專利名稱：應(yīng)用二磺?；淄榉乐渭纳x(chóng)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明一般涉及殺寄生蟲(chóng)劑，且具體地涉及防治脊椎動(dòng)物體外和體內(nèi)寄生蟲(chóng)的新方法和新型組合物。
人們?cè)缫颜J(rèn)識(shí)到體外寄生蟲(chóng)，如蚤、蜱、廄螫蠅等的防治是人類和動(dòng)物健康領(lǐng)域的一個(gè)重要方面。傳統(tǒng)的治療方法為局部施用，如有名的牛浸洗，實(shí)際上這種治療方法目前仍然被廣泛應(yīng)用?？墒牵^先進(jìn)的研究已瞄準(zhǔn)一些化合物，這些化合物可以給動(dòng)物口服或非腸道給藥，單個(gè)的寄生蟲(chóng)通過(guò)吸取治療動(dòng)物的血液被毒殺，從而控制了寄生蟲(chóng)的種群。
體內(nèi)寄生蟲(chóng)，或腸內(nèi)寄生蟲(chóng)的防治，也是人類和動(dòng)物健康領(lǐng)域的一個(gè)重要方面。
盡管已應(yīng)用了大量體外殺寄生蟲(chóng)劑和體內(nèi)殺寄生蟲(chóng)劑，這些殺寄生蟲(chóng)劑仍存在各種各樣的問(wèn)題包括活性譜受限制、需要重復(fù)治療、而且在很多情況下，寄生蟲(chóng)對(duì)藥物的抗性。因此有必要開(kāi)發(fā)新的體內(nèi)和體外殺寄生蟲(chóng)劑以確保在很長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)安全和有效地防治廣譜的寄生蟲(chóng)。
此外，用一種治療藥劑同時(shí)控制體外和體內(nèi)寄生蟲(chóng)是有利的。例如，單一的殺寄生蟲(chóng)劑容易給藥并易于同食物的攝入相結(jié)合，劑量也可更準(zhǔn)確地控制，可去除干擾因素，且在某些情況下可鑒別和開(kāi)發(fā)出增效的組合物。
因此需要開(kāi)發(fā)防治寄生蟲(chóng)的新方法，即通過(guò)提供一種組合物，當(dāng)口服、非腸道或局部向人或動(dòng)物給藥時(shí)可有效防治寄生蟲(chóng)。本發(fā)明能夠滿足上述需要。
本發(fā)明的一個(gè)方面是提供了保護(hù)脊椎動(dòng)物使之免受寄生蟲(chóng)傷害的方法，該方法包括給動(dòng)物施用有效量的下列式Ⅰ化合物的所述的活性劑
其中R1是下式的部分
其中R11為氰基;
R12為硝基、異氰基、C2至C4鏈烷醇基、C2至C4全氟鏈烷醇基、2，2，3，3-四氟丙?；?、-N(氫或C1至C3烷基)SO2CF3，或-N＝C(各自獨(dú)立選自C1至C2烷基、C1至C2全氟烷基，或1，1，2，2-四氟乙基)2;
R13為溴、氯或氟;
R14為碘或下式的基團(tuán)
-R15n-R16其中n代表0或1，且其中R15代表-O--S--SO--SO2，-OSO2，或，僅當(dāng)R16代表-CH3，-SO2O-，和R16代表-CF3，-CF2CF2H，-CH2CF3，-C2F5，或，僅當(dāng)n為1和R15為-SO-，-SO2，-OSO2-，或-SO2O-，-CH3;
R2為氫、鹵素、C1至C3烷基、芐基，或C2至C3鏈烯基;
R3為氫或鹵素;和R4為C1-C4全氟烷基或1，1，2，2-四氟烷基;如上述當(dāng)R1含有一個(gè)或多個(gè)R11、R12或R14取代基時(shí)，R1上取代基的總數(shù)不超過(guò)3。
另外，該方法包括施用式Ⅰ化合物生理學(xué)上可接受的鹽類。
本發(fā)明另一方面提供了防治寄生蟲(chóng)的方法，即通過(guò)服用含有式Ⅰ化合物和另外的已知?dú)⒓纳x(chóng)劑的組合物來(lái)防治寄生蟲(chóng)的方法。
除前述新方法之外，本發(fā)明涉及下述式Ⅱ定義的一些新化合物
其中R2、R3和R4如前述定義;而R1a為下式的部分
其中R11、R12和R14如前述定義，R13a為氯，和R13b為溴或氟;
同時(shí)具有下述限定(1)R1a至少含有一個(gè)取代基，(2)當(dāng)R1a含有一個(gè)或多個(gè)R11、R12或R14取代基時(shí)，R1a上取代基的總數(shù)不超過(guò)3個(gè)，(3)如果R1a僅含有一個(gè)R12取代基，R1a或?yàn)槎辔槐蝗〈驗(yàn)樵卩徫换蜷g位被取代，(4)如果R1a僅含有一個(gè)R13a取代基，R1a或?yàn)槎辔槐蝗〈驗(yàn)猷徫换蜷g位被取代。
在前述定義中的“多”意為三個(gè)或更多，而且，本發(fā)明包括式Ⅱ化合物生理學(xué)上可接受的鹽類。
本發(fā)明的一個(gè)目的是提供防治脊椎動(dòng)物體內(nèi)或體表寄生蟲(chóng)的新方法。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供用于上述方法的新型化合物。
通過(guò)下述優(yōu)選實(shí)施方案的說(shuō)明，本發(fā)明的其它目的和優(yōu)點(diǎn)將更加明顯。
為促進(jìn)對(duì)本發(fā)明原理的理解，下文論述了本發(fā)明優(yōu)選實(shí)施方案，并用具體的文字描述之。因此應(yīng)理解，這些優(yōu)選實(shí)施方案及其描述并不限制本發(fā)明的范圍，例示的實(shí)施方案的一些變化和進(jìn)一步的改進(jìn)，以及如例示中說(shuō)明的本發(fā)明原理的進(jìn)一步應(yīng)用，應(yīng)當(dāng)認(rèn)為是本發(fā)明所屬領(lǐng)域技術(shù)人員通?？梢灶A(yù)見(jiàn)的。
本發(fā)明的目的是預(yù)防和治療寄主動(dòng)物上的寄生蟲(chóng)侵?jǐn)_并提供了控制寄生生物的新方法。具體地說(shuō)，本發(fā)明提供了通過(guò)施用一種一般稱作二磺酰基甲烷類化合物以防治寄生蟲(chóng)的方法。更具體地說(shuō)本發(fā)明涉及通過(guò)施用一種或多種下述式Ⅰ的化合物而在脊椎動(dòng)物中防治寄生蟲(chóng)的方法
其中R1、R2、R3和R4如前述定義。
對(duì)攝取血液侵?jǐn)_其寄主的以食血為生的生物，這種治療特別有效?！皵z取”不僅意為刺穿和從循環(huán)系統(tǒng)吸血的那些寄生生物，還包括那些消耗寄主組織或組織液因此不可避免地消耗血液或血液成分的寄生生物，典型地為節(jié)肢動(dòng)物。
本發(fā)明化合物還可以以其它方法使用，在此方法中上述定義的同樣的活性劑作為“飼喂殺幼劑”使用。在此方法中，將化合物施于脊椎動(dòng)物特別是溫血?jiǎng)游?，以抑制生存在?dòng)物糞便中的寄生生物。典型的上述生物為在卵和幼蟲(chóng)期的昆蟲(chóng)。
