欧美在线观看视频网站,亚洲熟妇色自偷自拍另类,啪啪伊人网,中文字幕第13亚洲另类,中文成人久久久久影院免费观看 ,精品人妻人人做人人爽,亚洲a视频

吡唑并[4,3-c]吡啶,它們的制備方法及其作為5-羥色胺再攝入抑制劑的用途的制作方法

文檔序號(hào):833014閱讀:259來(lái)源:國(guó)知局
專利名稱:吡唑并[4,3-c]吡啶,它們的制備方法及其作為5-羥色胺再攝入抑制劑的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明涉及通式(Ⅰ)化合物或其藥物上可接受的加成鹽和/或水合物,或適當(dāng)時(shí),其幾何異構(gòu)體或旋光異構(gòu)體或外消旋混合物 其中Ar是 或吡啶基;
R1是H,-(CH2)pNR2R3,-(CH2)q
R2是氫或低級(jí)烷基;
R3是氫或低級(jí)烷基;
R4是氫或低級(jí)烷基;
X和Y分別是鹵素,三氟甲基,硝基,低級(jí)烷基,低級(jí)烷氧基或羥基;
n是0,1,2或3;
m是0,1或2;
p和q分別是2,3或4。
本發(fā)明還涉及制備這些化合物的方法、藥物組合物和用作5-羥色胺再攝入抑制劑的方法。
本發(fā)明的化合物可用作5-羥色胺再攝入抑制劑,因此可用于治療抑郁癥,強(qiáng)迫觀念與行為的疾病,口吃和拔毛發(fā)癖。
除非另有說(shuō)明或指示,下列定義均適用于整個(gè)說(shuō)明書(shū)和所附的權(quán)利要求書(shū)。
術(shù)語(yǔ)低級(jí)是指所述基團(tuán)含有1至6個(gè)碳原子。
術(shù)語(yǔ)低級(jí)烷基是指具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基,例如甲基,乙基,正丙基,異丙基,正丁基,異丁基,仲丁基,叔丁基,戊基和已基。
術(shù)語(yǔ)鹵素是指氟、氯、溴或碘。
在整個(gè)說(shuō)明書(shū)和可修改的權(quán)利要求書(shū)中,所給化學(xué)式或名稱在有異構(gòu)體存在時(shí)應(yīng)包括所有立體異構(gòu)體和旋光異構(gòu)體。
另外,所給化學(xué)式或名稱包括其藥物上可接受的加成鹽和其溶劑化物如水合物。
本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案是式(Ⅱ)化合物 其中X和Y分別為氫,鹵素,三氟甲基,低級(jí)烷基,低級(jí)烷氧基,硝基或羥基;
n是1,2或3;m是1或2;p是2,3或4。
更優(yōu)選地,X是氫,鹵素,低級(jí)烷基,低級(jí)烷氧基,三氟甲基或硝基,Y是氫,鹵素,低級(jí)烷基,低級(jí)烷氧基或三氟甲基。
最優(yōu)選的化合物中的X是Cl,Br,F(xiàn),4-CF3,2-CH3,4-NO2或2-OCH3;和Y是氫或Cl。
本發(fā)明的另一優(yōu)選實(shí)施方案是式(Ⅲ)化合物
其中X和Y分別是氫,鹵素或CF3。
更優(yōu)選地,X是鹵素或CF3,Y是氫或鹵素。
最優(yōu)選的化合物中的X是Br或Cl和Y是氫。
本發(fā)明的第三優(yōu)選實(shí)施方案是式(Ⅳ)化合物 其中R4是氫或低級(jí)烷基;
X和Y分別是氫,鹵素或三氟甲基;和q是2,3或4。
更優(yōu)選的是此實(shí)施方案的化合物中的R4是氫或甲基;
X是氫或Cl;Y是氫或Cl;和q是2。
本發(fā)明還包括中間體式(Ⅴ)化合物
其中X和Y分別是氫,鹵素,三氟甲基,低級(jí)烷基,低級(jí)烷氧基,硝基或羥基。
更優(yōu)選地,X是氫或鹵素;和Y是氫。
本發(fā)明化合物可按下列方法制備。取代基X、Y、R1、R2、R3、R4、n、m、p和q如上定義,除非另有說(shuō)明。
式 的4-氯吡啶與二異丙胺鋰和四氫呋喃的溶液反應(yīng)。
該反應(yīng)通常在四氫呋喃或其他合適溶劑的溶液中,于大約-80至-40℃溫度下進(jìn)行2至6小時(shí)。攪拌2至6小時(shí)后,加入苯甲醛或取代的苯甲醛的四氫呋喃溶液,得到式(Ⅵ)化合物
將化合物Ⅵ的甲苯或其他合適的溶劑的懸浮液和氧化劑如氧化錳(Ⅳ)回流大約1至4小時(shí),得到式(Ⅶ)化合物 接著將化合物Ⅶ用水合肼處理并回流1至4個(gè)小時(shí),得到式(Ⅷ)化合物 為了制備式(Ⅱ)化合物 其中X、Y、n、m和p如上文定義。將懸浮于二甲基甲酰胺或其他合適的液體中的化合物Ⅷ與2-鹵代烷基鄰苯二甲酰亞胺和強(qiáng)堿如碳酸鉀、氫化鈉或叔丁醇鉀進(jìn)行反應(yīng)。該混合物在攪拌下于25至100℃反應(yīng)1至10小時(shí),得到式(Ⅸ)的苯二甲酰亞氨基(烷基)吡唑吡啶
接著將化合物Ⅸ在水合肼中加熱除去鄰苯二甲酰亞胺部分,得到所需化合物。
為了制備式(Ⅹ)化合物 其中R2和R3是低級(jí)烷基,將化合物V懸浮于DMF或其他合適液體和強(qiáng)堿如氫化鈉、碳酸鉀或叔丁醇鉀中。攪拌30至120分鐘后,加入二烷基氨基烷基氯,并在繼續(xù)攪拌下將溶液加熱至大約25至100℃。1至6小時(shí)后,生成化合物Ⅹ。
為了制備式(Ⅺ)化合物
其中R3是低級(jí)烷基,將化合物Ⅱ與三氟乙酸甲酯和非親核堿如三乙胺反應(yīng),得到式Ⅻ化合物 化合物Ⅻ和叔丁醇鉀或其他合適的堿用硫酸二甲酯或其他合適的烷基化試劑處理,得到式ⅩⅢ化合物 該反應(yīng)通常在極性非質(zhì)子傳遞溶劑如四氫呋喃或N,N-二甲基甲酰胺中于大約0至50℃下進(jìn)行1至4個(gè)小時(shí)。
接著化合物ⅩⅢ在甲醇和飽和碳酸鉀溶液中攪拌,得到所需化合物。
為了制備式Ⅳ化合物 將在二甲基甲酰胺或其他合適溶劑中的化合物Ⅴ與式(ⅩⅣ)的1-(2-鹵代烷基)咪唑 和碳酸鉀進(jìn)行反應(yīng)。按Foguet Ambros,R.,F(xiàn)orne Felop,E.,Ortiz Hernandes,J.A.,Span.ES532,874,1985年10月1日所述制備1-(2-鹵代烷基)咪唑。該反應(yīng)通常在大約50至120℃下進(jìn)行1至5小時(shí)。
為了制備Ar是吡啶基的化合物,將Ar是吡啶基的化合物V按前述制備化合物Ⅱ的方式進(jìn)行反應(yīng)。按制備化合物Ⅷ所述方法,用吡啶-4-甲醛代替苯甲醛,可制備起始原料3-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[4,3-C]哌啶。
為了制備R1是甲基哌啶的化合物,將式(ⅩⅤ)化合物 與式(ⅩⅥ)化合物 和異丙氧基鈦進(jìn)行反應(yīng),得到式(ⅩⅦ)化合物
