專利名稱：氨基亞甲基取代的非芳香雜環(huán)化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的氨基亞甲基取代的非芳香雜環(huán)化合物，含這類化合物的藥用組合物和這類化合物在治療和預(yù)防炎癥和中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病以及其它幾種病癥中的應(yīng)用。本發(fā)明的藥學(xué)活性化合物是P物質(zhì)受體拮抗物。本發(fā)明還涉及在合成這種P物質(zhì)受體拮抗物中使用的新的中間體。
P物質(zhì)是一種天然存在的十一肽，屬于肽中的速激肽族，之所以這樣稱呼是因?yàn)樗鼈儗ζ交〗M織的迅速的激發(fā)作用。更具體地說，P物質(zhì)是一種具有藥理活性的神經(jīng)肽，它在哺乳動物內(nèi)產(chǎn)生，并具有F.Veber等在美國專利4，680，283中說明的特征氨基酸序列。
以下參考文獻(xiàn)總起來說與具有P物質(zhì)受體拮抗物活性的喹寧環(huán)哌啶和氮雜降水片烷衍生物及有關(guān)的化合物有關(guān)美國專利5，162，339(1992年11月11日);美國專利申請724，268(1991年7月1日);專利合作條的組織專利申請PCT/US 91/02853(1991年4月25日);
PCT/US 91/05776(1991年8月20日)，PCT/US 92/00113(1992年1月17日)，PCT/US 92/03571(1992年5月5日)，PCT/US 92/03317(1992年4月28日)，PCT/US 92/04697(1992年6月11日);美國專利申請766，488(1991年9月26日);美國專利申請790，934(1991年11月12日)，專利合作條約組織申請PCT/US 92/04002(1992年5月9日;日本專利申請065337/92(1992年3月23日);美國專利申請932，392(1992年8月19日)。
本發(fā)明涉及化學(xué)式如下的化合物
其中A是選自苯基、萘基、噻吩基、喹啉基和二氫吲哚基的環(huán)體系，且其中含NR2R3的側(cè)鍵連接在環(huán)體系A(chǔ)的碳原子上;
W是氫;被1到3個(gè)氟原子任選取代的(C1-C6)烷基;-S(O)v-(C1-C6)烷基，其中V是0、1或2;鹵素;被1到3個(gè)氟原子任選取代的芐氧基或(C1-C6)烷氧基;
R1是一個(gè)4、5或6元雜環(huán)，其中含有1到3個(gè)選自氧、氮和硫的雜原子(例如噻唑基、氮雜環(huán)丁烷基、吡咯基、吡唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、異噻唑基、咪唑基、異噁唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基或噻吩基)，該雜環(huán)可以含有0至3個(gè)雙鍵，并且可以任選地被1個(gè)或多個(gè)取代基取代，優(yōu)選1或2個(gè)取代基，這些取代基獨(dú)立地選自被1到3個(gè)氟原子任選取代的(C1-C6)烷基和被1到3個(gè)氟原子任選取代的(C1-C6)烷氧基;
式Ⅰb中的虛線表示X′-Y′和Y′-Z′鍵中的一個(gè)可以任選地是一雙鍵;
X′選自＝CH-，-CH2-，-O-，-S-，-SO-，-SO2-，-N(R4)-，-NH-，＝N-，-CH[(C1-C6)烷基]-，＝C[(C1-C6)烷基]-，-CH(C6H5)-和＝C(C6H5)-;
Y′選自C＝0，C-NR4，C＝S，＝CH-，-CH2-，＝C[(C1-C6)烷基]-，-CH[(C1-C6)烷基]-，＝C(C6H5)-，-CH(C6H5)-，＝N-，-NH-，-N(R4)-，＝C(鹵素)-，＝C(OR4)-，＝C(SR4)，＝C(NR4)-，-O-，＝C(CF3)-，＝C(CH2C6H5)-，-S-和SO2，其中所述的＝C(C6H5)-和-CH(C6H5)-的苯基部分可以任選地被1到3個(gè)獨(dú)立地選自三氟甲基和鹵素的取代基取代，而所述的＝[(C1-C6)烷基]-和-CH[(C1-C6)烷基]-中的烷基部分可以任選地被1至3個(gè)氟原子取代;
Z′選自＝CH-，-CH2-，＝N-，-NH-，-S-，-N(R4)-，＝C(C6H5)-，-CH(C6H5)-，＝C[(C1-C6)烷基]-和-CH[(C1-C6)烷基]-;
或者X′、Y′和Z′與苯并環(huán)和X′Y′Z′環(huán)之間的兩個(gè)共有的碳原子一起形成一個(gè)稠和的吡啶或嘧啶環(huán);
R2是氫或-CO2(C1-C10)烷基;
R3選自以下基團(tuán)
其中R6和R10各自獨(dú)立地選自呋喃基、噻吩基、吡啶基、吲哚基、聯(lián)苯基和苯基，其中所示的苯基可以任選地被1或2個(gè)取代基取代，這些取代基各自獨(dú)立地選自鹵素、被1到3個(gè)氟原子任選取代的(C1-C10)烷基、被1到3個(gè)氟原子任選取代的(C1-C10)烷氧基、羧基、芐氧基羰基和(C1-C3)烷氧羰基;
R4是(C1-C6)烷基或苯基;
R7選自(C3-C4)支化烷基、(C5-C6)支化鏈烯基、(C6-C7)環(huán)烷基和在R8的定義中提到的基團(tuán);
R8是氫或(C1-C6)烷基;
R9的R19各自獨(dú)立地選自苯基、聯(lián)苯基、萘基、吡啶基、二苯甲基、噻吩基和呋喃基，而且R9和R19可以任選地用1到3個(gè)取代基取代，這些取代基各自獨(dú)立地選自鹵素、被1到3個(gè)氟原子任選取代的(C1-C10)烷基和被1到3個(gè)氟原子任選取代的(C1-C10)烷氧基;
Y是(CH2)L，其中L是從1到3的整數(shù)，或者Y是化學(xué)式如下的基團(tuán)
Z是氧、硫、氨基、(C1-C3)烷氨基或(CH2)n，其中n是0、1或2;
x是0、1或2;
y是0、1或2;
z是3、4或5;
o是2或3;
p是0或1;
r是1、2或3;
含(CH2)z的環(huán)可以含有0到3個(gè)雙鍵，而且(CH2)z中的一個(gè)碳原子可以任選地被氧、硫或氮代替;
R11是任選地用1或2個(gè)獨(dú)立地選自鹵素的取代的噻吩基、聯(lián)苯基或苯基，任選地被1到3個(gè)氟原子取代的(C1-C10)烷基和任選地被1到3個(gè)氟原子取代的(C1-C10)烷氧基;
X是(CH2)q，其中q是從1到6的整數(shù)，而且在所述的(CH2)q中的任何一個(gè)碳-碳單鍵都可以任選地用碳-碳雙鍵代替，所述的(CH2)q中的任何一個(gè)碳原子都可以任選地被R14取代，(CH2)q中的任何一個(gè)碳原子都可以任選地被R15取代;
m是從0到8的整數(shù)，(CH2)m中任何一個(gè)碳-碳單鍵的兩個(gè)碳原子都彼此成鍵并且與(CH2)m鏈中的另一個(gè)碳原子鍵合，這些碳-碳單鍵都可以任選地被碳-碳雙鍵或碳-碳三鍵代替，而且(CH2)m中的任何一個(gè)碳原子都可以任選地被R17取代;
R12基選自以下基團(tuán)氫;(C1-C6)直鏈或支鏈烷基;(C3-C7)環(huán)烷基，其中的一個(gè)碳原子可以任選地用氮、氧或硫代替;選自聯(lián)苯基、苯基、2，3-二氫化茚基和萘基的芳基;選自噻吩基、呋喃基、吡啶基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、三唑基、四唑基和喹啉基的雜芳基;苯基-(C2-C6)烷基、二苯甲基和芐基;除了R12是氫以外，R12上的連接點(diǎn)都是碳原子，而且上述的芳基和雜芳基以及芐基、苯基-(C2-C6)烷基和二苯甲基的苯基部分都可以任選地被1個(gè)或多個(gè)取代基取代，這些取代基各自獨(dú)立地選自鹵素，硝基，可被1到3個(gè)氟原子任選取代的(C1-C10)烷基，可被1到3個(gè)氟原子任意取代的(C1-C10)烷氧基，氨基，羥基-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氨基，(C1-C6)烷基-O-
-，(C1-C6)烷基-O-
-(C1-C6)烷基，(C1-C6)-烷基-
-O-，(C1-C6)烷基-
-(C1-C6)烷基-O-，(C1-C6)烷基-
-，(C1-C6)烷基-
-(C1-C6)-烷基-，二(C1-C6)烷氨基，-
-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-
-NH-(C1-C6)烷基，-
和-NH-
-(C1-C6)烷基;而且其中二苯甲基的一個(gè)苯基部分可以任選地用萘基、噻吩基、呋喃基或吡啶基代替;
R13是氫、苯基或(C1-C6)烷基;
或者R12和R13與它們連接的那個(gè)碳原子一起形成一個(gè)有3到7個(gè)碳原子的飽和碳環(huán)，其中既不在螺環(huán)的連接點(diǎn)也不與該連接點(diǎn)相鄰的一個(gè)碳原子可以任選地被氧、氮或硫代替;
R14和R15各自獨(dú)立地選自氫、羥基、鹵素、氨基、氧代(二O)、<p>
本發(fā)明還涉及式Ⅰa和Ⅰb化合物(以后統(tǒng)稱為式Ⅰ化合物)的藥學(xué)上可接受的酸加成鹽和堿式鹽。用來制備上述本發(fā)明堿性化合物的藥學(xué)上可接受的酸加成鹽的酸是形成無毒的酸加成鹽的那些酸，無毒的酸加成鹽是含有藥理上可接受的陰離子的那些鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、酸式檸檬酸鹽、酒石酸鹽、酒石酸氫鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、葡糖酸鹽、糖二酸鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽和Pamoate[即，1，1′-亞甲基-二(2-羥基-3-萘甲酸鹽)]。用來制備本發(fā)明藥學(xué)上可接受的堿式鹽的堿是與式Ⅰ的酸性化合物形成無毒堿式鹽的那些堿。這些無毒堿式鹽包括從諸如鈉、鉀、鈣和鎂等藥學(xué)上可接受的陽離子衍生得到的鹽。
連接著W和-CH2NR2R3側(cè)鏈的式Ⅰb化合物的稠合雙環(huán)核可以是(但不局限于)以下基團(tuán)之一苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并異噁唑基、苯并異噻唑基、吲唑基、吲哚基、異喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、羥吲哚基、苯并噁唑啉酮基、苯并噻唑啉酮基、苯并咪唑啉酮基、苯并咪唑亞胺基、二氫苯并噻吩基-S，S-二氧化物、苯并三唑基、苯并噻二唑基、苯并噁二唑基和喹唑啉基。
這里所用的“鹵素”一詞，除非另外指明，包括氯、氟、溴和碘。
這里所用的“烷基”一詞，除非另外指明，包括其中有直鏈、支鏈、環(huán)形鏈部分或其混合物的飽和的一價(jià)烴基。
這里所用的“烷氧基”一詞包括O-烷基，其中的烷基定義如上。
這里所用的“一個(gè)或多個(gè)取代基”一詞包括從1個(gè)到根據(jù)可利用的成鍵位數(shù)氣允許的最大數(shù)目的取代基。
本發(fā)明的優(yōu)選化合物包括其中在R3含氮環(huán)的“2”和“3”位上的取代基是順式構(gòu)型的那些式Ⅰ化合物。當(dāng)R是式Ⅶ或Ⅷ的基團(tuán)時(shí)，這里所用的“順式構(gòu)型”意指在位置“3”處的非氫取代基對于R12成順式。
本發(fā)明的其它優(yōu)選化合物包括這樣的式Ⅰa化合物，其中R3是式Ⅲ、Ⅶ或Ⅸ基團(tuán);R2是氫;A是苯基或二氫吲哚基;W是任選地用1到5個(gè)氟原子取代的(C1-C3)烷氧基;R1是噻唑基、咪唑基、噻二唑基、吡咯基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基或噻吩基，而且R1可以任選地被1或2個(gè)(C1-C3)烷基取代。
本發(fā)明的其它優(yōu)選化合物包括這樣的式Ⅰb化合物，其中R3是式Ⅲ、Ⅶ或Ⅸ基團(tuán);R2是氫;W和-CH2NR2R3側(cè)鏈連接的稠合雙環(huán)體系是苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基或苯并咪唑基;W是任選地用1到5個(gè)氟原子取代的(C1-C6)烷氧基。
更優(yōu)選的本發(fā)明化合物是上述的優(yōu)選化合物，其中(a)R3是式Ⅲ的基團(tuán)，R9是二苯甲基;(b)R3是式Ⅶ的基團(tuán)，R12是苯基，R13、R14、R15和R16均是氫，m是O，X是-(CH)3-;或者(C)R3是式Ⅸ基團(tuán)，r是2，R19是二苯甲基。
其它的更優(yōu)選的本發(fā)明化合物是下面的式Ⅰa化合物，其中(a)R3是式Ⅲ基團(tuán)，其中在含氮環(huán)的“2”和“3”位上的取代基是順式構(gòu)型，R9是二苯甲基，A是苯基;或者(b)R3是式Ⅶ基團(tuán)，其中R12和在含氮環(huán)的“3”位上取代基是順式構(gòu)型，A是苯基，R12是苯基，R2、R13、R14、R15和R16均是氫，m是O，W是甲氧基或異丙氧基，X是-(CH2)3-，R1是噻唑基、咪唑基、吡咯基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、噻吩基或噻二唑基。
其它更優(yōu)選的本發(fā)明化合物是下面的式Ⅰb化合物，其中R3是式Ⅸ基團(tuán)，該基團(tuán)中在含氮環(huán)位置“2”和“3”上的取代基是順式構(gòu)型，R19是二苯甲基，r是2，W和-CH2NR2R3側(cè)鏈連接的稠合雙環(huán)體系是苯并異噁唑基或苯并噻唑基。
特別優(yōu)選的式Ⅰb化合物是下述化合物其中R3是式Ⅸ基團(tuán)，R19是二苯甲基，W和-CH2NR2R3側(cè)鏈連接的稠合雙環(huán)體系是苯并異噁唑基，W是甲氧基。
其它特別優(yōu)選的式Ⅰb化合物是下述化合物其中R3是式Ⅶ基團(tuán)，R12是苯基，R13、R14、R15和R16均是氫，m是O，X是-(CH2)3-，W和-CH2NR2R3側(cè)鏈連接的稠合雙環(huán)體系是苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并噻吩基或苯并咪唑基。
特別優(yōu)選的式Ⅰa化合物是下述化合物其中R3是式Ⅶ基團(tuán)，R13、R14、R15和R16均是氫，m是O，X是-(CH2)3-，A是苯基，W是甲氧基，R1選自噻唑基、咪唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、噻吩基和異噁唑基。
