專利名稱：雙膦酸的干混制劑的制作方法
制藥工業(yè)采用各種方法來混合片劑制劑中的藥劑，尤其是濕法制粒是最普遍的方法之一。
已公開了多種雙膦酸，它們可用于治療和預防涉及骨吸收的疾病，代表性的例子可以見美國專利第3962432號;美國專利第4054598號;美國專利第4267108號;美國專利第4327039號;美國專利第4621077號;美國專利第4624947號;美國專利第4746654號;美國專利第4922077號;和歐洲專利公開第0252504號。但雙膦酸的片劑制備的標準方法卻遇到了嚴重的困難。
特別是帶有含氮堿性官能基的雙膦酸可以與標準制劑的乳糖相互作用，從而導致變色、不穩(wěn)定及效力降低。這種活性成分的降解在存在水和/或高溫的情況下尤為明顯。據(jù)推測，該配伍禁忌具體是由于美拉德(或“棕黃”)反應，其中雙膦酸的游離氨基基團與糖(例如乳糖)的“配糖的”羥基基團反應，最終形成棕色變色的降解物。盡管該問題可以通過不加乳糖而避免，但用乳糖作惰性稀釋劑通常是比較理想的。
本發(fā)明解決了這個問題，它通過提供一種片劑制劑和方法而避免了制劑中雙磷酸和乳糖之間的這種相互作用。此外，本發(fā)明也提供配制的有利條件，因為它只需將成分混合而不需在壓片前制粒或加水。
本發(fā)明的第一個方面是涉及通過直接壓制(干法混合)片劑制劑來制備雙膦酸的藥用組合物的方法。該方法采用將雙膦酸與最少量的其它加工助劑混合而不加水。該片劑制劑通過在直接壓片前將制劑成分混合而不經(jīng)水合(即未將另外的水加至該混合物中)來制備。
更具體地來講，本發(fā)明的該方面涉及含雙膦酸活性成分的片劑的制備方法，它包括將該活性成分與稀釋劑、干粘合劑、崩解劑以及可與選自下列的一種或多種附加成分混合壓片助劑、矯味劑、增味劑、甜味劑和防腐劑，從而制得混合物;用潤滑劑潤滑該混合物;并將得到的經(jīng)潤滑的混合物壓制成所需的片劑形式。
該公開的方法可用來制備固體劑型、尤其是片劑供藥用。
優(yōu)選的稀釋劑包括乳糖。盡管可以使用含水的高流速乳糖，但從連續(xù)操作的觀點來看，尤其優(yōu)選無水乳糖。
優(yōu)選的干粘合劑是纖維素，尤其優(yōu)選微晶纖維素。微晶纖維素可從FMC公司購得，商名為“Avicel”。
崩解劑可以是若干改性淀粉或改性纖維素聚合物之一，尤其優(yōu)選交聯(lián)羧甲醚纖維素鈉(crosscarmellosesodium)。交聯(lián)羧甲醚纖維素鈉可以“Ac-di-sol”商品名購得。
優(yōu)選的潤滑劑包括硬脂酸鎂。
本發(fā)明中可用作活性成分的雙膦酸的例子包括下列化合物或其藥學上可接受的鹽4-氨基-1-羥基亞丁基-1，1-雙膦酸;
N-甲基-4-氨基-1-羥基亞丁基-1，1-雙膦酸;
4-(N，N-二甲氨基)-1-羥基亞丁基-1，1-雙膦酸;
3-氨基-1-羥基亞丙基-1，1-雙膦酸;
3-(N，N-二甲氨基)-1-羥基亞丙基-1，1-雙膦酸;
1-羥基-3-(N-甲基-N-戊基氨基)亞丙基-1，1-雙膦酸;
1-羥基-2-[3-吡啶基]亞乙基-1，1-雙膦酸;和4-(羥基亞甲基-1，1-雙膦酸)哌啶。
