專利名稱：穩(wěn)定的藥物氣霧劑溶液制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及適于氣霧劑給藥的穩(wěn)定藥物溶液制劑。更具體地說，本發(fā)明涉及用于氣霧劑給藥的穩(wěn)定藥物溶液制劑，其中將無機酸或有機酸加到氣霧劑溶液制劑中，該制劑含有一種溶液形式的藥劑并有一種環(huán)境上安全的氫氟碳(HFC)作為推進劑，和一種有機化合物作為共溶劑。酸對藥劑的降解或分解提供了穩(wěn)定性，該降解或分解主要是由于藥劑與共溶劑和/或存在于制劑溶液中的水相互反應(yīng)而造成的。
藥劑的氣霧劑通過加壓、計量的劑量吸入器(MDI)而給藥在治療中廣泛應(yīng)用，例如，用于治療呼吸道堵塞疾病和哮喘。與口服給藥相比，將系統(tǒng)的副作用降至最小的同時，吸入給藥可更快地產(chǎn)生作用。氣霧劑制劑可通過口的吸入或施用于鼻粘膜的表面而給藥。
用于通過MDIs的氣霧劑給藥的制劑可以是溶液或懸浮液。溶液制劑具有藥劑和賦形劑完全溶解在推進劑助劑中且溶解均勻的優(yōu)點。溶液制劑也沒有懸浮劑的有關(guān)物理穩(wěn)定性問題，因而保證了藥劑能更為一致和均勻的給藥，同時也排除了使用表面活性劑的必要性。
通過MDIs的氣霧劑溶液制劑的給藥決定于在其制造中所用推進劑系統(tǒng)的推進力。傳統(tǒng)上，推進劑包括氯氟碳(CFCs)混合物以提供所要求的溶解度、蒸汽壓力和制劑的穩(wěn)定性。但是，由于近年來認為CFCs因其可造成地球臭氧層的減損而有害環(huán)境，要求在氣霧劑吸入制劑中以環(huán)境安全的氫氟碳(HFC)推進劑或其它非氯化推進劑代替環(huán)境有害的CFC推進劑。例如，美國專利4，174，295公開了所用的推進劑系統(tǒng)，包括HFCs組合物，它也可以含有一種飽和烴組分，適用于家用產(chǎn)品范圍，如發(fā)膠，抗出汗產(chǎn)品，香水、除臭劑、涂料、殺蟲劑等等。
在現(xiàn)有技術(shù)中已知某些HFCs具有在藥劑的氣霧劑給藥中適于用作推進劑的性質(zhì)。例如，已公開的歐洲專利申請0372777(EPO89312270.5)描述了使用1，1，1，2-四氟乙烷(HFC-134(a))與至少一種“助劑”(一種具有比HFC-134(a)更高極性的化合物)和一種表面活性劑相結(jié)合而制備適于通過氣霧劑方式給藥的藥劑的懸浮液和溶液制劑。還有，PCT已公開的申請No.WO91/11496(PCT/EP91/00178)描述了1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷(HFC-227)的使用，任選地與其它推進劑成分混合，以用于制備藥劑的懸浮性氣霧劑制劑。
現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)，在氣霧劑溶液制劑中使用含有HFC和共溶劑的推進劑存在化學(xué)穩(wěn)定性的問題，這方面在現(xiàn)有技術(shù)中，以前沒有認識到也沒有解決。這由于在這樣的HFC推進劑/共溶劑體系中，藥劑可以與共溶劑和/或存在于體系中的水互相反應(yīng)而產(chǎn)生分解或降解產(chǎn)物?，F(xiàn)在還發(fā)現(xiàn)，在HFC推進劑/共溶劑體系中加入一種酸，無機酸或有機酸，可對藥物提供必要的化學(xué)穩(wěn)定性。
術(shù)語“氣霧劑懸浮制劑”是指一種適于氣霧給藥的一種藥物制劑，其中藥物懸浮在賦形劑中，呈細微的、分散顆粒狀。
術(shù)語“氣霧劑溶液制劑”是指一種適于氣霧給藥的一種藥物制劑，其中藥物和賦形劑是完全溶解的。