按Ebnother,A.,Jucker,E.,Lindenmann,A.,Rissi,E.,Steiner,R,Suess,R.,Vogel,A.Helv.Chim.Acta,42,533(1959)所述制備化合物ⅩⅥ。該反應(yīng)通常在惰性溶劑如二氯甲烷或甲苯中于大約0至50℃下進(jìn)行12至72小時(shí)。生成的式(ⅩⅧ)腙中間體 在四氫呋喃中與叔丁醇鉀在大約0至50℃下反應(yīng)0.5至4小時(shí)。
最后,為了制備本發(fā)明的式(ⅪⅩ)化合物 將化合物Ⅴ與碳酸鉀或其他合適的堿以及ω-鹵代烷基哌啶進(jìn)行反應(yīng),得到化合物ⅪⅩ。
該反應(yīng)通常在大約50至120℃的溫度下進(jìn)行1至5小時(shí)。
由于本發(fā)明的化合物能夠抑制5-羥色胺的再攝入,因此它們可用于治療抑郁癥和/或強(qiáng)迫觀念與行為的疾病。
在大鼠的全腦和下丘腦突觸小體中[3H]-5-羥色胺的攝入一些研究者提出患有血清素激活的機(jī)能減退的病人包括生物化學(xué)亞組的抑郁病人。其他研究者認(rèn)為改變血清素激活的機(jī)能決定了與強(qiáng)迫觀念與行為疾病有關(guān)的變化。
該活性用大鼠的全腦和下丘腦突觸小體中[3H]-5-羥色胺攝入的測(cè)量試驗(yàn)來(lái)確定。下述試驗(yàn)可作為生物化學(xué)篩選方法,用來(lái)篩選可阻斷Serotonin,5-羥色胺(5HT)攝入的有效抗抑郁藥。-5HT傳遞的特征在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)組織,并已發(fā)現(xiàn)這種傳遞是可飽和的,依賴于鈉和溫度,且可被哇巴因、代謝性抑制劑、色胺類似物和三環(huán)抗抑郁藥抑制。
方法A.動(dòng)物雄性CR Wistar 大鼠(100-125g)B.試劑1.Krebs-Henseleit碳酸氫鹽緩沖液,pH7.4(KHBB)制備含有下列鹽的1升原料g/l mMNaCl 6.92 118.4KCl 0.35 4.7MgSO4·7H2O 0.29 1.2KH2PO40.16 2.2NaHCO32.10 24.9CaCl20.14 1.3
每次試驗(yàn)中,在使用之前加入200ml葡萄糖2mg/ml 11.1異煙酰異丙肼磷酸鹽0.30mg/ml 0.1將該原料用95% O2/5%CO2通氣60分鐘,校檢pH值確證為7.4±0.1,然后加入牛血清白蛋白(Sigma cat # A-7906)1mg/ml。
2.過(guò)濾緩沖液制備含有下列鹽的4升原料g/4L mMNaCl 31.68 135.5KCl 1.40 4.7MgSO4·7H2O 1.16 1.2HEPES 9.54 10.0CaCl20.56 1.3BSA 4.0 1mg/ml在冰中保存。
3.蔗糖含有5mM HEPES和0.1mM EDTA的0.32M蔗糖;用三羥甲氨基甲烷堿使pH至7.3。
4.將0.1mM 5-羥色胺肌酸酐硫酸鹽的預(yù)制液溶于0.01N HCl中,用來(lái)稀釋放射標(biāo)記的5HT的比活性。
5.用5-[1,2-3H(N)]-羥色胺肌酸酐硫酸鹽(5-羥色胺),比活性20-30Ci/mmol。
在試驗(yàn)中最終的所需[3H]-5HT濃度是50nM。稀釋系數(shù)是0.8。將KHBB溶解使之含有62.5nM[3H]-5HT,然后加至100ml KHBB。
A)56.1μl 0.1mM 5HT=56.1nMB)0.64nmol[3H]-5HT= (6.4nM)/(62.5nM)6.對(duì)于大多數(shù)試驗(yàn),將0.5mM試驗(yàn)化合物的預(yù)制液首先溶于10μl冰醋酸,100μl DMSO或溶于10μl重結(jié)晶溶劑中,然后向其中加入大約10ml蒸餾水?;衔镉靡换騼煞莸?種溶于水中的濃度(10-8,10-7和10-6M)開(kāi)始進(jìn)行篩選。對(duì)于在初次篩選中確定的活性≤10-7的那些化合物,由7種濃度10-9至10-6來(lái)測(cè)定EC50。依據(jù)化合物的功效,可使用較高或較低的濃度范圍。為了確保一致性,每次試驗(yàn)均用標(biāo)準(zhǔn)的chlomipramine進(jìn)行。
C.組織制備按Nagy,A.,Delgado-Escueta,A.V.J.Neurochem.,43,1114(1984)和Dunkley,P.R.,Jarvie,R.E.,Heath,J.W.,Kidd,G.J.,Rostas,J.A.P.Brain Research 372,115(1986)所述,改進(jìn)制備突觸體的Percoll方法。將雄性Wistar大鼠的頭砍斷并迅速取出腦。將整個(gè)腦(除去小腦)稱重,用Potter-Elvejhem勻漿器在15體積冰冷卻的蔗糖溶液中攪勻。下列步驟在冰中進(jìn)行。以中等速度(位于4.5至5)上下振蕩4-5次進(jìn)行攪勻以減少突觸小體溶解。0-4℃下勻漿在1000g(3000rpm,Sorvall SS-34旋轉(zhuǎn)器)離心。除去上清液并將每管大約10ml小心分層加入不連續(xù)的Percoll(Sigma cat # P-1644)梯度液中底層為21%Percoll的蔗糖溶液(每管15ml)以及中層為10%Percoll溶液(10ml;為了能看得見(jiàn),用幾滴酚紅著色)。
將Percoll梯度管小心地放入Bockman SW-28浮桶式旋轉(zhuǎn)器中,并在Beckman XL90超速離心機(jī)中且使用下列程序下進(jìn)行旋轉(zhuǎn)速度11000rpm(15,000g),4℃下30分鐘;緩慢加速和減速(加速位于9;減速位于3)。小心取出試管,用巴斯德吸移管除去上層液和中層(紅色)的上部液。突觸小體位于10%和21%Percoll層界面的白色松散區(qū)域中。將其小心取出,置于離心管中,用KHBB稀釋,在21,000g(13,000rpm,Sorvall SS-34旋轉(zhuǎn)器)旋轉(zhuǎn)。將顆粒(突觸小體)再懸浮于KHBB中(10體積/g原腦凈重;1個(gè)去掉小腦的腦重大約1.2g,一般每次試驗(yàn)需要2.5個(gè)腦)。
D.試驗(yàn)800μl 含有[3H]-5HT的KHBB20μl 載體或合適的藥物200μl 組織懸浮濃液在冰冷卻下,將200μl組織懸浮液加到裝有20μl載體或藥物的每一支試管中(一次),共24支試管。三分鐘后,加入800μl含有[3H]-5HT的KHBB,將試管渦旋。將裝有24支試管的支架從冰浴中取出放入水浴中,并置于37℃下。試管在95%O2/5%CO2下培養(yǎng)5分鐘。用Brandel細(xì)胞收集器,通過(guò)GF/B過(guò)濾板過(guò)濾中止攝入(過(guò)濾板預(yù)浸在冰冷卻的過(guò)濾緩沖液中)。試管用5ml冰冷卻的過(guò)濾緩沖液洗滌一次。將濾餅置閃爍小瓶中并向其中加入10ml閃爍液體(EcoScint)。在計(jì)數(shù)之前將濾液靜置過(guò)夜。