特別優(yōu)選的式Ⅰ化合物具體包括以下化合物(2S，3S)-3-[2-甲氧基-5-(2-噻唑基)芐基]氨基-2-苯基哌啶;
(2S，3S)-3-[5-(2-咪唑基)-2-甲氧芐基]氨基-2-苯基哌啶;
(2S，3S)-3-[2-甲氧基-5-(2-氧代吡咯烷基)芐基]-氨基-2-苯基哌啶;
(2S，3S)-3-[2-甲氧基-5-(4-甲基-2-噻唑基)芐基]-氨基-2-苯基哌啶;
(2S，3S)-3-[2-甲氧基-5-(1，2，3-噻二唑-4-基)芐基]-氨基-2-苯基哌啶;
(2S，3S)-(6-甲氧基-2-甲基-苯并噻唑-5-基甲基)-(2-苯基哌啶-3-基)胺;
(2S，3S)-[5-(2，5-二甲基吡咯-1-基)-2-甲氧芐基]-(2-苯基哌啶-3-基)胺;
(2S，3S)-3-[2-甲氧基-5-(5-噁唑基)芐基]-氨基-2-苯基哌啶;
(2S，3S)-(6-甲氧基-2-苯基-苯并噻唑-5-基甲基)-(2-苯基哌啶-3-基)胺;
(2S，3S)-(6-甲氧基-2-環(huán)丙基苯并噻唑-5-基甲基)-(2-苯基哌啶-3-基)胺;
(2S，3S)-(6-甲氧基-2-叔丁基苯并噻唑-5-基甲基)-(2-苯基哌啶-3-基)胺;
(2S，3S)-(6-異丙氧基-2-苯基苯并噻唑-5-基甲基)-(2-苯基哌啶-3-基)胺;
(2S，3S)-(6-異丙氧基-2-甲基苯并噻唑-5-基甲基)-(2-苯基哌啶-3-基)胺;
(2S，3S)-(6-三氟甲氧基-2-甲基苯并噻唑-5-基甲基)-(2-苯基哌啶-3-基)胺;
(2S，3S)-(6-甲氧基-2-甲基苯并噁唑-5-基甲基)-(2-苯基哌啶-3-基)胺;
(1SR，2SR，3SR，4RS)-3-[6-甲氧基-3-甲基苯并異噁唑-5-基]甲氨基-2-二苯甲基氮雜降冰片烷;
(2S，3S)-(2-甲氧基-5-吡啶-2-基芐基)-(2-苯基哌啶-3-基)胺;
(2S，3S)-(2-甲氧基-5-嘧啶-2-基芐基)-(2-苯基哌啶-3-基)胺;
(2S，3S)-[2-甲氧基-5-(6-甲基吡啶-2-基)芐基]-(2-苯基哌啶-3-基)胺;
(2S，3S)-[5-(3，5-二甲基吡唑-1-基)-2-甲氧芐基]-(2-苯基哌啶-3-基)胺;
(2S，3S)-[2-甲氧基-5-(3，4，5-三甲基吡唑-1-基)芐基]-(2-苯基哌啶-3-基)胺;
(2S，3S)-[2-異丙氧基-5-(3，4，5-三甲基吡唑-1-基)芐基]-(2-苯基哌啶-3-基)胺;
(2S，3S)-[5-(3，5-二異丙基吡唑-1-基)-2-甲氧芐基]-(2-苯基哌啶-3-基)胺;
(2S，3S)-[5-(3，5-二甲基噻吩-2-基)-2-甲氧芐基]-(2-苯基哌啶-3-基)胺;和(2S，3S)-(6-甲氧基-2，3-二甲基苯并[b]噻吩-7-基甲基)-(2-苯基哌啶-3-基)胺。
其它的式Ⅰ化合物包括(2S，3S)-(6-甲氧基-3-甲基-苯并[d]異噁唑-5-基甲基)-(2-苯基哌啶-3-基)胺;
(1SR，2SR，3SR，4RS)-(2-二苯甲基-1-氮雜二環(huán)[2，2，1]庚-3-基)-(6-甲氧基-2-甲基苯并噻唑-5-基甲基)胺;
(2S，3S)-(6-甲氧基苯并噁唑-5-基甲基)-(2-苯基哌啶-3-基)胺;
(2S，3S)-(6-甲氧基苯并噻唑-5-基甲基)-(2-苯基哌啶-3-基)胺;
(2S，3S)-5-甲氧基-1-甲基-6-(2-苯基哌啶-3-基氨甲基)-1，3-二氫吲哚-2-酮;
(2S，3S)-6-甲氧基-3-甲基-5-(2-苯基哌啶-3-基氨甲基)-3H-苯并噁唑-2-酮;
(2S，3S)-6-甲氧基-3-甲基-5-(2-苯基哌啶-3-基氨甲基)-3H-苯并噻唑-2-酮;
(2S，3S)-5-甲氧基-1，3-二甲基-6-(2-苯基哌啶-3-基氨甲基)-1，3-二氫苯并咪唑-2-酮;
(2S，3S)-(6-甲氧基-3-甲基-3H-苯并三唑-5-基甲基)-(2-苯基哌啶-3-基)胺;
(2S，3S)-(2-甲氧基)-5-[1，2，3]噻二唑-4-基芐基)-(2-苯基-1-氮雜二環(huán)[2，2，2]辛-3-基)胺;
(2S，3S)-(2-甲氧基)-5-[1，2，3]噻二唑-4-基芐基)-(2-二苯甲基-1-氮雜二環(huán)[2，2，2]辛-3-基)胺;
(2S，3S)-(6-甲氧基-2-甲基苯并噻唑-5-基甲基)-(2-苯基-1-氮雜二環(huán)[2，2，2]辛-3-基)胺;
(2S，3S)-(6-甲氧基-2-甲基苯并噻唑-5-基甲基)-(2-二苯甲基-1-氮雜二環(huán)[2，2，2]辛-3-基)胺;
(2S，3S)-(2-甲氧基-5-噻唑-2-基芐基)-(2-二苯甲基-1-氮雜二環(huán)[2，2，2]辛-3-基)胺;
(2S，3S)-(6-甲氧基-2-甲基-苯并噻唑-5-基甲基)-(2-苯基-1-氮雜二環(huán)[2，2，1]辛-3-基)胺;
(2S，3S)-(6-甲氧基-2-甲基苯并噻唑-5-基甲基)-(2-二苯甲基-1-氮雜二環(huán)[2，2，1]庚-3-基)胺;
(2S，3S)-(2-甲氧基-5-[1，2，4]三唑-4-基芐基)-(2-苯基哌啶-3-基)胺;
(2S，3S)-(2-甲氧基-5-[1，2，4]三唑-1-基芐基)-(2-苯基哌啶-3-基)胺;
(2S，3S)-(2-甲氧基-5-噻唑-2-基芐基)-(2-苯基十氫喹啉-3-基)胺;
(2S，3S)-(2-甲氧基-5-噻唑-2-基芐基)-(2-苯基八氫吲哚-3-基)胺;
(2S，3S)-(2-甲氧基-5-噁唑-4-基芐基)-(2-苯基哌啶-3-基)胺;
(2S，3S)-(6-甲氧基-2-(2-丙基)苯并噻唑-5-基甲基)-(2-苯基哌啶-3-基)胺;
(1SR，2SR，3SR，4RS)-(2-二苯甲基-1-氮雜二環(huán)[2，2，1]庚-3-基)-(6-甲氧基-2-苯基苯并噻唑-5-基甲基)胺;
(1SR，2SR，3SR，4RS)-(2-二苯甲基-1-氮雜二環(huán)[2，2，1]庚-3-基)-(6-甲氧基-2-環(huán)丙基苯并噻唑-5-基甲基)胺;
(1SR，2SR，3SR，4RS)-(2-二苯甲基-1-氮雜二環(huán)[2，2，1]庚-3-基)-(6-甲氧基-2-叔丁基苯并噻唑-5-基甲基)胺;
(1SR，2SR，3SR，4RS)-(2-二苯甲基-1-氮雜二環(huán)[2，2，1]庚-3-基)-(6-甲氧基-2-(2-丙基)-苯并噻唑-5-基甲基)胺;
(1SR，2SR，3SR，4RS)-(2-二苯甲基-1-氮雜二環(huán)[2，2，1]庚-3-基)-(6-異丙氧基-2-苯基苯并噻唑-5-基甲基)胺;
(1SR，2SR，3SR，4RS)-(2-二苯甲基-1-氮雜二環(huán)[2，2，1]庚-3-基)-(6-異丙氧基-2-甲基苯并噻唑-5-基甲基)胺;
(1SR，2SR，3SR，4RS)-(2-二苯甲基-1-氮雜二環(huán)[2，2，1]庚-3-基)-(6-三氟甲氧基-2-甲基苯并噻唑-5-基甲基)胺;
(6-甲氧基-1-氮雜-2，3-二氮雜茚-5-基甲基)-(2-苯基哌啶-3-基)胺;和(6-甲氧基-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基甲基)-(2-苯基哌啶-3-基)胺。
本發(fā)明還涉及以下化學(xué)式的化合物
其中環(huán)A、R1、R3、W、X′、Y′和Z′的定義如上。本發(fā)明還涉及以下化學(xué)式的化合物
其中X′是-S-或-O-;Y′和Z′各自獨(dú)立地是＝N-、＝CH-、＝C[(C1-C6)烷基]-或＝C(C6H5)-，上述的＝C[(C1-C6)烷基]-的烷基部分可以任選地被1到3個(gè)氟原子取代，＝C(C6H5)-中的苯基部分可以任選地被1到3個(gè)獨(dú)立地選自鹵素和三氟甲基的取代基取代，條件是Y′和Z′不能都是＝N-;R22是甲基、乙基、正丙基、異丙基、叔丁基、三氟甲基、(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基或芐基。式Ⅺ、Ⅻ、Ⅺ-A、Ⅻ-A和ⅩⅤⅢ化合物是合成式Ⅰa及式Ⅰb化合物的中間體。
本發(fā)明還涉及一種藥用組合物，用以治療或預(yù)防哺乳動物(包括人)的以下病癥炎癥(例如關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、氣喘和腸炎)，焦慮、壓抑或精神抑郁癥，尿失禁，胃腸紊亂例如嘔吐和結(jié)腸炎，精神病、疼痛，變應(yīng)性疾癥例如濕疹和鼻炎，慢性氣道障礙，過敏性疾病例如毒藤過敏反應(yīng)，血管痙攣癥例如咽峽炎、偏頭痛和Reynaud氏病，纖維化癥和膠原病例如硬皮病和嗜酸性片吸蟲病，反射交感性營養(yǎng)不良例如肩/手綜合癥，癖嗜癥例如酒精中毒，與緊張有關(guān)的軀體障礙，末梢神經(jīng)病，神經(jīng)痛，神經(jīng)病理癥狀例如早老性癡呆癥，與艾滋病有關(guān)的癡呆，糖尿性神經(jīng)病和多發(fā)性硬化，與免疫增強(qiáng)或降低有關(guān)的病例如全身性紅斑狼瘡，風(fēng)濕病例如纖維織炎等;該組合物含有在治療上述病癥方面有效的一定數(shù)量的式Ⅰ化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及藥學(xué)上可接受的載體。
本發(fā)明還涉及一種治療或預(yù)防哺乳動物(包括人)的以下病癥的方法炎癥(例如關(guān)節(jié)炎、牛皮癬，哮喘和腸炎)，焦慮、壓抑和精神抑郁癥，尿失禁，胃腸紊亂例如嘔吐和結(jié)腸炎，精神病、疼痛，變應(yīng)性疾癥例如濕疹和鼻炎，慢性氣道障礙，過敏性疾病例如毒藤過敏反應(yīng)，血管痙攣癥例如咽峽炎、偏頭痛和Reynaud氏病，纖維化癥和膠原病例如硬皮病和嗜酸性片吸蟲病，反射交感性營養(yǎng)不良例如肩/手綜合癥，癖嗜癥例如酒精中毒，與緊張有關(guān)的軀體障礙，末梢神經(jīng)病，神經(jīng)痛，神經(jīng)病理癥狀例如早老性癡呆癥，與艾滋病有關(guān)的癡呆，糖尿性神經(jīng)病和多發(fā)性硬化，與免疫增強(qiáng)或降低有關(guān)的病癥例如全身性紅斑狼瘡，風(fēng)濕病例如纖維織炎;該方法包括使哺乳動物服用對治療或預(yù)防這些病癥有效的一定數(shù)量的式Ⅰ化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明還涉及一種藥用組合物，用以對抗P物質(zhì)在哺乳動物(包括人)體內(nèi)的作用，該組合物含有能對抗P物質(zhì)的一定數(shù)量的式Ⅰ化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及藥學(xué)上可接受的載體。
本發(fā)明還涉及一種對抗P物質(zhì)在哺乳動物(包括人)體內(nèi)的作用的方法，它包括使哺乳動物服用能對抗P物質(zhì)的一定數(shù)量的式Ⅰ化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明還涉及一種藥用組合物，用以治療或預(yù)防在哺乳動物體內(nèi)(包括人)由過量的P物質(zhì)造成的病癥，該組合物中含有能對抗P物質(zhì)的一定數(shù)量的式Ⅰ化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及藥學(xué)上可接受的載體。
本發(fā)明還涉及一種治療或預(yù)防在哺乳動物(包括人)體內(nèi)由過量的P物質(zhì)造成的病癥的方法，該方法包括使哺乳動物服用能對抗P物質(zhì)的一定數(shù)量的式Ⅰ化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明還涉及一種藥用組合物，用以治療或預(yù)防哺乳動物(包括人)的以下病癥炎癥(例如關(guān)節(jié)炎、牛皮癬，哮喘和腸炎)，焦慮、壓抑和精神抑郁癥，尿失禁，胃腸紊亂例如嘔吐和結(jié)腸炎，精神病、疼痛，變應(yīng)性疾病例如濕疹和鼻炎，慢性氣道障礙，過敏性疾病例如毒藤過敏反應(yīng)，血管痙攣癥例如咽峽炎、偏頭痛和Reynaud氏病，纖維化癥和膠原病例如硬皮病和嗜酸性片吸蟲病，反射交感性營養(yǎng)不良例如肩/手綜合癥，癖嗜癥例如酒精中毒，與緊張有關(guān)的軀體障礙，末梢神經(jīng)病，神經(jīng)痛，神經(jīng)病理癥狀例如早老性癡呆癥，與艾滋病有關(guān)的癡呆，糖尿性神經(jīng)病和多發(fā)性硬化，與免疫增強(qiáng)或降低有關(guān)的病癥例如全身性紅斑狼瘡，風(fēng)濕病例如纖維織炎;該組合物中含有在P物質(zhì)受體部位能拮抗P物質(zhì)的作用的有效量的式Ⅰ化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及藥學(xué)上可接受的載體。
本發(fā)明還涉及一種治療和預(yù)防哺乳動物(包括人)的以下病癥的方法炎癥(例如關(guān)節(jié)炎、牛皮癬，哮喘和腸炎)，焦慮、壓抑和精神抑郁癥，尿失禁，胃腸紊亂例如嘔吐和結(jié)腸炎，精神病、疼痛，變應(yīng)性疾病例如濕疹和鼻炎，慢性氣道障礙，過敏性疾病例如毒藤過敏反應(yīng)，血管痙攣癥例如咽峽炎、偏頭痛和Reynaud氏病，纖維化癥和膠原病例如硬皮病和嗜酸性片吸蟲病，反射交感性營養(yǎng)不良例如肩/手綜合癥，癖嗜癥例如酒精中毒，與緊張有關(guān)的軀體障礙，末梢神經(jīng)病，神經(jīng)痛，神經(jīng)病理癥狀例如早老性癡呆癥，與艾滋病有關(guān)的癡呆，糖尿性神經(jīng)病和多發(fā)性硬化，與免疫增強(qiáng)或降低有關(guān)的病癥例如全身性紅斑狼瘡，風(fēng)濕病例如纖維織炎。該方法使哺乳動物服用在P物質(zhì)受體部位能拮抗P物質(zhì)作用的有效量的式Ⅰ化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明還涉及一種用于治療或預(yù)防哺乳動物(包括人)的病癥的藥用組合物，病癥的治療和預(yù)防是通過減小物質(zhì)P中介的神經(jīng)傳遞作用來實(shí)現(xiàn)或促進(jìn)的，該組合物中含有在P物質(zhì)受體部位能拮抗P物質(zhì)作用的有效量的式Ⅰ化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及藥學(xué)上可接受的載體。