因此，可以看出本方法可用于保護(hù)動(dòng)物使之免受廣譜范圍的寄生生物的侵害。而且，應(yīng)注意到保護(hù)作用對(duì)于存在寄生生物感染的動(dòng)物是通過(guò)消滅其存在的寄生生物而獲得的，和/或?qū)τ诩纳锴謹(jǐn)_敏感的動(dòng)物是通過(guò)預(yù)防寄生生物的侵?jǐn)_而獲得的。因此，保護(hù)作用包括治療以消滅存在的侵染和預(yù)防將來(lái)的侵襲兩部分。
代表性的寄生生物包括下述扁形動(dòng)物門(mén)吸蟲(chóng)綱如華支睪吸蟲(chóng)棘口吸蟲(chóng)屬肝片吸蟲(chóng)(肝吸蟲(chóng))巨大擬片吸蟲(chóng)姜片蟲(chóng)屬后殖吸蟲(chóng)屬并殖吸蟲(chóng)屬血吸蟲(chóng)屬線形動(dòng)物門(mén)
釣蟲(chóng)血管圓線蟲(chóng)屬無(wú)飾線蟲(chóng)屬蛔蟲(chóng)布魯絲蟲(chóng)屬仰口線蟲(chóng)屬古柏線蟲(chóng)屬網(wǎng)尾線蟲(chóng)屬(肺蟲(chóng))雙板線蟲(chóng)屬惡絲蟲(chóng)屬(心蟲(chóng))龍線蟲(chóng)屬絲絨蟲(chóng)屬Gaigeria球頭線蟲(chóng)(Globocephalus urosubulatus)血矛線蟲(chóng)屬后圓線蟲(chóng)屬(肺蟲(chóng))肺蠕蟲(chóng)(肺蟲(chóng))美洲板口線蟲(chóng)盤(pán)尾絲蟲(chóng)屬胃線蟲(chóng)屬原圓線蟲(chóng)屬(肺蟲(chóng))鬃絲蟲(chóng)屬冠絲蟲(chóng)屬比翼屬線蟲(chóng)弓蛔線蟲(chóng)屬弓蛔蟲(chóng)屬毛線蟲(chóng)屬鉤蟲(chóng)(Uncinaria stenocephala)班氏吳策線蟲(chóng)節(jié)肢動(dòng)物門(mén)甲殼綱鲺屬魚(yú)虱屬蛛形綱美洲純眼蜱(德克薩斯蜱)斑點(diǎn)純眼蜱(墨西哥灣海岸蜱)波斯銳緣蜱(禽蜱)微小牛蜱(牛蜱)牛蠕螨犬蠕螨安氏革蜱(落山磯斑點(diǎn)致熱蜱)變異革蜱(美洲狗蜱)雞皮刺螨(雞螨)蓖子硬蜱(普通羊蜱)拔羽蜱鳥(niǎo)疥螨(knemidokoptes mutans)耳蜱(Otobius megnini)馬癢螨羊癢螨血紅扇頭蜱(棕色狗蜱)疥螨昆蟲(chóng)綱伊蚊屬按蚊屬庫(kù)蚊屬脈毛蚊屬牛羽虱美洲旋錐蠅斑虻屬溫帶臭蟲(chóng)犬節(jié)頭蚤貓節(jié)頭蚤庫(kù)蠓(蚋，毛蠓，蠓或no-see-ums)羊羽虱皮蠅屬(皮蠅)潛蚤屬(蚤)赤尾胃蠅大馬胃蠅馬鼻胃蠅舌蠅屬(舌蠅)攏血蠅驢盲虱牛盲虱體血虱(Haematopinus ovillus)豬虱Hydrotaea irritans(頭蠅)牛皮蠅紋皮蠅(踵蠅)體長(zhǎng)顎虱(Linognathus ovillus)腳長(zhǎng)顎虱(L.pedalis)犢長(zhǎng)顎虱(長(zhǎng)鼻牛虱)綠蠅屬(蛆蠅)羊虱蠅羊狂蠅(鼻馬蠅)黑花蠅(綠頭蒼蠅)鱗蚊屬獵蝽屬(獵蝽)墨蚊屬(墨蚊)水盲廄螫蠅虻屬(虻)寄生生物昆蟲(chóng)的卵和幼蟲(chóng)期生活于排泄物中典型地如家蠅(馬蠅)秋家蠅(面蠅)黑角蠅屬(螫蠅，牛蠅和其它蠅)。
在防治寄生蟲(chóng)時(shí)，經(jīng)常使用殺寄生蟲(chóng)劑的混合組合物以減少抗性的產(chǎn)生，增加寄生蟲(chóng)防治的范圍并減少副作用的危險(xiǎn)性。因此，本發(fā)明還涉及通過(guò)給藥式Ⅰ化合物，或其一種生理學(xué)上可接受的鹽類，和一種或多種已知?dú)⒓纳x(chóng)混用的組合物，以防治脊椎動(dòng)物中的寄生蟲(chóng)的方法。本技術(shù)領(lǐng)域熟練人員可以知道，適用于本發(fā)明的已知?dú)⒓纳x(chóng)劑包括抗蠕蟲(chóng)劑(endectocides)和體外殺寄生蟲(chóng)劑。優(yōu)選的混合組合物是與抗蠕蟲(chóng)劑一起使用的。
與本化合物混用的代表性的已知?dú)⒓纳x(chóng)劑包括下述抗蠕蟲(chóng)劑丙硫咪唑芐酚寧丁萘脒蠅毒磷敵敵畏乙胺嗪epsiprantelfenbantel苯硫噠唑氟苯噠唑異阿凡曼菌素左咪唑甲苯咪唑米爾倍霉素噻烯氫嘧啶moxidectin
netobimin氯硝柳胺煙堿硝異硫氰二苯醚磺唑氨酯氯苯噠唑?qū)Χ涵h(huán)吡喹酮噻嘧啶ricobendazole四咪唑噻苯咪唑殺吸蟲(chóng)劑clorsulonclosantel雙醋氨苯氧乙醚硝羥碘芐腈羥氯柳苯胺氯苯磺柳胺三氯苯咪唑體外殺寄生蟲(chóng)劑順式氯氰菊酯二甲苯胺脒蠅毒磷殺螟菊酯氟氯氰菊酯三氟氯氰菊酯氯氰菊酯滅蠅胺溴氰菊酯二嗪磷除蟲(chóng)脲敵惡磷倍硫磷氰戊菊酯氟氰菊酯氟氯苯醚菊酯異阿凡曼菌素烯蟲(chóng)酯敵百蟲(chóng)moxidectin二氯苯醚菊酯亞胺硫磷甲基嘧啶磷胺蟲(chóng)畏殘殺威魚(yú)藤酮雙硫磷殺蟲(chóng)畏上述混合組合物中優(yōu)選的已知?dú)⒓纳x(chóng)劑為抗蠕蟲(chóng)劑，且特別是下述丙硫咪唑，苯硫噠唑，氟苯噠唑，左咪唑，甲苯咪唑，噻烯氫嘧啶，磺唑氨酯，氯苯噠唑，對(duì)二氮己環(huán)，噻嘧啶，ricobendazole，噻苯咪唑，和三氯苯咪唑。
對(duì)所使用的本活性劑的量要求不嚴(yán)格，隨寄主的種類、寄生生物的種類、給藥途徑，是單劑量給藥還是多劑量給藥，和本技術(shù)領(lǐng)域熟練人員已知的其它因素的不同而變化。對(duì)于單劑量給藥，通常劑量為1.0mg/kg至50mg/kg，而優(yōu)選5mg/kg至40mg/kg的劑量一般有效。在寄主受到連續(xù)的寄生壓力的情況下，例如，寄主過(guò)一段時(shí)間就會(huì)周期性地受到寄生蟲(chóng)侵?jǐn)_時(shí)，通常優(yōu)選將本化合物以多于一次的劑量方式給藥。這種給藥方式可短暫地進(jìn)行幾天或幾周，或者一個(gè)季節(jié)，或整個(gè)生活期。因此，在一段時(shí)間內(nèi)提供釋放的持續(xù)釋放制劑通常是優(yōu)選的。當(dāng)使用重復(fù)劑量時(shí)，該化合物可在低劑量下使用，如每天0.1至10mg/kg。上述所有劑量與可用式Ⅰ表示的母體化合物的量有關(guān)。當(dāng)使用鹽時(shí)，需使用相應(yīng)的稍高的量，以提供母體化合物所表明的量。作為例外，當(dāng)鹽是具有殺寄生蟲(chóng)活性的化合物如左咪唑時(shí)，式Ⅰ母體化合物的量將被降低。
為了防治攝取血液的寄生蟲(chóng)，必須使本發(fā)明化合物以某種方式進(jìn)入寄主循環(huán)系統(tǒng)并在其中釋放。然而已發(fā)現(xiàn)采用眾多手段中的任何一種即可獲得上述釋放，如肌內(nèi)的、瘤胃內(nèi)的、靜脈內(nèi)、口腔、皮下的、和腦內(nèi)給藥。如果在口腔或瘤胃內(nèi)釋放化合物，在化合物通過(guò)瘤胃時(shí)，需要保護(hù)化合物。獲得上述保護(hù)作用的技術(shù)對(duì)本技術(shù)中熟練人員是已知的。