對(duì)于每次試驗(yàn),將3支試管各自用20μl載體在37℃和0℃下培養(yǎng)。有效攝入率是在37℃和0℃下進(jìn)行每分鐘計(jì)數(shù)之差。各種濃度下的百分抑制率是兩次測(cè)定的平均值。IC50值是用#46 Litchfield和Wilcoxon I,由對(duì)數(shù)概率單位分析得到,IC50藥理計(jì)算系數(shù)的置信界限為Version 4.0。
5-HT攝入化合物 IC50(μM)Chlomipramine(參考)0.018氟西汀(參考)0.0481-(2-氨基乙基)-3-(2-溴苯基)1.53-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶二鹽酸化物1-(2-氨基乙基)-3-(2-甲基苯基)0.87-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶1-(2-氨基乙基)-3-(4-溴苯基)0.94-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶1-(3-氨基丙基)-3-(4-氯苯基)0.77-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶二馬來(lái)酸鹽1-(2-氨基乙基)-3-(4-三氟甲基1.24苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶馬來(lái)酸鹽1-(2-氨基乙基)-3-(2,3-二氯1.21苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶富馬酸鹽
1-(3-氨基丙基)-3-(2,3-二氯0.41苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶富馬酸鹽1-(2-氨基乙基)-3-(2,4-二氯0.058苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶富馬酸鹽1-(4-氨基丁基)-3-(3,4-二氯0.095苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶二馬來(lái)酸鹽1-(2-氨基乙基)-3-(3,4-二氯0.21苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶馬來(lái)酸鹽1-(3-氨基丙基)-3-(3,4-二氯0.24苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶馬來(lái)酸鹽1-(2-氨基乙基)-3-(2,3,4-0.049三氯苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶富馬酸鹽1-(2-氨基丙基)-3-(2,3,4-0.023三氯苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶富馬酸鹽當(dāng)給需要如此治療的患者口服、腸胃外給藥或靜脈內(nèi)給藥有效劑量1至100mg/Kg體重/天的本發(fā)明化合物,可達(dá)到減輕抗抑郁。當(dāng)然,對(duì)于任何特定的患者,應(yīng)根據(jù)人體用藥的個(gè)體需要和醫(yī)生的判斷或監(jiān)督服用上述化合物來(lái)調(diào)整具體的劑量范圍。當(dāng)然本文所述的劑量?jī)H是舉例,在某種程度上,它們并不限制本發(fā)明的范圍或?qū)嵤?br> 有效劑量的本發(fā)明化合物可通過(guò)幾種方法給藥于患者,例如,以膠囊或片劑形式口服,以無(wú)菌溶液或懸浮液形式腸胃外給藥,在某些情況下以無(wú)菌溶液形式靜脈內(nèi)給藥。
當(dāng)本發(fā)明化合物本身是有效的,為了穩(wěn)定性,便于結(jié)晶,增大溶解度等,本發(fā)明化合物可以其藥物上可接受的酸加成鹽的形式進(jìn)行配制和給藥。
優(yōu)選的藥用上可接受的加成鹽包括下列無(wú)機(jī)酸的鹽,如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸和高氯酸;以及下列有機(jī)酸的鹽,如酒石酸、檸檬酸、乙酸、琥珀酸、馬來(lái)酸、富馬酸和草酸。
本發(fā)明的活性化合物例如可與惰性稀釋劑或可食載體一起口服給藥。它們可封裝于明膠膠囊中或壓進(jìn)片劑中。為了口服治療給藥,化合物可與賦形劑混合,并以片劑、錠劑、膠囊、酏劑、懸浮液、糖漿劑、糯米紙囊劑、嚼膠等形式使用。這些制劑含有至少0.5%活性化合物,但可根據(jù)具體劑型變化,通常為4%至大約75%重量單位。這些組合物中所含化合物的量應(yīng)為能得到合適劑量的量。制備本發(fā)明優(yōu)選的組合物和制劑以使口服劑量單位含有1.0-300mgS活性化合物。
片劑,丸劑,膠囊,錠劑等也可含有下列成份粘合劑如微晶纖維素、黃蓄膠或明膠;賦形劑如淀粉或乳糖;崩解劑如藻酸、PrimogelTM、玉米淀粉等;潤(rùn)滑劑如硬脂酸鎂或Sterotex ;潤(rùn)滑劑如膠體二氧化硅;甜味劑如蔗糖或糖精;或調(diào)味劑如薄荷,水楊酸甲酯,或可以加入桔味調(diào)味劑。當(dāng)單位劑量形式為膠囊時(shí),除了上述類型的物質(zhì)外,它還可含有液體載體如脂肪油。其他單位劑量形式可含有其他各種能改變劑量單位物理形式的物質(zhì),例如包衣。因此,片劑或丸劑可用糖、蟲(chóng)膠或其他腸溶包衣劑包衣。糖漿劑除了含活性化合物外還含有作為甜味劑的蔗糖,以及某些防腐劑、染料、著色劑和調(diào)味劑。用于制備各種組合物的物質(zhì)應(yīng)是藥物純的并在使用量?jī)?nèi)是無(wú)毒的。
為了腸胃外治療給藥,本發(fā)明的活性化合物可結(jié)合成為溶液或懸浮液。這些制劑含有至少0.1%上述化合物,但可在0.5和大約30%重量之間變化。在這些組合物中的活性化合物的量應(yīng)為能得到合適劑量的量。制備本發(fā)明優(yōu)選的組合物和制劑以便腸胃外給藥劑量單位含有0.5至100mgS活性化合物。
這些溶液或懸浮液還可包括下列組分無(wú)菌稀釋劑如注射水,鹽水溶液,不易揮發(fā)的油,聚乙二醇,甘油,丙二醇或其他合成溶劑;抗菌劑如芐醇或?qū)αu基苯甲酸甲酯;抗氧化劑如抗壞血酸或亞硫酸氫鈉;螯合劑如乙二胺四乙酸;緩沖劑如乙酸鹽,檸檬酸鹽或磷酸鹽,調(diào)節(jié)滲透壓的試劑如氯化鈉或葡萄糖。腸胃外給藥的制劑可封裝于安瓿,可隨意使用的注射器或用玻璃或塑料制成的多劑量小瓶中。
本發(fā)明化合物的實(shí)例包括3-(4-氯苯基)-1H-吡唑并[4,3-C]吡啶鹽酸化物;
1-(2-氨基乙基)-3-苯基-1H-吡唑并[4,3-C]吡啶二鹽酸化物;