術(shù)語“穩(wěn)定氣霧劑溶液制劑”是指一種氣霧劑溶液制劑，它在時間過程中具有基本化學(xué)穩(wěn)定性。
溴化異丙托品是一種抗膽堿能的支氣管擴張藥，商品名為“ATROVENT”。這種藥劑是以氣霧劑懸浮制劑給藥，它含有作為推進劑的CFCs混合物(二氯二氟甲烷、二氯四氟乙烷和三氯一氟甲烷)和大豆卵磷脂。
研究表明，溴化異丙托品的穩(wěn)定氣霧劑溶液制劑可以通過將溴化異丙托品溶于含有HFC-134(a)、乙醇和無機酸或有機酸的均勻體系中而制得。特定的類型和加到體系中的酸量將限定酸性的程度，該酸度在制得穩(wěn)定溶液制劑中是關(guān)鍵的。
因而，本發(fā)明提供了穩(wěn)定氣霧劑溶液制劑，它含有一種藥物、一種HFC推進劑、一種共溶劑和一種無機酸或有機酸。在推進劑/共共溶劑體系中也可以有少量的水(至多約5%(重量))。
適宜的HFC推進劑是當(dāng)與共溶劑混合時形成一種均勻的推進劑體系，其中治療有效量的藥物能夠溶解。HFC推進劑必須是毒物學(xué)上安全的并且必須具有能使藥劑通過加壓的MDI給藥的蒸汽壓。此處，HFC推進劑必須與用于給藥的MDI裝置(例如，容器、閥門和密封墊圈等)相容。優(yōu)選的HFC推進劑是1，1，1，2-四氟乙烷(HFC-134(a))和1，1，1，2，3，3，3-七氟乙烷(HFC-227)。(HFC-134(a))特別優(yōu)選。HFC推進劑的其它實例是HFC-32(二氟甲烷)，HFC-143(a)(1，1，1-三氟乙烷)，HFC-134(1，1，2，2-四氟乙烷)和HFC-152a(1，1，-二氟乙烷)。
本領(lǐng)域技術(shù)人員很清楚，在本發(fā)明中非鹵化的烴推進劑也可用以代替HFC推進劑。非鹵化烴的實例是飽和烴，包括丙烷、正丁烷和異丁烷及包括乙醚的醚類。
本領(lǐng)域技術(shù)人員也很清楚，雖然優(yōu)選使用一種HFC推進劑，但二種或更多種HFC推進劑的混合物，或至少一種HFC推進劑和一種或多種非-CFC推進劑的混合物也都可用于本發(fā)明的氣霧劑溶液制劑中。
一種基本上非水HFC推進劑/共溶劑體系是優(yōu)選的。在HFC推進劑/共溶劑體系中，可能存在少量的水，它是作為雜質(zhì)在制造過程引入或者可能通過閥門或閥門/容器密封層或墊圈而滲入體系中。
如有必要在HFC/推進劑體系中可以加入少量水(至多約5%(重量))，例如，以有助于制備。
如有必要，在本發(fā)明的氣霧劑溶液制劑中也可以有藥物上可用的賦形劑。例如，可以加入可溶性的表面活性劑以改善用于氣霧劑給藥的MDI裝置中所用閥門系統(tǒng)的性能。優(yōu)選的表面活性劑實例是油酸，山梨聚糖三油酸酯、卵磷酯和異丙基內(nèi)豆蔻酸酯。其它適宜的潤滑劑在現(xiàn)有技術(shù)中是熟知的(如參見公布的歐洲專利申請No.0372777(EPO893122705))。其它的賦形劑有(a)抗氧劑，如抗壞血酸和生育酚(b)矯味劑，如，薄荷醇、甜味劑和人造或天然的香料;(c)壓力改性劑，如正戊烷、異戊烷、新戊烷和正己烷。
在本發(fā)明中所用的藥劑可以是適用于由MDI或類似裝置氣霧給藥的任何物質(zhì)。藥物必須是溶于HFC推進劑/共溶劑體系中而且在HFC推進劑/共溶劑體系中具有明顯降解或分解的特征。藥物的降解或分解必須是酸敏感的，以致使降解或分解的速度可通過酸的加入而有效地降低。
藥劑的分解和降解可通過各種化學(xué)機理而產(chǎn)生，最重要的是藥劑與共溶劑可與存在于體系的水分相互作用而形成水解、酯化和/或醚產(chǎn)物。
