專利名稱：3-?；?2-羥吲哚-1-甲酰胺類抗炎前藥的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及抗炎和止痛劑，具體地講，涉及3-酰基-2-羥吲哚-1-甲酰胺類化合物的烯醇酯和醚前藥，這是一類已知的非甾族抗炎劑。
羥吲哚類化合物作為抗炎劑的應(yīng)用已被報(bào)道于美國專利3，634，453中，并且是由1-取代-2-羥吲哚-3-甲酰胺類化合物組成的。最近，一系列3-?；?2-羥吲哚-1-甲酰胺類化合物被公開于美國專利4，556，672中，它們是環(huán)氧合酶(CO)和脂氧合酶(LO)抑制劑并且是有用的哺乳動物受治療者的止痛劑和抗炎劑。某些3-?；?2-羥吲哚-1-甲酰胺類前藥被描述于公開的美國專利5，118，703中，其結(jié)構(gòu)如式(A)所示 其中X和Y各自為氫、氟或氯;R1為2-噻吩基或芐基;R為具有2-10個碳原子的鏈烷酰基、具有5-7個碳原子的環(huán)烷基羰基、具有7-10個碳原子的苯基鏈烷酰基、氯苯甲?；⒓籽趸郊柞；?、噻吩甲?；⑺鐾檠趸哂?-3個碳原子而所述鏈烷?；哂?-5個碳原子的ω-烷氧羰基鏈烷酰基;具有2-10個碳原子的烷氧羰基;苯氧羰基;所述?；哂?-4個碳原子而所述烷基具有2-4個碳原子的1-(酰氧基)烷基;所述烷氧基具有2-5個碳原子而所述烷基具有1-4個碳原子的1-(烷氧羰基氧基)烷基;具有1-3個碳原子的烷基;具有1-3個碳原子的烷基磺?；?甲基苯基磺酰基或所述烷基各自具有1-3個碳原子的膦酸二烷基酯。美國專利5，118，703和美國專利4，556，672在這里引入作為參考文獻(xiàn)。
本發(fā)明提供了式(Ⅰ)的抗炎醚和酯前藥， 其中R為式(Ⅱ)-式(Ⅵ)基團(tuán)，
其中X為0或1;
A為被最多達(dá)2個獨(dú)立地選自C1-C7烷基或C3-C7環(huán)烷基的取代基任選取代的C1-C5亞烷基或C2-C6鏈烯基鏈;或者(CH2)nO(CH2)m，其中亞甲基可以被最多達(dá)2個獨(dú)立地選自C1-C7烷基或C3-C7環(huán)烷基的取代基任選取代;或者被最多達(dá)2個C1-C3烷基任選取代的C3-C7環(huán)烷基或環(huán)烯基;或含有O、S或NR6連鍵的4-7元雜脂環(huán)基團(tuán);或被最多達(dá)2個獨(dú)立地選自C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、鹵素或CF3的取代基任選取代的亞苯基;
B為C2-C6鏈烯基苯基、2、3或4-吡啶基、2、3或4-哌啶基、2或3-吡咯烷基、-OCH2CO2R1或-OCH2CONR2R3;
R1為H、C1-C8烷基、C3-C7環(huán)烷基、苯基(C1-C4)烷基、(CH2)pCO2R2、或(CH2)pCONR2R3、(CH2)pSi(CH3)2;或者R1可以與A形成任選被C1-C3烷基取代的5、6或7元內(nèi)酯環(huán);
R2和R3獨(dú)立地為H、C1-C7烷基、C3-C7環(huán)烷基、苯基(C1-C4)烷基;或者R2和R3與所連的氮一起可以代表被最多達(dá)2個C1-C3烷基任選取代的吡咯烷、哌啶、嗎啉或高哌啶基團(tuán);或者R2或R3可以與A形成被最多達(dá)2個C1-C3烷基任選取代的5、6或7元內(nèi)酰胺環(huán);
R4和R5獨(dú)立地為H、C1-C7烷基、C3-C7環(huán)烷基、苯基(C1-C4)烷基、(CH2)pCO2R2、(CH2)pCONR2R3、(CH2)pNR7R8、(CH2)pOR6或(CH2)pSR6;或者R4與R5合在一起代表被最多達(dá)2個C1-C3烷基任選取代的C3-C7環(huán)烷基環(huán);
R6為H、C1-C6烷基、(CH2)pCOOR2、被最多達(dá)2個C1-C6烷基任選取代的C3-C7環(huán)烷基、在苯環(huán)上被最多達(dá)2個獨(dú)立地選自C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、鹵素或CF3的取代基任選取代的苯基(C1-C4)烷基、COR2、CONR2R3、或被最多達(dá)2個獨(dú)立地選自C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、鹵素或CF3的取代基任選取代的苯基;或者R6與R4和所連的氧一起可代表被最多達(dá)2個C1-C3烷基任選取代的氧雜環(huán)丁烷、四氫呋喃、四氫吡喃或氧雜環(huán)庚烷;
R7和R8獨(dú)立地為H、C1-C6烷基、C3-C7環(huán)烷基、苯基(C1-C4)烷基、COR2、COOR2;或R7和R8獨(dú)立地為被最多達(dá)2個獨(dú)立地選自C1-C6烷基、C3-C7環(huán)烷基、苯基(C1-C4)烷基、C3-C7支鏈烷基的取代基任選取代的C2-C7鏈烷?；?、C4-C8環(huán)烷?；?或者R7和R8與所連的氮合在一起可以代表被最多達(dá)2個獨(dú)立地選自C1-C6烷基、C3-C7環(huán)烷基、C3-C7支鏈烷基或氧代的取代基任選取代的吡咯烷、哌啶或高哌啶基團(tuán);
R9為H或甲基;
R10、R11、R12和R13獨(dú)立地選自H、C1-C4烷基和鹵素;
m和n獨(dú)立地為0、1或2，其中m或n必須至少為1;以及p為1-3。
優(yōu)選的第一組化合物是其中R10和R11之一為5-氟而另一個為6-氯的式(Ⅰ)化合物。
優(yōu)選的第二組化合物是其中R10和R11之一為5-氟而另一個為6-氯且R為式(Ⅱ)，其中X為0，A為C2-C6鏈烯基鏈而R1為氫的式(Ⅰ)化合物。在此組中特別優(yōu)選的是其中A為幾何構(gòu)型為E構(gòu)型的-CH＝CH-而R12和R13為氫的化合物。在此組中還優(yōu)選的是其中X為1，A為亞烷基而R1為芐基的化合物。
優(yōu)選的第三組化合物是其中R10和R11之一為5-氟而另一個為6-氯，R為式(Ⅳ)而X為1的式(Ⅰ)化合物。此組中特別優(yōu)選的是其中R4、R9、R12和R13為氫，R5為氫、甲基或乙基且R6為氫、甲基、芐基或CH2COOR2的化合物。
優(yōu)選的第四組化合物是其中R10和R11之一為5-氟而另一個為6-氯，X為1而R為式(Ⅴ)的式(Ⅰ)化合物。此組中優(yōu)選的是其中R4、R9、R7、R8、R12和R13為氫，而R5為(CH2)pNR7R8、甲基或芐基的化合物。此組中還優(yōu)選的是其中R7為COR2的化合物。
優(yōu)選的第五組化合物是其中R10與R11之一為5-氟而另一個為6-氯，X為1，R為式(Ⅵ)且B為2-或3-吡咯烷的式(Ⅰ)化合物。
本發(fā)明也包含治療哺乳動物的炎癥的方法，該方法包含給所說哺乳動物給藥抗炎有效量的選自式(Ⅰ)化合物的化合物。
本發(fā)明進(jìn)一步包含治療哺乳動物的疼痛的方法，該方法包含給所說哺乳動物給藥止痛有效量的選自式(Ⅰ)化合物的化合物。
本發(fā)明的烯醇醚和酯不是如母體化合物的烯醇酸，并且與所述母體化合物相比，顯示出降低胃刺激的潛能。
術(shù)語“前藥”是指這樣一些藥物前體化合物，它們在經(jīng)給藥和吸收后，通過某些新陳代謝過程在體內(nèi)釋放出該藥物。
盡管所有通常的給藥途徑對于本發(fā)明化合物都是有用的，然而優(yōu)選的給藥途徑是口服。經(jīng)胃腸吸收后，本發(fā)明化合物在體內(nèi)水解為其中R是氫的相應(yīng)的式(Ⅰ)化合物或其鹽。因?yàn)楸景l(fā)明前藥不是烯醇酸，因此胃腸道與酸性母體化合物的接觸機(jī)會被減至最小。此外，由于胃腸道并發(fā)癥已被認(rèn)為是酸性非甾族抗炎藥物的主要的不利反應(yīng)[參見例如DelFavero，“Side Effects of Drugs Annual7”，Dukes和Elis，Eds.Excerpta Medica，Amsterdam，1983，p.104-115]，所以本發(fā)明化合物(Ⅰ)可能比母體烯醇化合物具有獨(dú)特的優(yōu)點(diǎn)。
在將3-?；?2-羥吲哚-1-甲酰胺類化合物轉(zhuǎn)化為式(Ⅰ)化合物過程中，在3-位上的外向環(huán)雙鍵上的取代基可以是順式、反式或二者的混合物。因此，下式結(jié)構(gòu)的化合物 或其混合物被描述為具有下式結(jié)構(gòu) 所有這些異構(gòu)體均被認(rèn)為是本發(fā)明的一部分。
所需作為起始原料的3-?；?2-羥吲哚-1-甲酰胺類化合物可以通過本領(lǐng)域的公知方法得到，參見例如，美國專利3，634，453和4，556，672。上面提到的其它起始試劑是可購到的，或由公知方法制備的，或者由在下面制備例部分所描述的方法制備得到。
本發(fā)明化合物的制備是易于完成的。適合的3-酰基-2-羥吲哚-1-甲酰胺的鹽是在反應(yīng)惰性溶劑中生成的，并經(jīng)分離或不經(jīng)分離就用于隨后的與?；u或α-鹵代烷基酯的反應(yīng)中。這些反應(yīng)條件不是關(guān)鍵性的;溫度可以在約0℃至約50℃范圍內(nèi)變化，優(yōu)選范圍為約0℃至約20℃。反應(yīng)時間依所選反應(yīng)劑和溫度而變化，但其范圍在約8～90小時之間，優(yōu)選時間為約20小時。
3-?；?2-羥吲哚-1-甲酰胺的鹽可以是堿金屬鹽、叔胺鹽或季銨鹽。堿金屬包括鋰、鈉和鉀。叔胺一般為低分子量脂族胺，例如三甲胺、三乙胺、三丁胺和混合胺，例如二異丙基乙胺、二乙基氨基吡啶;以及雜環(huán)胺例如吡啶和N-甲基嗎啉。季銨化合物可以是對稱的或混合的直鏈或支鏈烷基胺。鈉鹽、二異丙基乙胺鹽、三乙胺鹽和四丁基季銨鹽是優(yōu)選的。
?；u可以是?；然蝓；?而酰基氯是優(yōu)選的。α-鹵代酯可以是氯代、溴代或碘代酯，其中氯代和碘代酯是優(yōu)選的。氯代酯優(yōu)選與碘化鈉一起使用，因此就地產(chǎn)生碘代酯。
本發(fā)明前藥的生物利用率是通過該前藥與母體化合物的比較進(jìn)行測定的。
例如使禁食的雄性Sprague-Dawley大鼠口服3-[羥基-(2-噻吩基)亞甲基]-6-氯-5-氟-2，3-二氫-2-氧代-1H-吲哚-1-甲酰胺及所選前藥，其劑量水平為3毫克當(dāng)量3-[羥基-(2-噻吩基)亞甲基]-6-氯-5-氟-2，3-二氫-2-氧代-1H-吲哚-1-甲酰胺/千克作為在0.1%甲基纖維素中的溶液或懸浮液。每一藥物制劑的給藥體積保持在每1千克體重1毫升?？诜?，血樣是通過在服藥后1、3和6小時向肝素化管中放入眶后 (retroorbital sinus)血并立即冷卻而得到的。血漿貯存在-20℃下直至分析為止。
給藥3-[羥基-(2-噻吩基)亞甲基]-6-氯-5-氟-2，3-二氫-2-氧代-1H-吲哚-1-甲酰胺及前藥后血漿中3-[羥基-(2-噻吩基)亞甲基]-6-氯-5-氟-2，3-二氫-2-氧代-1H-吲哚-1-甲酰胺的濃度是通過高壓液相色譜在360nm用紫外線檢測進(jìn)行測定的。對于3-[羥基-(2-噻吩基)亞甲基]-6-氯-5-氟-2，3-二氫-2-氧代-1H-吲哚-1-甲酰胺的定量下限為0.2微克/毫升。
在口服給藥3-[羥基-(2-噻吩基)亞甲基]-6-氯-5-氟-2，3-二氫-2-氧代-1H-吲哚-1-甲酰胺及每一前藥后，對于3-[羥基-(2-噻吩基)亞甲基]-6-氯-5-氟-2，3-二氫-2-氧代-1H-吲哚-1-甲酰胺的濃度-時間曲線下的面積[AUC(0-6小時)]是通過線性斜方形方法測定的。在每一前藥給藥后，對于3-[羥基-(2-噻吩基)亞甲基]-6-氯-5-氟-2，3-二氫-2-氧代-1H-吲哚-1-甲酰胺的相對生物利用率是通過測定給藥前藥后3-[羥基-(2-噻吩基)亞甲基]-6-氯-5-氟-2，3-二氫-2-氧代-1H-吲哚-1-甲酰胺的AUC(0-6)值與給藥3-[羥基-(2-噻吩基)亞甲基]-6-氯-5-氟-2，3-二氫-2-氧代-1H-吲哚-1-甲酰胺后3-[羥基-(2-噻吩基)亞甲基]-6-氯-5-氟-2，3-二氫-2-氧代-1H-吲哚-1-甲酰胺的AUC(0-6)值的比率而進(jìn)行評定的。
按照已知方法，例如大鼠足水腫試驗(yàn)、大鼠佐藥誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎試驗(yàn)或苯基苯醌誘導(dǎo)的小鼠扭曲試驗(yàn)，正如前面用于評價母體化合物的方法和描述于上述參考文獻(xiàn)和其它文獻(xiàn)中的方法進(jìn)行式(Ⅰ)前藥的抗炎和止痛活性的評價，參見例如，C.A.Winter，“Progress in Drug Research”由E.Jucker編輯，Birkhauser Verlag，Basel，Vol.10，pp.139-192(1966).