對(duì)一些釋放方式，如明膠膠囊，本化合物可使用純品?？墒?，對(duì)大多數(shù)釋放技術(shù)，本化合物與一種或多種生理學(xué)上可接受的載體一起配制。制劑技術(shù)是醫(yī)療和獸醫(yī)實(shí)踐中熟知的，且本技術(shù)領(lǐng)域熟練人員可很容易地選擇一種用于本發(fā)明。對(duì)于口腔釋放，化合物可配制成固體形式如咀嚼或非咀嚼片劑、膠囊劑和膏劑，或液體形式如漿液、水懸浮液、溶液、浸液等。本化合物也可配制成巨丸劑。用適當(dāng)?shù)脑O(shè)計(jì)和配制方法，巨丸劑將保留在反芻的瘤胃中，并在一段時(shí)間內(nèi)提供本發(fā)明化合物的連續(xù)釋放。
借助飼料、飲用水或礦物塊可將本化合物方便地向牲畜給藥。在飼料給藥的場(chǎng)合下，典型地將化合物和預(yù)混合物結(jié)合，隨后加入其它飼料成分以形成完整的飼料。該化合物也可配制成飲用水的一部分。
本化合物也可通過(guò)瘤胃內(nèi)、肌肉內(nèi)、靜脈內(nèi)、皮下注射的形式給藥。典型地，化合物配制成自然脂質(zhì)的賦形劑，如動(dòng)物或植物油，能夠提供延緩釋放作用的非腸道制劑，也可用于釋放本化合物。
在前述所有制劑中，化合物與適于特定釋放方式的生理學(xué)上可接受的載體混合。對(duì)本化合物的濃度要求不嚴(yán)格，并隨特定的釋放方式的不同而變化。因此，濃度可在0.1至95%重量/體積范圍內(nèi)，且在許多情況下為1至50%重量/體積。
本發(fā)明方法中，一些化合物優(yōu)于其它的化合物。例如，至今測(cè)試的優(yōu)選的化合物包括[((3，5-雙三氟甲基)苯基)磺?；鵠[(三氟甲基)磺?；鵠甲烷;[(三氟甲基)磺酰基]二氯甲烷;[(三氟甲基)磺?；鵠甲烷;[(三氟甲基)磺?；鵠甲烷;[(三氟甲基)磺?；鵠甲烷;[(三氟甲基)磺?；鵠甲烷;[(三氟甲基)磺?；鵠甲烷;[(三氟甲基)磺酰基]甲烷;[(三氟甲基)磺?；鵠甲烷;[(三氟甲基)磺酰基]甲烷;[(三氟甲基)磺?；鵠甲烷;[(三氟甲基)磺酰基]甲烷;[(三氟甲基)磺?；鵠甲烷;[(三氟甲基)磺?；鵠甲烷;[(三氟甲基)磺?；鵠甲烷;[(三氟甲基)磺?；鵠甲烷;[(三氟甲基)磺?；鵠甲烷;和[(五氯苯基)磺?；鵠[(三氟甲基)磺?；鵠甲烷。
特別優(yōu)選的化合物包括[((3，5-雙三氟甲基)苯基)磺?；鵠[(三氟甲基]磺酰基]甲烷;[(三氟甲基)磺?；鵠甲烷;[(三氟甲基)磺酰基]甲烷;[(三氟甲基)磺?；鵠甲烷;[(三氟甲基)磺酰基]甲烷;[(三氟甲基)磺?；鵠甲烷;[(三氟甲基)磺?；鵠甲烷;[(三氟甲基)磺?；鵠甲烷;[(三氟甲基)磺?；鵠甲烷;[(三氟甲基)磺?；鵠甲烷;[(三氟甲基)磺?；鵠甲烷;[(三氟甲基)磺酰基]甲烷;和[(3，4-二氯苯基)磺酰基][(三氟甲基)磺?；鵠二氯甲烷。
如上面提到的，本發(fā)明化合物可以以其生理學(xué)上可接受的鹽類的形式使用。對(duì)鹽部分的同一性要求不嚴(yán)格，適合的鹽包括下述堿金屬鹽;
堿土金屬鹽;
銨鹽和取代銨鹽如單-、二-、三-或四-烷基銨鹽，上述鹽可含有總數(shù)1至40的碳原子，且優(yōu)選不超過(guò)25個(gè)碳原子;和堿性驅(qū)腸蟲(chóng)劑，優(yōu)選為芐酚寧，乙胺嗪，左咪唑，噻烯氫嘧啶，煙堿，對(duì)二氮己環(huán)，和噻嘧啶。
與驅(qū)腸蟲(chóng)劑形成的鹽是本發(fā)明優(yōu)選的方面，在該鹽中驅(qū)腸蟲(chóng)劑有效的成鹽部分與主要具有體外殺寄生蟲(chóng)活性的二磺酰基甲烷互補(bǔ)。盡管上述互補(bǔ)作用也可通過(guò)二磺?；淄楹万?qū)腸蟲(chóng)劑的簡(jiǎn)單混合獲得，但通常優(yōu)選使用鹽的形式。因此與驅(qū)腸蟲(chóng)劑堿形成的鹽是本發(fā)明優(yōu)選的方面。該鹽中包括那些不包括在式Ⅱ中的式Ⅰ化合物，例如[苯基磺酰基][(三氟甲基)磺?；鵠甲烷;[(三氟甲基)磺?；鵠甲烷;[(三氟甲基)磺酰基]甲烷;和[(3-硝基-4-氯苯基)磺?；鵠[(三氟甲基)磺?；鵠甲烷。
因此，本發(fā)明的另一方面是上述一種或四種化合物與選自下列驅(qū)腸蟲(chóng)劑堿形成的鹽類芐酚寧，乙胺嗪，左咪唑，噻烯氫嘧啶，
煙堿，對(duì)二氮己環(huán)，和噻嘧啶。
特別優(yōu)選的鹽是與左咪唑形成的鹽。
另外，含有式Ⅰ化合物和如上述定義的已知?dú)⒓纳x(chóng)劑混合的組合物，也包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。優(yōu)選的混合組合物包括式Ⅰ相應(yīng)的化合物和下列已知?dú)⒓纳x(chóng)劑中的一種丙硫咪唑，苯硫噠唑，氟苯噠唑，左咪唑，甲苯咪唑，噻烯氫嘧啶，磺唑氨酯，氯苯噠唑，對(duì)二氮己環(huán)，噻嘧啶，ricobendazole，噻苯咪唑，和三氯苯咪唑。
如上述所示，上述組合物可以加強(qiáng)對(duì)寄生蟲(chóng)的防治。
如上述所示，本發(fā)明組合物可被配制成在脊椎動(dòng)物中完成治療釋放作用的制劑。對(duì)特定組合物的合適制劑由被防治的寄生蟲(chóng)、被保護(hù)的寄主等決定，且本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員不經(jīng)過(guò)實(shí)驗(yàn)即可確定該制劑類型。
在一些情況下，式Ⅰ化合物是已知化合物，它們?nèi)靠梢酝ㄟ^(guò)已知的合成方法制備。最通用的合成路線基本上是應(yīng)用Zh.Org.Khim.，33(3)，920-928(1963)中的方法，如下述
在初反應(yīng)中，苯硫醇和被取代的氯代甲烷縮合以制備中間體R1-S-CH2-S-R4該反應(yīng)在反應(yīng)介質(zhì)中如低級(jí)烷醇中很容易進(jìn)行，反應(yīng)溫度大約為50至80℃。然后氧化所得中間體，使之轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的式Ⅰ化合物。優(yōu)選的氧化劑是30%過(guò)氧化氫的三氟乙酸溶液，可是，溶于乙酸中的三氧化鉻(CrO3)，也可用作氧化劑。通常采用的反應(yīng)溫度大約為25至100℃。
其它合成技術(shù)亦可，并可用以制備許多種式Ⅰ化合物。上述技術(shù)之一如下述
對(duì)其中R4是三氟甲基的化合物需要使用該方法。在大約-100至-50℃的溫度下，反應(yīng)物和丁基化鋰應(yīng)在反應(yīng)介質(zhì)如乙醚中混合。另一種方法是在大約60至70℃的溫度下，在反應(yīng)介質(zhì)如四氫呋喃中，起始產(chǎn)物R1SO2CH3與和反應(yīng)。
對(duì)許多種化合物，其它替代合成技術(shù)如下述
上述三種技術(shù)用來(lái)制備其中R2＝R3＝氫的式Ⅰ化合物。