雙膦酸的制備方法可參見例如美國專利第3962432號;美國專利第4054598號;美國專利第4267108號;美國專利第4327039號;美國專利第4407761號;美國專利4621077號;美國專利第4624947號;美國專利第4746654號;美國專利第4922077號和歐洲專利公開第0252504號。具體來講，4-氨基-1-羥基亞丁基-1，1-雙膦酸和4-氨基-1-羥基亞丁基-1，1-雙膦酸單鈉鹽三水合物的制備方法可以分別參見美國專利第4407761號和美國專利第4922077號。
雙膦酸的藥學上可接受的鹽也可以用在本發(fā)明中。雙膦酸的堿鹽例子包括銨鹽，堿金屬鹽如鉀鹽和鈉鹽(包括一鈉鹽、二鈉鹽和三鈉鹽)(這些鹽是優(yōu)選的)，堿土金屬鹽如鈣鹽和鎂鹽，與有機堿形成的鹽如二環(huán)已胺鹽，N-甲基-D-葡糖胺鹽和與氨基酸形成的鹽如精氨酸鹽，賴氨酸鹽等。優(yōu)選無毒且生理上可接受的鹽。這些鹽可用本領域公知的方法來制備。例如參見美國專利第4922077號。
在本發(fā)明中優(yōu)選的雙膦酸是4-氨基-1-羥基亞丁基-1，1-雙膦酸。特別優(yōu)選的雙膦酸是4-氨基-1-羥基亞丁基-1，1-雙膦酸的鈉鹽，尤其是4-氨基-1-羥基亞丁基-1，1-雙膦酸單鈉鹽三水合物。
本發(fā)明的另一個方面是直接壓制的含雙膦酸的藥用組合物例如片劑，它由該公開的方法來制備。按重量計，這些藥用組合物一般含有約0.5-40%雙膦酸活性成分和約60-99.5%未加水的加工助劑。更具體地講，加工助劑是稀釋劑、干粘合劑、崩解劑和潤滑劑。優(yōu)選的加工助劑包括無水乳糖或含水高流速乳糖，微晶纖維素，交聯(lián)羧甲醚纖維素鈉和硬脂酸鎂。
優(yōu)選的藥用組合物，按重量計，包含約0.5-40%雙膦酸活性成分，約10-80%無水乳糖或含水高流速乳糖，約5-50%微晶纖維素，約0.5-10%交聯(lián)羧甲醚纖維素鈉，和約0.1-5%硬脂酸鎂。
優(yōu)選的藥用組合物一般為片劑形式。該片劑可以是例如凈重50mg至1g;更優(yōu)選凈重為100-500mg的片劑，以凈重為200-300mg的片劑為最佳。
更優(yōu)選的本發(fā)明藥用組合物，按重量計，含有約0.5-25%雙膦酸，所述雙膦酸選自4-氨基-1-羥基亞丁基-1，1-雙膦酸和4-氨基-1-羥基亞丁基-1，1-雙膦酸單鈉鹽三水合物;約30-70%無水乳糖或含水高流速乳糖;約30-50%微晶纖維素;約0.5-5%交聯(lián)羧甲醚纖維素鈉;和約0.1-2%硬脂酸鎂。
特別優(yōu)選的藥用組合物，按重量計，含有約1-25%活性成分;約40-60%無水乳糖;約35-45%微晶纖維素;約0.5-2%交聯(lián)羧甲醚纖維素鈉;和約0.1-1%硬脂酸鎂。
預計可用于工業(yè)開發(fā)的優(yōu)選的藥用組合物如下2.5mg效價游離酸的片劑按重量計，約1.63%4-氨基-1-羥基亞丁基-1，1-雙膦酸單鈉鹽三水合物;約56.87%無水乳糖;約40%微晶纖維素;約1%交聯(lián)羧甲醚纖維素鈉;和約0.5%硬脂酸鎂。
5mg效價游離酸的片劑按重量計，約3.25%4-氨基-1-羥基亞丁基-1，1-雙膦酸單鈉鹽三水合物;約55.25%無水乳糖;約40%微晶纖維素;約1%交聯(lián)羧甲醚纖維素鈉;和約0.5%硬脂酸鎂。