以摩爾計(jì)，本發(fā)明前藥一般以與衍生它們的已知的3-?；?2-羥吲哚-1-甲酰胺類化合物相同的劑量水平和頻率給藥。然而，在需要用較高劑量抑制疼痛和炎癥時，本發(fā)明化合物的非烯醇特性使其一般具有較高的耐受口服劑量。
本發(fā)明前藥也是以與已知母體化合物相同的方式制成制劑的，并以相同的途徑給藥的，正如上面所述參考文獻(xiàn)中所描述的那樣。優(yōu)選的給藥途徑是口服，這樣便特別利用了本發(fā)明化合物的非烯醇特性。
本發(fā)明通過下列實(shí)施例加以說明，但并不限于這些實(shí)施例的特定細(xì)節(jié)。
實(shí)施例16-氯-5-氟-2，3-二氫-3-[(4-甲氧基苯甲酰基)氧基-(2-噻吩基)亞甲基]-2-氧代-1H-吲哚-1-甲酰胺將3-[羥基-(2-噻吩基)亞甲基]-6-氯-5-氟-2，3-二氫-2-氧代-1H-吲哚-1-甲酰胺(5.08克，15.0毫摩爾)在CH2Cl2中制成漿液，并用三乙胺(1.67克，16.5毫摩爾)處理。將此黃色溶液在冰水浴中冷卻并用4-甲氧基苯甲酰氯(12.8克，75.0毫摩爾)一次性處理。18小時后，過濾該反應(yīng)混合物以除去黃色沉淀。濾液再用CH2Cl2稀釋并用1N HCl(兩次)和飽和NaHCO3/鹽水混合物洗滌。用MgSO4干燥后，過濾，濃縮并用乙醇提取(兩次)，所得固體用EtOAc/己烷研制。收集固體，并將其與直接從反應(yīng)混合物中分離出的固體合并，將全部固體用EtOAc/己烷(4/1)和一些丙酮重結(jié)晶，得到1.81克(26%)所期望的產(chǎn)物，為黃色晶體mp 220-221℃;元素分析計(jì)算值C22H14ClFN2O5SC，55.88;H，2.98;N，5.92。實(shí)測值C，56.04;H，2.82;N，5.88。
實(shí)施例26-氯-5-氟-2，3-二氫-3-[(肉桂?；?氧基-(2-噻吩基)亞甲基]-2-氧代-1H-吲哚-1-甲酰胺該標(biāo)題化合物的制備用實(shí)施例1的方法，所不同的是使用了肉桂酰氯mp 214-215℃;元素分析計(jì)算值C23H14ClFN2O4SC，58.91;H，3.01;N，5.97。實(shí)測值C，58.52;H，2.89;N，5.91。
實(shí)施例36-氯-5-氟-2，3-二氫-3-[(3-甲氧基苯甲?；?氧基-(2-噻吩基)亞甲基]-2-氧代-1H-吲哚-1-甲酰胺該標(biāo)題化合物的制備用實(shí)施例1的方法，所不同的是使用了3-甲氧基苯甲酰氯(4當(dāng)量)并用氯仿作溶劑。產(chǎn)物用異丙醇重結(jié)晶mp 196-220℃。1H NMR譜表明樣品中含有標(biāo)題化合物的E和Z型兩種幾何異構(gòu)體，比率為17∶83。元素分析計(jì)算值C22H14ClFN2O5SC，55.88;H，2.98;N，5.92。實(shí)測值C，56.00;H，2.82;N，5.78。
實(shí)施例46-氯-5-氟-2，3-二氫-3-[(2-甲氧基苯甲酰基)氧基-(2-噻吩基)亞甲基]-2-氧代-1H-吲哚-1-甲酰胺該標(biāo)題化合物的制備用實(shí)施例1的方法，所不同的是使用了2-甲氧基苯甲酰氯，并用氯仿作溶劑。粗產(chǎn)物通過硅膠快速色譜法純化(用95∶5 CHCl3/MeOH洗脫)，然后通過用異丙醇重結(jié)晶。mp 219-221℃。1H NMR譜表明樣品中含有標(biāo)題化合物的E型幾何異構(gòu)體。元素分析計(jì)算值C22H14ClFN2O5SC，55.88;H，2.98;N，5.92。實(shí)測值C，55.32;H，3.01;N，5.66。
實(shí)施例56-氯-5-氟-2，3-二氫-3-[煙酰氧基-(2-噻吩基)亞甲基]-2-氧代-1H-吲哚-1-甲酰胺該標(biāo)題化合物的制備用實(shí)施例1的方法，所不同的是使用了煙酰氯(2.5當(dāng)量)和3.4當(dāng)量三乙胺，并用氯仿作溶劑。粗產(chǎn)物通過快速色譜法純化(用83∶17 CHCl3/MeOH作洗脫劑)，然后用異丙醇重結(jié)晶mp 201-202.5°，元素分析計(jì)算值C20H11ClFN3O4SC，54.12;H，2.50;N，9.47。實(shí)測值C，54.01;H，2.46;N，9.30。
實(shí)施例66-氯-5-氟-2，3-二氫-3-[異煙酰氧基-(2-噻吩基)亞甲基]-2-氧代-1H-吲哚-1-甲酰胺該標(biāo)題化合物的制備用實(shí)施例1的方法，所不同的是使用了異煙酰氯(1.1當(dāng)量)和二異丙基乙基胺(2當(dāng)量)。通過過濾反應(yīng)混合物直接得到的產(chǎn)品用異丙醇重結(jié)晶mp 219.5-221°，元素分析計(jì)算值C20H11ClFN3O4SC，54.12;H，2.50;N，9.47。實(shí)測值C，54.11;H，2.43;N，9.32。
實(shí)施例76-氯-5-氟-2，3-二氫-3-[吡啶甲酰氧基-(2-噻吩基)亞甲基]-2-氧代-1H-吲哚-1-甲酰胺該標(biāo)題化合物的制備用實(shí)施例1的方法，所不同的是使用了吡啶甲酰氯(1.1當(dāng)量)和二異丙基乙基胺(2當(dāng)量)。通過過濾反應(yīng)混合物直接得到的產(chǎn)物用異丙醇重結(jié)晶mp 184-185°，元素分析計(jì)算值C20H11ClFN3O4SC，54.12;H，2.50;N，9.47。實(shí)測值C，53.73;H，2.34;N，9.31。
實(shí)施例86-氯-5-氟-2，3-二氫-3-[3-(乙氧羰基)丙烯酰氧基-(2-噻吩基)亞甲基]-2-氧代-1H-吲哚-1-甲酰胺a)3-(乙氧羰基)丙烯酰氯的制備用Lutz方法(J.Am.Chem.Soc.，1930，52，3430)。
b)該標(biāo)題化合物的制備用實(shí)施例1的方法，所不同的是使用了3-(乙氧羰基)丙烯酰氯(2當(dāng)量)和二異丙基乙基胺。粗產(chǎn)物通過快速色譜法純化(用CHCl3洗脫，然后用98∶2 CHCl3/MeOH洗脫)，然后經(jīng)異丙醇重結(jié)晶mp165.5-168℃。1H NMR譜表明該樣品含有標(biāo)題化合物的E和Z型兩種幾何異構(gòu)體，比率為22∶78。元素分析計(jì)算值C20H14ClFN2O6SC，51.68;H，3.04;N，6.03。實(shí)測值C，51.42;H，3.08;N，5.86。
實(shí)施例96-氯-5-氟-2，3-二氫-3-[3-(甲氧羰基)丙烯酰氧基-(2-噻吩基)亞甲基]-2-氧代-1H-吲哚-1-甲酰胺a)3-(甲氧羰基)丙烯酰氯的制備是用Lutz方法(J.Am.Chem.Soc.，1930，52，3430)。
b)該標(biāo)題化合物的制備用實(shí)施例1的方法，所不同的是使用了3-(甲氧羰基)丙烯酰氯(2當(dāng)量)和二異丙基乙基胺。粗產(chǎn)物通過快速色譜法(用95∶5 CH2CL2/iPrOH洗脫)純化，然后用異丙醇重結(jié)晶mp183.5-186℃。1H NMR譜表明該樣品含有標(biāo)題化合物的E和Z型兩種幾何異構(gòu)體，比率為34∶66。元素分析計(jì)算值C19H12ClFN2O6SC，50.62;H，2.68;N，6.21。實(shí)測值C，50.56;H，2.84;N，6.04。
實(shí)施例106-氯-5-氟-2，3-二氫-3-[芐氧基乙酰氧基-(2-噻吩基)亞甲基]-2-氧代-1H-吲哚-1-甲酰胺該標(biāo)題化合物的制備用實(shí)施例1的方法，所不同的是使用了芐氧基乙酰氯(2當(dāng)量)和二異丙基乙基胺(2當(dāng)量)。粗產(chǎn)物用快速色譜法(用CHCl3洗脫)純化，然后用異丙醇重結(jié)晶mp150-175℃。元素分析計(jì)算值C23H16ClFN2O5SC，56.74;H，3.31;N，5.75。實(shí)測值C，58.41;H，3.17;N，5.00。
實(shí)施例116-氯-5-氟-2，3-二氫-3-[4-(芐氧羰基)苯甲酰氧基-(2-噻吩基)亞甲基]-2-氧代-1H-吲哚-1-甲酰胺該標(biāo)題化合物的制備用實(shí)施例1的方法，所不同的是使用了4-(芐氧羰基)苯甲酰氯(1.5當(dāng)量)和二異丙基乙基胺(1.5當(dāng)量)。粗產(chǎn)物通過與CHCl3研制加以純化mp212-218℃。元素分析計(jì)算值C29H18ClFN2O6SC，60.37;H，3.14;N，4.85。實(shí)測值C，60.94;H，3.00;N，4.27。
實(shí)施例126-氯-5-氟-2，3-二氫-3-[3-羧基丙烯酰氧基-(2-噻吩基)亞甲基]-2-氧代-1H-吲哚-1-甲酰胺a)3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧羰基)丙烯酰氯的制備用Lutz方法的變體(J.Am.Chem.Soc.，1930，52，3430)，其中剩余的富馬酰氯和不需要的二酯是通過在真空下蒸餾除去的，在反應(yīng)罐中剩下所期望的酰氯。
b)該標(biāo)題化合物的制備用實(shí)施例1的方法，所不同的是使用了3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧羰基)丙烯酰氯(1.3當(dāng)量)和二異丙基乙基胺。粗產(chǎn)物用快速色譜法(用CH2Cl2、99∶1 CH2Cl2/MeOH及然后用98∶2 CH2Cl2/MeOH作洗脫劑)純化，然后用乙腈重結(jié)晶。
