專利名稱：以塔三烷衍生物為主組分的新組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是關(guān)于一種主要含具有骯腫瘤及抗白血病活性的治療劑的新的藥物制劑。特別是關(guān)于一種含塔三烷衍生物如塔三醇(taxol)、塔三得爾(taxotère)或下面通式的衍生物的新的注射制劑
式(Ⅰ)中R代表氫原子或乙?；?，R1代表叔丁氧羰基氨基或苯甲酰氧基氨基。在這些衍生物中，優(yōu)選兩種衍生物R代表乙?；癛1代表苯甲酰氧基氨基;或R代表氫原子及R1代表叔丁氧羰基氨基。
上述兩個化合物中第一個化合物的更為熟知的名稱為塔三醇，第二個化合物以塔三得爾的名稱為人們所知。
這些產(chǎn)品在體內(nèi)對惡性腫瘤具有重要活性，在用所有其它抗腫瘤藥治療疾病發(fā)生抗藥時，就可開展本項研究。
不幸的是，這些產(chǎn)品在水中的溶解度相當小，需要準備一種以表面活性劑和乙醇為主的注射制劑配方。乙醇是最好的藥用溶劑，它使式(Ⅰ)的相應(yīng)分子能夠溶解。
例如，按Rowinsky、Lorraine、Cazenave及Donehower在JournaloftheNationalCancerInstitute，Vol.82，No15，1247-1259頁中，1990年8月1日公開的方法，人們先制備一種溶液(所謂“母液”)，它在由下列溶劑組成的混和溶劑中含有大約6mg/ml的塔三醇-50%(體積)乙醇-50%(體積)CremophorEL注射時將此溶液與含氯化鈉或葡萄糖的輸液液體混和。為了得到一種從物理和化學角度都穩(wěn)定的混合液，此文獻作者認為在輸液溶液中活性成份的濃度應(yīng)限制在0.03至0.6mg/ml左右(見上述出版物1251頁，第1欄，第3段)。
當然希望能夠注射足夠劑量的活性成份，關(guān)于這一點臨床醫(yī)生希望的活性成份在輸液液體中的濃度在大約0.03到1mg/ml之間，超過此劑量將出現(xiàn)難以處理的主要由Crémophor引起的過敏性休克(見Rowinsky的文獻第1250頁，第二欄，最后一段)。
為了得到這樣的濃度(在0.3到1mg/ml之間)，按照此文獻，注射的溶液除含有活性成份，也應(yīng)同時在每100ml的輸液溶液中分別含有8g的乙醇或一種Cremophor。治療經(jīng)常要求投入大劑量活性成份，然而活性成份在溶液中的濃度相對地小，大量注射溶液在治療過程中除誘發(fā)過敏癥狀外面還引起乙醇中毒癥狀。
按照法國專利申請91.08527，人們發(fā)現(xiàn)實施全新的藥物制劑，要么使乙醇濃度大大減低，要么徹底取消輸液液體中的Crémophor及乙醇。
關(guān)于這一點，按照此專利申請的第一種實施方法，制備一種母液，活性成份在由乙醇(塔三烷類活性成份最好的生物相容溶劑)和一種選自下列表面活性劑的混合溶劑中多乙氧基醚特別是商品化的Tween和Montanox，或酯醚和脂肪酸(氫化或沒氫化的蓖麻油)氧化乙烯酯及甘油酯，例如商品化的Crémophor或Emulphor。
將活性成份溶解在乙醇中，然后逐漸加入表面活性劑來制備母液。這樣就可以制備出在含大約50%表面活性劑的混合物中含10到100mg/ml活性成份的溶液。此溶液中所含乙醇隨后通過真空蒸發(fā)或其它適當方法至少部分消除。
按照制備母液的第二種方法，直接將活性成份溶解在表面活性劑中。根據(jù)此發(fā)明優(yōu)選的實施方法，制備一種表面活性劑溶液(尤其是含1-2%的乙醇)，再向此溶液中連續(xù)加入活性成份，并同時用如螺旋破碎機或撕裂渦輪攪拌。少量乙醇的存在可帶來許多好處，介質(zhì)的粘性較小，粉末的濕潤性及溶液的最后過濾得以改善。
母液的乙醇含量是最好低于5%，如低于2%則尤為優(yōu)選。這樣的溶液是穩(wěn)定的，并可在表面活性劑中含高達200mg/ml，優(yōu)選含達80mg/ml的活性成份。
按照此發(fā)明塔三醇母液的活性成份在表面活性劑中的濃度在6-20mg/ml之間。塔三得爾母液的活性成份在表面活性劑中的濃度優(yōu)選在20-80mg/ml之間。
這些在表面活性劑中的可能含有少量乙醇的溶液可被溶解在輸液液體中，但要借助于如Vorten型裝置的非常劇烈的攪拌。所有醫(yī)院都沒有這種設(shè)備，但這些設(shè)備在幫助上述組合物形成溶液時是必要的，這就是本發(fā)明的目的。
另一種使母液溶解于輸液溶液中的方法是加熱，使整體溫度約達40℃。但在這種情況下，式(Ⅰ)的化合物部分分解。
本發(fā)明在于在塔三烷類衍生物在表面活性劑中的溶液和含有添加劑的水溶液之間形成一種中間溶液，其中添加劑此后可以幫助上述中間溶液溶解于輸液溶液中。
所用的添加劑選自那些能夠破壞或避免在含有塔三烷類衍生物的乳化劑與水之間形成膠化層的添加劑。