如下述實(shí)施例3和4說(shuō)明的，通過(guò)相應(yīng)的R2＝R3＝氫的化合物的鹵化或烷基化作用，可制備R2和R3中的一個(gè)或兩個(gè)不是氫的那些化合物。其中R1含有R12取代基的化合物，優(yōu)選地是通過(guò)相應(yīng)的硝基取代的化合物以常規(guī)技術(shù)制備的，R12取代基為異氰基，-N(氫或C1至C3烷基)SO2CF3，或-N＝C(各自獨(dú)立地選自C1至C2烷基，C1至C2全氟烷基，或1，1，2，2-四氟乙基)2。
鹽類以常規(guī)方法制備，即其中R2＝R3＝氫的式Ⅰ化合物與所需的堿反應(yīng)，或所需的堿與式Ⅰ化合物的鈉鹽反應(yīng)。
當(dāng)R15代表“-OSO2-”時(shí)，與苯環(huán)連接的是氧。
且R16可為任何列出的部分。當(dāng)R15代表“-SO2O-”時(shí)，與苯環(huán)連接的是硫。
且R16僅為甲基。
下述實(shí)施例說(shuō)明可用于制備組合物的方法，不構(gòu)成對(duì)本發(fā)明范圍的限制。
實(shí)施例1制備[(3，4-二氯苯基)磺?；鵠[(三氟甲基)磺?；鵠甲烷
根據(jù)McBee.74，J.Am.Chem.Soc.，3594(1952)的方法制備中間體產(chǎn)物CCl3SCH2Cl。將20g二甲基硫化物加入冰浴的三頸燒瓶中。燒瓶帶有漏斗和洗滌器。在5℃時(shí)加入SO2Cl2(192g)(溫度升至20℃)，使混合物升至室溫，然后用兩小時(shí)將溫度升至95℃。在90～100℃下連續(xù)加熱六小時(shí)。將混合物攪拌過(guò)夜。在大氣壓下蒸餾混合物獲得CCl3SCH2Cl。餾份1-145-150℃;餾份2-175-185℃。NMR顯示出產(chǎn)物加上5%的CCl3SCH3化合物。產(chǎn)量＝41g(64%)。
在20℃水浴中將SbF3(35.5g)和SbCl5(1g)加入三頸燒瓶中。用15分鐘加入20gCCl3SCH2Cl。將混合物在水浴中加熱至80℃，并在80～90℃下保持2小時(shí)。蒸餾CF3SCH2Cl，在45～50℃收集。
將NaOMe(2.9g，0.053mol)加入25ml甲醇中，并將9.5g(0.053mol)的3，4-二氯苯硫醇緩慢加入其中。滴加8g起始物(CF3SCH2Cl)，回流兩小時(shí)。在室溫下將反應(yīng)物攪拌過(guò)夜，倒入水中并用乙醚提取。洗滌并干燥產(chǎn)物，然后用于下列程序。
將在55ml AcOH中的CrO3(23.8g，0.24mol)用兩小時(shí)滴加入提取的產(chǎn)物中(8.7g，0.03mol在10ml AcOH中)中。將溫度保持在40℃以下。緩慢加熱到80℃后，使混合物在此溫度下再保持1.5小時(shí)，倒入400mlH2O并收集。將產(chǎn)物溶于CH2Cl2中，并用水洗滌直到所有的綠色消失。干燥并蒸發(fā)掉CH2Cl2后生成白色固體。粗產(chǎn)量8.7g。將該產(chǎn)物在異丙醇中攪拌(129～131℃)，得到5.7g產(chǎn)物。(理論分析C-26.90%;H-1.41%。實(shí)測(cè)值C-27.08%;H-1.42%)。
根據(jù)上述合成路線通過(guò)起始物3，4-二氯苯硫醇的適當(dāng)取代，可合成類似的二磺?；淄?。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員不需要進(jìn)行實(shí)驗(yàn)即可選擇制備特定的二磺?；淄榈倪m當(dāng)?shù)钠鹗嘉铩?br> 實(shí)施例2
制備[(4-三氟甲氧基苯基)磺酰基][(三氟甲基)磺酰基]甲烷
將750mg NaOMe(0.0139mol)溶于約12ml MeOH的溶液，緩慢加入2.70g起始物(0.139mol)中。滴加入CF3SCH2Cl(2.09g)?；亓骰旌衔锒r(shí)，并在室溫下攪拌過(guò)夜。然后將產(chǎn)物倒入水中，用乙醚提取兩次，用水洗滌，MgSO4干燥，并蒸發(fā)除去溶劑。
產(chǎn)量3.05g。
將如前段制備的13.6g起始物溶于15ml AcOH中，并在室溫下，滴加35.3g CrO3(0.353mol，8eq.)溶于150ml AcOH的溶液。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物過(guò)夜，倒入400ml冰水，攪拌20分鐘并過(guò)濾。收集沉淀并用水洗滌幾次。從120ml EtOH中重結(jié)晶18.2g產(chǎn)物(溫)，合并各餾份(共8.5g)溶于約15ml MeOH中。滴加CrO3(5.5g，2eq.)，并在70～80℃之間回流混合物大約二小時(shí)，重復(fù)上述操作，用異丙醇重結(jié)晶后獲得產(chǎn)物，熔點(diǎn)103～105℃。
實(shí)施例3制備1-[(4-三氟甲氧基苯基)磺?；鵠-1-[(三氟甲基)磺?；鵠乙烷將[(4-三氟甲氧基)苯基]磺酰基][(三氟甲基)磺?；鵠甲烷(1.0g)、碳酸鉀(460mg)和碘代甲烷(400g)在20ml DMF中混合，并攪拌反應(yīng)混合物4小時(shí)。再加入200mg碘代甲烷，并使反應(yīng)混合物攪拌過(guò)周末(全部在大約25℃的室溫下進(jìn)行)。然后將反應(yīng)混合物倒入水中并過(guò)濾。酸化濾液。沉淀所需產(chǎn)物并收集。用HPLC純化(90%己烷、10%乙酸乙酯洗脫)，在77～80℃熔化。
實(shí)施例4制備[(3，4-二氯苯基)磺?；鵠[(三氟甲基)磺?；鵠二氯甲烷[(3，4-二氯苯基)磺?；鵠[(三氟甲基)磺?；鵠甲烷(500mg)與過(guò)量的磺酰氯在乙酸(20ml)中反應(yīng)。加熱反應(yīng)混合物大約一小時(shí)至60℃，然后倒入一體積的水并收集產(chǎn)物。從乙醇中重結(jié)晶兩次，熔點(diǎn)85～87℃。
實(shí)施例5制備[苯基磺?；鵠[(三氟甲基)磺?；鵠甲烷將CF3SO2K(1g)與6ml乙腈混合，并在一段時(shí)間內(nèi)滴加苯基(氯甲基)硫化物(780mg)?；亓鞣磻?yīng)混合物過(guò)夜，反應(yīng)完成后得到所需的(苯基硫代)[(三氟甲基)磺?；鵠甲烷為暗色油狀物，化合物的性質(zhì)用NMR和IR證實(shí)。
該化合物與5ml三氟乙酸和5ml過(guò)氧化氫(30%)混合。將反應(yīng)混合物加熱至75℃維持一小時(shí)，然后冷卻反應(yīng)混合物，加入50ml水，收集沉淀產(chǎn)物，從己烷中重結(jié)晶，熔點(diǎn)71～73℃。