本發(fā)明還涉及一種治療或預(yù)防哺乳動物(包括人)的病癥的方法，此類病癥的治療或預(yù)防是通過減小P物質(zhì)中介的神經(jīng)傳遞作用來實(shí)現(xiàn)或促進(jìn)的，所述的方法包括使哺乳動物服用在其受體部位能拮抗P物質(zhì)作用的有效量的式Ⅰ化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明還涉及一種用于治療或預(yù)防哺乳動物(包括人)的病癥的藥用組合物，病癥的治療和預(yù)防是通過減小P物質(zhì)中介的神經(jīng)傳遞作用來實(shí)現(xiàn)或促進(jìn)的，該組合物中含有對于治療或預(yù)防這些病癥有效量的式Ⅰ化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及藥學(xué)上可接受的載體。
本發(fā)明還涉及一種治療或預(yù)防哺乳動物(包括人)的病癥的方法，此類病癥的治療或預(yù)防是通過減小P物質(zhì)中介的神經(jīng)傳遞作用來實(shí)現(xiàn)或促進(jìn)的，所述的方法包括使哺乳動物服用治療或預(yù)防這些病癥有效量的式Ⅰ化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
式Ⅰ化合物具有手性中心，因此存在不同的對映異構(gòu)體形式。本發(fā)明涉及式Ⅰ化合物的所有旋光異構(gòu)物和所有的立體異構(gòu)體以及它們的混合物。
式Ⅰ化合物可以按照在以下反應(yīng)示意圖和討論中所述來制備。除非另外指明，在后面的反應(yīng)示意圖和討論中的環(huán)A、W、R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R22、X、Z、Y、X′、Y′、Z′、m、n、o、p、q、r、x、y和z，和結(jié)構(gòu)式Ⅰa、Ⅰb、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ、Ⅻ、Ⅺ-A和Ⅻ-A的定義同前。
正如前面所指出的，式Ⅰa和Ⅰb化合物統(tǒng)稱為“式Ⅰ化合物”。
示意

圖1
示意圖4
示意圖4(續(xù))
示意圖1示意說明了由式Ⅹ起始物制備式Ⅰa化合物，式Ⅹ中的G是氫、羥基、氯、溴或(C1-C6)烷氧基。
參看示意圖1，其中的G是氫的式Ⅹ化合物可以通過在還原劑存在下與化學(xué)式NH2R3的化合物反應(yīng)直接轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的式Ⅰ化合物?？梢允褂玫倪€原劑包括氰基硼氫化鈉，三乙酰氧基硼氫化鈉，硼氫化鈉，氫和一種金屬催化劑，鋅和鹽酸，以及甲酸。此反應(yīng)通常在從約0℃到約150℃的溫度下在反應(yīng)惰性的溶劑中進(jìn)行。合適的反應(yīng)惰性溶劑包括低級醇(例如甲醇、乙醇和異丙醇)，1，2-二氯乙烷，乙酸和四氫呋喃(THF)。最好是，溶劑為乙酸，溫度為約25℃，還原劑為三乙酸基硼氫化鈉，反應(yīng)在有脫水劑(例如分子篩)存在下進(jìn)行。
或者是，式Ⅹ化合物與化學(xué)式為NH2R3的化合物的反應(yīng)可以在脫水劑存在下進(jìn)行，或者使用一種設(shè)計(jì)成能共沸除掉產(chǎn)生的水的裝置，以便形成以下化學(xué)式的亞胺
然后使其與上述的一種還原劑，最好是與三乙酰氧基硼氫化鈉，在大約為室溫的溫度下在乙酸或1，2-二氯乙烷溶劑中反應(yīng)。亞胺Ⅸ的制備通常是在反應(yīng)惰性溶劑中(例如苯，二甲苯或甲苯，優(yōu)選甲苯)于約25℃至約110℃的溫度下進(jìn)行，最好是在溶劑的回流溫度下進(jìn)行。合適的脫水劑/溶劑體系包括四氯化鈦/二氯甲烷，異丙氧基鈦/二氯甲烷和分子篩。優(yōu)選四氯化鈦/二氯甲烷。
其中的G是羥基、氯、溴或(C1-C6)烷氧基的式Ⅹ化合物可以轉(zhuǎn)化成具有所要求的R3基的相應(yīng)的式Ⅻ化合物，方法是將它們與適當(dāng)?shù)氖絅H2R3化合物在對于本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的條件下反應(yīng)，然后將生成的酰胺還原以得到其中R2是氫的式Ⅰ目的化合物。當(dāng)G是羥基時(shí)，式Ⅹ化合物與NH2R3在活化劑存在下反應(yīng)。合適的活化劑包括羰基二咪唑，氯甲酸酯例如氯甲酸異丁酯，二乙基磷酰氰化物和二環(huán)己基碳化二亞胺。優(yōu)選羰基二咪唑。此反應(yīng)通常在從約0℃到在50℃的溫度下，優(yōu)選在約25℃下，于惰性溶劑(例如氯仿、乙醚、四氫呋喃或二甲基甲酰胺(DMF))中進(jìn)行。
當(dāng)G是氯或溴時(shí)，式Ⅹ化合物與合適的式NH2R3化合物的反應(yīng)一般是在除酸劑存在下于適當(dāng)?shù)娜軇┲性诩s0℃至約100℃的溫度下進(jìn)行。合適的除酸劑包括三乙胺(FEA)、吡啶和無機(jī)鹽，例如碳酸鈉和鉀。合適的溶劑包括二氯甲烷(CH2Cl2)、氯仿(CHCl3)、苯、甲苯和四氫呋喃(THF)。最好是，反應(yīng)在室溫下于CH2Cl2中進(jìn)行，使用三乙胺為除酸劑。
當(dāng)G是O-(C1-C6)烷基時(shí)，式NH2R3化合物的反應(yīng)經(jīng)常在對質(zhì)子惰性的溶劑中，例如在苯、甲苯、氯苯或二甲苯中，于約25℃至約100℃的溫度，優(yōu)選在溶劑的回流溫度下進(jìn)行。
這樣形成的式Ⅻ化合物還原后得到其中R2是氫的相應(yīng)的式Ⅰ化合物。這一般用還原劑(例如氫化鋁鋰、甲硼烷二甲硫絡(luò)合物、甲硼烷-四氫呋喃或乙硼烷)在對質(zhì)子惰性的溶劑(例如四氫呋喃、二噁烷或乙醚)中于約0℃到約70℃的溫度下完成。最好是，還原劑為甲硼烷二甲硫絡(luò)合物，反應(yīng)在約室溫下于醚類溶劑(例如四氫呋喃)中進(jìn)行。
式Ⅰb化合物也可以按照示意圖1和2及上面所述的步驟來制備，但有以下變動用所要求的式Ⅰb化合物的稠合雙環(huán)體系代替中間體化合物Ⅹ、Ⅺ和Ⅻ中的環(huán)體系A(chǔ)，同時(shí)R1不存在。
其中R2是氫的式Ⅰ化合物可以通過在除酸劑存在下與(C1-C10鹵代碳酸烷基酯(例如氯甲酸甲酯或乙酯)反應(yīng)轉(zhuǎn)化成其中R2中-CO2(C1-C10)烷基的相應(yīng)化合物。通常，此反應(yīng)在諸如氯仿、二氯甲烷、水和水/丙酮混合物之類的極性溶劑中進(jìn)行，反應(yīng)溫度為約0℃至約100℃，優(yōu)選室溫左右。合適的除酸劑包括三乙胺、吡啶和鉀及鈉的碳酸鹽或碳酸氫鹽。
當(dāng)R3是式Ⅱ的一個(gè)基團(tuán)時(shí)，化學(xué)式為NH2R3的起始物可以按著美國專利5，162，339(1992年11月11日)所述制備。該專利全文并入本文。
當(dāng)R3是式Ⅲ的一個(gè)基團(tuán)時(shí)，化學(xué)式為NH2R3的起始物可以按著美國專利申請532，525(1990年6月1日)和專利合作條約組織專利申請PCT/US91/02853(1991年4月25日)所述制備。這兩份申請?jiān)诒疚闹腥囊谩?br> 當(dāng)R3是式Ⅳ、Ⅴ或Ⅵ的基團(tuán)時(shí)，化學(xué)式為NH2R3的起始物可以按著美國專利申請557，442(1990年7月23日)和PCT專利申請PCT/US91/03369(1991年5月14日)所述制備。這兩份專利申請?jiān)诒疚闹腥囊谩?br> 當(dāng)R3是式Ⅶ的基團(tuán)時(shí)，化學(xué)式NH2R3的起始物可以按照美國專利申請724，268(1991年7月1日)、美國專利申請800，667(1991年11月27日)和PCT專利申請PCT/US92/00065(1992年1月14日)所述制備。這些申請?jiān)诒疚闹腥囊谩?br> 當(dāng)R3是式Ⅷ的基團(tuán)時(shí)，化學(xué)式為NH2R3的起始物可以按照PCT專利申請PCT/US91/05776(1991年8月20日)、美國專利申請800，667(1991年11月27日)和PCT專利申請PCT/US92/00065(1992年1月14日)中所述制備。這些專利申請?jiān)诒疚闹腥囊谩?br> 當(dāng)R3是式Ⅸ基團(tuán)時(shí)，化學(xué)式為NH2R3的起始物可以按照美國專利申請719，884(1991年6月21日)所述制備。該申請?jiān)诒疚闹腥囊谩?br> 示意圖2示意說明了制備其中G是氫的式Ⅹ起始物的一種方法。這是制備其中的G是氫、R1是噻唑基、噻二唑基和噁唑基的式Ⅹ化合物的一種優(yōu)選方法。一旦形成了這些化合物，可以根據(jù)上述步驟將其轉(zhuǎn)化成式Ⅰ或式Ⅺ的相應(yīng)化合物。
參看示意圖2，式ⅩⅢ化合物與四氯化鈦(TiCl4)或四氯化錫(SuCl4)和二氯甲基甲醚(CH2Cl2-O-CH3)在從約0℃到約室溫的溫度下(優(yōu)選0℃附近)于二氯甲烷或四氯乙烯溶劑中反應(yīng)，以生成化學(xué)式為Ⅹ的相應(yīng)的醛，其中的G為氫?；蛘呤?，式ⅩⅢ化合物可以與六亞甲基四胺和三氟乙酸在從約25℃到約80℃(優(yōu)選約70℃)的溫度下反應(yīng)，以生成同樣的產(chǎn)物。
示意圖3示意說明了制備其中的G是氫、R1是一個(gè)含氮雜環(huán)基(例如吡咯基、三唑基或咪唑基)的式Ⅹ化合物的一種優(yōu)選方法。參看圖3，式ⅩⅣ的苯甲醛的-CHO基通過轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的式ⅩⅤ表示的1，3-二氧戊環(huán)而被保護(hù)，其中的R5是一個(gè)合適的離去基團(tuán)，例如碘或溴。此反應(yīng)通常是將苯甲醛的乙二醇的混合物在惰性溶劑(例如苯或甲苯)中加熱進(jìn)行，最好有酸催化劑存在，例如對甲苯磺酸，而且最好在溶劑的回流溫度下進(jìn)行以便除掉反應(yīng)中形成的水。
隨后使所形成的式ⅩⅤ化合物與化學(xué)式為R1H的一種雜環(huán)化合物反應(yīng)以形成相應(yīng)的式ⅩⅥ化合物。一般來說，此反應(yīng)在一種對質(zhì)子惰性的非極性溶劑(例如二甲苯或甲苯)中或在溶劑不存在的情況下(例如以咪唑和式ⅩⅤ化合物的熔體形式)于高壓反應(yīng)器中進(jìn)行，反應(yīng)壓力為約1大氣壓至約5大氣壓，溫度為約100℃至約300℃，加有無機(jī)金屬催化劑，例如金屬銅或碘化銅。最好是，此反應(yīng)不經(jīng)稀釋地在從約140℃到約160℃的溫度和約2到約3大氣壓的壓力下進(jìn)行，使用金屬銅催化劑。
以上反應(yīng)中形成的式ⅩⅥ化合物用鹽酸水溶液的丙酮混合物在約0℃至約50℃的溫度下，最好是在室溫下處理，將二氧戊環(huán)轉(zhuǎn)化成所要求的式Ⅹ化合物。
或者是，其中的G是氫、R1不含有可解離質(zhì)子(例如R1＝2-吡啶基，2-噻吩基或2-嘧啶基)的式Ⅹ化合物可以通過在示意圖3畫出的和如上定義的式ⅩⅤ化合物(其中R5是溴或碘)與鎂金屬反應(yīng)以形成以下化學(xué)式的格利雅試劑
然后使這種格利雅試劑直接與氫取代的式Ⅹ″R1雜環(huán)化合物(其中Ⅹ″是氯、溴或碘)在標(biāo)準(zhǔn)的格利雅條件下反應(yīng)。這些反應(yīng)通常在從約0℃至約70℃的溫度下于醚類溶劑(例如乙醚或四氫呋喃)中進(jìn)行。最好是在催化劑(例如四(三苯膦)鈀(O))存在下于溶劑的回流溫度下進(jìn)行。
其中的G不是氫的式Ⅹ化合物可以用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法由市場上可買到的原料制備。例如，其中G是羥基的式Ⅹ化合物可以用以下方式得到(1)將化學(xué)式ⅩⅤⅡ的相應(yīng)化合物在對反應(yīng)惰性的溶劑(例如丙酮)中用高錳酸鉀氧化
其中R20是甲基;(2)將其中的R20的羥甲基的式ⅩⅤⅡ的醇用二氧化錳氧化;或(3)使其中的R20是氯、溴或碘的式ⅩⅤⅡ化合物在格利雅反應(yīng)條件下(即，式ⅩⅤⅡ化合物與金屬鎂反應(yīng))形成以下化學(xué)式的中間體，然后用二氧化碳處理此中間體。
上述的其中G為羥基的式Ⅹ羧酸可以通過與諸如磺酰氯、三氯化磷、五氯化磷和三溴化磷等試劑反應(yīng)轉(zhuǎn)化成其中G為氯或溴的相應(yīng)的式Ⅹ化合物。
其中G為(C1-C6)烷氧基的式Ⅹ的羧酸酯可以用本領(lǐng)域已知的許多種方法制備。這些方法之一涉及相應(yīng)的?；u在(C1-C6)鏈烷醇中于催化數(shù)量的鹽酸、硫酸或?qū)妆交撬岽嬖谙路磻?yīng)，反應(yīng)的溫度是從約室溫到所用醇的沸點(diǎn)左右。
其中的R1是吡咯基的式Ⅰa化合物也可以從其中的R1被氨基代替的相應(yīng)化合物制備。用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的幾種方法之一將相應(yīng)的硝基化合物還原，可以得到相應(yīng)的胺。一種這類方法涉及用氫氣和鈀/碳催化劑在惰性溶劑(例如甲醇或乙醇)中于約室溫和約1-5大氣壓下將硝基化合物氫化。也可以用諸如甲硼烷/甲硫醚之類的還原劑在四氫呋喃中進(jìn)行還原，溫度為約25℃至約70℃，優(yōu)選溶劑的回流溫度。后一種還原方法在美國專利申請932，392(1992年8月19日)的實(shí)施例中有示例說明。該申請全文并入本文作為參考文獻(xiàn)。
然后可以用實(shí)施例9中所述的步驟將胺轉(zhuǎn)化成所要的式Ⅰ化合物。
示意圖4說明了制備化學(xué)式ⅩⅩⅤⅢ的化合物的方法。
其中R22是甲基、乙基、正丙基、異丙基、叔丁基、三氟甲基、(C1-C6)烷基或芐基，R23是甲基、乙基、丙基、異丙基、叔丁基、三氟甲基、(C1-C6)烷基、芐基或用1到3個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、三氟甲氧基、(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基的取代基任選取代的苯基。這些醛是合成式Ⅰb化合物的中間體，其中W是OR22，X′是-S-，Y′是CR23，Z是＝N-。這些式Ⅰb化合物可以按照上述和示意圖1中的說明由上述的式ⅩⅤⅢ的醛制備。
參看示意圖4，式ⅩⅩ化合物可以用普通的烷基化試劑將相應(yīng)的式ⅩⅨ的酚直接烷基化制備，這些烷基化試劑包括硫酸二甲酯、鹵代甲烷(例如碘代甲烷)、三氟甲磺酸甲酯、甲磺酸甲酯或?qū)妆交撬峒柞?。此反?yīng)經(jīng)常在惰性溶劑中。例如在二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、四氫呋喃、二氯甲烷或其它的類似溶劑中，于約0℃到溶劑的回流溫度下進(jìn)行約0.5到12小時(shí)。通常使用例如氫化鈉或氫化鉀的一種堿，但是也可以使用其它的堿，例如三乙胺，1，8-二氮雜二環(huán)[5，4，0]十一碳-7-烯。在烷基化過程中，式ⅩⅨ的酚的羧酸官能團(tuán)也被烷基化。但是，式ⅩⅨ化合物的各種酯化衍生物，例如甲酯或乙酯(未在示意圖中示出)，也是上述轉(zhuǎn)變的合適起始物。
