專利名稱：神經(jīng)保護(hù)性3，4-二氫-2(1h)-喹諾酮類化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及神經(jīng)保護(hù)性的(興奮性氨基酸受體阻滯)6-[2-(4-羥基-4-苯基哌啶子基)-1-羥丙基]-3，4-二氫-2(1H)-喹諾酮類化合物(如下面式Ⅰ所定義)、式Ⅰ化合物的旋光異物體、上述化合物的可藥用鹽類、含有式Ⅰ化合物的藥物組合物以及應(yīng)用這些化合物治療下述疾病的方法中風(fēng)、癖嗜癥、疼痛、癲癎、精神病、創(chuàng)傷性腦損傷(因淹溺、創(chuàng)傷性頭部損傷、心動(dòng)停止、心外科或神經(jīng)外科手術(shù)所引起的)、或CNS退行性疾病，例如阿耳茨海默氏老年癡呆癥、多發(fā)性梗塞性癡呆癥、杭廷頓氏病、艾滋病源性癡呆癥、肌萎縮性(脊髓)側(cè)索硬化和帕金森氏病。
谷氨酸鹽被認(rèn)為是人體中樞神經(jīng)系統(tǒng)中主要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)。業(yè)已證明將神經(jīng)元細(xì)胞與過量的谷氨酸鹽接觸會(huì)產(chǎn)生神經(jīng)中毒的。因此，可以導(dǎo)致釋放過量谷氨酸鹽的病癥(創(chuàng)傷性腦損傷、癲癎、帕金森氏病、阿耳茨海默氏老年癡呆癥、局部缺血等)可以導(dǎo)致神經(jīng)變性。因而可阻滯谷氨酸鹽受體的試劑可以預(yù)防這些疾病和癥狀。此興奮毒素假說和對(duì)興奮性氨基酸受體拮抗劑的潛在利用性在本領(lǐng)域中是公知的，并且已在文獻(xiàn)(例如參見Olney，Drug Dev.Res.，1989，17，299.Meldrum，Clinical Sci.，1985，68，113)中進(jìn)行過描述。
芐哌酚胺是一種具有式(A)相對(duì)立體化學(xué)構(gòu)型的、外消旋的所謂dl-赤式化合物，
該化合物是作為降血壓劑市售的，許多類似的同系物也具有這種利用性、參見Carron等的美國專利3，509，164號(hào);Carron等人，Drug Res.，v.21，pp.1992-1999(1971)。芐哌酚胺也已被證實(shí)具有抗局部缺血和興奮性氨基酸受體阻滯活性，參見Gotti等人，J.Pharm.Exp.Therap.，v.247，pp.1211-21(1988);Carter等人，loc.cit.，pp.1222-32(1988)。也可參見公開的歐洲專利申請(qǐng)322，361號(hào)和法國專利2，546，166號(hào)。本發(fā)明基本上達(dá)到的一個(gè)目的是發(fā)現(xiàn)了具有很好的這種神經(jīng)保護(hù)作用，同時(shí)具有低的或不顯著的降血壓作用的一類化合物。
已經(jīng)報(bào)道，某些結(jié)構(gòu)上相關(guān)的1-苯基-3-(4-芳基-4-酰氧哌啶子基)-1-丙醇類化合物可用作鎮(zhèn)痛藥，參見美國專利3，294，804號(hào);而1-[4-(氨基-和羥基-烷基)苯基]-2-(4-羥基-4-甲苯基哌嗪子基)-1-鏈烷醇類化合物和鏈烷酮類化合物也被報(bào)道為具有止痛、抗高血壓、精神調(diào)節(jié)或抗炎活性，參見日本公開專利53-02，474號(hào)(CA8943498y;Derwent Abs.14858A)和53-59，675號(hào)(CA89146938w;Derwent Abs.48671A)。
就在最近，在公開了的歐洲專利申請(qǐng)351，282號(hào)中已報(bào)道了包括式(B)的那些化合物具有神經(jīng)保護(hù)型活性，
其中Ra和Rb各自獨(dú)立地為氫或(C1-C3)烷基，Rc為芐基、苯氧基、芐氧基或苯氧甲基，而Za是CH2，C(CH3)2或CH2CH2。
1991年11月14日公開的PCT申請(qǐng)91-101470號(hào)特別公開了式(C)化合物，
其中
n為0或1;
m為0或從1～6的一個(gè)整數(shù);
R、R1和R2各自獨(dú)立地為氫或(C1-C3)烷基;
R3和R4分別地講各自為氫，或R3和R4在一起形成亞乙基;
X是氫、(C1-C3)烷氧基或[(C1-C3)烷氧基]羰基;
Y是CH2或氧;而且Z和Z1各自獨(dú)立地為氫、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、氟、氯或溴。
本發(fā)明涉及式(Ⅰ)化合物的外消旋混合物和對(duì)映異構(gòu)純的式(Ⅰ)化合物，及其可藥用酸加成鹽類，
其中R選自F、-CF3、-OCH3、被1-3個(gè)氟原子所取代的-O(C1)烷基、被1-5個(gè)氟原子所取代的-O(C2)烷基及被1-7個(gè)氟原子所取代的-O(C3)烷基。