25mg效價游離酸的片劑按重量計，約1.64%4-氨基-1-羥基亞丁基-1，1-雙膦酸單鈉鹽三水合物;約42.1%無水乳糖;約40%微晶纖維素;約1%交聯(lián)羧甲醚纖維素鈉;和約0.5%硬脂酸鎂。50mg效價游離酸的片劑按重量計，約21.8%4-氨基-1-羥基亞丁基-1，1-雙膦酸單鈉鹽三水合物;約36.7%無水乳糖;約40%微晶纖維素;約1%交聯(lián)羧甲醚纖維素鈉;和約0.5%硬脂酸鎂。
本發(fā)明藥用片劑組合物也可以含有一種或多種附加的制劑成分，它們可以選自藥物制劑領域中公知的多種賦形劑。根據(jù)片劑所需的性質(zhì)，可以選擇多種成分，它們可以是單獨的或混合的，這取決于它們在制備片劑組合物中的已知用途。這樣的成分包括稀釋劑、壓片助劑、崩解劑、潤滑劑、粘合劑、矯味劑、增味劑、甜味劑和防腐劑，但并不限于這些。
本文中“片劑”一詞是指包括所有形狀和大小的壓制的藥用劑量制劑，包衣或未包衣?？捎糜诎碌奈镔|(zhì)包括羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、二氧化鈦、滑石粉、甜味劑和著色劑。
本發(fā)明藥用組合物可用于治療或預防性治療鈣或磷酸鹽代謝紊亂和相關(guān)的疾病。這些疾病可分成兩類1.鈣鹽、主要是磷酸鈣的異常(異位)沉淀，組織病理學硬化及骨變形。
2.能有益于減少骨吸收的條件。減少骨吸收應當改善吸收和形成之間的平衡，減少骨損失或?qū)е鹿窃黾?。減少骨吸收可以減輕與溶骨損傷有關(guān)的疼痛并減少那些損害的發(fā)生率和/或生長。
這些疾病包括骨質(zhì)疏松(包括由雌激素缺乏、制動術(shù)和糖皮質(zhì)激素所致的和老年性的)，骨營養(yǎng)不良，佩吉特氏病、骨化性肌炎、別赫捷列夫氏病，惡性高鈣血癥，轉(zhuǎn)移性骨疾病，牙周疾病，膽石病，腎石病，尿石病，尿結(jié)石，動脈硬化，并節(jié)炎，粘液囊炎，神經(jīng)炎和手足搐搦。
增加骨吸收可以導致血漿中病理學上的高鈣和磷酸鹽濃度，這可以通過使用本發(fā)明藥用組合物而得到緩解。
下列實施例目的在于舉例說明本發(fā)明但對本發(fā)明的范圍或精神并無限制。
實施例14-氨基-1-羥基亞丁基-1，1-雙膦酸的5mg效價片劑的制備方法成分每片每400片活性成分(單鈉鹽三水合物)6.55mg26.2g無水乳糖,NF110.45mg441.8g微晶纖維素NF80.0mg320.0g硬脂酸鎂微細粉NF1.00mg4.0g交聯(lián)羧甲醚纖維素鈉NFA型2.00mg8.0g將活性成分(相當于每片5mg無水游離酸)與1/3微晶纖維素NF和1/2無水乳糖NF在帶狀混合器中以20RPM預混合5分鐘。將剩余的2/3微晶纖維素NF和1/2無水乳糖NF加至該混合物中，將其于20RPM混合10分鐘。將交聯(lián)羧甲醚纖維鈉加至該混合的粉末中并于20RPM混合5分鐘。最后將硬脂酸鎂通過90目篩加至該混合物中并于20RPM再混合5分鐘。將該潤滑后的混合物壓制成5mg活性成分的片劑。
實施例2
4-氨基-1-羥基亞丁基-1，1-雙膦酸的2.5mg效價片劑的制備方法成分每片活性成分(單鈉鹽三水合物)3.26mg無水乳糖,NF113.74mg微晶纖維素NF80.0mg硬脂酸鎂微細粉NF1.00mg交聯(lián)羧甲醚纖維素鈉NFA型2.00mg用實施例1的方法制備片劑。