c)在冰浴中在聚乙烯瓶中將氟化氫/吡啶配合物(500克)冷卻。然后分批加入2-3克3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧羰基)丙烯?；苌?33.84克，63毫摩爾)。加畢，在冷卻條件下將所得漿狀物攪拌0.5小時。然后通過加入H2O使反應(yīng)中止。在真空中干燥后，通過用熱乙酸乙酯研制純化產(chǎn)物。產(chǎn)量為19.8克。分析樣品是通過乙酸重結(jié)晶少量樣品得到的mp 229-232℃。1H NMR譜表明該樣品只含有標(biāo)題化合物的E型幾何異構(gòu)體。元素分析計(jì)算值C18H10ClFN2O6SC，49.50;H，2.31;N，6.41。實(shí)測值C，49.23;H，2.23;N，6.37。
實(shí)施例136-氯-5-氟-2，3-二氫-3-[3-羧基苯甲酰氧基-(2-噻吩基)亞甲基]-2-氧代-1H-吲哚-1-甲酰胺a)將間苯二酰二氯(40.6克，200毫摩爾)和2，2，2-三氯乙醇(30.9克，207毫摩爾)的甲苯溶液加熱回流24小時。蒸發(fā)掉溶劑，剩余物質(zhì)在真空下蒸餾。在0.2mmHg在125°～170℃之間蒸餾出所期望的產(chǎn)物以及一些不需要的雙(2，2，2-三氯乙基)酯。經(jīng)放置，該不需要的副產(chǎn)物作為固體分離出來。將所期望的產(chǎn)物，即3-(2，2，2-三氯乙氧羰基)苯甲酰氯(19.0克)潷析出，用于下一步驟中。
b)該標(biāo)題化合物的制備用實(shí)施例1的方法，所不同的是使用了3-(2，2，2-三氯乙氧羰基)苯甲酰氯(2當(dāng)量)和二異丙基乙基胺(2當(dāng)量)。將通過過濾反應(yīng)混合物直接得到的產(chǎn)物用CHCl3研制。
c)用鋅粉(1.0克，16毫摩爾)處理3-(2，2，2-三氯乙氧羰基)苯甲酰衍生物(1.0克，1.6毫摩爾)在乙酸(50毫升)中的溶液。將該混合物在油浴中溫?zé)嶂?0℃，并保持18小時。在依然溫?zé)岬耐瑫r，將混合物過濾(用乙酸洗滌)，在冷卻至室溫后，將濾液傾入H2O(250毫升)中。通過過濾收集沉淀出的黃色固體，即6-氯-5-氟-2，3-二氫-3-[3-羧基苯甲酰氧基-(2-噻吩基)亞甲基]-2-氧代-1H-吲哚-1-甲酰胺，并用乙酸重結(jié)晶mp244-248℃。產(chǎn)量為130毫克。元素分析計(jì)算值C19H14ClFN2O6SC，50.40;H，3.12;N，6.19。實(shí)測值C，51.21;H，2.96;N，5.99。
實(shí)施例146-氯-5-氟-2，3-二氫-3-[(丁氧羰基)丙烯酰氧基-(2-噻吩基)亞甲基]-2-氧代-1H-吲哚-1-甲酰胺a)3-(丁氧羰基)丙烯酰氯的制備用Lutz方法(J.Am.Chem.Soc.，1930，52，3430)。
b)該標(biāo)題化合物的制備用實(shí)施例1的方法，所不同的是使用了3-(丁氧羰基)丙烯酰氯(2當(dāng)量)和二異丙基乙基胺。粗產(chǎn)物用快速色譜法(用CH2Cl2、95∶5 CH2Cl2/MeOH以及然后用90∶10 CH2Cl2/MeOH作洗脫劑)純化，然后用乙腈重結(jié)晶mp196-197℃。1H NMR譜表明該樣品只含有標(biāo)題化合物的E型幾何異構(gòu)體。元素分析計(jì)算值C22H18ClFN2O6SC，53.61;H，3.68;N，5.68。實(shí)測值C，53.53;H，3.55;N，5.78。
實(shí)施例156-氯-5-氟-2，3-二氫-3-[3-(辛氧羰基)丙烯酰氧基-(2-噻吩基)亞甲基]-2-氧代-1H-吲哚-1-甲酰胺a)3-(辛氧羰基)丙烯酰氯的制備用Lutz方法(J.Am.Chem.Soc.，1930，52，3430)。
b)該標(biāo)題化合物的制備用實(shí)施例1的方法，所不同的是使用了3-(辛氧羰基)丙烯酰氯(2當(dāng)量)和二異丙基乙基胺。粗產(chǎn)物用快速色譜法(用99∶1 CH2Cl2/MeOH作洗脫劑)純化，然后用乙腈重結(jié)晶mp140-148℃。1H NMR譜表明該樣品含有標(biāo)題化合物的E和Z型兩種幾何異構(gòu)體，比率為33∶67。元素分析計(jì)算值C26H26ClFN2O6SC，56.88;H，4.77;N，5.10。實(shí)測值C，56.81;H，4.62;N，5.07。
實(shí)施例166-氯-5-氟-2，3-二氫-3-[3-(4-苯基丁氧羰基)丙烯酰氧基-(2-噻吩基)亞甲基]-2-氧代-1H-吲哚-1-甲酰胺a)3-(4-苯基丁氧羰基)丙烯酰氯的制備用Lutz方法(J.Am.Chem.Soc.，1930，52，3430)。
b)該標(biāo)題化合物的制備用實(shí)施例1的方法，所不同的是使用了3-(4-苯基丁氧羰基)丙烯酰氯(2當(dāng)量)和二異丙基乙基胺。粗產(chǎn)物用快速色譜法(用98∶2 CH2Cl2/MeOH作洗脫劑)純化，然后用乙腈重結(jié)晶mp159-161℃。1H NMR譜表明該樣品含有標(biāo)題化合物的E和Z型兩種幾何異構(gòu)體，比率為27∶73。元素分析計(jì)算值C28H22ClFN2O6SC，59.10;H，3.90;N，4.92。實(shí)測值C，58.89;H，3.71;N，4.72。
實(shí)施例176-氯-5-氟-2，3-二氫-3-[辛酰氧基-(2-噻吩基)亞甲基]-2-氧代-1H-吲哚-1-甲酰胺該標(biāo)題化合物的制備用實(shí)施例1的方法，所不同的是使用了辛酰氯(2當(dāng)量)，并用二異丙基乙基胺作為堿。粗產(chǎn)物用快速色譜法在硅膠(用CH2Cl2洗脫)上純化，然后用乙腈重結(jié)晶mp 149-150℃。1H NMR譜表明該樣品只含有標(biāo)題化合的Z型幾何異構(gòu)體。元素分析計(jì)算值C22H22ClFN2O4SC，56.83;H，4.77;N，6.03。實(shí)測值C，56.85;H，4.49;N，6.03。
實(shí)施例186-氯-5-氟-2，3-二氫-3-[3-(1-甲基丙氧羰基)丙烯酰氧基-(2-噻吩基)亞甲基]-2-氧代-1H-吲哚-1-甲酰胺a)3-(1-甲基丙氧羰基)丙烯酰氯的制備用Lutz方法(J.Am.Chem.Soc.，1930，52，3430)。
b)該標(biāo)題化合物的制備用實(shí)施例1的方法，所不同的是使用了3-(1-甲基丙氧羰基)丙烯酰氯(1.2當(dāng)量)和二異丙基乙基胺。粗產(chǎn)物通過快速色譜法(用CH2Cl2洗脫)純化，然后用乙腈重結(jié)晶mp180-186℃。1H NMR譜表明該樣品含有標(biāo)題化合物的E和Z型兩種幾何異構(gòu)體，比率為60∶40。元素分析計(jì)算值C22H18ClFN2O6SC，53.61;H，3.68;N，5.68。實(shí)測值C，53.60;H，3.57;N，5.67。
實(shí)施例196-氯-5-氟-2，3-二氫-3-[3-(甲氧羰基)丙酰氧基-(2-噻吩基)亞甲基]-2-氧代-1H-吲哚-1-甲酰胺該標(biāo)題化合物的制備用實(shí)施例1的方法，所不同的是使用了3-(甲氧羰基)丙酰氯(2當(dāng)量)和二異丙基乙基胺。粗產(chǎn)物用快速色譜法(用96∶4 CH2Cl2/MeOH洗脫)純化，然后用甲苯重結(jié)晶mp 179-183℃。1H NMR譜表明該樣品含有標(biāo)題化合物的E和Z型兩種幾何異構(gòu)體，比率為31∶69。元素分析計(jì)算值C22H12ClFN2O6SC，54.27;H，2.48;N，5.75。實(shí)測值C，53.80;H，2.18;N，5.71。
實(shí)施例206-氯-5-氟-2，3-二氫-3-[3-(乙氧羰基)丙酰氧基-(2-噻吩基)亞甲基]-2-氧代-1H-吲哚-1-甲酰胺該標(biāo)題化合物的制備用實(shí)施例1的方法，所不同的是使用了3-(乙氧羰基)丙酰氯(2當(dāng)量)和二異丙基乙基胺(2.2當(dāng)量)。粗產(chǎn)物用快速色譜法(用97.5∶2.5 CH2Cl2/MeOH洗脫)純化，然后用CH2Cl2研制，并用乙腈重結(jié)晶mp 182-183℃。1H NMR譜表明該樣品只含有標(biāo)題化合物的E型幾何異構(gòu)體。元素分析計(jì)算值C20H16ClFN2O6SC，51.45;H，3.45;N，6.00。實(shí)測值C，51.38;H，3.27;N，5.97。
實(shí)施例216-氯-5-氟-2，3-二氫-3-[3-(N，N-二乙基甲酰氨基甲基)氧基羰基]丙酰氧基-(2-噻吩基)亞甲基]-2-氧代-1H-吲哚-1-甲酰胺a)將琥珀酐(16.0克，160毫摩爾)和芐醇(17.1克，158毫摩爾)在甲苯(200毫升)中的溶液加熱回流3.5小時。此時，在真空下除去溶劑，剩下3-(芐氧羰基)丙酸，為白色固體。
b)將3-(芐氧羰基)丙酸(15.0克，72毫摩爾)、2-氯-N，N-二乙基乙酰胺(11.9克，79.5毫摩爾)、三乙胺(11.2毫升，80.4毫摩爾)和碘化鈉(1.1克，7.4毫摩爾)在乙酸乙酯(280毫升)中的溶液加熱回流3小時。過濾所得混合物以除去三乙胺鹽酸鹽，將其用更多的乙酸乙酯洗滌。濾液用1N HCl溶液、飽和NaHCO3溶液和鹽水洗滌。經(jīng)干燥和過濾后，在真空下除去溶劑，剩下3-[(N，N-二乙基甲酰氨基甲基)氧基羰基]丙酸芐酯，為粘稠油狀物(22.2克)。
c)向3-[(N，N-二乙基甲酰氨基甲基)氧基羰基]丙酸芐酯(22.2克，62.9毫摩爾)在乙醇(250毫升)中的溶液中加入10%鈀/炭(1.0克)。在25℃下在氫氣(3個大氣壓)氣氛中將該混合物搖動18小時。通過用硅藻土過濾除去催化劑，蒸發(fā)溶劑剩下3-[(N，N-二乙基甲酰氨基甲基)氧基羰基]丙酸，為白色固體(10.47克)。