本發(fā)明的優(yōu)選化合物是其中R為F、-CF3或-OCH3的式Ⅰ化合物。該分子的1-羥丙基中心部分的優(yōu)選立體化學(xué)構(gòu)型為
并可描述為(1S·，2S·)或(1R·，2R·)。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及包含式Ⅰ化合物的藥物組合物，也涉及用式Ⅰ化合物治療下列疾病的方法中風(fēng)、癖嗜癥、疼痛、癲癎、精神病、因淹溺、創(chuàng)傷性頭部損傷、心動(dòng)停止、心外科或神經(jīng)外科手術(shù)而引起的創(chuàng)傷性腦損傷、或CNS退行性疾病，例如阿耳茨海默氏老年癡呆癥、多發(fā)性梗塞性癡呆癥、杭廷頓氏病、艾滋病源性癡呆癥、肌萎縮性(脊髓)側(cè)索硬化和帕金森氏病。本發(fā)明化合物及其可藥用鹽類因口服時(shí)具有出人意料的效果而在所述方法中特別有用。
術(shù)語“可藥用酸加成鹽類”是意指包括(但決非限制于)這樣一些鹽類鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、硫酸氫鹽、扁桃酸鹽、磷酸二氫鹽、甲磺酸鹽、馬來酸鹽和琥珀酸鹽類。這些鹽類通常是通過將以游離堿形式存在的式Ⅰ化合物與適宜的酸(通常為1摩爾當(dāng)量)在溶劑中反應(yīng)進(jìn)行制備。那些不直接沉淀出的鹽類一般是通過濃縮溶劑和/或加入非溶劑進(jìn)行分離。
應(yīng)該注意到式Ⅰ化合物在鏈烷醇上具有一個(gè)不對(duì)稱的C-1碳原子并在C-2碳原子上具有第二個(gè)不對(duì)稱中心。這些化合物可被拆分為具有相等但相反的平面偏振光旋光度的旋光異構(gòu)體，這對(duì)于有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域中的普通技術(shù)人員來講是顯而易見的。例如，所有這些化合物均可通過分級(jí)結(jié)晶它們與一種光學(xué)活性酸所形成的非對(duì)映異構(gòu)加成鹽類進(jìn)行可能的拆分，見示例如下。所說醇類也可通過用色譜法拆分或分級(jí)結(jié)晶其酯類或氨基甲酸乙酯類化合物進(jìn)行可能的拆分，上述酯類是通過將所說醇類與以活化形式存在的光學(xué)活性酸類或與光學(xué)活性異氰酸酯類化合物進(jìn)行反應(yīng)而衍生得到的。因此，本發(fā)明不應(yīng)理解為限制于本發(fā)明化合物的外消旋形式，而是包括它們的單獨(dú)的異構(gòu)體。
具有上面所定義的式Ⅰ的本發(fā)明化合物是容易制備的。合成本發(fā)明化合物所需的起始原料和試劑可以容易地獲得，或者買到，或者根據(jù)文獻(xiàn)方法或者通過類似于下面制備例中所示例的方法得到。
這里所用的術(shù)語“反應(yīng)惰性溶劑”是指任何不與起始原料、試劑、中間體或產(chǎn)品以對(duì)于所期望產(chǎn)品的反應(yīng)或產(chǎn)率產(chǎn)生不利影響的方式發(fā)生反應(yīng)的溶劑。
產(chǎn)物母體酮類一般是通過用一種適當(dāng)取代了的哌啶衍生物對(duì)一種適當(dāng)取代了的2-鹵代、2-烷基磺酰氧基-或2-芳基磺酰氧基-1-鏈烷酮進(jìn)行親核取代來加以制備的，例如，
其中X典型地是氯、溴、甲磺酰氧基或甲苯磺酰氧基，而且R的定義如上所述。此反應(yīng)一般在親核取代典型的條件下進(jìn)行。在兩種反應(yīng)劑的可獲得性相同時(shí)，可基本上使用摩爾當(dāng)量;盡管當(dāng)其中一種反應(yīng)劑是更易于獲得的，但通常優(yōu)選使用過量的另一種反應(yīng)劑，以使此雙分子反應(yīng)在較短時(shí)間內(nèi)完成。此反應(yīng)通常在至少1摩爾當(dāng)量的堿，即哌啶衍生物本身(如果它易于獲得的話)的存在下進(jìn)行的，而更通常的是在堿強(qiáng)度與親核性的哌啶的堿強(qiáng)度至少相當(dāng)?shù)娜?jí)胺的存在下進(jìn)行的;并且在反應(yīng)惰性溶劑(如醇)的存在下進(jìn)行。如果需要，此反應(yīng)通過加入最高達(dá)1摩爾當(dāng)量或更多量的碘化物鹽(例如NaI、KI)進(jìn)行催化。溫度不是關(guān)鍵性的，但一般使用稍微升高了的溫度以使反應(yīng)在較短時(shí)間內(nèi)完成，但并不是高至導(dǎo)致過分分解。溫度在50-120℃范圍內(nèi)一般是令人滿意的。方便地可將反應(yīng)混合物的回流溫度當(dāng)作反應(yīng)溫度。
所得的酮中間體類可以在質(zhì)子性溶劑(例如甲醇或乙醇)中，一般在溫度為約15～45℃的范圍內(nèi)，通過用NaBH4(通常過量)的習(xí)用還原法轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的醇類。