將所形成的式ⅩⅩ化合物中的硝基官能團(tuán)還原以生成相應(yīng)的式ⅩⅪ的胺，可以用貴金屬催化劑(例如鈉或鈀)在約1-100大氣壓的氫氣壓力下于惰性溶劑中通過氫化來實(shí)現(xiàn)，惰性溶劑的實(shí)例有甲醇、乙醇、醚、四氫呋喃或水(或是兩種或多種這類溶劑的混合物)。反應(yīng)最適合在環(huán)境溫度下進(jìn)行約0.5到12小時(shí)?；蛘呤?，硝基官能度的還原可以用金屬(例如鋅或錫)在溶劑(例如乙酸或水)中進(jìn)行。
式ⅩⅩⅡ的酰胺的形成最適合在惰性溶劑中，例如在二氯甲烷、二氯乙烷、四氫呋喃或甲苯中，用一當(dāng)量或更多的酰化劑進(jìn)行，?；瘎┑膶?shí)例包括乙酸酐、乙酰氯、苯甲酰氯、三甲基乙酰氯、環(huán)丙基甲酰氯或其它的烷基或芳基?；然蛩狒?。此反應(yīng)最方便地是在諸如三乙胺或二異丙胺的一種堿存在下或在水溶液中用氫氧化鈉在Schotten-Baumann條件下進(jìn)行。反應(yīng)一般在約0℃和60℃之間進(jìn)行，以室溫為佳。
式ⅩⅩⅢ的硫代酰胺是由相應(yīng)的式ⅩⅩⅡ酰胺與例如2，4-二(4-甲氧苯基)-1，3-二硫雜-2，4-二磷丁環(huán)-2，4-二硫醚(Lawesson氏試劑)的一種試劑或五硫化磷在諸如甲苯、苯二氯乙烷、二甲基甲酰胺或六甲基磷酰三胺等惰性溶劑中反應(yīng)得到的，反應(yīng)溫度是從約室溫到溶劑的回流溫度。反應(yīng)也可以不經(jīng)稀釋地進(jìn)行(無溶劑)。
式ⅩⅩⅢ的硫代酰胺形成式ⅩⅩⅣ的ⅩⅩⅤ的區(qū)域異構(gòu)苯并噻唑混合物的環(huán)化反應(yīng)，以反應(yīng)物和鐵氰化鉀在加熱到約50℃的堿水溶液中反應(yīng)約1到12小時(shí)的方式進(jìn)行。區(qū)域異構(gòu)物的混合物可以在此時(shí)分離或是一直進(jìn)行到合成工序結(jié)束。
式ⅩⅩⅣ和式ⅩⅩⅤ化合物的混合物或是式ⅩⅩⅣ化合物本身的還原，可以用諸如氫化鋁鋰、甲硼烷-四氫呋喃、二甲氧基乙基鋁氫化鈉等還原劑或類似的還原劑在例如乙醚、四氫呋喃、二甲氧基乙烷或甲苯等惰性溶劑中進(jìn)行。此反應(yīng)可以在約0℃和室溫之間的某個(gè)溫度下進(jìn)行約1到12小時(shí)。
所生成的式ⅩⅩⅥ和式ⅩⅩⅦ(或式ⅩⅩⅥ分別地)區(qū)域異構(gòu)醇的混合物可以氧化成所要求的式ⅩⅩⅧ的醛，作法是使它與二氧化錳在回流的甲基異丁基酮內(nèi)或其它惰性溶劑內(nèi)反應(yīng)約1-12小時(shí)。或者是，可以在“Swern”條件下(即，二甲亞砜在二氯乙烷中的混合物，用草酰氯或三氟乙酸酐活化)或使用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的其它方法進(jìn)行氧化。也可以使用氧化劑，例如氯鉻酸吡啶鎓和二鉻酸吡啶鎓，在例如二氯甲烷、氯仿或二氯乙烷等惰性溶劑中進(jìn)行。
在上述實(shí)驗(yàn)部中未具體說明的其它式Ⅰ化合物的制備可以利用上述各反應(yīng)的組合來完成，這對本領(lǐng)域技術(shù)人員將是顯而易見的。
在以上示意圖1到4中討論或說明的各個(gè)反應(yīng)中，除非特地說明，壓力要求不嚴(yán)格。從約1大氣壓到約5大氣壓的壓力一般均可接受，為方便起見，優(yōu)選采用環(huán)境壓力，即大約1大氣壓。
式Ⅰ新化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽可用作P物質(zhì)的拮抗物，即，它們具有對抗P物質(zhì)在哺乳動物中受體部位上的作用的能力，因此它們能在治療受折磨的哺乳動物的上述癥狀和疾病中起治療藥劑的作用。
性質(zhì)上為堿性的式Ⅰ化合物能與各種無機(jī)酸的有機(jī)酸形成許多種不同的鹽。雖然這些鹽必須在藥學(xué)上適合動物服用，但是實(shí)際上常常是作為藥學(xué)上不可接受的鹽首先從反應(yīng)混合物中分離出式Ⅰ化合物，然后將其用堿性試劑處理簡單地轉(zhuǎn)化成游離堿化合物，接著再將這種游離堿轉(zhuǎn)化成藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。本發(fā)明堿化合物的酸加成鹽容易用基本上等當(dāng)量的選定的無機(jī)酸或有機(jī)酸在水溶液介質(zhì)或合適的有機(jī)溶劑(例如甲醇或乙醇)中處理堿化合物來制備。在仔細(xì)蒸發(fā)掉溶劑之后，容易得到所要的固體鹽。
性質(zhì)上也是酸性的那些式Ⅰ化合物，例如其中R6或R10是羧苯基的式Ⅰ化合物，能夠與藥學(xué)上可接受的各種陽離子形成堿式鹽。這些鹽的實(shí)例包括堿金屬或堿土金屬鹽，特別是鈉鹽和鉀鹽。這些鹽全用常規(guī)方法制備。作為試劑用來制備本發(fā)明藥學(xué)上可接受的堿式鹽的堿，是與式Ⅰ的酸性化合物形成無毒堿式鹽的那些堿。這些無毒堿式鹽包括從鈉、鉀、鈣和鎂等藥學(xué)上可接受的陽離子衍生得到的堿式鹽。這些鹽容易用含有所要的藥學(xué)上可接受的陽離子的水溶液處理相應(yīng)的酸性化合物來制備，然后將形成的溶液蒸發(fā)至干，最好是減壓蒸發(fā)至干。或者是，也可以將這些酸性化合物的低級鏈烷醇溶液和所要的堿金屬醇鹽混合在一起，隨后以與上述相同的方式將形成的溶液蒸發(fā)至干來制備。無論在那一種情形，均優(yōu)選使用化學(xué)計(jì)量數(shù)量的試劑，以便保證反應(yīng)完全和得到最大產(chǎn)率的最終目的產(chǎn)物。
式Ⅰ化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽顯示出結(jié)合P物質(zhì)受體的活性，因此在治療和預(yù)防很大一類臨床癥狀方面有用，這些癥狀的治療和預(yù)防是通過減小P物質(zhì)中介的神經(jīng)傳遞作用來實(shí)現(xiàn)或促進(jìn)的。這些病癥包括炎癥(例如關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、哮喘和腸炎)，焦慮，壓抑和精神抑郁癥，尿失禁，胃腸紊亂例如嘔吐和結(jié)腸炎，精神病、疼痛，變應(yīng)性疾病例如濕疹和鼻炎，慢性氣道障礙，過敏性疾病例如毒藤過敏反應(yīng)，血管痙攣癥例如咽峽炎、偏頭痛和Reynaud氏病，纖維化癥和膠原病例如硬皮病和嗜酸性片吸蟲病，反射交感性營養(yǎng)不良例如肩/手綜合癥，癖嗜癥例如酒精中毒，與緊張有關(guān)的軀體障礙，末梢神經(jīng)病，神經(jīng)痛，神經(jīng)病理癥狀例如早老性癡呆癥，與艾滋病有關(guān)的癡呆，糖尿性神經(jīng)病和多發(fā)性硬化，與免疫增強(qiáng)或降低有關(guān)的病癥例如全身性紅斑狼瘡，風(fēng)濕病例如纖維織炎。因此，這些化合物容易適合于作為P物質(zhì)對抗劑的醫(yī)療用途，用于控制和/或治療在哺乳動物(包括人)中的上述臨床病癥。
式Ⅰ化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽可以經(jīng)由口、非腸道或局部等任何一種途徑施用。一般來說，這些化合物最好是以從每天約5.0毫克到約1500毫克的劑量用藥，但是要根據(jù)治療對象的體重和病情及選定的特定用藥途徑作必要的變化。不過，最理想的劑量是每千克體重每天服用約0.07毫克到約21毫克。盡管如此，仍可根據(jù)所治療的動物物種及其對藥物的個(gè)別反應(yīng)以及選用的藥物制劑的類型和服藥的時(shí)間及間隔作出變動。在某些情形，低于上述范圍低限的劑量可能更恰當(dāng)，而在另一些情形，可以使用超出上限的大劑量而不會造成任何有害的副作用，只要將這一大劑量先分成幾份小劑量全天服用。
式Ⅰ化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽(“治療化合物”)可以單獨(dú)地或與藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑相組合地以上述三種方式的任一種用藥，可以單劑量給藥或多劑量給藥。更具體地說，本發(fā)明的新治療劑可以用許多種不同的劑型給藥，即，它們可以與各種藥學(xué)上可接受的惰性載體結(jié)合成以下劑型片劑，膠囊、菱形糖錠、錠劑、硬糖、粉劑、噴霧劑、乳膏、軟膏、栓劑、膠凍、凝膠、糊劑、洗劑、油膏、水基懸浮液、注射溶液。酏劑、糖漿劑等這些載體包括固體稀釋劑或填料，無菌水介質(zhì)和各種無毒的有機(jī)溶劑等。另外，口服藥用組合物可以適當(dāng)?shù)卦鎏鸷?或增香，一般來說，本發(fā)明的治療化合物在上述給藥劑型中的濃度為約5.0%到約70%(重量)。
對于口服用藥，可以使用含有各種賦形劑、崩解劑和成粒粘合劑的藥片，賦形劑的實(shí)例包括微晶纖維素、檸檬酸鈉、碳酸鈣、磷酸二鈣和甘油，崩解劑包括淀粉(優(yōu)選玉米、土豆或木薯淀粉)、藻酸和某些復(fù)合硅酸鹽，成粒粘合劑包括聚乙烯吡啶烷酮、蔗糖、明膠和阿拉伯樹膠。另外，諸如硬脂酸鎂、十二烷基硫酸鈉和滑石粉等潤濕劑對于制片常常很有用。相似類型的固體組合物也可以在明膠膠囊中作為填料使用;這方面的優(yōu)選材料還包括糖、及高分子量的聚乙二醇。當(dāng)希望以水基懸浮液和/或酏劑的形式服時(shí)，活性組分可以與各種甜味劑或香味劑、著色劑或染料以及如果需要，和乳化劑及/或懸浮劑以及諸如水、乙醇，丙二醇、甘油及其各種類似的組合物相混合。
對于非腸道服用，可以使用本發(fā)明的治療化合物在芝麻油或花生油或在聚乙二醇水溶液中的溶液。如有必要，應(yīng)該將水溶液當(dāng)緩沖，而且液體稀釋劑要先成為等滲溶液。油溶液適合用于關(guān)節(jié)內(nèi)注射、肌肉注射和皮下注射。所有這些溶液在滅菌條件下的制備都容易用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的標(biāo)準(zhǔn)藥學(xué)方法完成。
此處，在治療皮膚炎癥時(shí)還可以局部施用本發(fā)明的治療化合物，這可以根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)的制藥實(shí)踐以乳膏、膠凍、凝膠、糊狀物、油膏等形式施用。
本發(fā)明的治療化合物作為P物質(zhì)受體對抗物的活性可以根據(jù)它們對P物質(zhì)在牛尾組織中受體部位處的結(jié)合的抑制能力來測定，采用放射自顯影法用放射性配位體使速激肽受體顯形。本發(fā)明所述化合物的對抗P物質(zhì)的活性可以用M.A.Cascieri等在Journal of Biological Chemistry，258卷P.5158(1983)所述的標(biāo)準(zhǔn)分析程序測定。該方法主要包括測定將在分離出的牛組織中受體部位處放射性標(biāo)記的P物質(zhì)配位體數(shù)量減少50%所需的各個(gè)化合物的濃度，從而得到所試驗(yàn)的各個(gè)化合物的特征ⅠC50值。
在這一方法中，從-70℃的冷凍箱中取出牛尾組織在50份體積(W./V.)冰冷的50mM Tris(即三羥甲基氨基甲烷，它是2-氨基-2-羥甲基-1，3-丙二醇)鹽酸鹽緩沖液(pH為7.7)中均化。將均化物在30000×G下離心20分鐘。將粒狀物重新懸浮在50份體積的Tris緩沖液中，再均化，然后在30000×G下再離心20分鐘。接著將粒狀物再懸浮在40份體積冰冷的50mM Tris緩沖液(pH7.7)中，該緩沖液中含2mM氯化鈣、2mM氯化鎂、4微克/毫升桿菌肽素、4微克/毫升亮肽素、2微克抑凝乳蛋白酶素和200克/毫升牛清蛋白。此步驟完成了組織制品的制作。
然后按以下方式進(jìn)行放射性配位體結(jié)合步驟，即，通過加入100微升配制成濃度為1μm的試驗(yàn)化合物、然后加入100微升最終濃度為0.5mM的放射性配位體、最后加入800微升按上述制備的組織制備來開始反應(yīng)。最后的體積為1.0毫升，接著將反應(yīng)混合物用旋渦攪拌器處理，在室溫下(約20℃)保溫20分鐘。然后用細(xì)胞采集器將試管內(nèi)容物過濾，用50mM Tris緩沖液(pH7.7)洗玻璃纖維過濾器(Whatman GF/B)四次，在過濾之前將過濾器先預(yù)浸2小時(shí)。然后在β計(jì)數(shù)器中以53%的計(jì)數(shù)效率測定放射性，用標(biāo)準(zhǔn)的統(tǒng)計(jì)方法計(jì)算ⅠC50值。
本發(fā)明治療化合物對P物質(zhì)在體內(nèi)誘發(fā)的作用的抱制能力可以用以下從“a”到“d”的步驟測定。(步驟“a”到“c”在Nagahisa等European Journal of pharmacology，217，191-5(1992)中有說明，該文全文引用在本發(fā)明中)。
a.皮膚中的血漿外滲在重450-500克用戊巴比妥麻醉(25毫克/千克，腹膜內(nèi)給藥)的雄性Hartley豚鼠的背部皮膚中皮內(nèi)注射P物質(zhì)(50微升，0.01%牛血清白蛋白溶液)引發(fā)血漿外滲。將所試驗(yàn)的化合物溶解在0.1%甲基纖維素水溶液(MC)中，在P物質(zhì)刺激前1小時(shí)經(jīng)口服用(3×10-12摩爾/每部位)。在刺激前5分鐘靜脈注射伊萬斯蘭染料(30毫克/千克)。10分鐘后，將動物宰殺，取下背部皮膚，用木塞穿孔器(11.5mm，口徑)將蘭色斑點(diǎn)打穿。在用甲酰胺萃取過夜后，用在600nm處的吸收來定量確定組織的染料含量。
b.辣椒素誘發(fā)的血漿外滲將辣椒素(10毫升在0.1%牛血清白蛋白/鹽水中的30μm溶液)腹膜內(nèi)注射到用戊巴比妥麻醉(25毫克/千克，腹膜內(nèi)給藥)的豚鼠中誘發(fā)血漿外滲。將所試驗(yàn)的化合物溶在0.1甲基纖維素水溶液中，在用辣椒素刺激前1小時(shí)經(jīng)口服藥。在刺激前5分鐘靜脈注射伊萬斯蘭染料(30毫克/千克)。10分鐘后，將動物宰殺，取出左右兩側(cè)的輸尿管。系上面“a”一樣定量確定組織的染料含量。
c.乙酸誘發(fā)的腹部伸縮將重14-18克的ddy雄鼠(SLC，日本)禁食過夜。欲試驗(yàn)的化合物溶在0.1%甲基纖維素溶液中，在注射乙酸(0.7%，0.16毫升/10克體重)前0.5小時(shí)經(jīng)口服用。將動物置于乾凈的燒杯中(每杯1只)在注射AA后10到20分鐘計(jì)數(shù)伸縮響應(yīng)(10分鐘間隔)。