d)將3-[(N，N-二乙基甲酰氨基甲基)氧基羰基]丙酸(5.0克，21.6毫摩爾)和草酰氯(2.0毫升，23.5毫摩爾)在苯(100毫升)中的溶液加熱回流1小時。在真空下除去溶劑，剩下3-[(N，N-二乙基甲酰氨基甲基)氧基羰基]丙酰氯，為油狀物。
e)該標(biāo)題化合物的制備用實(shí)施例1的方法，所不同的是使用了3-[(N，N-二乙基甲酰氨基甲基)氧基羰基]丙酰氯(2.2當(dāng)量)和二異丙基乙基胺(2.2當(dāng)量)。粗產(chǎn)物用快速色譜法(用CH2Cl2、然后用97.5∶2.5 CH2Cl2/MeOH洗脫)純化，然后用1∶1乙醚/CH2Cl2研制，用甲苯重結(jié)晶mp 165-167℃。1H NMR譜表明該樣品只含有標(biāo)題化合物的E型幾何異構(gòu)體。元素分析計(jì)算值C24H23ClFN3O7SC，52.22;H，4.20;N，7.61。實(shí)測值C，52.17;H，4.06;N，7.50。
實(shí)施例225-氯-2，3-二氫-3-[3-羧基丙烯酰氧基-(2-噻吩基)亞甲基]-2-氧代-1H-吲哚-1-甲酰胺a)3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧羰基)丙烯酰氯的制備用Lutz方法變體(J.Am.Chem.Soc.，1930，52，3430)。其中剩下的富馬酰氯和不需要的二酯是通過在真空下蒸餾除去的，剩下所期望的酰基氯留在反應(yīng)罐中。
b)該標(biāo)題化合物的制備用實(shí)施例1的方法，所不同的是使用了3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧羰基)丙烯酰氯(1.3當(dāng)量)、5-氯-2，3-二氫-3-[羥基-(2-噻吩基)亞甲基]-2-氧代-1H-吲哚-1-甲酰胺和二異丙基乙基胺。粗產(chǎn)物用快速色譜法(用98∶2 CH2Cl2/EtOAc作洗脫劑)純化，然后用乙腈重結(jié)晶。
c)在冰浴中在聚乙烯瓶中將氟化氫/吡啶配合物(20毫升)冷卻。然后加入3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧羰基)丙烯?；苌?0.89克，1.71毫摩爾)。在冷卻條件下將所得漿狀物攪拌0.5小時。然后通過加入水使反應(yīng)中止。過濾收集產(chǎn)物，用水洗滌，在真空中干燥。產(chǎn)量為0.60克，mp 198-200℃。1H NMR譜表明該樣品只含有標(biāo)題化合物的E型幾何異構(gòu)體。元素分析計(jì)算值C18H11ClN2O6SC，51.62;H，2.65;N，6.69。實(shí)測值C，51.18;H，2.62;N，6.51。
實(shí)施例236-氯-5-氟-2，3-二氫-3-[3-羧基丙烯酰氧基-(4-氯-2-噻吩基)亞甲基]-2-氧代-1H-吲哚-1-甲酰胺a)3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧羰基)丙烯酰氯的制備用Lutz方法變體(J.Am.Chem.Soc.，1930，52，3430)，其中剩余的富馬酰氯和不需要的二酯通過減壓蒸餾除去，剩下所期望的?；攘粼诜磻?yīng)罐中。
b)該標(biāo)題化合物的制備用實(shí)施例1的方法，所不同的是使用了3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧羰基)丙烯酰氯(1.3當(dāng)量)、6-氯-5-氟-2，3-二氫-3-[羥基-(4-氯-2-噻吩基)亞甲基]-2-氧代-1H-吲哚-1-甲酰胺及二異丙基乙基胺。粗產(chǎn)物用快速色譜法(用60∶40己烷/EtOAc作洗脫劑)純化，然后用乙腈重結(jié)晶。
c)在冰浴中在聚乙烯瓶中將氟化氫/吡啶配合物(20毫升)冷卻。然后加入3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧羰基)丙烯?；苌?0.82克，1.43毫摩爾)。在冷卻條件下將所得漿狀物攪拌0.5小時。然后通過加入H2O使反應(yīng)中止。過濾收集產(chǎn)物，用H2O洗滌并于真空下干燥。產(chǎn)量為0.50克，mp 158℃。1H NMR譜表明該樣品只含有標(biāo)題化合物的E型幾何異構(gòu)體。元素分析計(jì)算值C18H9Cl2FN2O6SC，45.88;H，1.92;N，5.94。實(shí)測值C，45.24;H，1.98;N，5.84。
實(shí)施例246-氯-5-氟-2，3-二氫-3-[乙氧羰基甲氧基乙酰氧基甲氧基-(2-噻吩基)亞甲基]-2-氧代-1H-吲哚-1-甲酰胺a)將二甘醇酸酐(12克、0.103摩爾)和乙醇(4.74克，0.103摩爾)在甲苯(100毫升)中的溶液加熱回流16小時。將溶液冷卻并蒸發(fā)，在減壓下蒸餾殘余物。在5托和109-135℃范圍下收集產(chǎn)物二甘醇酸單乙酯(9.2克，55%)。
b)向硫酸氫四丁基銨(24.6克，0.0725摩爾)的水(250毫升)溶液中分批加入固體NaHCO3(12.2克，0.145摩爾)，然后加入二甘醇酸單乙酯(11.75克，0.0725摩爾)溶液。將該混合物攪拌16小時，然后用二氯甲烷(3×500毫升)萃取。將合并的有機(jī)萃取液干燥，過濾并蒸發(fā)，剩下鹽(21.1克，72%)，該鹽使用時無需進(jìn)一步純化。
c)在1.5小時內(nèi)將二甘醇酸單乙酯的四丁基銨鹽(16克，0.04摩爾)在二氯甲烷(125毫升)中的溶液加入到溴氯甲烷(200毫升)中。將所得溶液在室溫下攪拌過夜，然后蒸發(fā)至干。將殘余物在硅膠上進(jìn)行色譜法分離，用乙酸乙酯/己烷 40/60洗脫，合并含有產(chǎn)物的級分，并蒸發(fā)，得到二甘醇酸乙基 二氯甲基酯(0.836克，10%)，為無色油狀物。NMR分析表明該物質(zhì)純度大約為70%，然而可直接用于下一步反應(yīng)。
d)將由步驟c)得到的該氯甲基酯(0.836克，3.98毫摩爾)溶于丙酮(10毫升)中，然后加入碘化鈉(1.8克，11.9毫摩爾)，并將該混合物在室溫下攪拌16小時。過濾該混合物，蒸發(fā)濾液至干，將其再溶于二氯甲烷(25毫升)中，然后用水(10毫升)、硫代硫酸鈉溶液(10毫升)和飽和氯化鈉溶液(10毫升)洗滌。將有機(jī)相分離出、干燥并蒸發(fā)，得到粗二甘醇酸乙基碘甲基酯(1克)，該化合物直接用于最后步驟中。
e)在5分鐘內(nèi)向攪拌著的鈉代-6-氯-5-氟-2，3-二氫-3-[氧基-(2-噻吩基)亞甲基]-2-氧代-1H-吲哚-1-甲酰胺(1.2克，3.3毫摩爾)在丙酮(30毫升)中的懸浮液中加入由步驟d)中得到的碘甲基酯在丙酮(10毫升)中的溶液。將該混合物在室溫下攪拌16小時。所得懸浮液用丙酮稀釋直到得到溶液為止，加入硅膠(2克)，將該混合物蒸發(fā)至干。將所得無水硅膠漿狀物加樣到硅膠色譜柱上，然后用乙酸乙酯己烷 40/60洗脫。合并含有產(chǎn)物的級分，蒸發(fā)得到粗產(chǎn)物，該粗產(chǎn)物用乙醇重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物，為黃色晶狀固體(136毫克，mp129-130℃)。
實(shí)施例256-氯-5-氟-2，3-二氫-3-[芐氧羰基甲氧基乙酰氧基甲氧基-(2-噻吩基)亞甲基]-2-氧代-1H-吲哚-1-甲酰胺該標(biāo)題化合物的制備用與實(shí)施例24相同的方法，所不同的是用芐醇代替了步驟a)中的乙醇，得到二甘醇酸單芐基酯，用其進(jìn)行其余的步驟。該標(biāo)題化合物為黃色晶狀固體，mp 122℃。
實(shí)施例266-氯-5-氟-2，3-二氫-3-[1-(芐氧羰基甲氧基乙酰氧基)乙氧基-(2-噻吩基)亞甲基]-2-氧代-1H-吲哚-1-甲酰胺a)向二甘醇酸單芐基酯(7.87克，0.035毫摩爾)的二氯甲烷(75毫升)溶液中加入亞硫酰氯(42克，0.35摩爾)，并將該混合物在室溫下攪拌72小時。將該混合物蒸發(fā)至干，該粗?；戎苯佑糜谙乱徊襟E中。
b)向由步驟a)得到的?；?2.6克，0.011摩爾)和催化量的熔融的氯化鋅的混合物中加入乙醛(0.96克，0.022摩爾)，并將該混合物在室溫下攪拌2小時。然后將該混合物蒸發(fā)至干，將殘余物在硅膠上進(jìn)行色譜法分離，用乙酸乙酯/己烷30/70洗脫。合并含有產(chǎn)物的級分，蒸發(fā)得到無色油狀物(1.1克，35%)。
c)在5分鐘內(nèi)向攪拌著的鈉代-6-氯-5-氟-2，3-二氫-3-[氧基-(2-噻吩基)亞甲基]-2-氧代-1H-吲哚-1-甲酰胺(0.95克，2.62毫摩爾)在丙酮(20毫升)中的懸浮液中加入由步驟b)得到的氯乙基酯的丙酮(10毫升)溶液。然后加入碘化鈉(0.13克，0.87毫摩爾)，并將混合物加熱回流7小時。將所得懸浮液冷卻、用丙酮稀釋至得到溶液為止，加入硅膠(2克)，并將混合物蒸發(fā)至干。將所得的無水硅膠漿狀物加樣到硅膠色譜柱上，然后用乙酸乙酯/己烷40/60洗脫。合并含有產(chǎn)物的級分，蒸發(fā)得到粗產(chǎn)物。用乙醚重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物，為黃色晶狀固體(20毫克，mp 89-91℃)。
實(shí)施例276-氯-5-氟-2，3-二氫-3-[芐氧羰基甲氧基乙酰氧基-(2-噻吩基)亞甲基]-2-氧代-1H-吲哚-1-甲酰胺在5分鐘內(nèi)向冷卻(0℃)的攪拌著的6-氯-5-氟-2，3-二氫-3-[氧基-(2-噻吩基)亞甲基]-2-氧代-1H-吲哚-1-甲酰胺(1克，3毫摩爾)和三乙胺(0.33克，3.3毫摩爾)的二氯甲烷(10毫升)溶液中加入二甘醇酸單芐酯?；?0.79克，3.3毫摩爾)(參見實(shí)施例26，步驟a)的二氯甲烷(10毫升)溶液。將該混合物在室溫下攪拌2小時，然后將其吸附在硅膠上，并進(jìn)行色譜法分離，用二氯甲烷/甲醇 15/1洗脫。合并含有產(chǎn)物的級分并蒸發(fā)，用乙腈重結(jié)晶該粗產(chǎn)物，得到標(biāo)題化合物，為黃色晶狀固體(40毫克，mp 189-190℃)。