在本發(fā)明氣霧劑溶液制劑中所用藥劑的量要足以產(chǎn)生期望的治療效果，即一個或多個計量體積制劑將給出有效量的藥物。本領(lǐng)域技術(shù)人員是清楚的，在氣霧劑溶液制劑中所用的特定藥劑的能力將決定在制劑中藥物的含量。通常為制劑總重量的約0.001-10%。優(yōu)選的含量是制劑總重量的0.01-1.0%。
用于本發(fā)明氣霧劑的優(yōu)選藥物是支氣管擴張藥(特別是抗膽堿能和擬交感神經(jīng)藥)。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)認識到其它類的藥物通常也能使用。如抗組胺藥、抗過敏藥、抗炎癥藥、PAF-拮抗物、鎮(zhèn)咳藥、抗生素、乳腺細胞穩(wěn)定劑、粘液溶解藥、抗腫瘤藥、抗感染藥、菌苗、麻醉藥、診斷劑、止痛藥、抗心絞痛藥、白三烯(leukotriene)拮抗物和5-脂氧合酶拮抗物。藥物也可以是各種類型的有機分子，包括但不限于，激素、酶、蛋白質(zhì)、肽、類甾醇、生物堿或其組合。
用于本發(fā)明氣霧劑溶液制劑的最佳藥物的實例是溴化異丙托品。其它的優(yōu)選實例有溴乙東莨菪堿(BA253)、舒喘寧、metapraterenolsulfate，溴化消托品(tiotropiumbromide)(BA-679)、8-氮鎓雙環(huán)[3.2.1]辛-6-烯，3-[(羥基二-2-噻嗯基乙?；?氧]-8，8-二甲基氯化物，內(nèi)-[BEA2108CL]，和酚丙喘寧氫溴化物。
其它的藥物實例有擬交感神經(jīng)支氣管擴張藥(a)α-腎上腺素能拮抗藥麻黃堿、腎上腺素、去甲苯福林、苯福林和苯基丙醇胺。
(b)β-腎上腺素能拮抗藥bambuterol、雙甲苯喘定、脲喘寧、雙氯醇胺、偽麻黃堿、formoterol、己雙腎上腺素、異丙腎上腺素、mabuterol、吡丁醇、茶丙喘寧、哌喘定、叔丁喘寧和叔丁氯喘通。
抗膽堿能支氣管擴張藥telenzepine，troventol和flubron。
生物堿阿托品、東莨菪堿、和溴麥角環(huán)肽。
用于本發(fā)明藥物可以按游離堿或其藥物上可接受的，非毒性的鹽的形式，適宜的鹽在藥物的藥劑中都是熟知的。適用的鹽的選擇取決于該鹽中堿的化學(xué)性質(zhì)和在制劑中鹽的化學(xué)穩(wěn)定性及溶解度?？梢允褂玫柠}的實例有乙酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳氫酸鹽、酒石酸氫鹽、溴化物、乙二胺四乙酸鈣、樟腦磺酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、fulceptate、葡萄糖酸鹽、谷氨酸鹽、乙二醇阿散酸鹽、己基間二苯酸鹽、溴化氫、氯化氫、羥基萘甲酸鹽、碘化物、羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、甲基溴化物、甲基硝酸鹽、甲基硫酸鹽、半乳糖二酸鹽、2-苯磺酸鹽(napsylsate)、硝酸鹽、雙羥萘酸鹽(雙萘水楊酸鹽)、泛酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、多半乳糖醛酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、堿式乙酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、單寧酸鹽、酒石酸鹽和三乙碘化物。也可以用陽離子鹽。陽離子鹽的實例包括堿金屬，如鈉、鉀和銨鹽以及已知的藥物上可接受的胺的鹽，如甘氨酸、乙二胺、膽堿、二乙醇胺、三乙醇胺、十八烷基胺、二乙胺、三乙胺、1-氨基-2-丙醇-氨基-2-(羥甲基)丙烷-1，3-二醇和1-3(3，4-二羥基苯基)-2-異丙基氨基乙醇。