實(shí)施例6制備[(3，4-二氯苯基)磺?；鵠[(全氟丁基)磺酰基]甲烷通過(guò)3，4-二氯苯基甲基砜與丁基化鋰反應(yīng)，然后加入全氟丁基磺酰氟可合成[(3，4-二氯苯基)磺酰基][(全氟丁基)磺?；鵠甲烷。將2g 3，4-二氯苯基甲基砜加入100ml乙醚中，并滴加3.6ml丁基化鋰，將混合物冷卻到-70℃緩慢加入1.3g CF3CF2CF2CF2SO2F。攪拌混合物1小時(shí)，加入水，蒸發(fā)掉乙醚。用10% Na2CO3提取出白色固體，酸化并收集產(chǎn)物，熔點(diǎn)105～107℃，NMR圖譜表示產(chǎn)物為[(3，4-二氯苯基)磺?；鵠[(全氟丁基)磺?；鵠甲烷。
實(shí)施例7制備[(3，4-二氯苯基)磺酰基][(三氟甲基)磺?；鵠甲烷的鈉鹽按下述方法制備[(3，4-二氯苯基)磺?；鵠[(三氟甲基)磺酰基]甲烷的鈉鹽。將2.9g(0.0081mol)的[(3，4-二氯苯基)磺酰基][(三氟甲基)磺?；鵠甲烷和甲醇鈉(0.44g;0.0081mol)在100ml甲醇中反應(yīng)。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物過(guò)夜，然后過(guò)濾，并蒸發(fā)掉甲醇，獲得所需產(chǎn)物，熔點(diǎn)178～182℃。
實(shí)施例8制備[(3，4-二氯苯基)磺酰基][(三氟甲基)磺?；鵠甲烷的左咪唑鹽將2g(0.0053mol)的[(3，4-二氯苯基)磺?；鵠[(三氟甲基]磺酰基]甲烷和300mg(0.005mol)甲醇鈉在100ml甲醇中反應(yīng)。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物10分鐘，蒸發(fā)掉甲醇。加入10至15ml的水，將溶液過(guò)濾加入1.4g(0.0058 mol)左咪唑HCl于50ml H2O的溶液中，收集立即形成的沉淀，并用異丙醇洗滌獲得所需產(chǎn)物，用NMR和元素分析對(duì)固體進(jìn)行分析，以確定形成的是左咪唑鹽，熔點(diǎn)109～112℃。
在本發(fā)明中使用的，并用前述方法制備的化合物中的代表包括下述
表1在苯環(huán)上的取代基 R2R3R4熔點(diǎn):℃3,5-二氯 H H CF3108-110五氟 H H CF3164-1664-氟 H H CF382-842,4-二氯 H H CF393-953,5-雙(三氟甲基) H H CF3110-1114-三氟甲基 H H CF3119-1222,4,5-三氯 H H CF3122-1253-氯-4-氟 H H CF3109-1113-三氟甲基 H H CF398-1002,6-二氯 H H CF377-792-氯 H H CF3101-1044-氰基 H H CF3134-1364-溴 H H CF3130-131
表1(續(xù))在苯環(huán)上的取代基 R2R3R4熔點(diǎn):℃4-氯 H H CF3文獻(xiàn),1214-氯 H Na CF3240-2442,4-二氯 H Na CF3250-2533,5-雙(三氟甲基) H Na CF3230(分解)4-溴 H Na CF3246-2474-硝基 H H CF3文獻(xiàn),150-1514-(三氟甲氧基) H 左咪唑 CF378-793,4-二氯 H CH3CF3102-1042-硝基-4-(三氟甲基) H H CF3125-1273,4-二氯 H 四甲基銨 CF3103-1074-(三氟甲氧基) H 四甲基銨 CF3115-1174-(三氟甲氧基) H Na CF3236-2394-OSO2CF3H H CF395-974-(三氟甲氧基) H 四-正-丁基銨 CF3油狀物3,4-二氯 H H CF3油狀物4-溴 H K CF3279-281(分解)現(xiàn)將論述本發(fā)明方法的具體實(shí)施例。應(yīng)當(dāng)清楚，提供這些實(shí)施例是為更完整地描述本發(fā)明優(yōu)選實(shí)施方案，而并非旨在限制本發(fā)明的范圍。
實(shí)施例9防治綠頭大蒼蠅(Phormia regina)和廄螫蠅(Stomoxys calcitrans)的試驗(yàn)使用本發(fā)明的多種化合物進(jìn)行防治廄螫蠅成蟲(chóng)的初篩試驗(yàn)，并進(jìn)行評(píng)價(jià)。初篩試驗(yàn)中使用了各化合物的原液。本試驗(yàn)還進(jìn)行以下報(bào)道的附加的體內(nèi)試驗(yàn)。在這種情況下，試驗(yàn)使用處理動(dòng)物的血清(或在一些情況下用全血)或已滲入化合物的血清。初篩試驗(yàn)僅對(duì)廄螫蠅成蟲(chóng)進(jìn)行;血清或全血試驗(yàn)是針對(duì)廄螫蠅以及綠頭大蒼蠅。試驗(yàn)方法如下述。
把需評(píng)價(jià)的化合物溶于1份丙酮/1份乙醇中，以提供濃度為5.000ppm的化合物原液;如果需要，將溶液放置在聲波處理器中15分鐘。將幾份原液放置在15ml試管中，加入幾份牛血清以提供所需稀釋度的供試化合物，還可以將所使用的血清或血液樣品放置在試管中。將牙科用紗布放置在每個(gè)試管中，并使血清浸透紗布。
對(duì)綠頭大蒼蠅進(jìn)行試驗(yàn)大約20只蒼蠅幼蟲(chóng)被放置在血清飽和的牙科用紗布的頂部中心，試驗(yàn)試管用棉花塞住，在80°F和80%相對(duì)濕度條件下培養(yǎng)48小時(shí)。計(jì)算每隔24和48小時(shí)幼蟲(chóng)死亡率，以確定防治綠頭大蒼蠅的百分效果。
對(duì)廄螫蠅成蟲(chóng)進(jìn)行試驗(yàn)血清飽和的紗布被放置在1.5平方英寸稱盤(pán)中，并放在培替氏(petri)盤(pán)中的濾紙上，把大約10只體冷、饑餓的活廄螫蠅放在盤(pán)底中央。蓋上蓋，使之在80°F和80%相對(duì)濕度下培養(yǎng)48小時(shí)。每隔24和48小時(shí)檢查死亡率，以測(cè)定防治廄螫蠅成蟲(chóng)的百分效果。
對(duì)綠頭大蒼蠅和廄螫蠅試驗(yàn)結(jié)果表明，根據(jù)式Ⅰ的化合物對(duì)吸血的寄生蟲(chóng)如昆蟲(chóng)特別有效，而且，下述化合物顯示出特別的效果[(3，5-雙三氟甲基)苯基)磺?；鵠[(三氟甲基)磺酰基]甲烷;[(三氟甲基)磺?；鵠甲烷;[(三氟甲基)磺?；鵠甲烷;[(三氟甲基)磺?；鵠甲烷;[(三氟甲基)磺?；鵠甲烷;[(三氟甲基)磺?；鵠甲烷;[(三氟甲基)磺?；鵠甲烷;[(三氟甲基)磺?；鵠甲烷;[(三氟甲基)磺?；鵠甲烷;[(三氟甲基)磺?；鵠甲烷;[(三氟甲基)磺?；鵠甲烷;[(三氟甲基)磺?；鵠甲烷。