實(shí)施例286-氯-5-氟-2，3-二氫-3-[N，N-二乙基氨基甲?；籽趸阴Ｑ趸?(2-噻吩基)亞甲基]-2-氧代-1H-吲哚-1-甲酰胺a)在10分鐘內(nèi)向攪拌著的二甘醇酸酐(1克，8.6毫摩爾)的甲苯(10毫升)溶液中加入二乙胺(0.628克，8.6毫摩爾)。產(chǎn)生溫和的放熱，將混合物在室溫下攪拌16小時。蒸發(fā)溶劑得到產(chǎn)物，為無色粘稠油狀物(1.7克，100%)。
b)向N，N-二乙基氨基甲?；籽趸宜?1.5克，7.3毫摩爾)的二氯甲烷(15毫升)溶液中加入亞硫酰氯(8.7克，73毫摩爾)，將該混合物在室溫下攪拌16小時。蒸發(fā)溶劑得到粗?；?，該其直接用于下一步驟中。
c)在5分鐘內(nèi)向攪拌著的6-氯-5-氟-2，3-二氫-3-[氧基-(2-噻吩基)亞甲基]-2-氧代-1H-吲哚-1-甲酰胺(2.7克，8.2毫摩爾)和三乙胺(1克，9.8毫摩爾)的二氯甲烷(20毫升)溶液中加入N，N-二乙基氨基甲?；籽趸阴Ｂ?1.7克，8.2毫摩爾)的二氯甲烷(10毫升)溶液。將該混合物在室溫下攪拌72小時，然后將其吸附在硅膠上，并進(jìn)行色譜法分離，用二氯甲烷/甲醇 25/1洗脫。合并含有產(chǎn)物的級分并蒸發(fā)，粗產(chǎn)物用丙酮重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物，為黃色晶狀固體(126毫克，mp 205-208℃)。
實(shí)施例296-氯-5-氟-2，3-二氫-3-[(2-(1，1-二甲基乙氧羰基氨基)丙酰氧基)甲氧基-(2-噻吩基)亞甲基]-2-氧代-1H-吲哚-1-甲酰胺將N-t-BOC丙氨酸的四丁基銨(TBA+)鹽(50毫摩爾)(通過在乙醇中用TBA+氫氧化物滴定制備或通過在水中，用1當(dāng)量TBA+HSO-4和2當(dāng)量NaHCO3處理并用含氯烴萃取制備)溶于BrCH2Cl(200毫升)中，并在暗處攪拌48小時。將濃縮了的混合物溶于CHCl3中，用水洗滌，用MgSO4干燥，過濾并濃縮為油狀物。將其進(jìn)行色譜法分離(CH2Cl2為洗脫劑)，得到6.25克(52%)N-t-BOC丙氨酸氯甲基酯，該化合物含有痕量的相應(yīng)的溴甲基酯。
在丙酮(150毫升)中混合N-t-BOC丙氨酸氯甲基酯(6.20克，26.1毫摩爾)和碘化鈉(19.5克，130毫摩爾)，并在室溫下攪拌18小時。然后過濾該混合物，并將濾液濃縮為油狀物。將其溶于EtOAc中，并用10%硫代硫酸鈉溶液和水洗滌。用MgSO4干燥，過濾并濃縮得到7.40克(86%)N-t-BOC丙氨酸碘甲基酯，為油狀物。
在丙酮(75毫升)中混合N-t-BOC丙氨酸碘甲基酯(7.30克，22.2毫摩爾)和3-[羥基-(2-噻吩基)亞甲基]-6-氯-5-氟-2，3-二氫-2-氧代-1H-吲哚-1-甲酰胺的鈉鹽(2.67克，7.4毫摩爾)，并回流6小時。濃縮反應(yīng)混合物，并將殘余物預(yù)吸附在硅膠上。合并并濃縮適合的級分得到粗產(chǎn)物，將其重結(jié)晶(EtOAc/己烷)得到1.16克(29%)標(biāo)題化合物mp 165-170℃。元素分析計(jì)算值C23H23ClFN3O7SC，51.16;H，4.29;N，7.78。實(shí)測值C，51.26;H，4.10;N，7.70。
實(shí)施例30-40的制備用實(shí)施例29的方法。
這些化合物的通式為
實(shí)施例41通法用兩種方法將3-[羥基-(2-噻吩基)亞甲基]-6-氯-5-氟-2，3-二氫-2-氧代-1H-吲哚-1-甲酰胺的N-t-BOC保護(hù)的氨基酸衍生物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的去保護(hù)的化合物方法A將N-t-BOC保護(hù)的氨基酸衍生物溶于冷卻(冰-水浴)的TFA(0.1M)中，并將其在此溫度下攪拌1小時。向該溶液中加入1當(dāng)量p-TsOH·H2O，然后在真空下除去TFA。在用甲苯提取(2次)以進(jìn)一步除去TFA后，殘余固體用CH3OH/EtOAc重結(jié)晶以得到所期望的去保護(hù)的化合物。
方法B將N-t-BOC保護(hù)的氨基酸衍生物溶于2/1二噁烷/EtOAc(0.1M)中，在保持溫度低于10℃的同時，用HCl氣體將此溶液飽和。3小時后，收集沉淀出的產(chǎn)物，用EtOAc洗滌，用EtOAc/EtOH重結(jié)晶得到所期望的去保護(hù)的化合物。
實(shí)施例42-45-5的制備用實(shí)施例41的方法A或B。
實(shí)施例466-氯-5-氟-2，3-二氫-3-基)[(1-(4-苯基甲氧羰基苯甲酰氧基)-1-乙氧基-(2-噻吩基)亞甲基]-2-氧代-1H-吲哚-1-甲酰胺在真空中將氯化鋅(524毫克)熔融，在冷卻后，用4-(芐氧羰基)苯甲酰氯(21.48克，78.2毫摩爾)處理。30分鐘后，在0℃下加入乙醛(3.44克，78毫摩爾)。在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，然后用CH2Cl2稀釋。將混合物再攪拌30分鐘，然后用水洗滌(3次)。經(jīng)MgSO4干燥后，過濾，在真空中濃縮，得到綠/棕色固體，將其進(jìn)行色譜法分離(用25∶75-CH2Cl2∶己烷洗脫)，得到7.65克(31%)4-(芐氧羰基)苯甲酸(1-氯乙基)酯，為白色固體mp 79-82℃。元素分析計(jì)算值C17H15ClO4C，64.06;H，4.74;實(shí)測值C，63.88;H，4.44。在丙酮(40毫升)中將該氯乙基酯(4.00克，12.5毫摩爾)與3-[羥基-(2-噻吩基)亞甲基]-6-氯-5-氟-2，3-二氫-2-氧代-1H-吲哚-1-甲酰胺的鈉鹽(4.51克，12.5毫摩爾)和碘化鈉(644毫克，4.3毫摩爾)混合，并回流12小時。過濾反應(yīng)混合物，將濾液在真空中濃縮。將該橙/棕色膠狀物進(jìn)行色譜法分離(用25∶75-EtOAc∶己烷洗脫，然后用1∶99-EtOAc∶CH2Cl2洗脫)，得到1.947克(25%)橙色泡沫狀物元素分析計(jì)算值C31H22ClFN2O7S·2/3 H2OC，58.81;H，3.72;N，4.43.實(shí)測值C，58.74;H，3.38;N，4.38。
實(shí)施例47標(biāo)題化合物的制備用相同的反應(yīng)順序進(jìn)行
實(shí)施例493-[[[(5-芐氧基)戊二?；鵠亞甲基]氧基-(2-噻吩基)亞甲基]-6-氯-5-氟-2，3-二氫-2-氧代-1H-吲哚-1-甲酰胺將114克(0.24摩爾)戊二酸芐基酯四丁基銨(A.R.English，D.Girard，V.J.Jasys，R.J.Martingano和M.S.Kellogg，J.Med.Chem.，1990，33，344)和600毫升溴氯甲烷的混合物在冰浴中在0℃下攪拌，并在16小時內(nèi)將其緩慢溫?zé)嶂潦覝?。在真空中除去過量的溴氯甲烷，將殘余物溶于EtOAc中，依次用1N鹽酸水溶液(2s 1升)和飽和碳酸氫鈉水溶液(1×2升)洗滌，用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)得到35克油狀物。在室溫下將該油狀物、55.2克(0.368摩爾)碘化鈉和150毫升丙酮的混合物攪拌過夜。將殘余物分配于EtOAc(500毫升)和水(500毫升)中。分離出有機(jī)層，用飽和硫代硫酸鈉水溶液(2×500毫升)洗滌，用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)得到34.7克黃色油狀物，將其用快速色譜法純化，用EtOAc-己烷(4∶6)洗脫，得到10.7克(32%)[[5-(芐氧基)戊二?；鵠氧基]甲基碘化物，為油狀物。(Rf0.55，EtOAc-己烷(1∶1)).1H NMR(CDCl3)δ1.92-2.20(2H，m)，2.41(2H，t，J＝7)，2.45(2H，t，J＝7)，5.16(s，2H)，5.88(2H，s)，7.30-7.40(5H，m).
將20.0克(0.059摩爾)3-[羥基-(2-噻吩基)亞甲基]-6-氯-5-氟-2，3-二氫-2-氧代-1H-吲哚-1-甲酰胺、590毫升(0.059摩爾)1N氫氧化鈉水溶液和300毫升甲醇的混合物在真空中濃縮。殘余物用乙醚充分洗滌，得到20.5克(95%)橙-黃色鈉鹽。
在室溫下將10.1克(0.028摩爾)上述鹽、10.0克(0.028摩爾)[[5-(芐氧基)戊二?；鵠氧基]甲基碘化物和300毫升丙酮的懸浮液攪拌16小時?；旌衔镒?yōu)榫?，并將其在真空中濃縮，將殘余物分配于350毫升EtOAc和350毫升飽和硫代硫酸鈉水溶液中。分離出有機(jī)層，再用350毫升飽和硫代硫酸鈉水溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，在真空下濃縮。通過快速色譜法純化15.6克殘余的黃色固體，用EtOAc-己烷(3∶7)洗脫，得到1.8克(11%)標(biāo)題化合物，為黃色固體。(Rf0.3，EtOAc-己烷(1∶1))。1H NMR(CDCl3)δ 1.90-2.06(2H，m)，2.32-2.56(4H，m)，5.12(2H，s)，5.54(1H，bd s).5.72(2H，s)，7.24-7.27(1H，m)，7.28-7.41(5H，m)，7.50-7.53(1H，m)，7.75-7.78(2H，m)，8.37-8.41(2H，m).