具有通式Ⅰ的最終化合物可以通過本領(lǐng)域已知的習(xí)用的方法，將它從它的游離堿的形式轉(zhuǎn)化為可藥用鹽的形式。例如，甲磺酸鹽的生成就是一種典型的方法，而且是如下進(jìn)行的具有式Ⅰ的化合物的游離堿在甲醇中與甲磺酸進(jìn)行混合，除掉溶劑并將殘余物用乙醇/乙醚研制，得到的甲磺酸鹽或者為晶體或者為固體。
上述描述的式Ⅰ化合物可以被分離為純的對(duì)映體，它們具有在光學(xué)活性中心或者為1S，2S或1R，2R的絕對(duì)立體化學(xué)構(gòu)型。典型的拆分技術(shù)通過下列方法進(jìn)行說明，其中R為F的式Ⅰ化合物被分離成它的兩種對(duì)映體。以其游離堿形式存在的對(duì)映體混合物在大量的甲基乙基酮中與(S)-(+)-扁桃酸或(R)-(-)-扁桃酸進(jìn)行混合。當(dāng)使用(S)-(+)-扁桃酸時(shí)，分離出1R，2R異構(gòu)體，而當(dāng)使用(R)-(-)-扁桃酸時(shí)則分離出1S，2S異構(gòu)體。將混合物進(jìn)行回流，并過濾以除掉任何不溶性的顆粒。然后將混合物濃縮至原來體積的1/4，并將其冷卻至室溫。通過過濾分離出所得的晶體。所得晶體可以通過在甲基乙基酮中重結(jié)晶進(jìn)一步加以純化。四次以上的重結(jié)晶得到分別為純的對(duì)映體。對(duì)映異構(gòu)純的式Ⅰ化合物的扁桃酸鹽通過將其在飽和碳酸鈉的溶劑中攪拌轉(zhuǎn)化為它的游離堿形式。然后通過上面所描述的方法將式Ⅰ化合物的對(duì)映異構(gòu)純游離堿轉(zhuǎn)化為其甲磺酸鹽的形式。
該類式Ⅰ化合物具有選擇性的神經(jīng)保護(hù)活性，(基于它們阻滯興奮性氨基酸受體的能力)，同時(shí)一般具有較低的或不顯著的降血壓活性。該類化合物的神經(jīng)保護(hù)和興奮性氨基酸拮抗劑活性可按照已知的體外方法進(jìn)行測(cè)定，例如Shalaby、Chenard、Prochniak和Butler，J.Pharm.Exp.Ther.，1992，260，p.926。出生17天的胎大鼠(CD，Charles River)海馬細(xì)胞在PRIMARIA培養(yǎng)板(Falcon Co.，Lincoln Park，New Jersey，USA)上，在含有培養(yǎng)基(含有2mM谷氨酰胺、21mM葡萄糖、青霉素/鏈霉素[各為5000單位]、10%胎牛[1-7天]和馬血清[1-21天]的含非必需氨基酸的最低必需培養(yǎng)基(Minimum Essential Medium))的血清中培養(yǎng)2-3周。這些細(xì)胞或者以每孔含有800，000個(gè)細(xì)胞的密度接種于96孔的微滴度平板上，或者以每孔250，000個(gè)細(xì)胞的密度接種于24孔的培養(yǎng)板上。培養(yǎng)物在含有5%CO2和95%空氣的加濕的CO2組織培養(yǎng)溫孵箱中在37℃下生長。非神經(jīng)元細(xì)胞的繁殖通過向6-8天的培養(yǎng)物中加入20μM尿核甙和20μM5-氟-2-脫氧尿核甙(Sigma Chemical Co.，St.Louis，Missouri)加以控制。培養(yǎng)基每2-3天用新鮮材料加以更換。
自最初平皿接種2-3周后評(píng)價(jià)培養(yǎng)物的谷氨酸鹽毒性。移去培養(yǎng)基，并用對(duì)照的鹽溶液(CSS)(NaCl(120mM);KCl(5.4mM);MgCl2(0.8mM);CaCl2(1.8mM));葡萄糖(15mM)和HEPES(25mM，pH7.4)洗滌兩次。然后將培養(yǎng)物與各種濃度的谷氨酸鹽接觸15分鐘(37℃)。這種溫孵之后，將培養(yǎng)物用不含谷氨酸鹽的CSS洗滌三次，并用無血清的新鮮培養(yǎng)基洗滌兩次，然后將培養(yǎng)物在不含血清的培養(yǎng)基中培養(yǎng)20-24小時(shí)。在與谷氨酸鹽接觸前2分鐘和接觸15分鐘期間加入化合物。在某些實(shí)驗(yàn)中，在谷氨酸鹽接觸后的不同時(shí)間和接下來的20-24小時(shí)內(nèi)加入藥物。
細(xì)胞活力通常是在興奮性毒素接觸后20-24小時(shí)通過測(cè)定胞液酶乳酸脫氫酶(LDH)的活性加以評(píng)價(jià)。LDH活性是從96孔微滴度平板的每一孔的培養(yǎng)基中進(jìn)行測(cè)定的。將50μl培養(yǎng)樣品加入到含有1.32mM丙酮酸鈉和2.9mM NADH的等體積的磷酸鈉緩沖劑(0.1M，pH7.4)中。在96孔中每一孔中的全部反應(yīng)混合物在340nm的吸光度是通過一臺(tái)自動(dòng)分光光度微滴度平板讀數(shù)器(Molecular Devices;Menlo Park，California)每5秒鐘監(jiān)測(cè)一次，共監(jiān)測(cè)2分鐘來進(jìn)行的。吸光率是通過非(negative)動(dòng)力學(xué)分析，按照Wroblewski等人的方法(見Proc.Soc.Exp.Biol.Med.，vol.90，p.210，1955)，使用IBM SOFTmax程序(version 1.01;Molecular Devices)自動(dòng)地進(jìn)行計(jì)算，并作為LDH活性的指數(shù)。