1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-苯基-1H-吡唑并[4,3-C]吡啶二鹽酸化物;
1-[3-(二甲基氨基)乙基]-3-(4-氯苯基)-1H-吡唑并[4,3-C]吡啶二馬來(lái)酸鹽;
1-[3-(甲氨基)丙基]-3-(4-氯苯基)-1H-吡唑并[4,3-C]吡啶二馬來(lái)酸鹽;
1-[2-(1H-咪唑基)乙基]-3-苯基-1H-吡唑并[4,3-C]吡啶;
1-(2-氨基乙基)-3-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[4,3-C]吡啶二馬來(lái)酸鹽;
1-(4-氨基丁基)-3-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[4,3-C]吡啶二馬來(lái)酸鹽;
1-(3-氨基丙基)-3-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[4,3-C]吡啶富馬酸鹽;
3-(3,4-二氯苯基)-1-(1-甲基-4-哌啶基)-1H-吡唑并[4,3-C]吡啶;
3-(4-三氟甲基苯基)-1-(1-甲基-4-哌啶)-1H-吡唑并[4,3-C]吡啶倍半富馬酸鹽;
1-[3-(1-哌啶基)丙基]-3-(4-氯苯基)-1H-吡唑并[4,3-C]吡啶二馬來(lái)酸鹽;吡啶-1-基]乙腈;
3-(2-溴苯基)-1H-吡唑并[4,3-C]吡啶;
3-(3-溴苯基)-1H-吡唑并[4,3-C]吡啶;
3-(2-氯苯基)-1H-吡唑并[4,3-C]吡啶馬來(lái)酸鹽;
3-(4-溴苯基)-1H-吡唑并[4,3-C]吡啶;
1-(2-氨基乙基)-3-(2-溴苯基)-1H-吡唑并[4,3-C]吡啶二鹽酸化物;
1-(3-氨基丙基)-3-苯基-1H-吡唑并[4,3-C]吡啶二鹽酸化物;
1-(3-氨基丙基)-3-(2-溴苯基)-1H-吡唑并[4,3-C]吡啶二鹽酸化物;
1-(3-氨基丙基)-3-(4-氯苯基)-1H-吡唑并[4,3-C]吡啶二馬來(lái)酸鹽;
1-[2-氨基乙基]-3-(2-氯苯基)-1H-吡唑并[4,3-C]吡啶倍半富馬酸鹽;
1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-(2-溴苯基)-1H-吡唑并[4,3-C]吡啶二鹽酸化物半水合物;
1-[2-(二甲基氨基)乙基)-3-(2-溴苯基)-1H-吡唑并[4,3-C]吡啶二鹽酸化物水合物;
1-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-(3-溴苯基)-1H-吡唑并[4,3-C]吡啶二鹽酸化物水合物;
1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-(3-溴苯基)-1H-吡唑并[4,3-C]吡啶二鹽酸化物半水合物;
1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-(4-氯苯基)-1H-吡唑并[4,3-C]吡啶二馬來(lái)酸鹽;
1-[2-(甲氨基)乙基]-3-(4-溴苯基)-1H-吡唑并[4,3-C]吡啶;
1-[2-(甲氨基)乙基]-3-(4-氯苯基)-1H-吡唑并[4,3-C]吡啶倍半馬來(lái)酸鹽;
1-[3-(甲氨基)丙基]-3-(4-溴苯基)-1H-吡唑并[4,3-C]吡啶二馬來(lái)酸鹽;
1-[3-(甲氧基)丙基]-3-(2-溴苯基)-1H-吡唑并[4,3-C]吡啶倍半草酸鹽;
1-[2-(1H-咪唑基)乙基]-3-(4-氯苯基)-1H-吡唑并[4,3-C]吡啶二馬來(lái)酸鹽;
1-[2-(1H-咪唑基)乙基]-3-(3,4-二氯苯基)-1H-吡唑并[4,3-C]吡啶二馬來(lái)酸鹽;
1-[2-(2-甲基-1H-咪唑基)乙基]-3-(3,4-二氯苯基)-1H-吡唑并[4,3-C]吡啶二馬來(lái)酸鹽;和1-[2-(2-甲基-1H-咪唑基)乙基]-3-(4-氯苯基)-1H-吡唑并[4,3-C]吡啶半富馬酸鹽。
下列實(shí)施例說(shuō)明本發(fā)明的一些化合物的制備,但這并不構(gòu)成對(duì)本文所公開(kāi)的本發(fā)明的限制。所有溫度均為攝氏溫度(℃),除非另有說(shuō)明。
實(shí)施例13-(4-氯苯基)-1H-吡唑并[4,3-C]吡啶鹽酸化物向冷卻的(丙酮/CO2)異丙酰胺鋰·四氫呋喃(THF)(200ml)的250ml THF溶液中加入4-氯吡啶的35ml THF溶液,攪拌4小時(shí)后,加入4-氯苯甲醛的60ml THF溶液。溶液回升至室溫,然后用水處理,用乙酸乙酯萃取兩次。合并的有機(jī)相用水洗滌并干燥(飽和的NaCl溶液,MgSO4)。濃縮溶劑,所得固體用乙醚研制,得到41.3g固體。
將上一步驟得到醇(9.5g)和氧化錳(Ⅳ)(6.5g)的150ml甲苯懸浮液回流1.5小時(shí)。用硅藻土過(guò)濾并濃縮溶劑,得到9.1g酮,為油狀物。
將上述酮(9.1g)的50ml乙醇溶液用4.4ml肼水合物處理?;亓?小時(shí)后,將混合物傾入冰水中,濾出固體,用水和乙醚洗滌得到6.57g固體。將一份3.0g固體用甲醇重結(jié)晶得到2.0g固體,然后將其懸浮于甲醇中,用乙醚化的HCl溶液處理并過(guò)濾。將此鹽用另外的乙醚結(jié)晶得到1.95g粉末,m.p.265℃(分解)。
元素分析計(jì)算值C12H8ClN3·HCl54.16%C 3.41%H 15.79%N實(shí)測(cè)值53.98%C 3.41%H 15.67%N按照類似實(shí)施例1所述的方法,制備下列3-(鹵代苯基)-1H-吡唑并[4,3-C]吡啶 實(shí)施例 X Y 鹽 m.p.(℃)/重結(jié)晶溶劑1A 2-Br H 215.5-216.5,乙醚1B 3-Br H -- >250,水洗1C 2-Cl H 馬來(lái)酸鹽 175-177,甲醇-乙醚1D 4-Br H -- >250,水洗實(shí)施例21-(2-氨基乙基)-3-苯基-1H-吡唑并[4,3-C]吡啶二鹽酸化物將3-苯基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(1.95g)懸浮于50ml二甲基甲酰胺中,并向其中加入2-溴乙基鄰苯二甲酰亞胺(2.54g)和K2CO3(1.4g)。將混合物攪拌并在90℃下加熱4小時(shí)。然后加入另外的1.25g 2-溴乙基鄰苯二甲酰亞胺和0.7g K2CO3。2小時(shí)以后,加入另外的0.60g 2-溴乙基鄰苯二甲酰亞胺和0.4g K2CO3,再繼續(xù)攪拌和加熱90分鐘。結(jié)束時(shí),將反應(yīng)混合物傾入H2O中,濾出產(chǎn)物并干燥,得到2.63g 3-苯基-1-[2-鄰苯二甲酰亞氨基)乙基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶。