實施例34-氨基-1-羥基亞丁基-1，1-雙膦酸的10.0mg效價片劑的制備方法成分每片活性成分(單鈉鹽三水合物)13.05mg無水乳糖,NF103.95mg微晶纖維素NF80.0mg硬脂酸鎂微細粉NF1.00mg交聯(lián)羧甲醚纖維素鈉NFA型2.00mg用實施例1的方法制備片劑。
實施例44-氨基-1-羥基亞丁基-1，1-雙膦酸的40.0mg效價片劑的制備方法成分每片活性成分(單鈉鹽三水合物)51.21mg無水乳糖,NF64.79mg微晶纖維素NF80.0mg硬脂酸鎂微細粉NF1.00mg交聯(lián)羧甲醚纖維素鈉NFA型2.00mg用實施例1的方法制備片劑。
實施例54-氨基-1-羥基亞丁基-1，1-雙膦酸的25mg效價片劑的制備方法。
成分每片每400片活性成分(單鈉鹽三水合物)32.75mg131.0g無水乳糖,NF84.25mg337.0g微晶纖維素NF80.0mg320.0g硬脂酸鎂微細粉NF1.00mg4.0g交聯(lián)羧甲醚纖維素鈉NFA型2.00mg8.0g
用實施例1的方法制備片劑。
實施例64-氨基-1-羥基亞丁基-1，1-雙膦酸的50mg效價片劑的制備方法。
成分每片每400片活性成分(單鈉鹽三水合物)65.5mg163.75g無水乳糖,NF110.0mg275.0g微晶纖維素NF120.0mg300.0g硬脂酸鎂微細粉NF1.5mg3.75g交聯(lián)羧甲醚纖維素鈉NFA型3.0mg7.5g用實施例1的方法制備片劑。
實施例7穩(wěn)定性研究在不同的條件下用不同的賦形劑制備活性成分的片劑制劑(相當于每片5mg無水游離的4-氨基-1-羥基亞丁基-1，1-雙膦酸)。按照實施例1的方法制備直接壓制的片劑，按照下述方法制備濕顆粒的片劑。在敝開式盤的條件下并于40℃/75%(相對濕度)對片劑進行穩(wěn)定性研究，結(jié)果如下
1.用濕法制粒制備的并含有無水乳糖的制劑在2周內(nèi)出現(xiàn)片劑變色。
2.用濕法制粒制備的并含有含水乳糖的制劑在4周內(nèi)出現(xiàn)片劑變色。
3.用直接壓制(干法混合)制劑制備的制劑在4周以后未出現(xiàn)片劑變色。活性成分的測定證實在相同的時間內(nèi)無效價損失或降解。表Ⅰ表明了直接壓制的制劑相對于濕法制粒的制劑的穩(wěn)定性特征。
表15mg試樣穩(wěn)定性抽樣的3個月數(shù)據(jù)(Three-MonthDataof5mgProbeStabilityLots)(a)直接壓片條件開始時測定的百分數(shù)敝開式盤HDPE/CRC瓶cpd加合物MK-0217加合物40℃101.2%----99.8%----40℃/75%RH102.9%----98.5%----100.9%*----60℃100.6%----101.3%----RT/90%RH103.5%----102.1%----*重復值
(b).濕法制粒條件開始時測定的百分數(shù)敝開式盤HDPE/CRC瓶epd加合物MK-0217加合物40℃99.7%----97.0%----100.0%**----40℃/75%RH84.1%15.9%94.6%5.6%99.7%**----60℃92.6%微量***94.3%微量***94.6%**微量RT/90%RH101.4%----100.4%----99.4%----＊＊含有干燥劑＊＊＊微量表示加合物峰是可檢測出的(～5%)，但在實驗條件下無法定量。