在這些可以破壞或避免這種膠化層形成的添加劑中，可以例舉出那些分子量等于或小于200的衍生物。在這些化合物中更優(yōu)選那些至少帶有一個羥基或一個胺基功能團的化合物，例如氨基酸。
作為這樣的化合物的例子列舉如下-乙醇-葡萄糖-甘油-丙二醇-甘氨酸-山梨醇-甘露糖醇-苯甲醇-聚乙二醇。
也可以用無機鹽，如氯化鈉。
添加劑的用量隨著它的性質(zhì)而變化，優(yōu)選大于6%(重量，按表面活性劑的重量計)。對于多元醇如甘油、葡萄糖或山梨醇更優(yōu)選重量大于15%。
塔三塔衍生物在表面活性劑中的溶液與稀釋添加劑水溶液最好放在燒瓶、卵形瓶或有兩個室的裝置中，使在注入輸液袋時兩種溶液能當即混和。
然后，按想要注射的活性成份的量將預(yù)先計算好的塔三得爾或塔三醇的輸液注入人體。用這種溶液時觀察不到在用以前工藝制備的溶液時看到的過敏性休克現(xiàn)象。
這樣新的輸液使注入人體的表面活性劑的量如與原工藝比較減少80%左右。
下列實施例將補充說明本發(fā)明，但不得視為對本發(fā)明的限制。
實施例1按照專利申請91.08527制備塔三烷衍生物的溶液將32g的塔三得爾溶解在340ml的絕對乙醇中，然后加入830g的多乙氧基醚80。在30℃、15mm汞柱(2000Pa)壓力下用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器蒸發(fā)乙醇2小時。
所得溶液穩(wěn)定性好，含40mg/ml的塔三得爾。
將1ml的這種溶液與3ml含重量為70%水及30%甘油的水溶液混合。手工攪拌后徹底溶解。這種情況下，如果將水/甘油混合物用水單獨代替，攪拌后觀察到非均勻膠的形成。僅加入2ml這種甘油水溶液時得到了同樣的結(jié)果，即一種流體溶液。
實施例2
用含35%(重量)的葡萄糖水溶液代替甘油溶液重復(fù)實施例1。用手工攪拌后，溶液為流體狀。
實施例3-4用不同的表面活性劑代替多乙氧基醚重復(fù)實施例1，結(jié)果列于下表試驗表面活性劑稀釋混和液觀察3CrémophorEL水-甘油(64/36)流體狀4CrémophorRH40水-甘油(64/36)"C1CrémophorEL水呈塊狀C2CrémophorRH40水"
實施例5-12在與實施例1相同的條件下操作，但要將1g多乙氧基醚80與1g列于下表中的稀釋混合液混和;觀察到液體相的性質(zhì)
實施例13-14向6g多乙氧基醚80的溶液中加入xg的添加劑及4ml水，觀察溶液的流體性。
結(jié)果列于下表
權(quán)利要求
1.含有塔三烷類衍生物的可供注射用的組合物，是由一種在表面活性劑中含有塔三烷類衍生物及稀釋添加劑的溶液所組成，當此溶液與水溶液混合時稀釋添加劑可以避免膠化層的形成或破壞已形成的膠化層。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其特征為在表面活性劑中含有塔三烷類衍生物及選自分子量小于200的有機化合物的添加劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的組合物，其特征在于添加劑選自帶有羥基基團或胺基功能團的有機衍生物。
4.根據(jù)權(quán)利要求2的組合物，其特征在于添加劑選自葡萄糖、甘油、山梨醇、甘露糖醇、甘氨酸、聚乙二醇、丙二醇、苯甲醇、乙醇。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其特征在于添加劑為氯化鈉。
6.根據(jù)以上任何一項權(quán)利要求的組合物，其特征在于塔三烷類衍生物選自式(Ⅰ)的衍生物。
其中R代表氫原子或乙?；?，R1代表叔丁氧基羰基氨基或苯甲酰氧基氨基。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的組合物，其特征在于在式(Ⅰ)的化合物中R代表乙?；癛1代表苯甲酰氧基氨基。
8.根據(jù)權(quán)利要求6的組合物，其特征在于在式(Ⅰ)的化合物中R代表氫原子而R1代表叔丁氧基羰基氨基。
9.根據(jù)以上任何一項權(quán)利要求的組合物，其特征在于表面活性劑選自多乙氧基醚、酯醚如脂肪酸氧化乙烯酯及甘油酯。
10.根據(jù)以上任何一項權(quán)利要求的組合物，其特征在于添加劑與表面活性劑之間的重量比例大于6%，，優(yōu)選大于15%。
全文摘要
本發(fā)明是關(guān)于以塔三烷衍生物為主要組分的新組合物，這些衍生物在一種表面活性劑中制成溶液。此溶液用于制備輸液液體。
文檔編號A61P35/00GK1090170SQ9311965
公開日1994年8月3日 申請日期1993年10月29日 優(yōu)先權(quán)日1992年12月2日
發(fā)明者J·M·鮑畢, P·戴蘭狄, G·古倫, M·瓦拉德 申請人:羅納-布朗克·羅萊爾股份有限公司