將在20ml肼水合物中的上述制備的鄰苯二甲酰亞胺(4.60g)在55℃下加熱1小時(shí)。結(jié)束時(shí),將混合物在H2O和乙酸乙酯之間分配,分離有機(jī)相。水相用乙酸乙酯再萃取兩次,將合并的有機(jī)相干燥并蒸發(fā)。在甲醇中生成二鹽酸化物,用甲醇-乙醚重結(jié)晶,得到2.10g,m.p.295°(分解)。
元素分析計(jì)算值C14H14N4·2HCl54.03%C 5.18%H 18.00%N實(shí)測(cè)值53.76%C 5.20%H 17.70%N按照類似實(shí)施例2所述的方法,用合適的溴烷基鄰苯二甲酰亞胺,制備下列1-(2-氨基烷基)-3-(苯基或取代的苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶。
實(shí)施例 X Y p 鹽 m.p.(℃)/重結(jié)晶溶劑2A 2-Br H 2 di-HCl 250(分解)/甲醇2B H H 3 di-HCl 260(分解)/甲醇2C 2-Br H 3 di-HCl >250甲醇2D 4-Cl H 3 二馬來(lái)酸鹽 146-149(分解)/甲醇-乙醚2E 2-Cl H 2 倍半富馬酸鹽 197-198(分解)/甲醇2F 4-Cl H 2 二馬來(lái)酸鹽 150-152(分解)/甲醇-乙醚2F 3-Br H 2 di-HCl 235/甲醇-乙醚2G 3-Br H 3 di-HCl >250/甲醇半水合物2H 4-Br H 2 -- 107.5-109/乙醚2I 4-Br H 3 diHCL >250/甲醇-乙醚2J 2-Cl H 3 富馬酸鹽 150-153(分解/甲醇-乙醚
2K 3-Cl 4-Cl 3 馬來(lái)酸鹽 191(分解)/38甲醇-乙醚2L 3-Cl 4-Cl 2 馬來(lái)酸鹽 200(分解)/甲醇2M 3-Cl 4-Cl 4 馬來(lái)酸鹽 172.5(分解)/甲醇-乙醚2N 4-Cl H 4 二馬來(lái)酸鹽 143-144(分解)/甲醇-乙醚2P 4-CF3H 4 馬來(lái)酸鹽 171(分解)/甲醇-乙醚2Q 4-CF3H 2 馬來(lái)酸鹽 180(分解)/甲醇2R 4-CF3H 3 馬來(lái)酸鹽 174(分解)/甲醇-乙醚2S 2-Cl 4-Cl 2 富馬酸鹽 246(分解)/甲醇2T 2-CF3H 2 倍半富馬酸鹽 195-195.5(分解)/甲醇2U 2-CF3H 3 倍半富馬酸鹽 174-175/半水合物 甲醇2V 2-Cl 4-Cl 3 二馬來(lái)酸鹽 75-77/半水合物 甲醇-乙醚2W 2-F H 3 二馬來(lái)酸鹽 152-153.5/甲醇2X 2-F H 2 富馬酸鹽 167.5(分解)/甲醇-乙醚2Y 2-Cl 6-Cl 2 富馬酸鹽 195-196/甲醇2Z 4-NO2H 2 半富馬酸鹽 233(分解)/甲醇
2AA 4-NO2H 3 富馬酸鹽 213(分解)/甲醇2BB 2-Cl 6-Cl 3 富馬酸鹽 183-184/甲醇2CC 2-Cl 3-Cl 2 富馬酸鹽 217(分解)/甲醇-乙醚2DD 2-Cl 3-Cl 3 富馬酸鹽 170(分解)/甲醇2EE 2-Cl, 4-Cl 2 富馬酸鹽 250(分解)/甲醇3-Cl2FF 2-Cl, 4-Cl 3 富馬酸鹽 208(分解)/甲醇3-Cl2GG 2-OCH3H 3 二馬來(lái)酸鹽 149-150/甲醇,乙酸乙酯2HH 2-OCH3H 2 二馬來(lái)酸鹽 173-174(分解)/甲醇實(shí)施例31-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-苯基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶二鹽酸化物將3-苯基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(3.90g)懸浮于50ml二甲基甲酰胺中,并加入60%NaH(1.0g)。攪拌90分鐘后,加入二甲氨基丙基氯(3.0g),繼續(xù)攪拌1小時(shí),結(jié)束時(shí),將反應(yīng)混合物加熱至55°,再2小時(shí)后,加入另外的0.50g二甲氨基丙基氯。繼續(xù)加熱并攪拌1小時(shí),之后將反應(yīng)混合物于乙醚和H2O之間分配。將有機(jī)相干燥、蒸發(fā)、通過(guò)快速色譜純化(5%三乙胺-乙酸乙酯),蒸發(fā)含產(chǎn)物的組份,得到油狀物。在乙醚化的HCl溶液中生成鹽酸化物,用甲醇-乙醚重結(jié)晶,得到3.76g產(chǎn)物,m.p.237-239°。
元素分析計(jì)算值C17H20N4·2HCl57.80%C 6.28%H 15.86%N實(shí)測(cè)值57.76%C 6.54%H 15.70%N實(shí)施例41-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-(4-氯苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶二馬來(lái)酸鹽將3-(4-氯苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(3.47g),碳酸鉀(2.4g)和二甲氨基乙基氯鹽酸化物(4.6g)于50ml DMF中的混合物在85℃下加熱1小時(shí)。反應(yīng)混合物用冰水驟冷,用乙酸乙酯萃取三次。合并的有機(jī)液用水洗滌并干燥(飽和的NaCl,MgSO4)。化合物通過(guò)快速色譜純化(5-10%三乙胺/乙酸乙酯)得到3.47g油狀物。將油狀物溶于甲醇中,用2.1當(dāng)量馬來(lái)酸處理,用乙醚結(jié)晶,得到4.95g粉末,m.p.134-136℃。
元素分析計(jì)算值C16H17ClN4·2C4H4O454.09%C 4.73%H 10.51%N實(shí)測(cè)值54.07%C 4.69%H 10.45%N按照類似實(shí)施例4所述的方法,用合適的二甲氨基烷基氯,制備下列1-[ω-(二甲基氨基)烷基]-3-(苯基或取代的苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶。
實(shí)施例 X Y p 鹽/水合物 m.p.(℃)/重結(jié)晶溶劑4A 2-Br H 3 di-HCl/ 120/甲醇-半水合物 乙酸乙酯4B 2-Br H 2 di-HCl/ 207/甲醇-乙醚水合物4C 3-Br H 2 di-HCl/ 134-136/1.5水合物 甲醇-乙醚4D 3-Br H 3 di-HCl/ 138-140/半水合物 甲醇-乙醚4E 4-Cl H 3 二馬來(lái)酸鹽 129-131(分解)甲醇-乙醚4F H H 2 二馬來(lái)酸鹽 134-135/甲醇-乙醚4G 4-Br H 3 二馬來(lái)酸鹽 129-130/甲醇-乙醚4H 4-Br H 2 二馬來(lái)酸鹽 139-140/甲醇-乙醚