實(shí)施例506-氯-5-氟-3-[[(戊二酰基)亞甲基]氧基-(2-噻吩基)亞甲基]-6-氯-5-氟-2，3-二氫-2-氧代-1H-吲哚-1-甲酰胺在900毫克Pd(OH)2存在下，在45磅/英寸2條件下將1.75克3-[[[(5-芐氧基)戊二酰基]亞甲基]氧基-(2-噻吩基)亞甲基]-6-氯-5-氟-2，3-二氫-2-氧代-1H-吲哚-1-甲酰胺的200毫升EtOAc溶液氫化2.5小時。再加入900毫升催化劑，然后數(shù)小時后再加入900毫克催化劑。然后繼續(xù)氫化過夜。過濾出催化劑，并將濾液在真空中濃縮為2.2克橙色半固體。用快速色譜法(用甲醇-氯仿(2-98至10-90)作洗脫劑)純化，收集含有Rf0.3(甲醇-氯仿1∶9)的物質(zhì)的級分并進(jìn)行濃縮。將殘余物用乙醚研制得到66毫克(4%)標(biāo)題化合物，為黃色固體，mp 184-186℃。1H NMR(DMSO-d6)δ1.62-1.80(2H，m)，2.20(2H，t，J＝7).2.40(2H，t，J＝7)，5.75(2H，s)，7.30(1H，t，J＝3)，7.65(1H，d，J＝2)，7.76-7.85(2H，m)，7.95(1H，s)，8.05(1H，d，J＝3)，8.25(1H，d，J＝7)，8.32(1H，s).MS(m/e)337和339，295和297，211和213(堿)。
實(shí)施例516-氯-5-氟-2，3-二氫-3-[(2-呋喃甲酰基)氧基-(2-噻吩基)亞甲基]-2-氧代-1H-吲哚-1-甲酰胺向攪拌著的(Z)-6-氯-5-氟-2，3-二氫-3-(羥基-2-噻吩基亞甲基)-2-氧代-1H-吲哚-1-甲酰胺的鈉鹽(1.4克，3.88毫摩爾)和碘化鈉(20毫克，0.12毫摩爾)在30毫升二氯甲烷中的懸浮液中加入2-呋喃甲酰氯(380毫克，3.88毫摩爾)。然后將所得懸浮液在室溫下攪拌20小時。過濾反應(yīng)懸浮液并用二氯甲烷洗滌，以除去未反應(yīng)的6-氯-5-氟-2，3-二氫-3-(羥基-2-噻吩基亞甲基)-2-氧代-1H-吲哚-1-甲酰胺的鈉鹽。真空蒸發(fā)濾液得到橙色固體，將其在硅膠柱(100克硅膠)上進(jìn)行色譜法純化，用二氯甲烷洗脫，得到粗的標(biāo)題化合物，為固體。該固體經(jīng)二氯甲烷和己烷結(jié)晶得到黃色固體，210毫克(12.6%)mp 215-216℃.元素分析計(jì)算值C19H10ClFN2O5SC，52.73;H，2.33;N，6.47.實(shí)測值C，52.66;H，2.21;N，6.46。
實(shí)施例526-氯-5-氟-2，3-二氫-3-[(乙酰氧基乙?；?氧基-(2-噻吩基)亞甲基]-2-氧代-1H-吲哚-1-甲酰胺向攪拌的(Z)-6-氯-5-氟-2，3-二氫-3-(羥基-2-噻吩基亞甲基)-2-氧代-1H-吲哚-1-甲酰胺的鈉鹽(2.0克，5.6毫摩爾)和碘化鈉(200毫克，1.33毫摩爾)在25毫升丙酮中的懸浮液中加入乙酰氧基乙酰氯(770毫克，5.6毫摩爾)，并將該混合物加熱至回流，并維持18小時。將該懸浮液冷卻至室溫并過濾以除去未反應(yīng)的6-氯-5-氟-2，3-二氫-3-(羥基亞甲基)-2-氧代-1H-吲哚-1-甲酰胺的鈉鹽。將濾液在真空中蒸發(fā)至黃色固體，將該固體在硅膠柱(硅膠，75克)上進(jìn)行色譜法純化，用己烷和乙酸乙酯(9∶1)洗脫，得到粗的標(biāo)題化合物，為固體，該化合物用乙腈結(jié)晶得到黃色固體，500毫克(20%)。mp 188-189℃.元素分析計(jì)算值C18H12ClFN2O6SC，49.27;H，2.76;N，6.38.實(shí)測值C，49.14;H，2.54;N，6.17。
實(shí)施例536-氯-5-氟-2，3-二氫-3-[(甲氧基乙?；?氧基-(2-噻吩基)亞甲基]-2-氧代-1H-吲哚-1-甲酰胺用實(shí)施例52中所述的方法用甲氧基乙酰氯制備該標(biāo)題化合物，所不同的是粗產(chǎn)物用色譜法(florasil)純化，用乙酸乙酯洗脫。用乙腈結(jié)晶得到黃色固體，550毫克(24.2%)mp 199-200.5℃.元素分析計(jì)算值C17H12ClFN2O5SC，49.70;H，2.94;N，6.82.實(shí)測值C，49.51，H，2.66;N，6.92。
實(shí)施例546-氯-5-氟-2，3-二氫-3-[反-(2-三甲基甲硅烷基乙氧羰基)-2-(環(huán)丁?；?氧基-(2-噻吩基)亞甲基]-2-氧代-1H-吲哚-1-甲酰胺向攪拌著的6-氯-5-氟-2，3-二氫-3-(羥基-2-噻吩基亞甲基)-2-氧代-1H-吲哚-1-甲酰胺(14.1克，0.0416毫摩爾)的120毫升二氯甲烷和二異丙基乙基胺(6.89克，0.053毫摩爾)的溶液中加入反-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧羰基)-2-環(huán)丁酰氯(14.0克，0.053摩爾)。在室溫下攪拌18小時后，過濾所形成的固體，將濾液在真空中蒸發(fā)至黃色固體。該固體在硅膠柱上進(jìn)行色譜法純化，用己烷和乙酸乙酯(3∶1)洗脫得到粗固體，用丙酮結(jié)晶得到黃色固體，1.0克(4.3%)mp 183-184℃.元素分析計(jì)算值C25H26ClFN2O6SSiC，53.14;H，4.64;N，4.96.實(shí)測值C，53.08;H，4.45;N，4.86。
實(shí)施例556-氯-5-氟-2，3-二氫-3-[反-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧羰基)-2-(環(huán)丙酰基)氧基-(2-噻吩基)亞甲基]-2-氧代-1H-吲哚-1-甲酰胺Z型異構(gòu)體通過實(shí)施例54的方法，用適合的起始物質(zhì)制備該標(biāo)題化合物，所不同的是將其在硅膠墊板上分離，并用己烷和乙酸乙酯(4∶1)洗脫得到粗產(chǎn)物。用氯仿和己烷結(jié)晶得到黃色固體，140毫克(3.7%);mp 181-182℃.元素分析計(jì)算值C24H24ClFN2O6SSiC，52.31;H，4.39;N，5.08.實(shí)測值C，52.32;H，4.36;N，5.12。
實(shí)施例566-氯-5-氟-2，3-二氫-3-[反-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧羰基)-2-(環(huán)丙?；?氧基-(2-噻吩基)亞甲基]-2-氧代-1H-吲哚-1-甲酰胺E型異構(gòu)體通過實(shí)施例54的方法用適合的起始物質(zhì)制備該標(biāo)題化合物。用氯仿和己烷結(jié)晶得到黃色固體，160毫克(4.2%);mp 175-176℃.元素分析計(jì)算值C24H24ClFN2O6SSiC，52.31;H，4.39;N，5.08.實(shí)測值C，52.45;H，4.28;N，4.92。
實(shí)施例576-氯-5-氟-2，3-二氫-3-[(環(huán)戊酰基)氧基-(2-噻吩基)亞甲基]-2-氧代-1H-吲哚-1-甲酰胺通過實(shí)施例54的方法用適合的起始物質(zhì)制備該標(biāo)題化合物，所不同的是硅膠色譜是用己烷和乙酸乙酯(7∶3)洗脫的，得到粗固體。用丙酮和己烷結(jié)晶得到黃色固體，260毫克(3.3%)mp 194℃(分解)。元素分析計(jì)算值C20H16ClFN2O4SC，55.24;H，3.71;N，6.44.實(shí)測值C，55.31;H，3.47;N，6.37。
實(shí)施例586-氯-5-氟-2，3-二氫-3-[(2，2，3，3-四甲基環(huán)丙?；?氧基-(2-噻吩基)亞甲基]-2-氧代-1H-吲哚-1-甲酰胺通過實(shí)施例54的方法用適合的起始物質(zhì)制備該標(biāo)題化合物，所不同的是用硅膠墊板純化，用己烷和乙酸乙酯(7∶3)洗脫得到粗固體。用丙酮結(jié)晶得到黃色固體，230毫克(2.5%)mp 202℃.元素分析計(jì)算值C22H20ClFN2O4SC，57.08;H，4.35;N，6.05.實(shí)測值C，57.02;H，4.36;N，5.87。
實(shí)施例59｛1-[(1-氨基甲?；?6-氯-5-氟-2-氧代-1，2-二氫吲哚-3-亞基)噻吩-2-基甲氧基]乙氧羰基氧基｝乙酸甲酯將3-[羥基-(2-噻吩基)亞甲基]-6-氯-5-氟-2，3-二氫-2-氧代-1H-吲哚-1-甲酰胺的四丁基銨鹽(2.98克)和(1-碘代乙氧基)羰基氧基乙酸甲酯(2.18克)在丙酮中混合，并將該溶液在20℃下攪拌20小時。真空蒸發(fā)溶劑，并用乙醚萃取殘余物。真空蒸發(fā)乙醚溶液，經(jīng)放置得到部分結(jié)晶的殘余油狀物。濾出剩余油狀物后，使殘余固體在少量乙醚中成漿。并過濾得到495毫克黃色固體。通過將合并的乙醚可溶的殘余物在硅膠上進(jìn)行色譜法純化(用帶有2%丙酮的氯仿洗脫)得到另外295毫克的可比質(zhì)量的標(biāo)題化合物。該產(chǎn)物通過NMR鑒定。實(shí)施例59-70的NMR數(shù)據(jù)列于實(shí)施例70后面的表中。
實(shí)施例60｛1-[(1-氨基甲?；?6-氯-5-氟-2-氧代-1，2-二氫吲哚-3-亞基)噻吩-2-基甲氧基]乙氧羰基氧基｝-N，N-二甲基乙酰胺將3-[羥基-(2-噻吩基)亞甲基]-6-氯-5-氟-2，3-二氫-2-氧代-1H-吲哚-1-甲酰胺的四丁基銨鹽(6.25克)和N，N-二甲基-(1-碘乙氧基)羰基氧基乙酰胺(5.55克)在60毫升丙酮中混合，并將該溶液在20℃下攪拌90小時。所存在的沉淀通過過濾分離并在真空中干燥。該固體在硅膠上進(jìn)行色譜法純化，用90∶10 氯仿∶丙酮洗脫。將含有標(biāo)題化合物的級分合并并蒸發(fā)。殘余物用少量乙醚成漿并過濾得到820毫克黃色固體，mp 194.5-195.5℃。