神經(jīng)元成活力的形態(tài)學(xué)評(píng)價(jià)是使用相差顯微鏡進(jìn)行測(cè)定的。96孔培養(yǎng)板不能產(chǎn)生好的相差圖象，因此使用在24孔平板上培養(yǎng)的細(xì)胞進(jìn)行上述測(cè)定。從數(shù)量上而言兩種培養(yǎng)平皿接種對(duì)于谷氨酸鹽毒性具有同樣的敏感性，并在接觸0.1～1.0mM谷氨酸鹽后24小時(shí)顯示出2-3倍LDH活性的增加。
鹵吡醇是從Research Biochemicals Inc.(Natick，Massachusetts)購到的。馬和胎牛血清是從Hyclone(Logan，Utah)購得的。培養(yǎng)基、谷氨酰胺和青霉素/鏈霉素是從Gibco Co.(Grand Island，New York)購得的。
神經(jīng)毒性是通過測(cè)定谷氨酸鹽接觸20～24小時(shí)后存在于培養(yǎng)基中的LDH的活性進(jìn)行定量的。培養(yǎng)基中LDH的活性與神經(jīng)元的破壞和變性相關(guān)。因?yàn)長DH的實(shí)際水平因不同培養(yǎng)物而變化，所以通常數(shù)據(jù)表達(dá)為與同一培養(yǎng)板中經(jīng)緩沖劑處理過的一對(duì)孔相關(guān)。為獲得經(jīng)谷氨酸鹽和化合物處理過的培養(yǎng)物的LDH活性指數(shù)，將對(duì)照培養(yǎng)物的LDH值從上述處理過的各組的LDH值中減去。對(duì)每一實(shí)驗(yàn)，藥物處理數(shù)據(jù)表達(dá)為由1mM谷氨酸鹽(或NMDA)而誘導(dǎo)的LDH增加的百分?jǐn)?shù)。逆轉(zhuǎn)50%因興奮性毒素類而誘導(dǎo)的LDH增加所需的NMDA拮抗劑的濃度(IC50)的計(jì)算是使用三個(gè)獨(dú)立試驗(yàn)匯合的結(jié)果的對(duì)數(shù)概率分析進(jìn)行的。不同的處理組是使用雙尾測(cè)驗(yàn)加以比較的。
化合物的口服活性的有效水平是很重要的，這有許多原因，包括所允許的較寬范圍的治療形式;治療慢性紊亂(例如帕金森氏病、阿耳茨海默氏病、杭廷頓氏病等)長期所需的連續(xù)劑量的實(shí)施;以及避免由于口服活性低而需用較高劑量化合物而導(dǎo)致的可能的副作用。式(Ⅰ)化合物可用已知方法(例如Mehta，Ticku，Life Sciences，1990，46，第37-42頁和Schmidt，Bubser，Pharmacology，Biochemistry and Behavior，1989，32，第621-623頁)測(cè)定其體內(nèi)活性。
雄性CD大鼠(得到時(shí)為150～170g)用大約6天的時(shí)間熟悉動(dòng)物環(huán)境，并在實(shí)驗(yàn)前禁食18-24小時(shí)。每個(gè)箱子中裝3只動(dòng)物，并放在實(shí)驗(yàn)室中。對(duì)動(dòng)物給藥試驗(yàn)化合物(皮下或口服)，緊接著再給鹵吡醇(1mg/Kg，皮下給藥)。典型地是，化合物的每一劑量均用6只動(dòng)物進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，同時(shí)設(shè)一組只給了鹵吡醇的6只動(dòng)物組成的對(duì)照組。30分鐘以后，將每只大鼠均放于一平面上，并將其前爪放于一高出平面10cm的直徑為1cm的桿上。大鼠從桿上撤回前爪的潛伏期是僵住癥的一個(gè)尺度。觀察動(dòng)物最多達(dá)30秒。對(duì)于任何在此期間沒有反應(yīng)的動(dòng)物，在30秒時(shí)停止試驗(yàn)，并對(duì)此動(dòng)物給一測(cè)試分為30分。實(shí)驗(yàn)人員是不知道試驗(yàn)化合物的劑量的。使用Kruskall-Wallis試驗(yàn)用非參數(shù)法分析數(shù)據(jù)。用概率分析計(jì)算ED50值。
所不期望的降血壓活性也可以通過已知方法測(cè)定，例如，根據(jù)如上所述的Carron等人的方法。