藥物的化學(xué)性質(zhì)限定了共溶劑的性質(zhì)，它可以是毒理學(xué)上安全的并適于MDI溶液制劑的許多有機溶劑中的任何一種?！肮踩軇钡暮馐侵冈谥苿┲邪此罅慷伎苫烊艿娜魏稳軇耶?dāng)加入時，它提供一種制劑，藥物可按治療有效量溶解。共溶劑的實例是，含有在制劑中可與藥劑相互作用的羥基官能團(或其它官能團)，有醇，例如乙醇和異丙醇，二元醇，例如丙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、乙二醇醚和氧乙烯及氧丙烯的嵌段共聚物;和其它物質(zhì)，如丙三醇、聚氧乙烯醇和聚氧乙烯脂肪酸酯。
可以對與藥劑相互作用呈惰性的共溶劑實例是烴，如，正丙烷、正丁烷、異丁烷、正戊烷、異戊烷、新戊烷和正己烷及醚如二乙醚。本發(fā)明的優(yōu)選共溶劑是乙醇。
共溶劑的功能是增加藥劑和賦形劑在制劑中的溶解度。因此，在制劑中存在的共溶劑量限定了在特定溫度下可以溶解的藥劑和賦形劑的最大量。
在本發(fā)明的氣霧劑制劑中酸的選擇取決于所用的藥物和用以實施可接受速率的藥物降解所必要的酸濃度。理想的優(yōu)選酸是與含在藥劑中的陰離子(如果有的話)具有相同的陰離子。但是，在某些情況下，這可以有溶解度的局限性。酸可以是任何的無機或礦物酸，如，鹽酸、硫酸、硝酸或磷酸等等。酸也可選自本技術(shù)領(lǐng)域熟知的有機酸，它在大多情況下認為與無機酸相比是弱酸。這類酸的代表在本發(fā)明中優(yōu)選的是抗壞血酸和檸檬酸，雖然其它的有機酸也是適用的。但按照本發(fā)明，因為MDI組成的相容性，檸檬酸是最優(yōu)選的。按照本發(fā)明，含有特定藥劑的氣霧劑溶液制劑可以用選自上述任何的酸進行配制。
將酸引入制劑的所用方法可以包括(1)直接加入無機或有機酸;(2)藥物是以酸性鹽加入從而就地產(chǎn)生適當(dāng)?shù)乃岫龋?3)將(1)和(2)組合。將藥物引入制劑的適宜的鹽對本領(lǐng)域技術(shù)人員是清楚的。
實驗室試驗表明，溴化異丙托品在HFC-134(a)和約35%乙醇中的氣霧劑溶液，在50℃貯存時溴化異丙托品將明顯的分解。分解可能起因于氧化、化學(xué)脫水作用、水解和酯化作用。但是莨菪酸乙酯是主要的降解產(chǎn)物。這種酯可以通過乙醇與溴化異丙托品直接反應(yīng)或通過溴化異丙品水解、接著莨菪酸與乙醇酯化而形成的。加入1%水可以降低因脫水引起的分解。在氮氣下進行反應(yīng)可降低氧化產(chǎn)物。
在水溶液中，水解的速率和酯化作用一般取決于pH值。在水溶液中，溴化異丙托品的降解作用在pH3.5時具有pH速率最低值。這相當(dāng)于在25℃時氫離子濃度為3.2×10-4M。雖然pH概念在非水體系中很難限定，制劑的評估研究是使用這種濃度的鹽酸在含有溴化異丙托品的HFC-134(a)/乙醇體系中進行的。樣品貯存在50℃5個月和1.5個月，溴化異丙托品的損失少于5.5%。這些結(jié)果的綜述示于

圖1(溴化異丙托品氣霧劑溶液穩(wěn)定性曲線)。
有溴化異丙托品HFC-134(a)和一種無機酸，如鹽酸、硝酸、磷酸或硫酸的氣霧劑溶液的化學(xué)組成范圍示于表1。在制劑中存在的醇量限定了能在特定溫度下溶解的溴化異丙托品的最大量。溴化異丙托品的濃度范圍示于表1，它以在給定的醇濃度，在室溫下能安全溶解而不沉淀的最大量而表示。酸含量是以當(dāng)量濃度單位表示，它限定的pH范圍相當(dāng)于水溶液體系2.0-4.7。