實(shí)施例61｛1-[(1-氨基甲?；?6-氯-5-氟-2-氧代-1，2-二氫吲哚-3-亞基)噻吩-2-基甲氧基]乙氧羰基氧基｝-N，N-二乙基乙酰胺將3-[羥基-(2-噻吩基)亞甲基]-6-氯-5-氟-2，3-二氫-2-氧代-1H-吲哚-1-甲酰胺的四丁基銨鹽(13.85克)和N，N-二乙基-(1-碘代乙氧基)羰基氧基乙酰胺(13.6克)在100毫升丙酮中混合，并將該溶液在20℃下攪拌42小時。將不溶物質(zhì)通過過濾分離，并將其用氯仿攪拌。濾掉剩余固體，并將該氯仿溶液真空蒸發(fā)。殘余物在硅膠上進(jìn)行色譜法純化，用90∶10氯仿∶丙酮洗脫。將含有所需物質(zhì)的級分合并并蒸發(fā)。將殘余物用少量乙醚成漿，并過濾得到2.37克黃色固體，mp 172-174℃。
實(shí)施例62N，N-二甲基琥珀酰胺酸｛1-[1-氨基甲?；?6-氯-5-氟-2-氧代-1，2-二氫吲哚-3-亞基)噻吩-2-基甲氧基]甲基｝酯將3-[羥基-(2-噻吩基)亞甲基]-6-氯-5-氟-2，3-二氫-2-氧代-1H-吲哚-1-甲酰胺的四丁基銨鹽(6.65克)和N，N-二甲基琥珀酰胺酸碘甲基酯(3.27克)在100毫升丙酮中混合，并將該溶液在20℃下攪拌65小時。在真空中蒸發(fā)掉溶劑后，將殘余物用氯仿萃取3次。合并氯仿萃取液，并在真空中蒸發(fā)。殘余物在硅膠上進(jìn)行色譜法純化，用75∶25 氯仿∶丙酮洗脫。將富含標(biāo)題產(chǎn)物的級分合并并蒸發(fā)得到189毫克橙色油狀物。將含有標(biāo)題化合物的其他級分合并、蒸發(fā)并再于硅膠上進(jìn)行色譜法純化，用90∶10 氯仿∶丙酮洗脫。將富含標(biāo)題化合物的級分與189毫克上面提到的油狀物合并，蒸發(fā)得到490毫克橙色固體。將該固體在少量乙醚中成漿，過濾得到180毫克橙色固體，mp 183-187℃。
實(shí)施例63N，N-二乙基琥珀酰胺酸｛[(1-氨基甲?；?6-氯-5-氟-2-氧代-1，2-二氫吲哚-3-亞基)噻吩-2-基甲氧基]甲基｝酯將3-[羥基-(2-噻吩基)亞甲基]-6-氯-5-氟-2，3-二氫-2-氧代-1H-吲哚-1-甲酰胺的四丁基銨鹽(4.36克)和N，N-二乙基琥珀酰胺酸碘甲基酯(2.36克)在30毫升丙酮中混合，并將該溶液在20℃下攪拌87小時。在真空中蒸發(fā)掉溶劑后，將殘余物在硅膠上進(jìn)行色譜法純化，用90∶10 氯仿∶丙酮洗脫。將含有標(biāo)題產(chǎn)物的級分合并并濃縮為含有一些固體的油狀物。向該油狀固體中加入乙醚，濾出不溶物質(zhì)。(該固體既含有TBA碘化物又含有C-烷基化產(chǎn)物)。蒸發(fā)乙醚濾液，將殘余物在硅膠上進(jìn)行色譜法純化，用90∶10 氯仿∶丙酮洗脫。合并富含標(biāo)題產(chǎn)物的級分，真空蒸發(fā)至橙色油狀物。將該油狀物溶于乙醚中并令其放置過夜。過濾分離黃色固體沉淀，并在真空中干燥得到265毫克產(chǎn)物，mp 151-152.5℃。
實(shí)施例64N，N-二丙基琥珀酰胺酸｛[(1-氨基甲酰基-6-氯-5-氟-2-氧代-1，2-二氫吲哚-3-亞基)噻吩-2-基甲氧基]甲基｝酯將3-[羥基-(2-噻吩基)亞甲基]-6-氯-5-氟-2，3-二氫-2-氧代-1H-吲哚-1-甲酰胺的四丁基銨鹽(6.07克)和N，N-二丙基琥珀酰胺酸碘甲基酯(2.6克)在50毫升丙酮中混合，并將該溶液在20℃下攪拌18小時。真空蒸發(fā)溶劑，并將殘余物用乙醚攪拌。形成沉淀，并通過過濾除去。將乙醚溶液在真空中蒸發(fā)得到6.5克橙色油狀物。將該油狀物在硅膠上進(jìn)行色譜法純化，且95∶5 氯仿∶丙酮洗脫。將富含標(biāo)題產(chǎn)物的級分合并并真空濃縮。向殘余物中加入乙醚，將溶液放置。濾出所形成的黃色沉淀得到210毫克產(chǎn)物。將含有標(biāo)題產(chǎn)物的其它級分合并并蒸發(fā)，將殘余物在硅膠上進(jìn)行色譜法純化，用50∶50乙酸乙酯∶己烷洗脫。將富含標(biāo)題化合物的級分合并并濃縮至油狀物，將其溶于乙醚中并放置18小時。濾出所形成的黃色沉淀得到另外220毫克產(chǎn)物，mp 131.5-133.5℃。
實(shí)施例65N，N-六亞甲基琥珀酰胺酸｛[(1-氨基甲酰基-6-氯-5-氟-2-氧代-1，2-二氫吲哚-3-亞基)噻吩-2-基甲氧基]甲基｝酯將3-[羥基-(2-噻吩基)亞甲基]-6-氯-5-氟-2，3-二氫-2-氧代-1H-吲哚-1-甲酰胺的四丁基銨鹽(4.4克)和4-高哌啶子基-4-氧代丁酸碘甲基酯在30毫升丙酮中混合，并將該溶液在20℃下攪拌17小時。過濾該混合物，真空濃縮濾液。殘余物在硅膠上進(jìn)行色譜法純化，用93∶7 氯仿∶丙酮洗脫。將富含標(biāo)題產(chǎn)物的級分合并并濃縮至橙色油狀物。將該油狀物在硅膠上進(jìn)行色譜法純化，用同樣的洗脫劑洗脫。將富含標(biāo)題產(chǎn)物的級分合并并蒸發(fā)。向殘余物中加入乙醚，使該溶液放置。通過過濾分離所形成的黃色沉淀，得到250毫克物質(zhì)，mp 149-151℃。
實(shí)施例66N，N-二甲基氨基甲酰氧基乙酸｛[(1-氨基甲酰基-6-氯-5-氟-2-氧代-1，2-二氫吲哚-3-亞基)噻吩-2-基甲氧基]甲基｝酯將3-[羥基-(2-噻吩基)亞甲基]-6-氯-5-氟-2，3-二氫-2-氧代-1H-吲哚-1-甲酰胺的四丁基銨鹽(3.28克)和N，N-二甲基氨基羰基氧基乙酸碘甲基酯(1.18克)在15毫升丙酮中混合并將該溶液在20℃下攪拌17小時。過濾該混合物，真空濃縮濾液。殘余物在硅膠上進(jìn)行色譜法純化，用95∶5 氯仿∶丙酮洗脫。將富含標(biāo)題產(chǎn)物的級分合并并濃縮至黃色油狀物。向該油狀物中加入乙醚，將該溶液放置。過濾分離所形成的黃色沉淀，干燥得到240毫克產(chǎn)物，mp 185.5-187℃。
實(shí)施例67N，N-二乙基氨基甲酰氧基乙酸｛[(1-氨基甲?；?6-氯-5-氟-2-氧代-1，2-二氫吲哚-3-亞基)噻吩-2-基甲氧基]甲基｝酯將3-[羥基-(2-噻吩基)亞甲基]-6-氯-5-氟-2，3-二氫-2-氧代-1H-吲哚-1-甲酰胺的四丁基銨鹽(11.66克)和N，N-二乙基氨基羰基氧基乙酸碘甲基酯(6.36克)在100毫升丙酮中混合，并將該混合物在20℃下攪拌17小時。過濾后，真空濃縮濾液至半固體。加入乙醚，濾出不溶于乙醚的物質(zhì)。將該乙醚溶液放置數(shù)小時。濾出所形成的白色沉淀(C-烷基化產(chǎn)物)。經(jīng)進(jìn)一步放置，該乙醚濾液沉積出黃色固體沉淀。過濾并干燥該黃色固體得到990毫克晶體，mp 156.8-157.8℃。
實(shí)施例68N-新戊酰基甘氨酸｛[(1-氨基甲?；?6-氯-5-氟-2-氧代-1，2-二氫吲哚-3-亞基)噻吩-2-基甲氧基]甲基｝酯將3-[羥基-(2-噻吩基)亞甲基]-6-氯-5-氟-2，3-二氫-2-氧代-1H-吲哚-1-甲酰胺的四丁基銨鹽(2.80克)和N-新戊?；拾彼岬饧谆?1.45克)在20毫升丙酮中混合，并將該混合在20℃下攪拌17小時。真空蒸發(fā)溶劑后，將該黃橙色殘余物用乙醚成漿并過濾。蒸發(fā)乙醚濾液，殘余物用少量乙醚攪拌。過濾分離不溶性沉淀，并將其溶于乙酸乙酯中，以進(jìn)行硅膠色譜法純化，用乙酸乙酯洗脫。將含有標(biāo)題產(chǎn)物的級分合并并蒸發(fā)至黃色固體。該固體用少量乙醚成漿，過濾得到140毫克產(chǎn)物，mp 200-204℃。
實(shí)施例69N-(2-乙基丁?；?甘氨酸｛[(1-氨基甲?；?6-氯-5-氟-2-氧代-1，2-二氫吲哚-3-亞基)噻吩-2-基甲氧基]甲基｝酯將3-[羥基-(2-噻吩基)亞甲基]-6-氯-5-氟-2，3-二氫-2-氧代-1H-吲哚-1-甲酰胺的四丁基銨鹽(5.13克)和N-(2-乙基丁酰基)甘氨酸碘甲基酯(2.78克)在35毫升丙酮中混合，并將該混合物在20℃下攪拌17小時。真空蒸發(fā)溶劑后，將該橙色殘余物用乙醚成漿，并過濾。蒸發(fā)乙醚濾液，將殘余物用少量乙醚攪拌。過濾分離黃色沉淀(200毫克)，將其溶于乙酸乙酯中以進(jìn)行硅膠色譜法純化，用乙酸乙酯洗脫。將含有標(biāo)題產(chǎn)物的級分合并，蒸發(fā)得到40毫克黃色固體。通過在硅膠上將最初不溶于丙酮的級分進(jìn)行色譜法純化，用乙酸乙酯洗脫得到另外256毫克同樣的標(biāo)題產(chǎn)物。
實(shí)施例70異丙基碳酸｛1-[(1-氨基甲?；?6-氯-5-氟-2-氧代-1，2-二氫吲哚-3-亞基)噻吩-2-基甲氧基]乙基｝酯將3-[羥基-(2-噻吩基)亞甲基]-6-氯-5-氟-2，3-二氫-2-氧代-1H-吲哚-1-甲酰胺的四丁基銨鹽(13.62克)和異丙基碳酸(1-碘乙基)酯(Wan-Joo Kim等人，The Journal of Antibiotics，(1990)，44，1086)(6.08克)在90毫升丙酮中混合，并將該混合物在20℃攪拌17小時。濾出不溶物，將其在氯仿中成漿，并過濾。將氯仿濾液與溶于丙酮的反應(yīng)物級分合并，真空蒸發(fā)溶劑。殘余物在硅膠上用色譜法純化，用98∶2 氯仿∶丙酮洗脫。將含有標(biāo)題產(chǎn)物的級分合并，蒸發(fā)得到橙色油狀物。在攪拌下加入乙醚，結(jié)晶出黃色固體。過濾并干燥得到1.10克產(chǎn)物，mp 183-184℃。
實(shí)施例716-氯-5-氟-2，3-二氫-3-[1-(1-甲氧基乙酰氧基)乙氧基-(2-噻吩基)亞甲基]-2-氧代-1H-吲哚-1-甲酰胺a)向甲氧基乙酰氯(10.0克，0.092摩爾)和催化量的熔融的氯化鋅的混合物中加入乙醛(4.06克，0.092摩爾)，將溶液冷卻至-20℃。除掉冷卻，在室溫上攪拌1小時，在30托下蒸餾并收集50-80℃的餾分，得到油狀物3.3克(22.9%)。