Cpd＝4-氨基-1-羥基亞丁基-1，1-雙膦酸。
濕法制粒的片劑的制備方法1)將無水乳糖、alendronatesodium和微晶纖維素在適當大小的混合器中混合。
2)將混合物過#30篩，然后再混合一段時間。
3)將該粉末混合物用適量的水制粒直至出現(xiàn)粘結(jié)。
4)將濕團塊過#5篩。
5)將濕篩的顆粒置強制空氣干燥器于40-50℃干燥直至干燥失重在105℃時小于2%。
6)將干燥顆粒用適宜的篩子過篩。
7)將干篩的顆粒與交聯(lián)羧甲醚纖維素鈉混合，然后與硬脂酸鎂混合。
8)用標記的顆粒壓制片劑。
盡管上述說明書闡述了本發(fā)明的原則并用實施例進行了舉例說明，但應當明白，本發(fā)明方法包括本文所述的所有臨時變動、調(diào)整、改良、刪節(jié)或補充的方法和約定，包括在下述權(quán)利要求和其均等物的范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.含選自下列的活性成分或其藥學上可接受的鹽的片劑的制備方法4-氨基-1-羥基亞丁基-1，1-雙膦酸，N-甲基-4-氨基-1-羥基亞丁基-1，1-雙膦酸，4-(N，N-二甲氨基)-1-羥基亞丁基-1，1-雙膦酸，3-氨基-1-羥基亞丙基-1，1-雙膦酸，3-(N，N-二甲氨基)-1-羥基亞丙基-1，1-雙膦酸，1-羥基-3-(N-甲基-N-戊基氨基)亞丙基-1，1-雙膦酸；1-羥基-2-[3-吡啶基]亞乙基-1，1-雙膦酸，和4-(羥基亞甲基-1，1-雙膦酸)哌啶；所述制備方法包括將活性成分與選自無水乳糖和含水高流速乳糖的稀釋劑、干粘合劑、崩解劑和可選自下列的一種或多種附加成分混合壓片助劑、矯味劑、增味劑、甜味劑和防腐劑，從而制得混合物，用潤滑劑潤滑該混合物，并將得到的經(jīng)潤滑的混合物壓制成所需的片劑形式。
2.權(quán)利要求1的方法，其中，活性成分是4-氨基-1-羥基亞丁基-1，1-雙膦酸。
3.權(quán)利要求1的方法，其中，活性成分是4-氨基-1-羥基亞丁基-1，1-雙膦酸單鈉鹽三水合物。
4.權(quán)利要求1的方法，其中，干粘合劑是微晶纖維素。
5.權(quán)利要求1的方法，其中，崩解劑選自改性淀粉、改性纖維素聚合物和交聯(lián)羧甲醚纖維素鈉，或它們的混合物。
6.權(quán)利要求1的方法，其中，崩解劑是交聯(lián)羧甲醚纖維素鈉。
7.權(quán)利要求1的方法，其中，潤滑劑是硬脂酸鎂。
8.含選自下列的活性成分或其藥學上可接受的鹽的固體劑型4-氨基-1-羥基亞丁基-1，1-雙膦酸，N-甲基-4-氨基-1-羥基亞丁基-1，1-雙膦酸，4-(N，N-二甲氨基)-1-羥基亞丁基-1，1-雙膦酸，3-氨基-1-羥基亞丙基-1，1-雙膦酸，3-(N，N-二甲氨基)-1-羥基亞丙基-1，1-雙膦酸，1-羥基-3-(N-甲基-N-戊基氨基)亞丙基-1，1-雙膦酸;1-羥基-2-[3-吡啶基]亞乙基-1，1-雙膦酸，和4-(羥基亞甲基-1，1-雙膦酸)哌啶;其中，該固體劑型用權(quán)利要求1的方法制備。