d.P物質(zhì)誘發(fā)的運(yùn)動過強(qiáng)抑制本發(fā)明治療化合物作為控制各種神經(jīng)病癥狀的安定神經(jīng)劑的抗神經(jīng)病活性，可以通過研究它們抑制P物質(zhì)或P物質(zhì)激動劑在豚鼠內(nèi)誘發(fā)的運(yùn)動加強(qiáng)來確定。進(jìn)行此研究時(shí)先使豚鼠服用對照化合物或合適的本發(fā)明試驗(yàn)化合物，然后通過插管以大腦內(nèi)施藥的方式對豚鼠注射P物質(zhì)或P物質(zhì)激動劑，然后測定它們各自對刺激的運(yùn)動響應(yīng)。
本發(fā)明用以下實(shí)施例加以說明。但是應(yīng)該清楚，本發(fā)明不受這些實(shí)施例的具體細(xì)節(jié)的限制。
制備12-甲氧基-5-(1，2，3-噻二唑-4-基)苯甲醛將0.99克(5.15毫摩爾)4-(4-甲氧苯基)-1，2，3-噻二唑(Maybridge化學(xué)公司)在23毫升無水二氯甲烷(CH2Cl2)中的混合物冷卻到0℃，用2.3毫升(21.9毫摩爾)四氯化鈦處理并攪拌30分鐘。將紅色的溶液用0.97毫升(10.7毫摩爾)α，α-二氯甲基甲醚處理，令其溫?zé)岬绞覝剡^夜，然后將反應(yīng)混合物倒在100毫升飽和的碳酸氫鈉(NaHCO3)水溶液上，用固體NaHCO3將pH調(diào)節(jié)到7-8，然后用CH2Cl2萃取此溶液。用硫酸鎂(MgSO4)干燥有機(jī)層，濃縮成黃色固體。在硅膠上層析(20%乙酸乙酯∶80%己烷)，得到0.35克(31%)淺黃色固體的純標(biāo)題產(chǎn)物。
熔點(diǎn)156-157℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ4.0(s，3H)，7.4(d，1H)，8.4(m，2H)，9.7(s，1H)，10.4(s，1H)。
以同樣的方式制備以下醛類中間體2-甲氧基-5-(2-噻唑基)苯甲醛，36%熔點(diǎn)119-120℃1H NMR(CDCl3)δ4.0(s，3H)，7.1(d，1H)，7.3(d，1H)，7.8(d，1H)，8.2(dd，1H)，8.3(d，1H)，10.5(s，1H)。
2-甲氧基-5-(4-甲基-2-噻唑基)苯甲醛，35%，油1H NMR(CDCl3)δ2.46(s，3H)，3.95(s，3H)，6.82(s，1H)，7.02(d，J＝8.7Hz，1H)，8.15(dd，1H)，8.26(d，J＝2.4Hz，1H)，10.46(s，1H)。
2-甲氧基-5-(5-噁唑基)苯甲醛，22%1H NMR(CDCl3)δ4.0(s，3H)，7.1(d，1H)，7.4(s，1H)，7.8(dd，1H)，7.9(s，1H)，8.1(d，1H)，10.5(s，1H)。
2-甲氧基-5-(6-甲基吡啶-2-基)苯甲醛1H NMR(CDCl3，游離堿)δ2.6(s，3H)，3.95(s，3H)，7.0(m，2H)，7.4(d，1H)，7.6(d，1H)，8.3(dd，1H)，8.5(d，1H)，10.5(s，1H)。
質(zhì)譜(m/e，%)228(M+1)，227，(M+，40)，85(100)。
2-甲氧基-5-(吡啶-2-基)苯甲醛1H NMR(CDCl3，游離堿)δ4.0(s，3H)，7.1(d，1H)，7.2(q，1H)，7.7(d，2H)，8.3(dd，1H)，8.4(d，1H)，8.7(d，1H)，10.5(s，1H)。
2-甲氧基-5-(吡啶-3-基)苯甲醛熔點(diǎn)77-79℃1H NMR(CDCl3，游離堿)δ4.0(s，3H)，7.2(d，1H)，7.4(m，1H)，7.8(dd，1H)，7.9(dd，1H)，8.1(d，1H)，8.6(dd，1H)，8.9(d，1H)，10.5(s，1H)。
2-甲氧基-5-(嘧啶-2-基)苯甲醛
1H NMR(CDCl3，游離堿)δ4.0(s，3H)，7.1(d，1H)，7.2(t，1H)，8.7(d，1H)，8.8(d，2H)，9.0(d，1H)，10.5(s，1H)。
質(zhì)譜(m/e，%)215(M+1，100)，214(M+，35)。
2-甲氧基-5-(3，5-二甲基吡唑-1-基)苯甲醛1H NMR(CDCl3，游離堿)δ2.4(s，6H)，4.0(s，3H)，6.0(s，1H)，7.05(d，1H)，7.6(dd，1H)，7.85(d，1H)，10.5(s，1H)。
質(zhì)譜(m/e，%)231(M+1，100)2-甲氧基-5-(3，4，5-三甲基吡唑-1-基)苯甲醛熔點(diǎn)115-117℃。
1H NMR(CDCl3，游離堿)δ1.9(s，3H)，2.1(d，6H)，4.0(s，3H)，7.0(d，1H)，7.8(m，1H)，7.9(d，1H)，10.5(s，1H)。
質(zhì)譜(m/e，%)245(M+1，100)2-異丙氧基-5-(3，4，5-三甲基吡唑-1-基)苯甲醛1H NMR(CDCl3，游離堿)δ1.4(d，6H)，2.0(s，3H)，2.17(s，3H)，2.2(s，3H)，4.70(m，1H)，7.05(d，1H)，7.6(dd，1H)，7.8(d，1H)，10.5(s，1H)。
2-甲氧基-5-(3，5-二異丙基吡唑-1-基)苯甲醛1H NMR(CDCl3，游離堿)δ1.2(d，6H)，1.3(d，6H)，3.0(m，2H)，4.0(s，3H)，6.1(s，1H)，7.0(d，1H)，7.6(dd，1H)，7.9(d，1H)，10.5(s，1H)。
質(zhì)譜(m/e，%)286(M+1，75)，271(100)。
5-(3，5-二甲基噻吩-2-基)-2-甲氧基苯甲醛
1H NMR(CDCl3，游離堿)δ2.25(s，3H)，2.5(s，3H)，3.9(s，3H)，6.9(d，1H)，7.15(d，1H)，7.25(m，2H)，9.8(s，1H)。
質(zhì)譜(m/e，%)246(M+1，100)，231(35)。
6-甲氧基-2，3-二甲基苯并[b]噻吩-7-基甲醛熔點(diǎn)155-160℃。
1H NMR(CDCl3，游離堿)δ2.2(s，3H)，2.45(s，3H)，4.0(s，3H)，7.0(d，1H)，7.8(d，1H)，10.7(s，1H)。
質(zhì)譜(m/e，%)221(M+1，100)。
6-甲氧基-2-甲基苯并噁唑-5-基甲醛將6-甲氧基-2-甲基苯并噁唑(1.06克，6.5毫摩爾)溶在65毫升無水二氯甲烷中并冷卻到0℃。通過注射器加入四氯化鈦(10.11克，53.3毫摩爾)，將形成的深紅色溶液攪拌30分鐘。逐滴加入二氯甲基甲醚(4.63克，40.3毫摩爾)，反應(yīng)混合物顏色變深成褐色。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?，攪?8小時(shí)。將混合物在冰水中驟冷。用飽和的碳酸氫鹽水溶液將漿體堿化，用二氯甲烷萃取，用飽和鹽水洗有機(jī)相，然后干燥和減壓蒸發(fā)。殘余物在硅膠上層析，用20%乙酸乙酯/己烷到50%乙酸乙酯/己烷的梯度洗脫液進(jìn)行洗脫。除起始物之外，得到69毫克極性更強(qiáng)的所要的醛。進(jìn)一步洗脫使區(qū)域異構(gòu)的醛分離。目的產(chǎn)物顯示以下的光譜數(shù)據(jù)。
1H NMR(250 MHz，CDCl3)δ10.48(s，1H)，8.10(s，1H)，7.06(s，1H)，3.98(s，3H)，2.62(s，3H)。
制備26-甲氧基-2-甲基-苯并噻唑-5-基甲醛將6-甲氧基-2-甲基苯并噻唑[3.34克(18.63毫摩爾)]溶在35毫升三氟乙酸中用2.62克(18.63毫摩爾)六亞甲基四胺處理。反應(yīng)物回流加熱7小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻，減壓蒸發(fā)。殘余物用200毫升乙酸乙酯稀釋并用100毫升飽和的碳酸氫鈉溶液處理。用飽和鹽水溶液洗有機(jī)相，干燥，蒸發(fā)。殘余物在硅膠上層析(用20%乙酸乙酯/己烷溶液洗脫)，得到3.04克回收的起始物和10毫升所要的醛。
1H NMR(250 MHz，CDCl3)δ10.52(s，1H)，8.36(s，1H)，7.38(s，1H)，3.99(s，3H)，2.82(s，3H)。
用類似的方式得到以下的醛類中間體。
6-甲氧基-3-甲基苯并[d]異噁唑-5-基甲醛將6-甲氧基-3-甲基-苯并[d]異噁唑(1.4克，8.58毫摩爾)溶在200毫升三氟乙酸中并用1.20克(8.6毫摩爾)六亞甲基四胺處理。將反應(yīng)物加熱回流24小時(shí)。令反應(yīng)混合物冷卻，減壓蒸發(fā)。用200毫升二氯甲烷將殘余物稀釋并用200毫升碳酸氫鈉飽和溶液處理。有機(jī)相用飽和鹽水洗，干燥并蒸發(fā)。殘余物在硅膠上層析(用15%的乙酸乙酯/己烷溶液洗脫)，得到122.6毫克所要的醛。
1H NMR(250 MHz，CDCl3)δ10.46(s，1H)，8.15(s，1H)，7.04(s，1H)，4.02(s，3H)，2.56(s，3H)。
制備35-(2-咪唑基)-2-甲氧基苯甲醛在冷到0℃的2.04克(8.72毫摩爾)4-碘代苯甲醚在36毫升CH2CH2的溶液中逐滴加入2.0毫升(18.7毫摩爾)四氯化鈦。攪拌30分鐘后加入0.93毫升(10.3毫摩爾)α，α-二氯甲基甲醚，反應(yīng)在0℃下再保持2小時(shí)。然后在攪拌下將反應(yīng)混合物倒入50毫升CH2Cl2和50毫升碳酸氫鈉(NaHCO3)飽和水溶液的混合物中。30分鐘后經(jīng)過硅藻土過濾，分離出有機(jī)相，水相用CH2Cl2萃取2次，將所有的有機(jī)相合并，用MgSO4干燥，在真空下濃縮。將殘余物粗品自乙醇(EtOH)中重結(jié)晶，得到淺黃色針狀的5-碘代-2-甲氧基苯甲醛，1.37克(60%)。
1H NMR(CDCl3)δ4.0(s，3H)，6.8(d，1H)，7.8(dd，1H)，8.1(d，1H)，10.4(s，1H)。
將1.0克(3.82毫摩爾)上述醛、0.85毫升乙二醇、20毫克對甲苯磺酸和42毫升甲苯的溶液在氮?dú)庀禄亓?8小時(shí)，冷卻，減壓濃縮。將殘余物再溶到50毫升CH2Cl2中，用飽和的NaHCO3水溶液洗，用MgSO4干燥，濃縮成油狀物。在硅膠上層析(10%乙酸乙酯(EtOAc)∶90%己烷)，得到0.68克(58%)透明油狀的2-(5-碘代-2-甲氧苯基)-1，3-二氧戊環(huán)。
1H NMR(CDCl3)δ3.9(s，3H)，4.0-4.3(m，4H)，6.1(s，1H)，6.7(d，1H)，7.4(dd，1H)，7.9(d，1H)。
在一根Pyrex高壓反應(yīng)管中將上述二氧戊環(huán)(200毫克，0.66毫摩爾)、140毫克(2.06毫摩爾)咪唑和90毫克(1.4毫摩爾)銅粉在1毫升無水四氫呋喃(THF)中的溶液攪拌均勻。然后在氮?dú)庀抡舭l(fā)掉溶劑，封住管子，在油浴中于140℃下加熱16小時(shí)。冷卻后，將殘余物溶在20毫升四氫呋喃中，經(jīng)過硅藻土填料過濾，減壓濃縮成油狀物。在硅膠上層析(100%乙酸乙酯洗脫)，得到60毫克2-(5-(2-咪唑基)-2-甲氧苯基)-1，3-二氧戊環(huán)，為黃色油狀物。
質(zhì)譜分析m/e246(m+)將上述油狀物在20毫升丙酮中用10毫升1N鹽酸處理，在25℃下攪拌3小時(shí)，減壓蒸發(fā)并且萃取到CH2Cl2中。水洗后將有機(jī)相用MgSO4干燥，濃縮成透明油狀物。在硅膠上層析(3%CH3OH∶97%CH2Cl2)，得到30毫克(61%)透明油狀的5-(2-咪唑基)-2-甲氧基苯甲醛。
1H NMR(CDCl3)δ4.0(s，3H)，7.1(d，1H)，7.1-7.3(m，2H)，7.6(dd，1H)，7.8(d，2H)，10.5(s，1H)。
實(shí)施例1(2S，3S-3-[5-(2-咪唑基)-2-甲氧芐基]氨基-2-苯基哌啶三鹽酸鹽二水合物使用迪安-斯達(dá)克分水器，在氮?dú)夥障聦?0毫克(0.15毫摩爾)5-(2-咪唑基)-2-甲氧基苯甲醛和54毫克(0.15毫摩爾)(+)-(2S，3S)-3-氨基-2-苯基哌啶在5毫升無水甲苯中的混合物攪拌并加熱回流18小時(shí)。減壓除掉反應(yīng)瓶中的甲苯，將殘余物溶在5毫升無水的1，2-二氯乙烷中，攪拌10分鐘。加入三乙酸基硼氫化鈉(92毫克，0.43毫摩爾)，繼續(xù)攪拌過夜。減壓除掉溶劑，殘余物用5毫升水處理，用二氯甲烷萃取(3×10毫升)。將有機(jī)萃取液合并，用硫酸鎂干燥，濃縮成油狀物。在硅膠上層析，使用二氯甲烷∶甲醇∶濃氫氧化銨(94∶5∶1)洗脫，得到透明油狀的純游離堿。用飽和了HCl氣的乙醚處理溶在CH2Cl2中的上述油，得到15.7毫克(21%)淺黃色固體的標(biāo)題產(chǎn)物。
熔點(diǎn)235℃(分解)。
1H NMR(CDCl3，游離堿)δ1.5(m，1H)，1.7(m，1H)，1.9(m，4H)，2.2(m，1H)，2.9(m，2H)，3.3(m，1H)，3.5(d，1H)，3.6(s，3H)，3.7(d，1H)，3.9(d，1H)，6.7(d，1H)，7.0(d，1H)，7.1-7.4(m，8H)，7.7(s，1H)。
快原子轟擊質(zhì)譜m/e363(m+1)。
分析結(jié)果C22H26N40.3HCl·2H2O計(jì)算值C，52.03;H，6.55;N，11.03。
實(shí)驗(yàn)值C，51，84;H，6.36;N，10.53。
實(shí)施例2到15的標(biāo)題化合物是用與實(shí)施例1相似的步驟由(+)-(2S，3S)-3-氨基-2-苯基哌啶和合適的醛制備的。
實(shí)施例2(2S，3S)-3-[2-甲氧基-5-(2-噻唑基)芐基]氨基-2-苯基哌啶三鹽酸鹽二水合物熔點(diǎn)207℃(分解)。
1H NMR(CDCl3，游離堿)δ1.5(m，1H)，1.7(m，1H)，2.0(m，4H)，2.8(m，1H)，2.8(m，2H)，3.3(m，1H)，3.4(d，1H)，3.5(s，3H)，3.8(d，1H)，3.9(d，1H)，6.7(d，1H)，7.3(m，7H)，7.6(d，1H)，7.8(m，2H)。
快原子轟擊質(zhì)譜m/e380(m+1)。
分析結(jié)果C22H25N3OS·3HCl·2H2O計(jì)算值C，50.34;H，6.14;N，8.00。
實(shí)驗(yàn)值C，50.24;H，6.05;N，7.84。
實(shí)施例3(2S，3S)-3-[2-甲氧基-5-(1，2，3-噻二唑-4-基)芐基]氨基-2-苯基哌啶三鹽酸鹽二水合物熔點(diǎn)＞270℃(分解)。
1H NMR(CDCl3，游離堿)δ1.4(m，1H)，1.6(m，1H)，1.9(m，3H)，2.2(m，2H)，3.2(m，2H)，3.5(d，4H)，3.7(d，1H)，3.9(d，1H)，6.7(d，1H)，7.3(m，5H)，7.6(d，1H)，7.9(dd，1H)，8.4(s，1H)。
快原子轟擊質(zhì)譜m/e381(m+1，100%)，353，321。