表1溴化異丙托品氣霧劑溶液制劑用于無機酸制劑的化學(xué)組成范圍組成含量/MDI容器溴化異丙托品,(一水合物)0.001-2.5%重量/重量無水乙醇(USP)1.0-50.0%重量/重量1,1,1,2-四氟乙烷,(HFC-134(a))50.0-99.0%重量/重量(Dupont藥物毒性級)無機酸(USP/NF)0.01-0.00002N(鹽酸)水(純,USP)0.0-5.0%重量/重量用于含有溴化異丙托品-HFC-134(a)和有機酸，抗壞血酸的氣霧劑溶液的化學(xué)組成范圍示于表2。表2的抗壞血酸濃度范圍是基于其酸的分解常數(shù)、pKa(s)和在水溶液體系中用于穩(wěn)定的溴化異丙托品制劑的適宜pH范圍(2.0-4.7)。對于抗壞血酸，需要0.0045-275mg/ml，這相當(dāng)于水溶液pH為2.0-4.7范圍。但是也必須考慮在制劑中的溶解度局限性，因為抗壞血酸在無水乙醇中僅溶解約20mg/ml，并且預(yù)料在無水乙醇/HFC-134(a)體系中其溶解度將更小。在表2所列出的數(shù)據(jù)涉及抗壞血酸并給出了乙醇含量范圍，該范圍是基于所要求室溫下溴化異丙托品(一水合物)的溶解度。預(yù)料在這種制劑中最適宜量約0.3mg/ml的抗壞血酸是必要的，它相當(dāng)于在水溶液體系中對溴化異丙托品pH-降解速率最低值在pH3.5。
在表2所列的抗壞血酸濃度將不同于另一個取決于其酸分解常數(shù)的有機酸。例如，約0.0039-27.7mg/ml檸檬酸在制劑中是必要的，它相當(dāng)于對溴化異丙托品的最佳水溶液pH范圍2.0-4.7。
為實施藥物在基本上非水溶液氣霧劑制劑中達到可接受速率的分解而需要的酸濃度范圍，將基本上取決于制劑的化學(xué)組成(如共溶劑的選擇和所存在藥劑的化學(xué)性質(zhì))。這范圍對無機酸預(yù)計約0.10-0.0000001N，它相當(dāng)于約1.0-7.0的水溶液pH范圍而對有機酸必須按其pKa值進行計算。
表2溴化異丙托品氣霧劑溶液MDI制劑用于有機酸制劑的化學(xué)組成范圍。
組成含量/容器溴化異丙托品,(一水合物)0.001-2.5%重量/重量無水乙醇,USP1.0-50.0%重量/重量1,1,1,2-四氟乙烷(HFC-134(a))50.0-99.0%重量/重量(Dupont藥物毒性級)抗壞血酸,USP0.00015-5.0mg/ml水(純化),USP0.0-5.0%重量/重量含有溴化異丙托品、HFC-134(a)和檸檬酸的氣霧劑溶液制劑的化學(xué)組成的優(yōu)選實例示于表3。在MDI中溴化異丙托品的標(biāo)準含量，對提供有效劑量是按“正常濃度”表示，但是半濃度和雙濃度也是優(yōu)選的。示于表3的檸檬酸濃度的范圍是基于其酸的分解常數(shù)、pKa(s)、和用于在水溶液體系中穩(wěn)定的溴化異丙托品制劑的適宜的pH范圍(2.0-4.7)。
表3溴化異丙托品氣霧劑溶液制劑含檸檬酸組分含量/MDI容器半濃度正常濃度雙濃度溴化異丙托品,(一水合物)0.0187%0.0374%0.0748%重量/重量重量/重量重量/重量無水乙醇,USP15.0000%15.0000%15.0000%重量/重量重量/重量重量/重量1,1,1,2-四氟乙烷(HFC-134(a))84.4773%84.4586%84.4212%(Dupont藥物毒性級)重量/重量重量/重量重量/重量檸檬酸,USP0.0040%0.0040%0.0040%重量/重量重量/重量重量/重量水(純水),USP0.5000%0.5000%0.5000%重量/重量重量/重量重量/重量總量100.0000%100.0000%1000.0000%作為另外的優(yōu)選實例，表4列出了含有酚丙喘寧溴化氫、HFC-134(a)和檸檬酸的氣霧劑的化學(xué)組成。