實(shí)施例10-24防治羊和牛中蠕蟲(chóng)如捻轉(zhuǎn)血矛線蟲(chóng)的試驗(yàn)用被寄生的羊和牛評(píng)價(jià)本發(fā)明中使用的代表性化合物。這些動(dòng)物被捻轉(zhuǎn)血矛線蟲(chóng)自然侵染且經(jīng)常還會(huì)受其它種類的侵染。評(píng)價(jià)如下述方法進(jìn)行配制各種化合物，通常將化合物簡(jiǎn)單溶解于聚乙二醇200中(PEG 200制劑)。在瘤胃內(nèi)或皮下單劑注射，或連續(xù)向瘤胃內(nèi)灌注將制劑施于供試動(dòng)物。典型地每個(gè)治療組有兩頭動(dòng)物，且在賦形劑對(duì)照組有一至兩頭動(dòng)物。在處理前和處理后，每天收集其糞便，測(cè)定線蟲(chóng)卵數(shù)/糞便克數(shù)。對(duì)那些卵數(shù)/糞便克數(shù)降低率大于75%的動(dòng)物，確定排出的未死的總?cè)湎x(chóng)數(shù)，且動(dòng)物壞死后(通常在處理后14天)計(jì)算未排出的內(nèi)部蠕蟲(chóng)數(shù)。
代表性的試驗(yàn)結(jié)果示于下述表2-6。
表2用單劑量瘤胃內(nèi)注射5至10 mg/kg體重的[(4-三氟甲氧苯基)磺?；鵠[(三氟甲基)磺酰基]甲烷治療羊，每克糞便中捻血矛線蟲(chóng)卵數(shù)每克糞便的蠕蟲(chóng)卵數(shù)(EPG)治療天數(shù)劑量前*1 2 3 4 5-7*EPG降低百分比5 2233 2900 0 0 0 0 1005 11367 4100 100 0 0 0 10010 770 600 0 0 0 0 10010 2667 2800 100 0 0 0 100＊三天樣品的平均值表3用單劑量非腸道注射5mg/kg體重的[(3，4-二氯苯基)磺?；鵠[(三氟甲基)磺?；鵠甲烷治療羊，每克糞便中捻血矛線蟲(chóng)數(shù)每克糞便的蠕蟲(chóng)卵數(shù)(EPG)治療天數(shù)前*1 2 3 4 5-7*EPG降低百分比IM 2533 1000 600 300 100 550 78.3SC 7167 3800 1700 1300 200 400 94.4IM=肌肉注射SC=皮下注射＊三天樣品的平均值表4用六小時(shí)連續(xù)瘤胃內(nèi)灌注[(3，4-二氯苯基)磺?；鵠[(三氟甲基)磺酰基]甲烷治療羊的殺蠕蟲(chóng)數(shù)據(jù)每克糞便的蠕蟲(chóng)卵數(shù)(EPG)治療天數(shù)EPG降低 蠕蟲(chóng) 蠕蟲(chóng)百分比總數(shù)1降低前*1 2 3 4 5-7*百分比1667 1100 1000 0 0 0 100 0 100對(duì)照 533 900 800 900 900 900 0 188 0捻血矛線蟲(chóng)的總?cè)湎x(chóng)數(shù)＊三天樣品的平均值1治療后七天尸體解剖表5用單劑量瘤胃內(nèi)或皮下注射本發(fā)明化合物治療小牛收集的殺蠕蟲(chóng)數(shù)據(jù)每克糞便的蠕蟲(chóng)卵數(shù)(EPG)治療天數(shù)蠕蟲(chóng) 蠕蟲(chóng)卵降總數(shù)1化合物劑量前*1 2 3 4 5-7*9 11 14 低%A 10 SC 600 100 0 100 100 150 200 200 200 66.7 N/DA 10 SC 433 100 100 200 200 150 100 100 100 76.9 N/DB 10 IR 400 500 800 400 300 233 41.8 71B 20 IR 300 300 200 100 0 33 89 152蠕蟲(chóng)卵數(shù)化合物A＝[(4-三氟甲氧基苯基)磺?；鵠[(三氟甲基)磺酰基]甲烷化合物B＝[(3，4-二氯苯基)磺?；鵠[(三氟甲基)磺?；鵠甲烷單劑量皮下(SC)或瘤胃內(nèi)(IR)注射1治療后7天解剖尸體＊三天樣品的平均值表6體內(nèi)試驗(yàn)結(jié)果總結(jié)表效果百分比化合物 寄主 劑量 途徑 EPG降(mg/kg) 低% HC Ost Tricho ASF LBFA 羊 15 SQ 100 100a>95a>95a90(13天) NAA 羊 15 IR 100 100a>95a>95a90(11天) NA表6(續(xù))體內(nèi)試驗(yàn)結(jié)果總結(jié)表化 寄 劑量合 主 (mg/物 kg) 途徑 EPG降低% 效果百分比HC Ost Tricho ASF LBF7天/16b天B 羊 15 SQ 67/67 100 72 40 100(7天) NA
表6(續(xù))體內(nèi)試驗(yàn)結(jié)果總結(jié)表化 寄 劑量合 主 (mg/物 kg) 途徑 EPG降低% 效果百分比HC Ost Tricho ASF LBF7天/13b天A 羊 5 SQ 100/96.7 98 0c99 75(4天) 0A 羊 5 IR 99.05/100 100 20c90 85(4天) 0A 羊 10 SQ 100/100 100 100 100 95(7天) 0A 羊 10 IR 100/100 100 0c100 80(7天) 0
表6(續(xù))體內(nèi)試驗(yàn)結(jié)果總結(jié)表化 寄 劑量合 主 (mg/物 kg) 途徑 EPG降低% 效果百分比HC Ost Tricho ASF LBF7天/13b天A 牛 2.5 SQ 95.3/96.3 ND ND ND 75(6天) 0A 牛 5 SQ 100/99.1 ND ND ND 65(7天) 0A 牛 7.5 SQ 100/100 ND ND ND 75(7天) 0A 牛 10 SQ 92.7/100 ND ND ND 85(10天) 0A 牛 15 SQ 100/100 ND ND ND 80(20天) 0左 牛 2.6 SQ 100/100 ND ND ND 0 0咪唑?qū)φ栈衔顰[[(4-三氟甲氧基)苯基)磺?；鵠[(三氟甲基)磺?；鵠甲烷左咪唑鹽化合物B[((4-三氟甲氧基)苯基)磺酰基][(三氟甲基)磺?；鵠甲烷四甲基銨鹽
a 估計(jì)作用b 尸體剖檢后收集的糞便樣品c 由于未處理對(duì)照組數(shù)目低難于解釋對(duì)Ostertagia的活性ASF 廄螫蠅成蟲(chóng)HC 捻血矛線蟲(chóng)IR 瘤胃內(nèi)注射LBF 綠頭大蒼蠅幼蟲(chóng)NA 無(wú)活性ND 未測(cè)到Ost Ostertagia ostertagiSQ 皮下注射Tricho 毛圓線蟲(chóng)種試驗(yàn)結(jié)果表明，根據(jù)式Ⅰ的化合物對(duì)蠕蟲(chóng)如捻血矛線蟲(chóng)有效。
發(fā)現(xiàn)下述的化合物在這方面特別有效[(4-氯苯基)磺酰基][(三氟甲基)磺?；鵠甲烷;[(三氟甲基)磺酰基]甲烷;[(三氟甲基)磺?；鵠甲烷;和[((4-三氟甲基)苯基)磺?；鵠[(三氟甲基)磺?；鵠甲烷。[(三氟甲基)磺酰基]甲烷的左咪唑鹽。
實(shí)施例25-35防治在羊和牛上的綠頭大蒼蠅和廄螫蠅的試驗(yàn)使用多種本發(fā)明化合物，評(píng)價(jià)其對(duì)廄螫蠅成幼蟲(chóng)階段和對(duì)綠頭大蒼蠅幼蟲(chóng)的防治。試驗(yàn)方法如下述
配制各種化合物，在許多試驗(yàn)中將化合物簡(jiǎn)單溶解于聚乙二醇200中(PEG 200制劑)，在其它試驗(yàn)中將化合物溶解于聚乙二醇200和乙醇中。以單劑瘤胃內(nèi)注射或皮下注射施于供試動(dòng)物，典型地每個(gè)治療組有兩頭動(dòng)物，賦形劑對(duì)照組有一至兩頭動(dòng)物。