4I 2-Cl H 3 富馬酸鹽 156-158(分解)甲醇-乙醚4J 2-Cl H 2 di-HCl/ 205-207/甲醇.25水合物 乙酸乙酯實(shí)施例51-[3-甲氨基丙基]-3-(4-氯苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶二馬來(lái)酸鹽將1-[3-氨基丙基]-3-(4-氯苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶二馬來(lái)酸鹽(3.3g)、三氟乙酸甲酯(1.27ml)和三乙胺(1.9ml)于75ml甲醇中的混合物在室溫下攪拌45分鐘。濃縮混合物并用乙醚研制所得固體,得到3.76g粉末,m.p.122-125℃。
將三氟乙酰胺(3.19g)和叔丁醇鉀(1.07g)在70ml THF中的混合物用硫酸二甲酯(0.83ml)處理,室溫下攪拌1小時(shí)后,將反應(yīng)混合物用氨水驟冷,用乙酸乙酯萃取水溶液三次。合并的有機(jī)液用水洗滌并干燥(飽和的NaCl,MgSO4)。濃縮溶劑得到3.6g固體,將其用于下一步驟。
將50ml甲醇和50ml飽和碳酸鉀液混合物中的甲基衍生物攪拌45分鐘?;旌衔镌谝宜嵋阴ズ退g分配,用乙酸乙酯萃取水溶液兩次。合并的有機(jī)相用MgSO4干燥。所得化合物通過(guò)快速色譜純化(二氯甲烷,甲醇,三乙胺;18∶1∶1)得到1.11g油狀物,將此油狀物溶于甲醇中用2.1當(dāng)量馬來(lái)酸處理,用乙醚結(jié)晶,得到0.979g粉末,m.p.149-150℃。
元素分析計(jì)算值C15H17ClN4·2C4H4O454.09%C 4.73%H 10.51%N實(shí)測(cè)值53.70%C 4.44%H 10.42%N按照類似實(shí)施例5所述的方法,用合適的原料伯胺,制備下列1-[甲氨基烷基]-3-[取代的苯基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶 原料胺 實(shí)施例號(hào) X Y p 鹽/水合物 m.p.(℃)/重結(jié)晶溶劑Ex.2H 5A 4-Br H 2 -- 60-61/乙醚-戊烷Ex.2F 5B 4-Cl H 2 1.5馬來(lái)酸鹽 169-170(分解)甲醇-乙醚Ex.2I 5C 4-Br H 3 二馬來(lái)酸鹽 153-154/甲醇-乙醚Ex.2C 5D 2-Br H 3 1.5草酸鹽 177(分解)/甲醇-乙醚
Ex.2A 5E 2-Br H 2 1.5富馬酸鹽 170-172/甲醇-乙醚Ex.2F 5F 3-Br H 2 - 71-72.5/乙醚實(shí)施例61-[2-(1H-咪唑基)乙基]-3-苯基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶將3-苯基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(2.93g)懸浮于30ml N,N-二甲基甲酰胺中,并向其中加入1-(2-氯乙基)咪唑(2.15g)和K2CO3(2.3g)。將混合物攪拌并在90°下加熱2小時(shí),然后加入另外的0.20g 1-(2-氯乙基)咪唑和0.2g K2CO3。再過(guò)45分鐘后,將反應(yīng)混合物分布于H2O和乙酸乙酯間,有機(jī)相用水洗滌。蒸發(fā)并用乙醚研制,用CH2Cl2-戊烷重結(jié)晶后,得到2.15g產(chǎn)物,mp 123-125℃。
元素分析計(jì)算值C17H15N570.57%C 5.23%H 24.20%N實(shí)測(cè)值70.45%C 5.24%H 24.18%N按照類似實(shí)施例6所述的方法,用合適的3-(4-苯基或取代的苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶,制備下列1-[2-(1H-咪唑基或甲基-1H-咪唑基)烷基-3-(苯基或取代的苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶。
實(shí)施例 X Y R4p 鹽/水合物 m.p./重結(jié)晶溶劑6A 4-Cl H H 2 二馬來(lái)酸鹽 155-156(分解)/甲醇-乙醚6B 3-Cl 4-Cl H 2 二馬來(lái)酸鹽 140.5-141.5/甲醇-乙醚6C 3-Cl 4-Cl CH32 二馬來(lái)酸鹽 146-148/甲醇-乙醚6D 4-Cl H CH32 半富馬酸鹽 215-217(分解)甲醇-乙醚6E H H CH32 di-HCl/ 233-235/.25水合物 甲醇-乙醚實(shí)施例71-(2-氨基乙基)-3-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶二馬來(lái)酸鹽將3-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(3.0g),碳酸鉀(3.17g)和N-(2-溴乙基)鄰苯二甲酰亞胺(5.84g)于DMF(70ml)中的混合物在90℃下加熱一小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻,用水稀釋,用二氯甲烷萃取。有機(jī)相用水洗滌,干燥(MgSO4),用硅酸鎂載體柱過(guò)濾,先用乙酸乙酯,然后用5%三乙胺/乙酸乙酯洗脫產(chǎn)物。濃縮后,接著用乙醚研制,得到456g鄰苯二甲酰亞胺衍生物。
將上述衍生物在含有肼-水合物(4.0ml)的乙醇(250ml)中加熱沸騰2.5小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物冷卻,用水稀釋,用二氯甲烷萃取。有機(jī)相用水和鹽水洗滌,干燥(MgSO4),濃縮,用乙醚研制得到0.941mg產(chǎn)物。由甲醇/乙醚中生成二馬來(lái)酸鹽,經(jīng)過(guò)濾、用乙醚洗滌、高真空干燥,用異丙醇回流4.0小時(shí),得到1.32g固體,m.p.149.5℃(分解)。