這種選擇性的神經(jīng)保護(hù)和興奮性氨基酸阻滯活性使該類化合物在治療下列疾病時(shí)具有有價(jià)值的應(yīng)用中風(fēng)、創(chuàng)傷性腦損傷和退行性CNS(中樞神經(jīng)系統(tǒng))疾病，例如阿耳茨海默氏老年癡呆癥、肌萎縮性(脊髓)側(cè)索硬化、帕金森氏病和杭廷頓氏病等，而沒有同時(shí)引起血壓過分下降的顯著趨勢(shì)。在用神經(jīng)保護(hù)性用量的式(Ⅰ)化合物系統(tǒng)治療這些疾病時(shí)，典型的劑量(單一或分批劑量)約為0.02～10mg/Kg/天(對(duì)于體重為50Kg的典型的人體為1-500mg/天)，而不管給藥途徑如何。當(dāng)然，依照具體化合物和個(gè)別疾病的具體性質(zhì)，主管醫(yī)生所開處方的劑量也可超出這個(gè)范圍?？诜o藥途徑是優(yōu)選的。但是，如果病人不能吞咽，或者口服吸收受到損害，那么優(yōu)選的給藥途徑是非腸道給藥(皮下注射、肌內(nèi)注射、靜脈注射)。
本發(fā)明化合物一般是以含有至少一種式(Ⅰ)化合物的藥物組合物的形式，與可藥用載體或稀釋劑一起給藥。這些組合物一般用習(xí)用方式用固體或液體載體或稀釋劑，以適于所期望的給藥方式制成制劑對(duì)于口服給藥，以片劑、硬或軟明膠膠囊、懸浮液、粒劑、粉劑等形式;對(duì)于非腸道給藥，以注射液或懸浮液等形式;而對(duì)于局部給藥，以溶液、洗劑、軟膏劑、油膏等形式給藥。
本發(fā)明通過下列實(shí)施例加以說明，但并不限于其細(xì)節(jié)。
所有非水反應(yīng)為方便和增加產(chǎn)率起見，均在氮?dú)夥罩羞M(jìn)行。所有非質(zhì)子溶劑均購置無水的(Aldrich Sure-Seal)或根據(jù)習(xí)用方法進(jìn)行干燥。
實(shí)施例1
6-[2S-(4-羥基-4-(4-三氟甲基苯基)哌啶子基)-1S-羥丙基]-3，4-二氫-2(1H)-喹諾酮甲磺酸鹽將4-羥基-4-(4-三氟甲基苯基)哌啶(2.0g，8.16毫摩爾)、6-(2-氯丙?；?-3，4-二氫-2(1H)-喹諾酮(1.93g，8.12毫摩爾)和三乙胺(2.3ml，16.5毫摩爾)的混合物在乙醇(15ml)中回流過夜(18小時(shí))。將反應(yīng)濃縮，并將褐色殘余物用75ml水和75ml乙醚攪拌1.5小時(shí)。收集所形成的褐色固體6-[2S·-(4-羥基-4-(4-三氟甲基苯基)哌啶子基)-1S·-丙酰基]-3，4-二氫-2(1H)-喹諾酮，用乙醚洗并在空氣中干燥(2.45g，67%)。產(chǎn)品的純度足以直接用于下一步反應(yīng)。從乙醇/二氯甲烷/乙醚中重結(jié)晶的樣品為奶油色的，mp201.5-202.5℃。元素分析計(jì)算值C24H25F3N2O3C，64.57;H，5.64;N，6.27.實(shí)測(cè)值C，64.13;H，5.65;N，6.16.
將硼氫化鈉(0.17g，4.49毫摩爾)部分溶于乙醇(50ml)中，并攪拌15分鐘。加入6-[2S·-(4-羥基-4-(4-三氟甲基苯基)哌啶子基)-1S·-丙?；鵠-3，4-二氫-2(1H)-喹諾酮(2.0g，4.48毫摩爾)在乙醇(200ml)中的溶液，并將上述溶液攪拌2小時(shí)。此時(shí)加入另一份硼氫化鈉(0.17g)，并在此后4小時(shí)再加入相同量的硼氫化鈉。連續(xù)攪拌過夜。加入水(50ml)，并將反應(yīng)混合物濃縮為褐色泡沫狀物。加入水(100ml)和乙醚(100ml)，在劇烈攪拌30分鐘期間形成一種固體。收集該固體，并用水洗，然后用乙醚洗，在空氣中干燥(1.33g，66%)。產(chǎn)品經(jīng)乙醇重結(jié)晶進(jìn)一步加以純化(0.72g，奶油色固體)。甲磺酸鹽的制備是用0.5g6-[2S·-(4-羥基-4-(4-三氟甲基-苯基)哌啶子基)-1S·-羥丙基]-3，4-二氫-2(1H)-喹諾酮和甲磺酸(0.072ml，1.11毫摩爾)在甲醇(15ml)中進(jìn)行的。除掉溶劑，殘余物用乙醇/乙醚研制得到0.594g灰白色固體，mp237-238℃。元素分析計(jì)算值C24H27F3N2O3·CH4SO3·0.25H2OC，54.69;H，5.78;N，5.10，實(shí)測(cè)值C，54.72;H，5.73;N，4.96.
實(shí)施例26-[2S·-(4-羥基-4-(4-甲氧苯基)哌啶子基)-1S·-羥丙基]-3，4-二氫-2(1H)-喹諾酮甲磺酸鹽將4-羥基-4-(4-甲氧苯基)哌啶(2.1g，10.13毫摩爾)、6-(2-氯丙?；?-3，4-二氫-2(1H)-喹諾酮(2.40g，10.1毫摩爾)和三乙胺(2.9ml，20.8毫摩爾)的混合物在乙醇(75ml)中回流過夜(18小時(shí))。在冷卻下，2.35g(57%)6-[2S·-(4-羥基-4-(4-甲氧苯基)哌啶子基)-1S·-丙?；鵠-3，4-二氫-2(1H)-喹諾酮沉淀為褐色固體，它適于下一步反應(yīng)使用。由乙醇/二氯甲烷中重結(jié)晶出的樣品為橙褐色針狀結(jié)晶，mp193.5-197℃。元素分析計(jì)算值C24H28N2O4·0.75H2OC，68.31;H，7.05;N，6.64.實(shí)測(cè)值C，68.18;H，6.70;N，6.58.