表4酚丙喘寧溴化氫氣霧劑溶液制劑組成含量/MDI容器酚丙喘寧溴化氫0.192%重量/重量無水乙醇,USP30.000%重量/重量
1,1,1,2-四氟乙烷(HFC-134(a))67.806%重量/重量(Dupont藥物毒性級)檸檬酸,USP0.002%重量/重量水(純化),USP2.000%重量/重量總量100.000%在可以通過MDI閥門而輸送的氣霧劑溶液制劑中的藥物含量取決于在制劑中的有效成分濃度(mg/ml)和閥門的計量體積(ul)。通常所用閥門大小為25、50、63和100ul。
含有藥物的氣霧劑溶液制劑的計量劑量吸入器可用許多通常處理方法制造。用于實驗室規(guī)模的小批量生產(chǎn)的一種方法是DualStagePressureFill(二步法加壓裝罐)，這方法示于表5和表6，它用于使用一個50ul閥門制備兩個特定的溴化異丙托品溶液制劑。大規(guī)模的制備方法是Single-StagecoldFill(一步法冷裝罐)和Single-StagePressureFill(一步法加壓裝罐)。
表5通過閥門(12ml)輸送0.021mg藥物的溴化異丙托品吸入氣霧劑Ⅰ、組合物組分含量/容器溴化異丙托品(一水合物)0.00505g無水乙醇,USP2.02500g1,1,1,2-四氟乙烷(HFC-134(a))11.40209g(Dupont藥物毒性級)硝酸,USP/NF0.00036g
水(純化),USP0.06750g總量13.50000Ⅱ、裝置組成適于氣霧劑的容器50ul氣霧劑計量閥Ⅲ、制備方法簡述通過將溴化異丙托品(一水合物)，硝酸和水溶解在乙醇中而制備活性組分濃縮液。將濃縮液加入適宜的填充裝置。將活性組成濃縮液裝入氣霧劑容器中。容器的上部空間用氮氣或HFC-134(a)蒸汽清洗(清洗成份并不含有高于1ppm的氧氣)并用閥門密封。然后將HFC-134(a)推進劑加壓充填入密封的容器內(nèi)。
表6通過閥門(12ml)輸送0.021mg藥物的溴化異丙托品吸入氣霧劑Ⅰ、組合物組分含量/容器溴化異丙托品,(一水合物)0.00505g無水乙醇,USP2.02500g1,1,1,2-四氟乙烷(HFC-134(a))11.26745g(Dupont藥物毒性級)抗壞血酸,USP0.13500g水(純化),USP0.06750g總量13.50000Ⅱ、裝置組成適宜的氣霧劑容器50ul氣霧劑計量閥Ⅲ、制備方法簡述通過將溴化異丙托品(一水合物)、抗壞血酸和水溶于乙醇中而制備活性組分濃縮液。將濃縮液加到適宜的充填裝置中。將活性組分濃縮液送入氣霧劑容器，容器上部空間用氮或HFC-134(a)蒸汽清洗(清洗組成應(yīng)不含高于1ppm氧)，并用閥門密封。然后將HFC-134(a)推進劑加壓充入密封容器。
權(quán)利要求
1.一種氣霧劑溶液制劑，它包括一種藥劑、一種HFC推進劑、一種有機共溶劑以及一種無機或有機酸，其中該藥劑由于與共溶劑或水相互作用或其它機理而引起降解或分解，這種降解通過加入無機或有機酸能降低到可接受量，其中所存在的酸量是足以降低降解量到可接受量。
2.按照權(quán)利要求1的氣霧劑溶液制劑，其中HFC推進劑是1，1，1，2-四氟乙烷。
3.按照權(quán)利要求2氣霧劑溶液制劑，其中有機共溶劑是乙醇。
4.按照權(quán)利要求3的氣霧劑溶液制劑，其中乙醇含量在制劑的約1.0-50.0%重量/重量范圍內(nèi)。
5.按照權(quán)利要求3的氣霧劑溶液制劑，其中無機酸選自硫酸、鹽酸、硝酸和磷酸。