實(shí)施例4(2S，3S)-3-[2-甲氧基-5-(5-噁唑基)芐基]氨基-2-苯基哌啶二鹽酸鹽熔點(diǎn)267℃(分解)。
1H NMR(CDCl3，游離堿)δ1.5(m，1H)，1.7(m，1H)，2.0(m，4H)，2.2(m，1H)，2.9(m，2H)，3.3(m，1H)，3.5(d，1H)，3.6(s，3H)，3.7(d，1H)，3.9(d，1H)，6.7(d，1H)，7.2(s，1H)，7.3(m，6H)，7.5(dd，1H)，7.9(s，1H)。
快原子轟擊質(zhì)譜m/e364(m+1)。
分析結(jié)果C22H25N3O2·2HCl計(jì)算值C，60.55;H，6.24;N，9.63。
實(shí)驗(yàn)值C，60.48;H，6.21;N，9.86。
實(shí)施例5(2S，3S)-3-[2-甲氧基-5-(4-甲基-2-噻唑基)芐基]氨基-2-苯基哌啶三鹽酸鹽熔點(diǎn)239℃(分解)。
1H NMR(CDCl3，游離堿)δ1.5(m，1H)，1.7(m，1H)，2.2(m，1H)，2.6(s，3H)，2.9(m，2H)，3.3(m，1H)，3.4(d，1H)，3.5(s，3H)，3.6(d，1H)，3.8(d，1H)，6.7(d，1H)，6.8(s，1H)，7.2-7.4(m，5H)，7.6(d，1H)，7.8(dd，1H)。
快原子轟擊質(zhì)譜m/e394(m+1)。
實(shí)施例6(2S，3S)-(2-甲氧基-5-吡啶-2-基芐基)-(2-苯基哌啶-3-基)胺三鹽酸鹽水合物熔點(diǎn)230℃1H NMR(CDCl3，游離堿)δ1.35-2.2(m，6H)，2.8(m，2H)，3.3(m，1H)，3.5(s，3H)，3.6(d，1H)，3.8(d，1H)，3.9(d，1H)，6.7(d，1H)，7.0-7.3(m，6H)，7.5(d，1H)，7.6(m，2H)，7.8(dd，1H)，8.6(M+1，100)。
質(zhì)譜(m/e，%)374(M+1，100)。
分析結(jié)果C24H27N3O·3HCl·1/4H2O計(jì)算值C，58.69;H，6.21;N，8.56。
實(shí)驗(yàn)值C，58.60;H，6.18;N，8.37。
實(shí)施例7(2S，3S)-(2-甲氧基-5-嘧啶-2-基芐基)-(2-苯基哌啶-3-基)胺二鹽酸鹽水合物熔點(diǎn)207℃(分解)。
1H NMR(CDCl3，游離堿)δ1.5-2.0(m，5H)，2.4(m，1H)，2.8(m，1H)，2.8(m，2H)，3.4(m，1H)，3.5(s，3H)，3.6(d，1H)，3.9(d，1H)，4.0(d，1H)，5.7(d，1H)，7.1(t，1H)，7.4(m，5H)，8.1(d，1H)，8.3(dd，1H)，8.7(d，2H)。
質(zhì)譜(m/e，%)375(M+1，100)。
分析結(jié)果C23H26N4O·2HCl·2H2O計(jì)算值C，57.14;H，6.67;N，11.59。
實(shí)驗(yàn)值C，57.23;H，6.50;N，11.44。
實(shí)施例8(2S，3S)-(2-甲氧基-5-吡啶-2-基芐基)-(2-苯基哌啶-3-基)胺三鹽酸鹽水合物熔點(diǎn)241℃(分解)。
1H NMR(CDCl3，游離堿)δ1.35-2.20(m，6H)，2.8(m，2H)，3.3(d，1H)，3.5(d，1H)，3.55(s，3H)，3.75(d，1H)，3.9(d，1H)，6.8(d，1H)，7.15-7.40(m，8H)，7.75(m，1H)，8.5(dd，1H)，8.72(d，1H)。
質(zhì)譜(m/e，%)374(M+1，100)。
分析結(jié)果C24H27N3O·3HCl·H2O計(jì)算值C，57.55;H，6.44;N，8.39。
實(shí)驗(yàn)值C，57.88;H，6.67;N，8.07。
實(shí)施例9(2S，3S)-[2-甲氧基-5-(6-甲基吡啶-2-基)芐基]-(2-苯基哌啶-3-基)胺二鹽酸鹽水合物熔點(diǎn)215-220℃1H NMR(CDCl3，游離堿)δ1.35-2.25(m，6H)，2.65(s，3H)，2.85(m，2H)，3.3(d，1H)，3.5(s，3H)，3.55(d，1H)，3.8(d，1H)，3.95(d，1H)，6.8(d，1H)，7.00(d，1H)，7.3(m，5H)，7.45(d，1H)，7.6(m，2H)，7.9(dd，1H)。
質(zhì)譜(m/e，%)387(M+，5)，268，213(100)。
分析結(jié)果C25H29N3O·2HCl·1/4H2O計(jì)算值C，65.58;H，6.83;N，9.04。
實(shí)驗(yàn)值C，64.80;H，6.76;N，8.95。
實(shí)施例10(2S，3S)-[5-(3，5-二甲基哌唑-1-基)-2-甲氧芐基]-(2-苯基哌啶-3-基)胺二鹽酸鹽水合物熔點(diǎn)255-259℃1H NMR(CDCl3，游離堿)δ1.4-2.2(m，5H)，2.15(d，1H)，2.2(s，3H)，2.3(s，3H)，2.8(m，2H)，3.25(d，1H)，3.45(d，1H)，3.5(s，3H)，3.75(d，1H)，3.9(d，1H)，6.0(s，1H)，6.7(d，1H)，7.05(d，1H)，7.15-7.35(m，6H)。
質(zhì)譜(m/e，%)391(M+1，100)，232(20)。
分析結(jié)果C24H30N4O·2HCl·1/4H2O計(jì)算值C，61.60;H，7.00;N，11.97。
實(shí)驗(yàn)值C，61.60;H，6.97;N，11.72。
實(shí)施例11(2S，3S)-[2-甲氧基-5-(3，4，5-三甲基吡唑-1-基)芐基]-(2-苯基哌啶-3-基)胺三鹽酸鹽熔點(diǎn)220-225℃1H NMR(CDCl3，游離堿)δ1.4(d，1H)，1.55(tt，1H)，1.95(m，3H)，2.05(s，3H)，2.15(s+m，4H)，2.25(s，3H)，2.8(m，2H)，3.3(d，1H)，3.45(d，1H)，3.5(s，3H)，3.75(d，1H)，3.9(d，1H)，6.7(d，1H)，7.0(d，1H)，7.15-7.35(m，6H)。
質(zhì)譜(m/e，%)406(M+2，100)。
分析結(jié)果C25H32N4O·3HCl·1/2CH2Cl2計(jì)算值C，55.04;H，6.52;N，10.07。
實(shí)驗(yàn)值C，54.80;H，6.82;N，9.74。
實(shí)施例12(2S，3S)-[2-異丙氧基-5-(3，4，5-三甲基吡唑-1-基)芐基]-(2-苯基哌啶-3-基)胺鹽酸鹽水合物熔點(diǎn)140-155℃。
1H NMR(CDCl3，游離堿)δ1.05(dd，6H)，1.45-2.0(m，6H)，2.05(s，3H)，2.15(s，3H)，2.25(s，3H)，2.80(t，1H)，2.9(d，1H)，3.3(d，1H)，3.4(d，1H)，3.65(d，1H)，3.9(d，1H)，4.4(m，1H)，6.75(d，1H)，7.0(d，1H)，7.1-7.35(m，6H)。
質(zhì)譜(m/e，%)433(M+1，100)。
分析結(jié)果C27H36N4O·HCl·H2O計(jì)算值C，66.58;H，8.07;N，11.50。
實(shí)驗(yàn)值C，66.54;H，8.05;N，11.83。
實(shí)施例13(2S，3S)-[5-(3，5-二異丙氧基吡唑-1-基)-2-甲氧芐基]-(2-苯基哌啶-3-基)胺二鹽酸鹽水合物熔點(diǎn)220℃(分解)。
1H NMR(CDCl3，游離堿)δ1.15(dd，6H)，1.3(d，6H)，1.35-2.15(m，6H)，2.85(m，3H)，3.05(m，1H)，3.25(d，1H)，3.45(d，1H)，3.5(s，3H)，3.7(d，1H)，3.9(d，1H)，6.0(s，1H)，6.7(d，1H)，7.0(d，1H)，7.15-7.35(m，6H)。
質(zhì)譜(m/e，%)446(M+，40)，232(100)。
實(shí)施例14(2S，3S)-[5-(3，5-二甲基噻吩-2-基)-2-甲氧芐基]-(2-苯基哌啶-3-基)胺二鹽酸鹽熔點(diǎn)252-254℃。
1H NMR(CDCl3，游離堿)δ1.37-2.01(m，6H)，2.20(s，3H)，2.38(d，3H)，2.8(m，2H)，3.27(d，2H)，3.50(d，1H)，3.85(s，3H)，3.90(d，1H)，6.3(d，1H)，6.72(d，1H)，7.03(m，2H)，7.2-7.32(m，5H)。
質(zhì)譜(m/e，%)408(M+2，30)，407(M+1，100)。
分析結(jié)果C25H30N2OS·2HCl計(jì)算值C，62.62;H，6.73;N，5.84。
實(shí)驗(yàn)值C，62.29;H，6.44;N，5.91。
實(shí)施例15(2S，3S)-(6-甲氧基-2，3-二甲基苯并[b]噻吩-7-基甲基)-(2-苯基哌啶-3-基)胺二鹽酸鹽水合物熔點(diǎn)240-244℃。
1H NMR(CDCl3，游離堿)δ1.35-2.10(m，5H)，2.25(s，3H)，2.3(m，1H)，2.4(s，3H)，2.8(m，2H)，3.3(d，1H)，3.5(s，3H)，3.75(d，1H)，3.9(S+d，2H)，6.8(d，1H)，7.2(m，5H)，7.35(d，1H)。
質(zhì)譜(m/e，%)381(M+1，100)。
分析結(jié)果C23H26N2OS·HCl·1/4H2O計(jì)算值C，65.54;H，7.05;N，6.65。
實(shí)驗(yàn)值C，65.47;H，7.02;N，6.56。
實(shí)施例16(1SR，2SR，3SR，4RS)-(2-二苯甲基-1-氮雜二環(huán)[2，2，1]庚-3-基)-(6-甲氧基-2-甲基-苯并噁唑-5-基甲基)胺A.(1SR，2SR，3SR，4RS)-(2-二苯甲基-1-氮雜二環(huán)[2，2，1]庚-3-基)-(6-甲氧基-2-甲基苯并噁唑-5-基亞甲基)胺將(1SR，2SR，3SR，4RS)-(2-二苯甲基-1-氮雜二環(huán)[2，2，1]庚-3-基)胺(54毫克，0.194毫摩爾)溶在甲苯(35毫升)中，用37毫克(0.194毫摩爾)6-甲氧基-2-甲基苯并噁唑-5-基甲醛處理。將反應(yīng)混合物在迪安-斯達(dá)克分水器上加熱回流26小時(shí)。由一小份反應(yīng)母液的NMR譜分析表明產(chǎn)物已形成完全。將溶液減壓蒸發(fā)得到粗制的油狀亞胺，不經(jīng)純化直接用于下一步驟。
B.(1SR，2SR，3SR，4RS)-(2-二苯甲基-1-氮雜二環(huán)[2，2，1]庚-3-基)-(6-甲氧基-2-甲基苯并噁唑-5-基甲基)胺將上面的粗制胺溶入25毫升二氯乙烷中，用58毫克(0.272毫摩爾)三乙酸基硼氫化鈉處理。將混合物攪拌過夜(16小時(shí))。薄層分析(CH2Cl2∶甲醇∶濃氫氧化銨＝94∶5∶1)表明反應(yīng)完全。用20毫升的碳酸氫鈉水溶液使反應(yīng)驟停，接著用二氯甲烷稀釋，萃取，干燥。將有機(jī)相減壓蒸發(fā)，得到130毫克油狀物。粗產(chǎn)品在硅膠柱上層析，用二氯甲烷、甲醇和氫氧化銨水溶液的混合物(98∶1∶1)洗脫，得到90毫克游離堿。將此游離堿溶在乙醚中并在其中用飽和的HCl氣處理，形成二鹽酸鹽。將反應(yīng)混合物直接蒸干，得到粗制的鹽。此殘余物溶在甲醇(1毫升)中，澄清，用乙醚處理直到發(fā)生混濁。將混合物攪拌過夜，此時(shí)發(fā)生晶化。過濾分離出形成的固體(35毫克)。
1H NMR(250 MHz，CDCl3)δ7.35-7.06(m，12H)，6.81(s，1H)，4.18(d，1H，J＝12.2 Hz)，3.76(d，1H，J＝13.7Hz)，3.52(s，3H)，3.51-3.40(obsc.m，1H)，3.43(d，1H，J＝13.5Hz)，3.08(br.d，1H，J＝9.1Hz)，2.76-2.60(obsc.m，2H)，2.60(s，3H)，250-2.40(m，1H)，2.17(d，1H，J＝9.5Hz)，1.75-1.55(m，2H)，1.12-1.0(m，1H)。
13C NMR(62.9 MHz，CDCl3)δ162.4，155.5，150.7，145.8，143.7，134.1，129.0，128.9，128.5，127.7，127.3，126.4，125.8，124.9，119.6，92.7，72.1，63.3，56.1，55.7，54.9，50.8，47.8，41.4，26.9，14.5。
IR二鹽酸鹽(純)λ3000(br)，2550(br)，1620，1580，1500，1480，1460，1380，1350，1310，1210，1150，1120 cm-1。
快原子轟擊質(zhì)譜m/e454(m+1)。
實(shí)施例17和18的標(biāo)題化合物是用類似于實(shí)施例1至16的步驟制備的。
實(shí)施例17(1SR，2SR，3SR，4RS)-(2-二苯甲基-1-氮雜二環(huán)[2，2，1]庚-3-基)-(6-甲氧-3-甲基-苯并[d]異噁唑-5-基甲基)胺1H NMR(250 MHz，CDCl3)δ7.30-7.06(m，12H)，7.00(s，1H)，6.81(s，1H)，4.28(d，1H，J＝12.1Hz)，3.75(d，1H，J＝13.7Hz)，3.61(s，3H)，3.53-3.46(obsc.m，1H)，3.45(d，1H，J＝13.7Hz)，3.07(br.d，1H，J＝9.6Hz)，2.73(dd，2H，J＝15.1Hz，J＝8.3Hz)，2.65(d，1H，J＝4.9 Hz)，2.53(s，3H)，2.53-2.41(m，1H)，2.18(d，1H，J＝9.6Hz)，1.7-1.5(m，2H)，1.14-1.07(m，1H)。
13C NMR(75.5 MHz，CDCl3)δ163.8，159.9，154.5，145.5，143.7，128.8，128.4，127.7，127.2，126.8，125.2，125.5，120.4，114.5，90.9，72.0，63.8，55.9，55.7，54.7，50.7，47.7，41.4，26.8，10.0。
IR(純)λ3340，2950，1620，1600，1490，1470，1450，1380，1340，1270，1190，1150cm-1。
高分辨率質(zhì)譜儀C29H32N3O2計(jì)算值454.2487。實(shí)驗(yàn)值454.2522。