元素分析計(jì)算值C13H13N5·C8H8O853.50%C 4.49%H 14.86%N實(shí)測(cè)值53.21%C 4.43%H 14.81%N實(shí)施例81-(4-氨基丁基)-3-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶二馬來(lái)酸鹽將3-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(4.0g),碳酸鉀(2.96g)和N-(4-溴丁基)鄰苯二甲酰亞胺(6.05g)于DMF(90ml)中的混合物在90℃下加熱一小時(shí)。加入另外的150mg磷酸鉀和300mg鄰苯二甲酰亞胺,繼續(xù)加熱兩小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻,用水稀釋,用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用水洗滌,干燥(MgSO4),濃縮并用乙醚研制,得到6.08g鄰苯二甲酰亞胺衍生物。
將上述衍生物在含有肼-水合物(4.0ml)的乙醇(200ml)中加熱沸騰2.5小時(shí),蒸餾除去溶劑。殘余物用水(150ml)稀釋,用二氯甲烷萃取。有機(jī)相用鹽水洗滌,干燥(MgSO4)并濃縮。使用甲醇使殘余物粘附在硅膠鎂載體上,進(jìn)行快速色譜純化(硅酸鎂載體;1∶1∶18甲醇/三乙胺/二氯甲烷);由甲醇/乙醚中生成二馬來(lái)酸鹽,經(jīng)過(guò)濾、用乙醚洗滌,高真空下干燥,用異丙醇回流4.0小時(shí),得到2.15g固體,m.p.141℃(分解)。
元素分析計(jì)算值C15H17N5·C8H5O855.31%C 5.05%H 14.02%N實(shí)測(cè)值55.09%C 5.07%H 14.17%N實(shí)施例91-(3-氨基丙基)-3-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶富馬酸鹽將3-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(3.02g),碳酸鉀(2.37g)和N-(3-溴丙基)鄰苯二甲酰亞胺(4.6g)于DMF(72ml)中的混合物在90℃下加熱一小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻,用水稀釋并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用水洗滌,干燥(MgSO4),用硅酸鎂載體柱過(guò)濾,首先用乙酸乙酯,然后用5%三乙胺/乙酸乙酯洗脫。用乙醚研制得到5.17g鄰苯二甲酰亞胺衍生物。
將上述衍生物在含有肼一水合物(4.0ml)的乙醇(200ml)中加熱沸騰1小時(shí),蒸餾除去溶劑。使用甲醇使殘余物粘附在硅酸鎂載體上,進(jìn)行快速色譜純化(硅酸鎂載體1∶1∶18三乙胺/甲醇/二氯甲烷);得到3.57g粗產(chǎn)物。將一份此產(chǎn)物(1.77g)溶于甲醇中,生成富馬酸鹽,將該鹽重結(jié)晶(甲醇,乙醚和H2O),高真空下干燥,用二甲苯回流過(guò)夜,得到1.65g固體,m.p.200℃(分解)。
計(jì)算值C14H15N15·C4H4O458.53%C 5.18%H 18.96%N實(shí)測(cè)值58.43%C 5.11%H 18.68%N實(shí)施例103-(3,4-二氯苯基)-1-(1-甲基-4-哌啶基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶將在20ml二氯甲烷中的4-氯-3-(3,4-二氯苯甲?;?吡啶(2.26g),1-甲基哌啶-4-肼(1.0g)和異丙氧基鈦(2.27g)攪拌過(guò)夜。結(jié)束時(shí),薄層色譜分析表明有一些起始原料存在,所以加入另外的1.0g 1-甲基哌啶-4-肼和2.27g異丙氧基鈦,將反應(yīng)混合物再攪拌24小時(shí),用二氯甲烷稀釋反應(yīng)混合物體積至200ml,加入5ml H2O。將混合物攪拌15分鐘,濾出沉淀的鹽,濾液用水洗滌,干燥并蒸發(fā)得到3.0g固體,其1H NMR與4-氯-3-(3,4-二氯苯甲?;?吡啶-1-甲基-4-哌啶基腙一致。
將上述方法制備的腙溶于25ml四氫呋喃中,用0.90g叔丁醇鉀處理。30分鐘后,反應(yīng)混合物分布于H2O和乙酸乙酯間,將有機(jī)相干燥并蒸發(fā)。所得殘余物用乙醚研制得到1.43g產(chǎn)物。蒸發(fā)濾液,用快速色譜進(jìn)一步純化(18∶1∶1,乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺)得到另外的0.40g產(chǎn)物。由MeOH-H2O重結(jié)晶合并的產(chǎn)物,得以1.50g,m.p.179-180℃(分解)。
元素分析計(jì)算值C18H18Cl2N459.84%C 5.02%H 15.51%N實(shí)測(cè)值59.83%C 4.90%H 15.47%N實(shí)施例113-(4-三氟甲基苯基)-1-(1-甲基-4-哌啶基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶倍半富馬酸鹽將在20ml二氯甲烷中的4-氯-3-(4-三氟甲基苯甲?;?吡啶(2.28g),1-甲基哌啶-4-肼(1.15g)和異丙氧基鈦(3.3g)一起攪拌過(guò)夜。結(jié)束時(shí),薄層色譜分析表明有一些起始原料存在,所以加入另外的0.5g 1-甲基哌啶-4-肼和1.1g異丙氧基鈦,將反應(yīng)混合物再攪拌24小時(shí)。用二氯甲烷稀釋反應(yīng)混合物體積至200ml,然后加入5ml H2O。將混合物攪拌15分鐘,濾出沉淀的鹽,濾液用水洗滌,干燥并蒸發(fā)得到2.96g固體,其1HNMR與4-氯-3-(4-三氟甲基苯甲?;?吡啶-1-甲基-4-哌啶基腙一致。
將上述方法制備的腙溶于50ml THF中,用0.90g叔丁醇鉀處理。30分鐘后,將反應(yīng)混合物分布于H2O和乙酸乙酯間,將有機(jī)相干燥并蒸發(fā)。所得殘余物用快速色譜純化(18∶1∶1,乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺)得到1.61g產(chǎn)物,為油狀物。將該油狀物溶于20ml丙酮中,然后向其中加入2.1g富馬酸,將產(chǎn)物過(guò)濾并由乙腈-H2O重結(jié)晶,得到1.21g倍半富馬酸鹽,m.p.240℃(分解)。
元素分析計(jì)算值C19H19F3N·1.5C4H4O456.18%C 4.71%H 10.48%N實(shí)測(cè)值55.99%C 4.61%H 10.38%N實(shí)施例121-[3-(1-哌啶基)丙基]-3-(4-氯苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶二馬來(lái)酸鹽將3-(4-氯苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(2.57g)碳酸鉀(3.3g)和3-氯丙基哌啶鹽酸化物(2.44g)于45ml二甲基甲酰胺中的混合物在85℃下加熱2小時(shí)。反應(yīng)混合物用冰水驟冷,用乙酸乙酯萃取三次。合并的有機(jī)液用水洗滌并干燥(飽和的NaCl,MgSO4)。化合物通過(guò)快速色譜純化(2→4%三乙胺/乙酸乙酯)得到3.6g油狀物。將其溶于甲醇中,用2.1當(dāng)量的馬來(lái)酸處理,用乙醚結(jié)晶該鹽,得到5.22g粉末,m.p.160-162℃。