將硼氫化鈉(0.19g，5.02毫摩爾)部分溶于乙醇(50ml)中，并攪拌15分鐘。加入6-[2S·-(4-羥基-4-(4-甲氧苯基)哌啶子基)-1S·-丙?；鵠-3，4-二氫-2(1H)-喹諾酮(2.0g，4.9毫摩爾)在乙醇(200ml)中的溶液，并將該溶液攪拌2小時(shí)。此時(shí)再加入硼氫化鈉(0.17g)，并在4小時(shí)后再加入相同量的硼氫化鈉。連續(xù)攪拌過夜。收集在反應(yīng)過程中沉淀出的產(chǎn)品，并用水和乙醚徹底洗滌。在空氣中干燥后得到1.51g(75%)褐色固體狀產(chǎn)品。此物經(jīng)乙醇重結(jié)晶得到的二次產(chǎn)品，重1.16g。甲磺酸鹽的制備用0.5g 6-[2S·-(4-羥基-4-(4-甲氧苯基)哌啶子基)-1S·-羥丙基]-3，4-二氫-2(1H)-喹諾酮和甲磺酸(0.079ml，1.22毫摩爾)在甲醇(20ml)中進(jìn)行。除掉溶劑，將殘余物用乙醇/乙醚研制得到0.40g白色固體，mp212-213℃。元素分析計(jì)算值C24H30N2O4·CH4SO3C，59.27;H，6.76;N，5.53.實(shí)測(cè)值C，59.19;H，6.51;N，5.42.
實(shí)施例36-[2S·-(4-羥基-4-(4-氟苯基)哌啶子基)-1S·-羥丙基]-3，4-二氫-2(1H)-喹諾酮甲磺酸鹽將4-羥基-4-(4-氟苯基)哌啶(41.8g，214毫摩爾)、6-(2-氯丙?；?-3，4-二氫-2(1H)-喹諾酮(50.8g，214毫摩爾)和三乙胺(60ml，430毫摩爾)在乙醇(1200ml)中回流18小時(shí)。將反應(yīng)冷卻至60℃，并過濾除去褐色殘余物。除掉溶劑，殘余物用500ml水和500ml乙醚劇烈攪拌。收集所形成的固體，并用水和乙醚徹底洗滌，然后在空氣中干燥得到59.4g(70%)6-[2S·-(4-羥基-4-(4-氟苯基)哌啶子基)-1S·-丙酰基]-3，4-二氫-2(1H)-喹諾酮，此褐色固體適于進(jìn)行下一步反應(yīng)使用。從二氯甲烷/乙醚中重結(jié)晶的樣品為褐色固體，mp191-192.5℃。元素分析計(jì)算值C23H25FN2O3·0.5H2OC，68.13;H，6.46;N，6.91.實(shí)測(cè)值C，68.48;H，6.24;N，6.87.
接下來的反應(yīng)在并排排列的燒瓶中進(jìn)行四次，合并的反應(yīng)物一起進(jìn)行后處理。將硼氫化鈉(5.67g，150毫摩爾)部分溶于乙醇(475ml)中，并攪拌15分鐘。加入6-[2S·-(4-羥基-4-(4-氟苯基)哌啶子基)-1S·-丙酰基)-3，4-二氫-2(1H)-喹諾酮(14.85g，37.5毫摩爾)在乙醇(700ml)中的溶液和700ml漂洗液，并將該溶液攪拌23小時(shí)。收集在四個(gè)反應(yīng)期間沉淀出的產(chǎn)品，在空氣中干燥得到31.6g(58%)產(chǎn)品，該褐色固體適于制備甲磺酸鹽。甲磺酸鹽的制備是用1.0g6-[2S·-(4-羥基-4-(4-氟苯基)哌啶子基)-1S·-羥丙基]-3，4-二氫-2(1H)-喹諾酮和甲磺酸(0.163ml，2.51毫摩爾)在甲醇(30ml)中進(jìn)行的。除掉溶劑，殘余物經(jīng)乙醇/水重結(jié)晶得到0.94g淺褐色固體，mp251-252℃。元素分析計(jì)算值C23H27FN2O3·CH4SO3C，58.28;H，6.32;N，5.66.
實(shí)測(cè)值C，58.36;H，5.99;N，5.59.
實(shí)施例46-[2R-(4-羥基-4-(4-氟苯基)哌啶子基)-1R-羥丙基]-3，4-二氫-2(1H)-喹諾酮甲磺酸鹽將6-[2R-(4-羥基-4-(4-氟苯基)哌啶子基)-1S·-羥丙基]-3，4-二氫-2(1H)-喹諾酮(18.0g，45.2毫摩爾)和(S)-(+)-扁桃酸(6.88g，45.2毫摩爾)合并置于甲基乙基酮(7升)中。將混合物加熱至回流，過濾除掉不溶的顆粒。將溶液濃縮至1800ml，并使之冷卻至室溫，放置過夜。收集橙一白色晶體，用乙醚徹底洗滌，并干燥得到14.6g晶體。這些晶體再用甲基乙基酮重結(jié)晶5次，得到4.16g6-[2R-(4-羥基-4-(4-氟苯基)哌啶子基)-1R-羥丙基]-3，4-二氫-2(1H)-喹諾酮(+)扁桃酸鹽，為淺褐色針狀結(jié)晶，mp224-224.5℃;D＝-12.6°(c＝0.285甲醇-)。元素分析計(jì)算值C23H27FN2O3·C8H8O3C，67.62;H，6.41;N，5.09.
實(shí)測(cè)值C，67.39;H，6.02;N，5.08.
6-[2R-(4-羥基-4-(4-氟苯基)哌啶子基)-1R-羥丙基]-3，4-二氫-2(1H)-喹諾酮游離堿是用上述扁桃酸鹽(4.06g，7.24毫摩爾)通過與飽和碳酸氫鈉(500ml)一起攪拌而制得的。該游離堿直接從混合物中濾出，用水洗并在空氣中干燥。產(chǎn)量為2.91g(99%)的淺褐色固體，mp243-244℃;[α]D＝-44.6°(c＝0.280 甲醇)元素分析計(jì)算值C23H27FN2O3C，69.33;H，6.83;N，7.03.實(shí)測(cè)值C，68.95;H，6.55;N，6.96.