處理后30分鐘、五小時(shí)、一天和隨后的每天從受試動(dòng)物中抽取血樣，制備血清樣品。通過(guò)將血清樣品暴露于蠅的幼蟲(chóng)和成蟲(chóng)來(lái)測(cè)定殺蟲(chóng)劑的活性。
綠頭大蒼蠅和廄螫蠅體內(nèi)試驗(yàn)結(jié)果表明，根據(jù)式Ⅰ的化合物，對(duì)吸血寄生蟲(chóng)如昆蟲(chóng)有效。發(fā)現(xiàn)下述化合物有這種治療效果[(苯基)磺酰基][(三氟甲基)磺?；鵠甲烷;[(三氟甲基)磺?；鵠甲烷;[(三氟甲基)磺?；鵠甲烷;[(三氟甲基)磺酰基]甲烷;[(三氟甲基)磺?；鵠甲烷;[(三氟甲基)磺酰基]甲烷;[(三氟甲基)磺?；鵠甲烷;[(三氟甲基)磺酰基]甲烷。
體內(nèi)作用的代表性實(shí)驗(yàn)結(jié)果示于下述表7和8。
表7在羊上的endectocide試驗(yàn)體外暴露48小時(shí)后的[(4-三氟甲氧基苯基)磺酰基][(三氟甲基)磺?；鵠甲烷的殺蟲(chóng)劑活性百分比0天 30分鐘 5小時(shí) 1天 2天 3天劑量 L A L A L A L A L A L A10 0 0 0 80 0 100 0 100 0 90 0 10010 0 13 0 20 0 100 0 100 0 100 0 1005 0 0 0 0 0 0 0 60 0 30 0 205 0 0 0 0 0 50 0 80 0 90 0 30對(duì)照 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
表7(續(xù))在羊上的endectocide試驗(yàn)體外暴露48小時(shí)后的[(4-三氟甲氧基苯基)磺?；鵠[(三氟甲基)磺?；鵠甲烷的殺蟲(chóng)劑活性百分比4天 5天 6天 7天劑量 L A L A L A L A10 0 90 0 100 0 90 0 10010 0 90 0 100 0 70 0 1005 0 10 0 10 0 10 0 05 0 10 0 20 0 0 0 20對(duì)照 0 0 0 0 0 0 0 0單劑瘤胃內(nèi)(IR)注射5或10mg/體重PEG 200制劑L 綠頭大蒼蠅幼蟲(chóng)A 廄螫蠅成蟲(chóng)表8在小牛上的endectocide試驗(yàn)體外暴露48小時(shí)后殺蟲(chóng)劑的活性百分比藥劑10天 30分鐘 5小時(shí) 1天 2天 3天 4天化合物A 0 20 100 100 100 100 100化合物A 0 20 100 90 100 100 100化合物B 0 90 100 100 100 100 100化合物B 0 70 100 100 100 100 100對(duì)照 10 10 20 10 0 0 10表8(續(xù))在小牛上的endectocide試驗(yàn)體外暴露48小時(shí)后殺蟲(chóng)劑的活性百分比藥劑15天 6天 7天 14天化合物A 100 100 100 ND化合物A 100 90 70 ND化合物B 100 100 ND 90化合物B 100 100 ND 100對(duì)照 0 0 0 0以PEG 200制劑單劑皮下注射10mg/kg體重化合物A＝[(3，4-二氯苯基)磺?；鵠[(三氟甲基)磺酰基]甲烷化合物B＝[(4-三氟甲氧基苯基)磺?；鵠[(三氟甲基)磺酰基]甲烷ND＝未測(cè)定在先前描述中已經(jīng)詳細(xì)地說(shuō)明和闡述了本發(fā)明，應(yīng)當(dāng)清楚地認(rèn)識(shí)到它們是說(shuō)明性的而沒(méi)有限制其特征，僅僅是顯示和描述本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案，并且其中的所有變化和改進(jìn)在本發(fā)明中需要被保護(hù)。
權(quán)利要求
1.治療或保護(hù)脊椎動(dòng)物使之免受寄生蟲(chóng)傷害的方法，其中包括施于動(dòng)物下述式Ⅰ化合物或其生理學(xué)上可接受的鹽類的活性劑
其中R1是下式部分
其中R11為氰基；R12為硝基、異氰基、C2至C4鏈烷醇基、C2至C4全氟鏈烷醇基、2，2，3，3-四氟丙?；?、-N(氫或C1至C3烷基)SO2CF3，或-N=C(各自獨(dú)立選自C1至C2烷基、C1至C2全氟烷基，或1，1，2，2-四氟乙基)2；R13為溴、氯或氟；R14為碘或下式的基團(tuán)-Rn5-R16其中n代表0或1，且其中R15代表-O--S--SO--SO2，-OSO2，或，僅當(dāng)R16代表-CH3，-SO2O-，和R16代表-CF3，-CF2CF2H，-CH2CF3，-C2F5，或，僅當(dāng)n為1和R15為-SO-，-SO2，-OSO2-，或-SO2O-，-CH3；R2為氫、鹵素、C1至C3烷基、芐基，或C2至C3鏈烯基；R3為氫或鹵素；和R4為C1-C4全氟烷基或1，1，2，2-四氟烷基；如上述當(dāng)R1含有一個(gè)或多個(gè)R11、R12或R14取代基時(shí)，R1上取代基的總數(shù)不超過(guò)3。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中活性劑為[(4-三氟甲氧基苯基)磺?；鵠[(三氟甲基)磺?；鵠甲烷或其生理學(xué)上可接受的鹽類。
3.治療或保護(hù)脊椎動(dòng)物使之免受寄生蟲(chóng)侵害的適合制劑，其中包含生理學(xué)上可接受的載體和以下式Ⅰ化合物、或其生理學(xué)上可接受的鹽類的活性劑
其中R1為下式的部分
其中R11為氰基;R12為硝基、異氰基、C2至C4鏈烷醇基、C2至C4全氟鏈烷醇基、2，2，3，3-四氟丙?；?N(氫或C1至C3烷基)SO2CF3，或-N＝C(各自獨(dú)立選自C1至C2烷基、C1至C2全氟烷基，或1，1，2，2-四氟乙基)2;R13為溴、氯或氟;R14為碘或下式的基團(tuán)-R5n-R16其中n代表0或1，且其中R15代表-O--S--SO--SO2，-OSO2，或，僅當(dāng)R16代表-CH3，-SO2O-，和R16代表-CF3，-CF2CF2H，-CH2CF3，-C2F5，或，僅當(dāng)n為1和R15為-SO-，-SO2，-OSO2-，或-SO2O-，-CH3;R2為氫、鹵素、C1至C3烷基、芐基，或C2至C3鏈烯基;R3為氫或鹵素;和R4為C1-C4全氟烷基或1，1，2，2-四氟烷基;如上述當(dāng)R1含有一或多個(gè)R11、R12或R14取代基時(shí)，R1上取代基的總數(shù)不超過(guò)3。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的制劑，其中活性劑為[(4-三氟甲氧基苯基)磺?；鵠[(三氟甲基)磺酰基]甲烷或其生理學(xué)上可接受的鹽類。