元素分析
計(jì)算值C20H23ClN4·2C4H4O457.29%C 5.32%H 9.54%N實(shí)測(cè)值57.33%C 5.30%H 9.50%N實(shí)施例13[3-苯基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基]乙腈將3-苯基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(5.85g)懸浮于75ml DMF中,加入60%NaH(1.5g)。攪拌90分鐘后,加入氯乙腈(2.64g),繼續(xù)攪拌1小時(shí)。結(jié)束時(shí),加入另外的1.00g乙腈,繼續(xù)攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾入H2O中,濾出粗產(chǎn)物,通過(guò)快速色譜純化(50%乙酸乙酯/DCM)。蒸發(fā)含有產(chǎn)物的組份得到4.90g產(chǎn)物,由乙酸乙酯-戊烷重結(jié)晶得到分析純的物質(zhì),m.p.148-149°。
元素分析計(jì)算值C14H10N471.78%C 4.30%H 23.92%N實(shí)測(cè)值71.96%C 4.18%H 23.97%N
權(quán)利要求
1.式(Ⅰ)化合物或其藥物上可接受的加成鹽和/或水合物,或適當(dāng)時(shí),其旋光異構(gòu)體或幾何異構(gòu)體或外消旋混合物 其中Ar是 或吡啶基;R1是H,-(CH2)pNR2R3, R2是氫或低級(jí)烷基;R3是氫或低級(jí)烷基;R4是氫或低級(jí)烷基;X和Y分別是鹵素,三氟甲基,低級(jí)烷基,低級(jí)烷氧基,硝基或羥基;n是0,1,2或3,m是0,1或2;p和q分別是2,3或4。
2.如權(quán)利要求1定義的化合物,其中Ar是 和R1是氫或-(CH2)pNR2R3,其中X、Y、R2、R3、m、n、和p如上定義。
3.如權(quán)利要求2定義的化合物,其中X是F、Cl、Br、CF3、NO2、CH3或OCH3,Y是Cl,m是0或1,n是1或2,R2和R3均為氫,p如上定義。
4.如權(quán)利要求3定義的化合物,該化合物為1-(2-氨基丙基)-3-(2,3,4-三氯苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶或其藥物上可接受的酸加成鹽。
5.如權(quán)利要求3定義的化合物,該化合物為1-(3-氨基丙基)-3-(2,3,4-三氯苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶或其藥物上可接受的酸加成鹽。
6.如權(quán)利要求3定義的化合物,該化合物為1-(2-氨基乙基)-3-(2,4-二氯苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶或其藥物上可接受的酸加成鹽。
7.如權(quán)利要求3定義的化合物,該化合物為1-(4-氨基丁基)-3-(2,4-二氯苯基)-1H-吡啶并[4,3-c]吡啶或其藥物上可接受的酸加成鹽。
8.一種藥物組合物,它包括有效量的權(quán)利要求1定義的化合物和合適的載體。
9.權(quán)利要求1定義的化合物用于制備具有5-羥色胺再攝入抑制活性的藥物的用途。
10.一種制備權(quán)利要求1定義的化合物的方法,該方法包括a)將式(Ⅶa)化合物 其中Ar如前定義,與肼水合物反應(yīng)生成式Ⅰ化合物,其中R1是氫,Ar如前定義,或b)將式(Ⅶa)化合物,其中Ar如前定義,與式(ⅩⅥ)化合物 和異丙氧基鈦反應(yīng)生成式(Ⅰ)化合物,其中R1是 和Ar如前定義,c)任選地將其中R1是氫的式(Ⅰ)化合物在強(qiáng)堿存在下與2-鹵代烷基鄰苯二甲酰亞胺反應(yīng)得到式(Ⅸa)化合物,其中Ar和q如前定義, 在肼水合物中加熱所得化合物,生成式(Ⅰ)化合物,其中R1是其中p如前定義的-(CH2)pNH2。d)任選地將其中R1是氫的式(Ⅰ)化合物在強(qiáng)堿存在下與其中p、R2和R3如前定義的式Cl(CH2)pNR2R3,其中R2和R3是低級(jí)烷基和p如前定義,e)任選地將其中R1是-(CH2)pNH2的式(Ⅰ)化合物,其中的p如前定義,與三氟乙酸甲酯反應(yīng)生成式(Ⅻa)化合物 其中Ar和p如前定義,然后將所得化合物與烷基化試劑反應(yīng)生成式(ⅩⅢa)化合物 其中Ar和p如前定義,R3是低級(jí)烷基,接著用無(wú)機(jī)堿處理所得化合物生成式(Ⅰ)化合物,其中R1是-(CH2)pNHR3,f)任選地將其中R1是氫的式(Ⅰ)化合物在合適的堿存在下,與式(ⅩⅣ)的1-(2-鹵代烷基)咪唑反應(yīng), 其中q和R4如前定義,或與ω-鹵代丙基哌啶反應(yīng)生成式(Ⅰ)化合物,其中R1分別是基團(tuán) 。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)化合物或其藥物上可接受的加成鹽和/或水合物,或適當(dāng)時(shí),其幾何異構(gòu)體或旋光異構(gòu)體或外消旋混合物;取代基如說(shuō)明書(shū)中所定義,本發(fā)明還涉及制備該化合物的方法,藥物組合物,和它們作為5-羥色胺再攝入抑制劑的用途。
文檔編號(hào)A61P25/18GK1099033SQ9312039
公開(kāi)日1995年2月22日 申請(qǐng)日期1993年10月22日 優(yōu)先權(quán)日1992年10月22日
發(fā)明者G·M·舒特思克, K·J·卡普爾斯, J·D·托莫 申請(qǐng)人:赫徹斯特-柔斯?fàn)査幬镉邢薰?br>
網(wǎng)友詢問(wèn)留言 已有0條留言
  • 還沒(méi)有人留言評(píng)論。精彩留言會(huì)獲得點(diǎn)贊!
1
马山县| 红安县| 大港区| 宜兰县| 兰西县| 措美县| 迭部县| 饶河县| 济南市| 资兴市| 腾冲县| 兴仁县| 禄丰县| 富阳市| 茂名市| 内江市| 河南省| 广宁县| 高雄县| 崇阳县| 岗巴县| 郸城县| 苏尼特右旗| 房山区| 揭东县| 武川县| 夏邑县| 陵水| 涞源县| 澄江县| 陇南市| 米林县| 特克斯县| 石狮市| 建德市| 安宁市| 尉氏县| 雷州市| 屏东县| 山阳县| 老河口市|