6.按照權(quán)利要求3的氣霧劑溶液制劑，其中有機酸選自抗壞血酸和檸檬酸。
7.按照權(quán)利要求3的氣霧劑溶液制劑，它含有至多約5.0%重量/重量的水份。
8.按照權(quán)利要求1的氣霧劑溶液制劑，其中HFC推進劑是1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷。
9.按照權(quán)利要求8的氣霧劑溶液制劑，其中有機共溶劑是乙醇。
10.按照權(quán)利要求9的氣霧劑溶液制劑，其中乙醇含量在制劑的約1.0-50.0%重量/重量范圍內(nèi)。
11.按照權(quán)利要求9的氣霧劑溶液制劑，其中無機酸選自硫酸、鹽酸、硝酸和磷酸。
12.按照權(quán)利要求9的氣霧劑溶液制劑，其中有機酸選自抗壞血酸和檸檬酸。
13.按照權(quán)利要求9的氣霧劑溶液制劑，它至多含有約0.0-5.0%重量/重量的水份。
14.一種氣霧劑溶液制劑，它包括溴化異丙托品、HFC推進劑、乙醇和一種無機酸或有機酸，其中溴化異丙托品通過與共溶劑或水相互反應(yīng)而降解，這種降解通過將無機或有機酸加到氣霧劑溶液制劑中而降低到可接受量。
15.按照權(quán)利要求14的氣霧劑溶液制劑，其中HFC推進劑是1，1，1，2-四氟乙烷。
16.按照權(quán)利要求15的氣霧劑溶液制劑，其中乙醇含量是在約1.0-50.0%重量/重量的范圍內(nèi)。
17.按照權(quán)利要求15的氣霧劑溶液制劑，其中，無機酸選自鹽酸、硫酸、硝酸和磷酸。
18.按照權(quán)利要求17的氣霧劑溶液制劑，其中，無機酸含量是在0.00002-0.01N范圍之內(nèi)。
19.按照權(quán)利要求15的氣霧劑溶液制劑，其中，有機酸選自抗壞血酸和檸檬酸。
20.按照權(quán)利要求19的氣霧劑溶液制劑，其中，有機酸是抗壞血酸，其含量是在約0.0045-5.0mg/ml范圍內(nèi)。
21.按照權(quán)利要求19的氣霧劑溶液制劑，其中，有機酸是檸檬酸，其含量是在約0.0039-27.7mg/ml范圍之內(nèi)。
22.按照權(quán)利要求21的氣霧劑溶液制劑，其中，溴化異丙托品含量是約0.0187%重量/重量。
23.按照權(quán)利要求21的氣霧劑溶液制劑，其中，溴化異丙托品含量是約0.0374%重量/重量。
24.按照權(quán)利要求21的氣霧劑溶液制劑，其中，溴化異丙托品含量是約0.0748%重量/重量。
25.按照權(quán)利要求14的氣霧劑溶液制劑，其中，HFC推進劑是1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷。
26.按照權(quán)利要求25的氣霧劑溶液制劑，其中，乙醇含量是在約1.0-50.0%重量/重量范圍內(nèi)。
27.按照權(quán)利要求25的氣霧劑溶液制劑，其中，無機酸選自鹽酸、硫酸、硝酸和磷酸。
28.按照權(quán)利要求26的氣霧劑溶液制劑，其中，無機酸含量是在約0.00002-0.01N范圍內(nèi)。
29.按照權(quán)利要求25的氣霧劑溶液制劑，其中，有機酸選自抗壞血酸和檸檬酸。
30.按照權(quán)利要求29的氣霧劑溶液制劑，其中，有機酸是抗壞血酸而且其含量是在約0.0045-5.0mg/ml范圍內(nèi)。
31.按照權(quán)利要求29的氣霧劑溶液制劑，其中，有機酸是檸檬酸，而且其含量是在約0.0039-27.7mg/ml范圍內(nèi)。
32.按照權(quán)利要求1的氣霧劑溶液制劑，其中，藥物選自溴化異丙托品、溴乙東莨菪堿、舒喘寧、異丙喘寧、溴化消托品和酚內(nèi)喘寧。