5.治療或保護(hù)脊椎動(dòng)物使之免受寄生蟲(chóng)侵害的方法，其中包括對(duì)動(dòng)物給藥兩種活性成分，第一種活性劑為下式的化合物及其生理學(xué)上可接受的鹽類
其中R1是下式的部分
其中R11為氰基;R12為硝基、異氰基、C2至C4鏈烷醇基、C2至C4全氟鏈烷醇基、2，2，3，3-四氟丙?；?、-N(氫或C1至C3烷基)SO2CF3，或-N＝C(各自獨(dú)立選自C1至C2烷基、C1至C2全氟烷基，或1，1，2，2-四氟乙基)2;R13為溴、氯或氟;R14為碘或下式的基團(tuán)-R5n-R16其中n代表0或1，且其中R15代表-O--S--SO--SO2--OSO2，或，僅當(dāng)R16代表-CH3，-SO2O-，和R16代表-CF3，-CF2CF2H，-CH2CF3，-C2F5，或，僅當(dāng)n為1和R15為-SO-，-SO2，-OSO2-，或-SO2O-，-CH3;R2為氫、鹵素、C1至C3烷基、芐基，或C2至C3鏈烯基;R3為氫或鹵素;和R4為C1-C4全氟烷基或1，1，2，2-四氟烷基;如上述當(dāng)R1含有一個(gè)或多個(gè)R11、R12或R14取代基時(shí)，R1上取代基的總數(shù)不超過(guò)3;和第二種活性劑選自下述化合物及其生理學(xué)上可接受的鹽類丙硫咪唑，苯硫噠唑，氟苯噠唑，甲苯咪唑，磺唑氨酯，氧苯噠唑，ricobendazole，噻苯咪唑，三氟苯咪唑，左咪唑，噻烯氫嘧啶，噻嘧啶，對(duì)二氮己環(huán)。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其中第一種活性劑為[(4-三氟甲氧基)磺?；鵠[(三氟甲基)磺酰基]甲烷或其生理學(xué)上可接受的鹽類。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中第二種活性劑是左咪唑或其生理學(xué)上可接受的鹽類。
8.治療或保護(hù)脊椎動(dòng)物使之免受寄生蟲(chóng)侵害的制劑，其中包括生理學(xué)上可接受的載體和兩種活性劑。第一種活性劑是下式的化合物及其生理學(xué)上可接受的鹽類
其中R11為氰基;R12為硝基、異氰基、C2至C4鏈烷醇基、C2至C4全氟鏈烷醇基、2，2，3，3-四氟丙?；?、-N(氫或C1至C3烷基)SO2CF3，或-N＝C(各自獨(dú)立選自C1至C2烷基、C1至C2全氟烷基，或1，1，2，2-四氟乙基)2;R13為溴、氯或氟;R14為碘或下式的基團(tuán)-R5n-R16其中n代表0或1，且其中R15代表-O--S--SO--SO2，-OSO2，或，僅當(dāng)R16代表-CH3，-SO2O-，和R16代表-CF3，-CF2CF2H，-CH2CF3，-C2F5，或，僅當(dāng)n為1和R15為-SO-，-SO2，-OSO2-，或-SO2O-，-CH3;R2為氫、鹵素、C1至C3烷基、芐基，或C2至C3鏈烯基;R3為氫或鹵素;和R4為C1-C4全氟烷基或1，1，2，2-四氟烷基;如上述當(dāng)R1含有一個(gè)或多個(gè)R11、R12或R14取代基時(shí)，R1上取代基的總數(shù)不超過(guò)3;和第二種活性劑選自下述化合物及其生理學(xué)上可接受的鹽類丙硫咪唑，苯硫噠唑，氟苯噠唑，甲苯咪唑，磺唑氨酯，氧苯噠唑，ricobendazole，噻苯咪唑，三氟苯咪唑，左咪唑，噻烯氫嘧啶，噻嘧啶，對(duì)二氮己環(huán)。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的制劑，其中第一種活性劑為[((4-三氟甲氧基)苯基)磺?；鵠[(三氟甲基)磺?；鵠甲烷或其生理學(xué)上可接受的鹽類。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的制劑，其中第二種活性劑是左咪唑或其生理學(xué)上可接受的鹽類。
11.下式的化合物或其生理學(xué)上可接受的鹽類，
其中R1a為下式部分
其中R11是氰基;R12為硝基、異氰基、C2至C4鏈烷醇基、C2至C4全氟鏈烷醇基、2，2，3，3-四氟丙?；?N(氫或C1至C3烷基)SO2CF3，或-N＝C(各自獨(dú)立選自C1至C2烷基、C1至C2全氟烷基，或1，1，2，2-四氟乙基)2;R13a為氯;R13b為溴或氟;R14為碘或下式基團(tuán)-R5n-R16，和其中n代表0或1，且其中R15代表-O--S--SO--SO2，-OSO2，或，僅當(dāng)R16代表-CH3，-SO2O-，和R16代表-CF3，-CF2CF2H，-CH2CF3，-C2F5，或，僅當(dāng)n為1時(shí)，R15為-SO-，-SO2，-OSO2-，或-SO2O-，-CH3;R2為氫、鹵素、C1至C3烷基、芐基，或C2至C3鏈烯基;R3為氫或鹵素;和R4為C1-C4全氟烷基或1，1，2，2-四氟烷基;附帶有下述限定(1)R1a至少含有一個(gè)取代基，(2)當(dāng)R1a含有一個(gè)或多個(gè)R11、R12或R14取代基時(shí)，R1a上取代基的總數(shù)不超過(guò)3個(gè)，(3)如果R1a僅含有一個(gè)R12取代基，R1a或?yàn)槎辔槐蝗〈驗(yàn)樵卩徫换蜷g位被取代，(4)如果R1a僅含有一個(gè)R13a取代基，R1a或?yàn)槎辔槐蝗〈驗(yàn)猷徫换蜷g位被取代。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的化合物為[(4-三氟甲氧基苯基)磺?；鵠[(三氟甲基)磺?；鵠甲烷或其生理學(xué)上可接受的鹽類。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的化合物為左咪唑鹽。
14.二磺酰基甲烷類化合物的鹽選自下列的化合物[苯基磺?；鵠[(三氟甲基)磺?；鵠甲烷;[(4-氯苯基)磺?；鵠[(三氟甲基)磺酰基]甲烷;[(4-硝基苯基)磺酰基][(三氟甲基)磺?；鵠甲烷;和[(3-硝基-4-氯苯基)磺?；鵠[(三氟甲基)磺?；鵠甲烷和選自下列抗蠕蟲(chóng)化合物芐酚寧，乙胺嗪，左咪唑，噻烯氫嘧啶，煙堿，對(duì)二氮己環(huán)，和噻嘧啶。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的鹽，其中二磺酰基甲烷化合物為[(3，4-二氯苯基)磺酰基][(三氟甲基)磺?；鵠甲烷。
全文摘要
本發(fā)明涉及應(yīng)用二磺?；淄轭惢衔锓乐卧诩棺祫?dòng)物中的寄生蟲(chóng)。
文檔編號(hào)A61K31/425GK1095061SQ93119988
公開(kāi)日1994年11月16日 申請(qǐng)日期1993年12月29日 優(yōu)先權(quán)日1992年12月30日
發(fā)明者戴維·艾拉·威基塞 申請(qǐng)人:伊萊利利公司