6-[2R-(4-羥基-4-(4-氟苯基)哌啶子基)-1R-羥丙基]-3，4-二氫-2(1H)-喹諾酮甲磺酸鹽是用上述游離堿(2.81g，7.05毫摩爾)和甲磺酸(0.458ml，7.06毫摩爾)在甲醇(100ml)中進(jìn)行制備的。除掉溶劑，殘余物經(jīng)95%乙醇重結(jié)晶得到3.10g(89%，兩次)甲磺酸鹽，為褐色固體，mp249.5-250℃。D＝-49.7°(c＝0.290 甲醇)。元素分析計(jì)算值C23H27FN2O3·CH4SO3C，58.28;H，6.32;N，5.66.實(shí)測(cè)值C，58.10;H，6.26;N，5.93.
實(shí)施例56-[2S-(4-羥基-4-(4-氟苯基)哌啶子基)-1S-羥丙基]-3，4-二氫-2(1H)-喹諾酮甲磺酸鹽該標(biāo)題化合物是從6-[2S·-(4-羥基-4-(4-氟苯基)哌啶子基)-1S·-羥丙基]-3，4-二氫-2(1H)-喹諾酮出發(fā)，用實(shí)施例4所述方法進(jìn)行制備的，只是用(R)-(-)-扁桃酸取代了手性酸。游離堿、(-)-扁桃酸鹽和甲磺酸鹽均具有與實(shí)施例4所述相應(yīng)化合物相同的物理性質(zhì)，除具體的旋光度為相反的符號(hào)外。下面列出了這三個(gè)產(chǎn)品及其相應(yīng)旋光度。
(-)-扁桃酸鹽 [α]D＝+14.9°(c＝0.290甲醇)游離堿 [α]D＝+45.9°(c＝0.275甲醇)甲磺酸鹽 [α]D＝+50.2°(c＝0.285甲醇)制備例11-芐氧羰基-4-哌啶酮將4-哌啶酮鹽酸鹽水合物(50.0g，325毫摩爾)和碳酸氫鉀(181.9g，1.82mol)混合于由乙酸乙酯(750ml)和水(75ml)組成的兩相混合物中。向攪拌著的混合物中，在10分鐘內(nèi)逐滴加入氯甲酸芐酯(49ml，343毫摩爾)。將混合物攪拌2.5小時(shí)，然后用水(700ml)稀釋，并進(jìn)行相分離。水層用乙酸乙酯萃取，合并的有機(jī)相用水和鹽水洗滌。用硫酸鎂干燥有機(jī)相，濃縮得到淺黃色油狀物(76.75g，100%)。此物是分析純的，不經(jīng)進(jìn)一步處理即適于進(jìn)行進(jìn)一步的轉(zhuǎn)化。元素分析計(jì)算值C13H15NO3C，66.94;H，6.48;N，6.00.實(shí)測(cè)值C，66.67;H，6.48;N，5.90.
制備例26-(2-氯丙?；?-3，4-二氫-2(1H)-喹諾酮將氯化鋁(109g，817毫摩爾)在二硫化碳(600ml)中制成漿狀物，加入2-氯丙酰氯(16.8ml，173.07毫摩爾)。向此混合物中加入3，4-二氫-2(1H)-喹諾酮(20.0g，135.89毫摩爾，J.Amer.Chem.Soc.，1944，66，1442)。將混合物回流4小時(shí)，冷卻，傾出二硫化碳并拋棄掉。該淡紅色殘余物用冰水小心地驟冷，使產(chǎn)品固化。收集固體，用水徹底洗滌，抽干后在真空下干燥。產(chǎn)品重31.37g(97%)。
mp205-206℃。元素分析計(jì)算值C12H12CINO2C，60.64;H，5.09;N，5.89.實(shí)測(cè)值C，60.20;H，4.89;N，5.78.
制備例34-羥基-4-(4-三氟甲基苯基)哌啶將溶于乙醚(5ml)中的4-溴三氟甲苯(6.05ml，43.21毫摩爾)在10分鐘內(nèi)逐滴加入到鎂屑(1.25g，51.42毫摩爾)中。該混合物溫和地放熱，變成紅一褐色，在攪拌1.5小時(shí)的期間形成格氏試劑。用冰冷卻混合物，在10分鐘期間向反應(yīng)中逐滴加入1-芐氧基羰基-4-哌啶(10.0g，42.87毫摩爾，溶于50ml乙醚中)。使反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝夭嚢柽^夜。該混合物用飽和氯化銨使反應(yīng)停止，并進(jìn)行相分離。水層進(jìn)一步用乙醚萃取。合并的有機(jī)相用水和鹽水洗，用硫酸鎂干燥，并濃縮。殘余物在硅膠(3×6英寸，30%乙酸乙酯/己烷)上用閃式色譜法純化，得到1-芐氧羰基-4-羥基-4-(4-三氟甲基苯基)哌啶，該橙色油狀產(chǎn)品放置時(shí)固化(12.48g，77%)。此物適于進(jìn)行下一步反應(yīng)使用。從乙醚/己烷中重結(jié)晶得到的樣品，mp102-102.5℃。元素分析計(jì)算值C20H20F3NO3C，63.32;H，5.31;N，3.69.實(shí)測(cè)值C，63.25;H，5.27;N，3.71.