33.按照權(quán)利要求32的氣霧劑溶液制劑，其中，HFC推進劑是1，1，1，2-四氟乙烷。
34.按照權(quán)利要求33的氣霧劑溶液制劑，其中，共溶劑是乙醇。
35.按照權(quán)利要求34的氣霧劑溶液制劑，其中，有機酸是檸檬酸，而且其含量是約0.002%重量/重量。
36.按照權(quán)利要求35的氣霧劑溶液制劑，其中，藥物是酚內(nèi)喘寧，而且其含量是約0.192%重量/重量。
37.按照權(quán)利要求32的氣霧劑溶液制劑，其中，HFC推進劑是1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷。
38.按照權(quán)利要求35的氣霧劑溶液制劑，其中，共溶劑是乙醇。
39.一種用以穩(wěn)定氣霧劑溶液制劑的方法，其中，氣霧劑溶液制劑包括一種藥物，1，1，1，2-四氟乙烷和一種共溶劑，而其中藥物通過與共溶劑或水相互作用或其它機理而降解，這種降解通過加入酸可以降低到可接受水平，這種方法包括酸的加入，其量要足以使降解降低到氣霧劑溶液制劑的可接受水平。
40.一種用以穩(wěn)定氣霧劑溶液制劑的方法，其中，氣霧劑溶液制劑包括一種藥物，1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷和一種共溶劑，而其中藥物通過與共溶劑或水相互作用或其它機理而降解，這種降解通過加入酸可以降低到可接受程度，這種方法包括酸的加入，其量要足以使降解降低到氣霧劑溶液制劑的可接受水平。
41.在以氣霧劑溶液制劑給藥治療病人的方法中，其改進包括所述氣霧劑溶液制劑是作為一種穩(wěn)定的氣霧劑溶液給藥，它包括一種藥物，1，1，1，2-四氟乙烷，一種共溶劑以及一種無機或有機酸，其中酸量要降低至藥物的降解到可接受的水平。
42.按照權(quán)利要求41的治療方法，其中所述的穩(wěn)定氣霧劑溶液制劑中的藥物是溴化異丙托品，共溶劑是乙醇。
43.按照權(quán)利要求41的治療方法，其中該穩(wěn)定的氣霧劑溶液制劑中的藥物是酚丙喘寧，共溶劑是乙醇。
44.在通過以氣霧劑溶液制劑給藥而治療病人的方法中，其改進包括所述氣霧劑溶液制劑是以一種穩(wěn)定的氣霧劑溶液給藥，該氣霧劑包括一種藥物。1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷、一種共溶劑以及一種無機或有機酸，其中酸的含量要足以降低降解至可接受水平。
45.按照權(quán)利要求43的治療方法，其中在穩(wěn)定氣霧劑溶液制劑中的所述藥物是溴化異丙品，共溶劑是乙醇。
46.按照權(quán)利要求43的一種治療方法，其中在穩(wěn)定氣霧劑溶液中的所述藥物是酚丙喘寧，溶劑是乙醇。
全文摘要
本發(fā)明描述了穩(wěn)定藥物氣霧劑，包括與溶劑或水相互反應(yīng)而降解或分解的藥物、一種HFC推進劑、一種共溶劑和一種酸。另外，描述了特定的藥物氣霧劑溶液制劑，包括溴化異丙托品或酚丙喘寧、乙醇、1，1，1，2-四氟乙烷或1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷以及一種無機或有機酸。酸含量要足以降低藥物的降解至可接受水平。
文檔編號A61KGK1095265SQ9312017
公開日1994年11月23日 申請日期1993年12月9日 優(yōu)先權(quán)日1992年12月9日
發(fā)明者保羅·D·杰格, 馬克·J·康特尼, 茹根·H·耐格爾 申請人:貝林格爾·英格海姆藥物公司