)鼓中滾轉(zhuǎn)，并用來自所述氣體透氣裝置的氣流流化。
21.根據(jù)權(quán)利要求1的生藥制粒方法，其中，生藥要素包含至少一種下列物質(zhì)大黃、甘草根、肉桂皮、延胡索塊莖、蠣殼、茴香、豆蔻子、良姜根莖、地黃根、梾木實、薯蕷根莖、澤瀉根莖、茯苓、moutan皮、加工過的烏頭根、人參、茅蒼術(shù)、木蘭皮、citrusunshiu果皮、莎草根莖、姜、棗子、芍藥根、日本當(dāng)歸及蛇床根莖。
22.根據(jù)權(quán)利要求1的生藥制粒方法，該方法包括將生藥粉末或包含生藥粉末和一種或多種添加劑的顆粒組合物在旋轉(zhuǎn)表面上滾轉(zhuǎn)并流化，同時將含有生藥提取物和添加劑中的至少一種的水性液體進(jìn)行噴霧，從而制得表觀比體積為0.5～2.5ml/g的顆粒，其中至少一種添加劑選自賦形劑、粘合劑和崩解劑，其總用量為相對于每份(重量)生藥粉末，用0.01～12份(重量)。
23.根據(jù)權(quán)利要求1的生藥制粒方法，該方法包括將一種或更多種添加劑在旋轉(zhuǎn)平面上滾轉(zhuǎn)并流化，同時將包含至少一種生藥提取物的液體進(jìn)行噴霧，從而制得表觀比體積為0.5～2.5ml/g的顆粒，其中，相對于每份(重量)生藥提取物(以干重為基準(zhǔn))，至少使用一種選自賦形劑、粘合劑和崩解劑的添加劑，其總用量為0.01～20份(重量)。
24.一種固體劑型，該劑型包含根據(jù)權(quán)利要求1的方法制得的顆粒。
全文摘要
利用滾轉(zhuǎn)-流化制粒機(jī)，將生藥粉末和一種或更多種添加劑在旋轉(zhuǎn)器6的傾斜表面進(jìn)行滾轉(zhuǎn)并用經(jīng)管道14送入的氣流流化，同時將液體(如水)經(jīng)噴頭15噴霧，從而得到包含生藥的顆粒。生藥提取物的制?？赏ㄟ^將添加劑(如粘合劑和/或賦形劑)進(jìn)行滾轉(zhuǎn)和流化，同時將生藥提取物噴物來進(jìn)行。通過這種技術(shù)，生藥可以很容易地加工成高密度和高強度以及窄粒徑分布的顆粒。所得的顆粒可用于固體劑型。
文檔編號A61J3/06GK1087026SQ93118078
公開日1994年5月25日 申請日期1993年9月25日 優(yōu)先權(quán)日1992年9月25日
發(fā)明者坂本浩, 山口義夫, 藤本哲司, 伊藤俊一 申請人:武田藥品工業(yè)株式會社