將1-芐氧羰基-4-羥基-4-(4-三氟甲基苯基)-哌啶(12.3g，32.4毫摩爾)、乙醇(150ml)和10%的鈀/炭(1.4g)的混合物在帕爾裝置(Parr apparatus)中進(jìn)行氫化(初始?xì)錃鈮毫?8psi)。在2.5小時(shí)后，用硅藻土將混合物過濾，并濃縮。殘余物用乙醚/己烷研制，得到4.98g(63%)4-羥基-4-(4-三氟甲基苯基)-哌啶，為白色固體，mp130.5-132℃。元素分析計(jì)算值
C12H14F3NO·0.25H2OC，57.71;H，5.85;N，5.61.實(shí)測(cè)值C，57.91;H，5.77;N，5.54.
制備例44-羥基-4-(4-甲氧苯基)-哌啶該標(biāo)題產(chǎn)物用類似于制備例3中的方法，從4-溴苯甲醚出發(fā)進(jìn)行制備。得到的1-芐氧羰基-4-羥基-4-(4-甲氧苯基)-哌啶的產(chǎn)率為31%，從乙醚/己烷中重結(jié)晶的樣品為白色固體，mp96-97.5℃。元素分析計(jì)算值C20H23NO4C，70.36;H，6.79;N，4.10。實(shí)測(cè)值C，70.26;H，6.28;N，4.01。經(jīng)乙醚/己烷研制后所得到的4-羥基-4-(4-甲氧苯基)-哌啶為白色固體，產(chǎn)率80%，mp120-122℃。元素分析計(jì)算值C12H17NO2·0.25H2OC，68.06;H，8.33;N，6.61.
實(shí)測(cè)值C，67.86;H，8.21;N，6.48.
制備例54-羥基-4-(4-氟苯基)-哌啶該標(biāo)題產(chǎn)物用類似于制備例3的方法，從4-溴氟苯出發(fā)進(jìn)行制備。所得到的1-芐氧羰基-4-羥基-4-(4-氟-苯基)-哌啶的產(chǎn)率為82%，經(jīng)乙醚/己烷重結(jié)晶后的樣品為白色固體，mp86-87℃。元素分析計(jì)算值C19H20FNO3·0.25H2OC，68.35;H，6.19;N，4.20。實(shí)測(cè)值C，68.69;H，6.01;N，4.26。經(jīng)乙醚/己烷研制后所得到的4-羥基-4-(4-氟苯基)-哌啶為白色固體，產(chǎn)率99%，是一種商品。
權(quán)利要求
1.一種式Ⅰ化合物及其可藥用鹽類，
其中R選自F、CF3、-OCH3、被1-3個(gè)氟原子取代的-O(C1)烷基、被1-5個(gè)氟原子取代的-O(C2)烷基和被1-7個(gè)氟原子取代的-O(C3)烷基。
2.權(quán)利要求1的一種化合物或其可藥用鹽，其中R為F。
3.權(quán)利要求2的一種化合物或其可藥用鹽，其絕對(duì)立體化學(xué)構(gòu)型為1R，2R。
4.權(quán)利要求2的一種化合物或其可藥用鹽，其絕對(duì)立體化學(xué)構(gòu)型為1S，2S。
5.權(quán)利要求1的一種化合物或其可藥用鹽，其中R為-OCH3。
6.權(quán)利要求5的一種化合物或其可藥用鹽，其絕對(duì)立體化學(xué)構(gòu)型為1R，2R。
7.權(quán)利要求5的一種化合物或其可藥用鹽，其絕對(duì)立體化學(xué)構(gòu)型為1S，2S。
8.權(quán)利要求1的一種化合物或其可藥用鹽，其中R為-CF3。
9.權(quán)利要求8的一種化合物或其可藥用鹽，其絕對(duì)立體化學(xué)構(gòu)型為1R，2R。
10.權(quán)利要求8的一種化合物或其可藥用鹽，其絕對(duì)立體化學(xué)構(gòu)型為1S，2S。
11.權(quán)利要求1的一種化合物或其可藥用鹽，其中R為-OCF3。
12.權(quán)利要求11的一種化合物或其可藥用鹽，其絕對(duì)立體化學(xué)構(gòu)型為1R，2R。
13.權(quán)利要求11的一種化合物或其可藥用鹽，其絕對(duì)立體化學(xué)構(gòu)型為1S，2S。
14.一種藥物組合物，它含有一定量的權(quán)利要求1的一種化合物或其可藥用鹽，以及可藥用稀釋劑或載體。
15.一種治療哺乳動(dòng)物的中風(fēng)、創(chuàng)傷性腦損傷或中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病的方法，它包含對(duì)所說哺乳動(dòng)物給藥有效量的權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽。
16.根據(jù)權(quán)利要求15的方法，其中化合物或其可藥用鹽是通過口服給藥。
17.根據(jù)權(quán)利要求15的方法，其中化合物或其可藥用鹽是非腸道給藥的。
18.根據(jù)權(quán)利要求15的方法，其中中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病是帕金森氏病、杭廷頓氏病、阿耳茨海默氏病或肌萎縮性(脊髓)側(cè)索硬化。
19.根據(jù)權(quán)利要求15的方法，其中所治療的是創(chuàng)傷性腦損傷。
20.根據(jù)權(quán)利要求15方法，其中所治療的是中風(fēng)。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)化合物及其可藥用酸加成鹽類，其中R選自F、-CF
文檔編號(hào)A61P25/00GK1095719SQ9311980
公開日1994年11月30日 申請(qǐng)日期1993年10月29日 優(yōu)先權(quán)日1992年10月30日
發(fā)明者B·L·錢納德 申請(qǐng)人:美國輝瑞有限公司