實(shí)施例18(2S，3S)-(6-甲氧基-2-甲基苯并噻唑-5-基甲基)-(2-苯基哌啶-3-基)胺1H NMR(250 MHz，D2O)二鹽酸鹽 δ7.63(s，1H)，7.57-7.55(m，1H)，7.49-7.40(m，1H)，7.36-7.25(m，3H)，7.12-7.09(m，2H)，4.89-487(d，1H，J＝13.3Hz)，4.47-4.42(d，1H，J＝13.3Hz)，4.17-412(d，1H，J＝13.2Hz)，4.05-4.02(m，1H)，3.71-3.61(obsc.m，1H)，3.61(3H，s)，338-323(m，1H)，2.80(3H，s)，2.54-247(1H，m)，2.29-220(2H，m)，2.11-1.99(3H，m)。
IR二鹽酸鹽(純)λ2700 br，1610，1560，1520，1460，1430，1420，1280，1220，1050cm-1。
高分辨率質(zhì)譜儀C21H26N3OS計(jì)算值368.1791。實(shí)驗(yàn)值368.17668。
實(shí)施例19(2S，3S)-[5-(2，5-二甲基吡咯-1-基)-2-甲氧基芐基]-(2-苯基哌啶-3-基)胺A.2-甲氧基-5-硝基苯甲醛2.5克(13.5毫摩爾)2-氯-5-硝基苯甲醛(Aldrich化學(xué)公司)在250毫升CH3OH中的混合物用2.92克(54.1毫摩爾)甲醇鈉處理，回流16小時(shí)，冷卻到室溫。減壓除掉溶劑后，將殘余物懸浮于水中，用2N HCl處理(調(diào)節(jié)到pH＜5)，萃取到二氯甲烷中。用MgSO4干燥后，減壓除掉溶劑，得到2.02克(83%)黃色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ4.1(s，3H)，7.2(d，1H)，8.5(dd，1H)，8.7(d，1H)，10.5(s，1H)。
B.(2S，3S)-3-(2-甲氧基-5-硝基芐基)氨基-2-苯基哌啶用迪安-斯達(dá)克裝置將0.63克(3.48毫摩爾)上述醛和0.60克(3.4毫摩爾)(2S，3S)-3-氨基-2-苯基哌啶(按1991年7月1日提交的美國專利申請724，268所述制備)在60毫升甲苯中的混合物在氮?dú)庀禄亓?8小時(shí)以除掉反應(yīng)中生成的水。然后減壓除掉甲苯，油狀殘余物重新溶在50毫升甲醇中，在氮?dú)庀聰嚢?小時(shí)，用0.16克(4.23毫摩爾)硼氫化鈉處理。在25℃下攪拌24小時(shí)后，減壓蒸掉溶劑，殘余物用50毫升處理，攪拌1小時(shí)，用二氯甲烷萃取。將有機(jī)相合并，用MgSO4干燥，減壓濃縮得到淺橙色的油狀物。用濃NH4OH∶CH3OH∶CH2Cl2(1∶5∶94)在硅膠上層析，得到淺橙色油狀的標(biāo)題中間體，共0.99克(85%)。
1H NMR(CDCl3)δ1.4(d，1H)，1.6(tt，1H)，1.7-1.95(m，3H)，2.05(d，1H)，2.75(t，2H)，3.15(d，1H)，3.35(d，1H)，3.55(s，1H)，3.65(d，1H)，3.85(d，1H)，6.65(d，1H)，7.2(m，5H)，7.9(d，1H)，8.0(dd，1H)。
質(zhì)譜(m/e，%)∶342(m+1，100%)，312(10)，177(16)，158(14)。
C.(2S，3S)-3-(5-氨基-2-甲氧芐基)氨基-2-苯基哌啶將0.3克(0.88毫摩爾)上述化合物在10毫升乙酸乙酯中的溶液用0.11克10%的鈀/碳處理并在Parr Shaker裝置中氫化4小時(shí)，初始?xì)錃鈮毫?5磅/平方英寸。將反應(yīng)混合物經(jīng)過硅藻土填料過濾，用補(bǔ)加的乙酸乙酯洗硅藻土餅。將合并的有機(jī)相減壓濃縮，得到0.33克淺橙色油。
1H NMR(CDCl3)δ1.5(m，1H)，1.7(m，1H)，2.0(m，1H)，2.2(m，1H)，2.7-2.9(m，6H)，3.3(m，1H)，3.4(d+s，4H)，3.6(d，1H)，3.9(d，1H)，6.3(d，1H)，6.4-6.6(m，2H)，7.2-7.4(m，5H)。
D.(2S，3S)-[5-(2，5-二甲基吡咯-1-基)-2-甲氧芐基]-2-(2-苯基哌啶-3-基)胺將上述部分C中的胺(0.33克)在12毫升甲苯中用0.15毫升(1.28毫摩爾)丙酮基丙酮處理，用迪安-斯達(dá)克分水器回流2小時(shí)，在冷卻到25℃之后，減壓除掉溶劑，得到黃色油狀物。在硅膠上用濃NH4OH∶CH3OH∶CH2Cl2(1∶5∶94)層析，得到198毫克透明的油狀物。將此游離堿懸浮在CH2Cl2中用257微升4M的HCl/二噁烷(2倍當(dāng)量)處理，使油轉(zhuǎn)化成標(biāo)題化合物的鹽酸鹽，在25℃下攪拌20分鐘，過濾，將固體真空干燥，得到0.19克淺黃色固體。
熔點(diǎn)217℃(分解)。
1H NMR(CDCl3，游離堿)δ1.4(m，1H)，1.8(m，1H)，1.8(bs，1H)，1.9(m，1H)，2.0(s，6H)，2.1(m，1H)，2.8(m，2H)，3.3(m，1H)，3.4(d，1H)，3.6(s，3H)，3.8(d，1H)，3.9(d，1H)，5.9(s，2H)，6.7(d，1H)，6.9(d，1H)，7.0(dd，1H)，7.3(m，5H)。
質(zhì)譜(m/e，%)390(m+1，)，270。
分析結(jié)果C25H31N3O·2HCl·1/3CH2Cl2計(jì)算值C，62.00;H，6.91;N，8.56。
實(shí)驗(yàn)值C，62.07;H，6.86;N，8.21。
實(shí)施例20(2S，3S)-(6-甲氧基-2-苯基苯并噻唑-5-基甲基)-(2-苯基哌啶-3-基)胺二鹽酸鹽A.2-甲氧基-5-硝基苯甲酸甲酯在500毫升圓底燒瓶中裝入5.35克60%氫化鈉分散體，將固體用己烷洗兩次并倒掉液體(在氮?dú)庀?。殘余物懸浮在200毫升二甲基甲酰胺中，冷卻到0℃，用11克(60毫摩爾)2-羥基-5-硝基苯甲酸處理。將反應(yīng)混合物在0℃攪拌1小時(shí)。然后用17毫升(180毫摩爾)硫酸二甲酯處理該混合物并將其溫?zé)岬绞覝兀瑫r(shí)攪拌1.5小時(shí)。再加入17毫升硫酸二甲酯，將反應(yīng)物在室溫下攪拌過夜。用1.5升乙酸乙酯將混合物稀釋，依次用400毫升0.75M NaOH水溶液、400毫升碳酸氫鈉飽和水溶液、400毫升水和500毫升飽和鹽水洗。將有機(jī)相干燥，蒸干。得到11.6克黃色薄片狀目的產(chǎn)物。該物質(zhì)一般不經(jīng)純化就使用。
質(zhì)譜(m/e)∶212(m+1)。
B.2-甲氧基-5-氨基苯甲酸甲酯在一只2升的Parr瓶中裝入11.6克(55毫摩爾)2-甲氧基-5-硝基苯甲酸甲酯、450毫升甲醇和150毫升四氫呋喃。加入460毫克氧化鉑，混合物在45磅/平方英寸的氫氣下氫化1小時(shí)。將反應(yīng)混合物經(jīng)過Celite (硅藻土)過濾，蒸發(fā)。用500毫升二氯甲烷稀釋反應(yīng)混合物，然后用水和鹽水洗，將有機(jī)相干燥和蒸干(9.9克)。此物質(zhì)不經(jīng)進(jìn)一步純化就使用。
質(zhì)譜(m/e)181(m+)C.2-甲氧基-5-苯甲酰氨基苯甲酸甲酯將9.92克(55毫摩爾)2-甲氧基-5-氨基苯甲酸甲酯溶在250毫升二氯甲烷中，用8.4毫升(61毫摩爾)三乙胺處理，冷卻到0℃。將反應(yīng)混合物用逐滴加入的8.1克(57毫摩爾)苯甲酰氯處理。反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，同時(shí)溫?zé)岬绞覝亍Ｓ?00毫升二氯甲烷稀釋反應(yīng)混合物，用200毫升飽和的碳酸氫鈉溶液洗，然后再用水和鹽水洗。將有機(jī)相干燥，蒸干，得到薄片狀的白色固體(15.7克)。此物質(zhì)不經(jīng)進(jìn)一步純化就使用。
質(zhì)譜(m/e)286(m+1)D.2-甲氧基-5-苯基硫代酰氨基苯甲酸甲酯在2升的圓底燒瓶中裝入15.7克(55毫摩爾)2-甲氧基-5-苯甲酰氨基苯甲酸甲酯和22.2克(55毫摩爾)Luwesson試劑，隨后加入500毫升甲苯。將反應(yīng)混合物回流加熱1.5小時(shí)。用500毫升乙酸乙酯稀釋混合物，用250毫升碳酸氫鈉飽和水溶液洗，接著用水和鹽水洗。有機(jī)層在硫酸鈉上干燥，過濾，蒸干。殘余物在硅膠上層析，用94/4的二氯甲烷/乙醚洗脫。得到14.8克(89%)所要的物質(zhì)。
E.6-甲氧基-2-苯基-5-苯并噻唑甲酸甲酯在2升的圓底燒瓶中裝入81克(246毫摩爾)鐵氰化鉀在300毫升水中的溶液，將溶液溫?zé)嶂?5℃。然后加入14.78克(49毫摩爾)2-甲氧基-5-苯基硫代酰氨基苯甲酸甲酯在200毫升甲醇和100毫升氫氧化鈉水溶液[13.7克(343毫摩爾)NaOH/100毫升]中的溶液。很快就形成黃色的沉淀。將混合物在60℃攪拌1.5小時(shí)。反應(yīng)混合物分配在1升乙酸乙酯和300毫升3.4N鹽酸水溶液中。有機(jī)相用水和鹽水洗，然后用硫酸鈉干燥。過濾后將濾液蒸干，殘留的羧酸酯混合物直接用于下一步驟(12.9克粗產(chǎn)品)。
F.6-甲氧基-2-苯基-5-羥甲基苯并噻唑在1升的圓底燒瓶中裝入在600毫升無水四氫呋喃中的12.88克(45.2毫摩爾)6-甲氧基-2-苯基-5-苯并噻唑羧酸甲酯(作為區(qū)域異構(gòu)的羧酸酯混合物的一部分)。將此溶液冷卻到0℃，用67.8毫升(67.8毫摩爾)1.0的氫化鋁鋰/四氫呋喃溶液處理。將深色的反應(yīng)混合物在氮?dú)庀聰嚢?小時(shí)，仔細(xì)滴加硫酸鈉飽和溶液直到形成粒狀沉淀以完成反應(yīng)。將懸浮液過濾，蒸發(fā)。殘余物溶在乙酸乙酯中，用水和飽和鹽水溶液洗。有機(jī)相用硫酸鈉干燥，蒸干。此產(chǎn)物直接用于下一步驟(產(chǎn)量為10.94克粗產(chǎn)物)。
G.6-甲氧基-2-苯基苯并噻唑-5-甲醛將10.94克(40.4毫摩爾)6-甲氧基-2-苯基-5-羥甲基苯并噻唑(作為區(qū)域異構(gòu)醇的混合物的一部份)在600毫升甲基異丁基酮中的溶液用42克(484毫摩爾)二氧化錳化處理。將混合物回流加熱1.5小時(shí)，然后經(jīng)過硅藻土過濾。將濾液減壓蒸發(fā)，殘余物在硅膠上層析(用9/1的己烷/乙酸乙酯洗脫)。混合的級分用95/5的己烷/乙酸乙酯在硅膠上再層析，得到總計(jì)2.43克所要的醛。
質(zhì)譜(m/e)270(m+1)H.(2S，3S)-(6-甲氧基-2-苯基苯并噻唑-5-基甲基)-(2-苯基哌啶-3-基)胺在裝有迪安-斯達(dá)克分水器和冷凝器的圓底燒瓶中加入在90毫升1，2-二氯乙烷中的0.96克(3.6毫摩爾)6-甲氧基-2-苯基苯并噻唑-5-醛和0.57克(3.2毫摩爾)(2S，3S)-2-苯基-3-氨基哌啶。將反應(yīng)混合物減壓蒸發(fā)，殘余物再溶于90毫升1，2-二氯乙烷中。此溶液用0.89克(4.2毫摩爾)三乙酸基硼氫化鈉處理，在室溫下攪拌16小時(shí)。反應(yīng)混合物用二氯甲烷(600毫升)稀釋，依次用150毫升碳酸氫鈉溶液、150毫升水和150毫升飽和鹽水溶液洗。有機(jī)相在硫酸鈉上干燥，過濾，蒸發(fā)。殘余物在硅膠上層析，用97/2/1的二氯甲烷/甲醇/濃氨水洗脫。將含有產(chǎn)物的各級分合并，蒸發(fā)，自然的乙醚/甲醇中結(jié)晶，得到1.1克(80%)目的產(chǎn)物。
質(zhì)譜(m/e)430(m+1)I.(2S，3S)-(6-甲氧基-2-苯基苯并噻唑-5-基甲基)-(2-苯基哌啶-3-基)胺二鹽酸鹽向一只火焰干燥的燒瓶中加入20毫升甲醇，慢慢滴加1.97毫升(27.4毫摩爾)乙酰氯，將溶液在室溫下攪拌10分鐘。然后向上面制得的反應(yīng)混合物中加入(2S，3S)-(6-甲氧基-2-苯基苯并噻唑-5-基甲基)-(2-苯基哌啶-3-基)胺(2.35克，5.4毫摩爾)的甲醇溶液(溫?zé)崤渲?。將形成的溶液攪拌10分鐘，然后減壓蒸發(fā)。殘余物溶在500毫升甲醇中，回流加熱，過濾。將形成的溶液用200毫升乙醚處理，在5℃下放置結(jié)晶。得到2.55克鹽酸鹽(94%)。
元素分析C26H27N3OS·2HCl計(jì)算值C，62.15;H，5.82;N，8.36。
實(shí)驗(yàn)值C，62.17;H，5.89;N，8.31。
實(shí)施例21-25的標(biāo)題化合物用類似于實(shí)施例20的步驟制備。
實(shí)施例21(2S，3S)-(6-甲氧基-2-環(huán)丙基苯并噻唑-5-基甲基)-(2-苯基哌啶-3-基)胺質(zhì)譜(m/e)394(m+)實(shí)施例22(2S，3S)-(6-甲氧基-2-叔丁基苯并噻唑-5-基甲基)-(2-苯基哌啶-3-基)胺高分辨率質(zhì)譜C24H31N3OS計(jì)算值409.2181，實(shí)施值409.22240。
實(shí)施例23(2S，3S)-(6-異丙氧基-2-苯基苯并噻唑-5-基甲基)-(2-苯基哌啶-3-基)胺高分辨率質(zhì)譜C28H31N3OS計(jì)算值457.2181，實(shí)驗(yàn)值457.21684。
實(shí)施例24(2S，3S)-(6-異丙氧基-2-甲基苯并噻唑-5-基甲基)-(2-苯基哌啶-3-基)胺高分辨率質(zhì)譜C23H29N3OS計(jì)算值395.2025，實(shí)驗(yàn)值395.20059。
實(shí)施例25(2S，3S)-(6-三氟甲氧基-2-甲基苯并噻唑-5-基甲基)-(2-苯基哌啶-3-基)胺高分辨率質(zhì)譜C21H22F3N3OS計(jì)算值421.1431，實(shí)驗(yàn)值421.14432。
權(quán)利要求
1.化學(xué)式如下的一種化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