9.一種藥用組合物，按重量計，它由約0.5-40%活性成分和約60-99.5%主要包括下列物質(zhì)的賦形劑所組成無水乳糖或含水高流速乳糖，微晶纖維素，交聯(lián)羧甲醚纖維素鈉和硬脂酸鎂;所述活性成分選自以下化合物或其藥學上可接受的鹽4-氨基-1-羥基亞丁基-1，1-雙膦酸，N-甲基-4-氨基-1-羥基亞丁基-1，1-雙膦酸，4-(N，N-二甲氨基)-1-羥基亞丁基-1，1-雙膦酸，3-氨基-1-羥基亞丙基-1，1-雙膦酸，3-(N，N-二甲氨基)-1-羥基亞丙基-1，1-雙膦酸，1-羥基-3-(N-甲基-N-戊基氨基)亞丙基-1，1-雙膦酸，1-羥基-2-[3-吡啶基]亞乙基-1，1-雙膦酸，和4-(羥基亞甲基-1，1-雙膦酸)哌啶。
10.一種藥用組合物，按重量計，它含有約0.5-40%活性成分，約10-80%無水乳糖或含水高流速乳糖，約5-50%微晶纖維素，約0.5-10%交聯(lián)羧甲醚纖維素鈉和約0.1-5%硬脂酸鎂;所述活性成分選自下列的化合物或其藥學上可接受的鹽4-氨基-1-羥基亞丁基-1，1-雙膦酸，N-甲基-4-氨基-1-羥基亞丁基-1，1-雙膦酸，4-(N，N-二甲氨基)-1-羥基亞丁基-1，1-雙膦酸，3-氨基-1-羥基亞丙基-1，1-雙膦酸，3-(N，N-二甲氨基)-1-羥基亞丙基-1，1-雙膦酸，1-羥基-3-(N-甲基-N-戊基氨基)亞丙基-1，1-雙膦酸，1-羥基-2-[3-吡啶基]亞乙基-1，1-雙膦酸，和4-(羥基亞甲基-1，1-雙膦酸)哌啶。
11.權(quán)利要求10的藥用組合物，按重量計，它含有約0.5-25%的活性成分，約30-70%的無水乳糖或含水高流速乳糖，約30-50%的微晶纖維素，約0.5-5%的交聯(lián)羧甲醚纖維素鈉和約0.1-2%的硬脂酸鎂。
12.權(quán)利要求10的藥用組合物，其中，活性成分是4-氨基-1-羥基亞丁基-1，1-雙膦酸。
13.權(quán)利要求10的藥用組合物，其中，活性成分是4-氨基-1-羥基亞丁基-1，1-雙膦酸單鈉鹽三水合物。
14.權(quán)利要求13的藥用組合物，按重量計，它含有約1-25%的活性成分4-氨基-1-羥基亞丁基-1，1-雙膦酸單鈉鹽三水合物，約40-60%的無水乳糖，約35-45%的微晶纖維素，約0.5-2%的交聯(lián)羧甲醚纖維素鈉和約0.1-1%的硬脂酸鎂。
15.由權(quán)利要求13的藥用組合物制得的片劑。
16.由權(quán)利要求10的藥用組合物制得的片劑。
17.含有作為活性成分的含堿性氮的雙膦酸鹽的片劑的制備方法，它包括將活性成分與選自無水乳糖和含水高流速乳糖的稀釋劑、干粘合劑、崩解劑和可選自下列的一種或多種附加成分混合壓片助劑、矯味劑、增味劑、甜味劑和防腐劑，從而制得混合物，用潤滑劑潤滑該混合物，并將得到的經(jīng)潤滑的混合物壓制成所需的片劑形式。
18.含有作為活性成分的堿性含氮雙膦酸鹽的固體劑型，其中，該劑型用權(quán)利要求1的方法制備。
全文摘要
用直接壓制/干法混合的片劑制劑的制備方法制備雙膦酸及其鹽的藥用組合物。這些藥用組合物可用于治療包括鈣或磷酸鹽代謝紊亂，尤其是可用于治療或預防下列疾病包括骨吸收，尤其是骨質(zhì)疏松癥，佩吉特氏病，惡性高鈣血癥和轉(zhuǎn)移性骨疾病。
文檔編號A61P19/08GK1098907SQ93120408
公開日1995年2月22日 申請日期1993年12月1日 優(yōu)先權(quán)日1992年12月2日
發(fā)明者S·R·貝查德, K·A·克雷默, A·V·卡達力 申請人:麥克公司