其中A是選自苯基、萘基、噻吩基、喹啉基和二氫吲哚基的環(huán)體系，其中含NR2R3的側(cè)鍵連接在環(huán)體系A(chǔ)的碳原子上；W是氫；被1到3個(gè)氟原子任選取代的(C1-C6)烷基；-S(O)v-(C1-C6)烷基，其中V是0、1或2；鹵素；被1到3個(gè)氟原子任選取代的芐氧基或(C1-C6)烷氧基；R1是一個(gè)4、5或6元雜環(huán)，其中含有1到3個(gè)選自氧、氮和硫的雜原子(例如噻唑基、氮雜環(huán)丁烷基、吡咯基、吡唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、異噻唑基、咪唑基、異噁唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基或噻吩基)，該雜環(huán)可以含有0至3個(gè)雙鍵，并且可以任選地被1個(gè)或多個(gè)取代基取代，優(yōu)選1或2個(gè)取代基，這些取代基獨(dú)立地選自被1到3個(gè)氟原子任選取代的(C1-C6)烷基和被1到3個(gè)氟原子任選取代的(C1-C6)烷氧基；式Ⅰb中的虛線表示X′-Y′和Y′-Z′鍵中的一個(gè)可任選地是一雙鍵；X′選自=CH-，-CH2-，-O-，-S-，-SO-，-SO2-，-N(R4)-，-NH-，=N-，-CH[(C1-C6)烷基]-，=C[(C1-C6)烷基]-，-CH(C6H5)-和=C(C6H5)-；Y′選自C=O，C=NR4，C=S，=CH-，-CH2-，=C[(C1-C6)烷基]-，-CH[(C1-C6)烷基]-，=C(C6H5)-，-CH(C6H5)-，=N-，-NH-，-N(R4)-，=C(鹵素)-，=C(OR4)-，=C(SR4)，=C(NR4)-，-O-，=C(CF3)-，=C(CH2C6H5)-，-S-和SO2，其中所述的=C(C6H5)-和-CH(C6H5)-的苯基部分可以任選地被1到3個(gè)獨(dú)立地選自三氟甲基和鹵素的取代基取代，而所述的=[(C1-C6)烷基]-和-CH[(C1-C6)烷基]-中的烷基部分可以任選地被1至3個(gè)氟原子取代；Z′選自=CH-，-CH2-，=N-，-NH-，-S-，-N(R4)-，=C(C6H5)-，-CH(C6H5)-，=C[(C1-C6)烷基]-和-CH[(C1-C6)烷基]-；或者X′、Y′和Z′與苯并環(huán)和X′Y′Z′環(huán)之間的兩個(gè)共有的碳原子一起形成一個(gè)稠和的吡啶或嘧啶環(huán)；R2是氟或-CO2(C1-C10)烷基；R3選自以下基團(tuán)
其中R6和R10各自獨(dú)立地選自呋喃基、噻吩基、吡啶基、吲哚基、聯(lián)苯基和苯基，其中所示的苯基可以任選地被1或2個(gè)取代基基取代，這些取代基各自獨(dú)立地選自鹵素、被1到3個(gè)氟原子任選取代的(C1-C10)烷基、被1到3個(gè)氟原子任選取代的(C1-C10)烷氧基、羧基、芐氧基羰基和(C1-C3)烷氧羰基；R4是(C1-C6)烷基或苯基；R7選自(C3-C4)支化烷基、(C5-C6)支化鏈烯基、(C5-C7)環(huán)烷基和在R6的定義中提到的基團(tuán)；R8是氫或(C1-C6)烷基；R9的R19各自獨(dú)立地選自苯基、聯(lián)苯基、萘基、吡啶基、二苯甲基、噻吩基和呋喃基，而且R9和R19可以任選地用1到3個(gè)取代基取代，這些取代基各自獨(dú)立地選自鹵素、被1到3個(gè)氟原子任選取代的(C1-C10)烷基和被1到3個(gè)氟原子任選取代的(C1-C10)烷氧基；Y是(CH2)1，其中Ⅰ是從1到3的整數(shù)，或者Y是化學(xué)式如下的基團(tuán)
Z是氧、硫、氨基、(C1-C3)烷氨基或(CH2)n，其中n是0、1或2；x是0、1或2；y是0、1或2；z是3、4或5；o是2或3；p是0或1；r是1、2或3；含(CH2)z的環(huán)可以含有0到3個(gè)雙鍵，而且(CH2)z中的一個(gè)碳原子可以任選地被氧、硫或氮代替；R11是任選地用1或2個(gè)獨(dú)立地選自鹵素的取代基取代的噻吩基、聯(lián)苯基或苯基，任選地被1到3個(gè)氟原子取代的(C1-C10)烷基和任選地被1到3個(gè)氟原子取代的(C1-C10)烷氧基；X是(CH2)q，其中q是從1到6的整數(shù)，而且在所述的(CH2)q中的任何一個(gè)碳-碳單鍵都可以任選地用碳-碳雙鍵代替，所述的(CH2)q中的任何一個(gè)碳原子都可以任選地被R14取代，(CH2)q中的任何一個(gè)碳原子也可以任選地被R15取代；m是從0到8的整數(shù)，(CH2)m中任何一個(gè)碳-碳單鍵的兩個(gè)碳原子都彼此成鍵并且與(CH2)m鏈中的另一個(gè)碳原子鍵合，這些碳-碳單鍵都可以任選地被碳-碳雙鍵或碳-碳三鍵代替，而且(CH2)m中的任何一個(gè)碳原子都可以任選地被R17取代；R12基選自以下基團(tuán)氫；(C1-C6)直鏈或支鏈烷基；(C3-C7)環(huán)烷基，其中的一個(gè)碳原子可以任選地用氮、氧或硫代替；選自聯(lián)苯基、苯基、2，3-二氫化茚基和萘基的芳基；選自噻吩基、呋喃基、吡啶基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、三唑基、四唑基和喹啉基的雜芳基；苯基-(C2-C6)烷基、二苯甲基和芐基；除了R12是氫以外，R12上的連接點(diǎn)都是碳原子，而且上述的芳基和雜芳基以及芐基、苯基-(C2-C6)烷基和二苯<p>
</p>氰基、羥基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氨基、二(C1-C6)烷氨基、(C1-C6)烷氧基、-
-OH、(C1-C6)烷基-O-
-、(C1-C6)烷基-O-
-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-
-O-、(C1-C6)烷基-
-(C1-C6)烷基-O-、(C1-C6)烷基-
-、(C1-C6)烷基-
-(C1-C6)烷基和在R12的定義中提到的基團(tuán)；R16是NH
R18、NHCH2R18、SO2R18、CO2H或者在R12、R14和R15的任何一個(gè)定義中提到的基團(tuán)；R17是肟基(=NOH)或在R12、R14和R15的任何定義中定義的基團(tuán)；R18是(C1-C6)烷基、氰、苯基或苯基(C1-C6)烷基；條件是(a)當(dāng)m為0時(shí)，R16和R17中的一個(gè)不存在，另一個(gè)為氫；(b)當(dāng)R3是式Ⅷ的基團(tuán)時(shí)，R14和R15不能連接到同一碳原子上；(c)當(dāng)R14和R15連接到同一碳原子上時(shí)，則R14和R15或者各自獨(dú)立地選自氫、氟(C1-C6)烷基，羥基-(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基，或者R14和R15與它們連接的碳原子一起構(gòu)成一個(gè)(C3-C6)飽和的碳環(huán)，該碳環(huán)與所連接的含氮環(huán)一起形成一個(gè)螺環(huán)化合物；(d)R12和R13不能都是氫；和(e)當(dāng)與R14和R15連接的Ⅹ或(CH2)y的碳原子是與環(huán)氮原子相鄰時(shí)，則R14和R15必須分別是一個(gè)連接點(diǎn)為碳原子的取代基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中在R3的含氮環(huán)的“2”和“3”位上的取代基是順式構(gòu)型。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的式Ⅰa化合物，其中R3是式Ⅲ、Ⅶ或Ⅸ基團(tuán);R2是氫;A是苯基或二氫吲哚基;W是任選地用1到5個(gè)氟原子取代的(C1-C3)烷氧基;R1是噻唑基、咪唑基、噻二唑基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、噻吩基或噁唑基，且R1可以任選地用1或2個(gè)(C1-C3)烷基取代。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的式Ⅰb化合物，其中R3是式Ⅲ、Ⅶ或Ⅸ基團(tuán);R2是氫;W和-CH2NR2R3側(cè)鏈所連接的稠合雙環(huán)體系是苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并異噁唑基、苯并噻吩基或苯并噻唑基;W是任選地被1到5個(gè)氟原子取代的(C1-C6)烷氧基。
5.以下化學(xué)式的化合物
其中W、R1、R3、X′、Y′和Z′的定義同權(quán)利要求1。
6.以下化學(xué)式的化合物
其中X′是-S-或-O-;各個(gè)Y′和Z′獨(dú)立地是＝N-、＝CH-、＝C[(C1-C6)烷基]-或＝C(C6H5)-，其中＝C[(C1-C6)烷基]的烷基部分可以任選地被1到3個(gè)氟原子取代，＝C(C6H5)-的苯基部分可以任選地被1到3個(gè)選自鹵素和三氟甲基的取代基取代，條件是Y′和Z′不能都是＝N-;而且R22是甲基、乙基、正丙基、異丙基、叔丁基、三氟甲基、(C1-C6)烷基、(C3-C6)-環(huán)烷基或芐基。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的化合物，該化合物選自6-甲氧基-2-甲基苯并噁唑-5-基甲醛;6-甲氧基-2-甲基苯并噻唑-5-基甲醛;6-甲氧基-3-甲基苯并[d]異噁唑-5-基甲醛;和6-甲氧基-2-苯基苯并噻唑-5-基甲醛。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，選自(2S，3S)-[5-(2，5-二甲基吡咯-1-基)-2-甲氧芐基]-(2-苯基哌啶-3-基)胺;(2S，3S)-(6-甲氧基-2-甲基苯并噁唑-5-基甲基)-(2-苯基哌啶-3-基)胺;(2S，3S)-3-[2-甲氧基-5-(2-噻唑基)芐基]-氨基-2-苯基哌啶;(2S，3S)-3-[5-(2-咪唑基)-2-甲氧芐基]-氨基-2-苯基哌啶;(2S，3S)-3-[2-甲氧基-5-(2-氧代吡咯烷基)芐基]-氨基-2-苯基哌啶;(2S，3S)-3-[2-甲氧基-5-(4-甲基-2-噻唑基)芐基]氨基-2-苯基哌啶;(2S，3S)-(6-甲氧基-2-甲基-苯并噻唑-5-基甲基)-(2-苯基哌啶-3-基)胺;(2S，3S)-3-[2-甲氧基-5-(1，2，3-噻二唑-4-基)芐基]-氨基-2-苯基哌啶;(2S，3S)-3-[2-甲氧基-5-(5-噁唑基)芐基]氨基-2-苯基哌啶;(2S，3S)-(6-甲氧基-2-苯基-苯并噻唑-5-基甲基)-(2-苯基哌啶-3-基)胺;(2S，3S)-(6-甲氧基-2-環(huán)丙基苯并噻唑-5-基甲基)-(2-苯基哌啶-3-基)胺;(2S，3S)-(6-甲氧基-2-叔丁基苯并噻唑-5-基甲基)-(2-苯基哌啶-3-基)胺;(2S，3S)-(6-異丙氧基-2-苯基苯并噻唑-5-基甲基)-(2-苯基哌啶-3-基)胺;(2S，3S)-(6-異丙氧基-2-甲基苯并噻唑-5-基甲基)-(2-苯基哌啶-3-基)胺;(2S，3S)-(6-三氟甲氧基-2-甲基苯并噻唑-5-基甲基)-(2-苯基哌啶-3-基)胺;(1SR，2SR，3SR，4RS)-(2-二苯甲基-1-氮雜二環(huán)[2，2，1]庚-3-基)-(6-甲氧基-2-甲基苯并噁唑-5-基甲基)胺;(1SR，2SR，3SR，4RS)-3-[6-甲氧基-3-甲基苯并異噁唑-5-基]甲氨基-2-二苯甲基氮雜降冰片烷;(2S，3S)-(2-甲氧基-5-吡啶-2-基芐基)-(2-苯基哌啶-3-基)胺;(2S，3S)-(2-甲氧基-5-嘧啶-2-基芐基)-(2-苯基哌啶-3-基)胺;(2S，3S)-(2-甲氧基-5-吡啶-3-基芐基)-(2-苯基哌啶-3-基)胺;(2S，3S)-[2-甲氧基-5-(6-甲基吡啶-2-基)芐基)-(2-苯基哌啶-3-基)胺;(2S，3S)-[5-(3，5-二甲基吡唑-1-基)-2-甲氧芐基]-(2-苯基哌啶-3-基)胺;(2S，3S)-[2-甲氧基-5-(3，4，5-三甲基吡唑-1-基)芐基]-(2-苯基哌啶-3-基)胺;(2S，3S)-[2-異丙氧基-5-(3，4，5-三甲基吡唑-1-基)芐基]-(2-苯基哌啶-3-基)胺;(2S，3S)-[5-(3，5-二異丙基吡唑-1-基)-2-甲氧芐基]-(2-苯基哌啶-3-基)胺;(2S，3S)-[5-(3，5-二甲基噻吩-2-基)-2-甲氧芐基]-(2-苯基哌啶-3-基)胺;和(2S，3S)-(6-甲氧基-2，3-二甲基苯并[b]噻吩-7-基甲基)-(2-苯基哌啶-3-基)胺。
9.一種藥用組合物，用于治療或預(yù)防哺乳動物的以下病癥炎癥，焦慮，尿失禁，胃腸紊亂，壓抑或精神抑郁癥，神精病，疼痛，變應(yīng)性疾病癥，慢性氣道障礙，過敏性疾病，血管痙攣?zhàn)C，纖維化癥和膠原病，反射交感性營養(yǎng)不良，癖嗜癥，與緊張有關(guān)的軀體障礙，末梢神經(jīng)病，神經(jīng)痛，神經(jīng)病理癥狀，與免疫增強(qiáng)或降低有關(guān)的病癥，以及風(fēng)濕病;該組合物中含有預(yù)防和治療這些病癥有效量的權(quán)利要求1化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
10.一種治療或預(yù)防哺乳動物以下病癥的方法炎癥，焦慮，尿失禁，胃腸紊亂，壓抑或精神抑郁癥，神經(jīng)病，疼痛，變應(yīng)性疾病癥，慢性氣道障礙，過敏性疾病，血管痙攣?zhàn)C，纖維化癥和膠原病，反射交感性營養(yǎng)不良，癖嗜癥，與緊張有關(guān)的軀體障礙，末梢神經(jīng)病，神經(jīng)痛，神經(jīng)病理癥狀，與免疫增強(qiáng)或降低有關(guān)的病癥以及風(fēng)濕病;該方法包括使需要這種治療或預(yù)防的哺乳動物服用預(yù)防或治療這些病癥有效量的權(quán)利要求1的化合物。
11.一種用于拮抗P物質(zhì)在哺乳動物體內(nèi)的作用的藥用組合物，它含有拮抗P物質(zhì)有效量的權(quán)利要求1化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
12.一種拮抗P物質(zhì)在哺乳動物體內(nèi)的作用的方法，它包括使哺乳動物服用拮抗P物質(zhì)有效物量的權(quán)利要求1化合物。
13.一種用于治療或預(yù)防哺乳動物病癥的藥用組合物，病癥的治療或預(yù)防是通過減小P物質(zhì)中介的神經(jīng)傳遞作用來進(jìn)行或促進(jìn)的;該組合物含有在其受體部位拮抗P物質(zhì)作用的有效量的權(quán)利要求1化合物以及一種藥學(xué)上可接受的載體。
14.治療或預(yù)防哺乳動物病癥的方法，病癥的治療或預(yù)防是通過減小P物質(zhì)中介的神經(jīng)傳遞作用來進(jìn)行或促進(jìn)的;該方法包括使需要治療或預(yù)防的哺乳動物服用在其受體部位拮抗P物質(zhì)作用有效量的權(quán)利要求1化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的氨基亞甲基取代的非芳族雜環(huán)化合物，具體地說涉及以上化學(xué)式的化合物其中W、R
文檔編號A61P9/08GK1092771SQ9312019
公開日1994年9月28日 申請日期1993年12月9日 優(yōu)先權(quán)日1992年12月10日
發(fā)明者H·R·霍華德, B·T·奧尼爾 申請人:美國輝瑞有限公司