向攪拌著的鈉-6-氯-5-氟-2，3-二氫-3-(羥基-2-噻吩基亞甲基)-2-氧代-1H-吲哚-1-甲酰胺(3.5克，9.7毫摩爾)和碘化鈉(500毫克，3.3毫摩爾)在30毫升丙酮中的懸浮液中加入1-氯乙基甲氧基乙酰氯(1.8克，9.7毫摩爾)。將所得懸浮液回流7小時，冷卻、真空蒸發(fā)得到橙色固體。該固體在硅膠柱(125毫升硅膠)上進(jìn)行色譜法純化，用己烷和乙酸乙酯(9∶1)洗脫得到粗產(chǎn)物。用乙腈結(jié)晶得到黃色固體，1.1克(25%)M.P.175-176℃。元素分析計(jì)算值C19H16ClFN2O6SC，50.17;H，3.55;N，6.16。實(shí)測值C，50.31;H，3.32;N，6.32實(shí)施例726-氯-5-氟-2，3-二氫-3-[1-(嗎啉氨基甲酰基)乙氧基-(2-噻吩基)亞甲基]-2-氧代-1H-吲哚-1-甲酰胺a)向嗎啉(8.7克，0.1摩爾)和三乙胺(10.1克，0.1摩爾)的二氯甲烷(120毫升)溶液中加入氯甲酸(1-氯乙基)酯(14.3克，0.1摩爾)，加入的速度保持在使溶液不回流。攪拌10分鐘后，將溶液傾入水(200毫升)中。分離出有機(jī)層，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)得到淺棕色油狀物17.8克(92%)。
向攪拌著的鈉-6-氯-5-氟-2，3-二氫-3-(羥基-2-噻吩基亞甲基)-2-氧代-1H-吲哚-1-甲酰胺(10.0克，0.028摩爾)和碘化鈉(300毫克，0.0017摩爾)在丙酮(45毫升)中的懸浮液中加入步驟a)中的嗎啉氨基甲?；?5.36克，0.028摩爾)，并將混合物回流5.5小時。將懸浮液冷卻，蒸發(fā)至固體，在硅膠柱(4.5厘米×42厘米)上進(jìn)行色譜法純化，用己烷和乙酸乙酯(7∶3)洗脫得到粗產(chǎn)物。用乙腈結(jié)晶得到黃色固體，2.37克(17.3%)M.P.124-126℃。元素分析計(jì)算值C21H19ClFN3O6SC，50.86;H，3.86;N，8.47。實(shí)測值C，50.91;H，3.78;N，8.54實(shí)施例736-氯-5-氟-2，3-二氫-3-｛1-(氨基-環(huán)戊酰氧基甲氧基-(2-噻吩基)亞甲基]-2-氧代-1H-吲哚-1-甲酰胺甲磺酸鹽a)1-N-t-BOC-氨基-1-環(huán)戊烷羧酸向1-氨基-1-環(huán)戊烷羧酸(10.0克，0.0774摩爾)、三乙胺(11.75克，0.1161摩爾)、水(45毫升)和1，4-二噁烷(45毫升)的溶液中加入BOC-ON(20.9克，0.085摩爾)，并在室溫下攪拌7小時。將該混合物用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯層用水(50毫升)洗滌。水層用檸檬酸酸化至pH為3.5，并用乙酸乙酯(2×100毫升)萃取。乙酸乙酯層用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)得到油狀產(chǎn)物14克(79%)。
b)1-N-t-BOC-氨基-1-氯甲基環(huán)戊酸酯向在水(125毫升)中的硫酸氫四丁基銨(22.5克，0.066摩爾)中緩慢加入碳酸氫鈉(11.1克，0.132摩爾)并攪拌15分鐘。加入在氯仿(250毫升)中的a)中的化合物，并攪拌3小時。分離有機(jī)層并用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)為油狀物。向該油狀物中加入溴氯甲烷(225毫升)，并在室溫下將該溶液攪拌過夜。將混合物蒸發(fā)至粘稠油狀物，將其用乙醚研制并過濾。將濾液蒸發(fā)得到油狀粗產(chǎn)物，9.2克(50%)。
c)向攪拌著的6-氯-5-氟-2，3-二氫-3-(羥基-2-噻吩基亞甲基)-2-氧代-1H-吲哚-1-甲酰胺的鈉鹽(2.85克，7.92毫摩爾)和碘化鈉(285毫克，1.9毫摩爾)在70毫升丙酮中的懸浮液中加入1-N-t-BOC-氨基-1-氯亞甲基環(huán)戊酸酯(2.2克，7.92毫摩爾)。將所得懸浮液回流7小時。將反應(yīng)懸浮液冷卻至室溫并過濾除掉未反應(yīng)的6-氯-5-氟-2，3-二氫-3-(羥基-2-噻吩基亞甲基)-2-氧代-1H-吲哚-1-甲酰胺的鈉鹽。濾液在真空中蒸發(fā)為橙色固體，將其在硅膠墊板(75克)上進(jìn)行色譜法純化，用己烷和乙酸乙酯(7∶3)洗脫得到固體，將其用乙腈結(jié)晶得到黃色固體，320毫克(7.1%)M.P.204℃(分解)。元素分析計(jì)算值C26H27ClFN3O7SC，53.84;H，4.69;N，7.24。實(shí)測值C，53.83;H，4.42;N，7.29d)在室溫下將步驟c)的1-N-t-BOC-氨基-1-環(huán)戊?；苌?410毫克，0.7毫摩爾)在10毫升三氟乙酸中的溶液攪拌20分鐘。在真空下蒸發(fā)該混合物得到油狀固體，加入25毫升二氯甲烷和甲磺酸(67.9毫克，0.7毫摩爾)，真空蒸發(fā)為黃色固體。將該黃色固體在25毫二氯甲烷中攪拌15分鐘，過濾得到黃色固體，400毫克(99%)M.P.230℃(分解)。元素分析計(jì)算值 C22H23ClFN3O8S2C，45.87;H，4.02;N，7.30。實(shí)測值C，45.63;H，3.95;N，7.19實(shí)施例746-氯-5-氟-2，3-二氫-3-[乙酰氧基甲氧羰基甲氧基-(2-噻吩基)亞甲基]-2-氧代-1H-吲哚-1-甲酰胺a)向乙酰氧基乙酰氯(20克，0.146摩爾)和催化量的熔融氯化鋅的混合物中加入多聚甲醛(6.2克，0.206摩爾);在蒸汽浴上將混合物加熱3.5小時。冷卻后，蒸餾反應(yīng)物并收集72-82℃/1.2-1.9托的餾分，得到3.2克油狀物(13%)。
b)用與實(shí)施例73所述相同的方式，使用步驟a)的中間體制備標(biāo)題產(chǎn)物，所不同的是洗脫劑己烷和乙酸乙酯的比例為3∶1。用乙腈結(jié)晶得到黃色固體，900毫克(8.9%)M.P.176-177℃。元素分析計(jì)算值C19H14ClFN2O7SC，48.68;H，3.01;N，5.98。實(shí)測值C，48.60;H，3.02;N，6.00實(shí)施例756-氯-5-氟-2，3-二氫-3-[芐基甲氧基-(2-噻吩基)亞甲基]-2-氧代-1H-吲哚-1-甲酰胺a)用與實(shí)施例74步驟a)相同的方式制備苯甲酸氯甲基酯。在74-76℃和2.0托下蒸餾反應(yīng)產(chǎn)物得到粗產(chǎn)物，為油狀物，16.42克(50%)。
b)使用步驟a)的中間體，用與實(shí)施例73所述相同的方式制備標(biāo)題產(chǎn)物。用乙酸乙酯結(jié)晶得到黃色固體，130毫克(5.5%)M.P.202-203℃。元素分析計(jì)算值 C22H14ClFN2O5SC，55.88;H，2.98;N，5.92。實(shí)測值C，55.69;H，2.69;N，5.86實(shí)施例766-氯-5-氟-2，3-二氫-3-[1-乙酸-1-環(huán)戊基乙酰氧基甲氧基-(2-噻吩基)亞甲基]-2-氧代-1H-吲哚-1-甲酰胺1-(4-甲氧基芐氧羰基甲基)-1-環(huán)戊烷乙酸a)將3，3-四亞甲基戊二酸酐(10.0克，5.95毫摩爾)、4-甲氧基芐基醇(8.2克，5.95毫摩爾)和吡啶(4.7克，5.95毫摩爾)的混合物進(jìn)行混合，并在蒸汽浴上加熱1.5小時。冷卻，用6N HCl逐滴酸化，用乙醚和乙酸乙酯1/1(3×150毫升)萃取，用飽和碳酸氫鈉溶液(3×150毫升)洗滌合并的有機(jī)層。用6N HCl酸化堿性水層，用乙酸乙酯和乙醚(200毫升)萃取，用硫酸鎂干燥，真空蒸發(fā)得到粗油狀物，11.6克(64%)。
b)用實(shí)施例73步驟b)中所述方法制備1-(4-甲氧基芐氧羰基甲基)氯甲氧羰基甲基環(huán)戊烷，蒸發(fā)得到粗產(chǎn)物，為油狀物6.5克(48%)，將其用于步驟c)中。
c)用與實(shí)施例73(c)中所述相同的方法制備標(biāo)題化合物的4-甲氧基芐氧基衍生物。產(chǎn)量300毫克(1.6%)為紅色粘稠油狀物。元素分析計(jì)算值 C32H30ClFN2O8SC，58.49;H，4.60;N，4.26實(shí)測值C，58.89;H，4.32;N，4.33d)將在15毫升三氟乙酸中的步驟c)的4-甲氧基芐基衍生物(400毫克，0.61毫摩爾)攪拌45分鐘，真空蒸發(fā)得到黃色固體。加入60毫升二氯甲烷并蒸發(fā)。所得黃色固體用甲醇結(jié)晶得到產(chǎn)物600毫克(15%)M.P.187-188℃。元素分析計(jì)算值 C24H22ClFN2O7SC，53.68;H，4.13;N，5.22實(shí)測值C，53.94;H，4.04;N，5.02實(shí)施例776-氯-5-氟-2，3-二氫-3-[L-脯氨?；籽趸?(2-噻吩基)亞甲基]-2-氧代-1H-吲哚-1-甲酰胺甲磺酸鹽a)N-t-BOC-L-脯氨酸的氯甲基酯的制備用實(shí)施例73步驟b)中所述的方法。分離出來的粗產(chǎn)物為油狀物，35.4克(83%)。
b)N-t-BOC-L-脯氨?；苌锏闹苽溆门c實(shí)施例73步驟c)中所述相同的方法。用乙醚和己烷結(jié)晶得到黃色固體，2.65克(9.36%)M.P.168-169℃。元素分析計(jì)算值 C25H26ClFN3O7SC，52.96;H，4.62;N，7.41實(shí)測值C，52.85;H，4.46;N，7.43c)標(biāo)題化合物的制備用與實(shí)施例73步驟d)中所述相同的方法。用2-丙醇結(jié)晶得到黃色固體，333毫克(34%)M.P.90-120℃，為無定形固體。元素分析計(jì)算值 C20H17ClFN3O5SCH3SO3H1/4H2OC，44.52;H，3.83;N，7.42實(shí)測值C，44.35;H，3.92;N，7.23實(shí)施例786-氯-5-氟-2，3-二氫-3-[1-羧酸-3-哌啶基羰基甲氧基-(2-噻吩基)亞甲基]-2-氧代-1H-吲哚-1-甲酰胺甲磺酸鹽a)N-t-BOC-哌啶-3-羧酸的制備用實(shí)施例73步驟a)中所述的方法。得到粗固體19克。用乙酸乙酯結(jié)晶得到白色固體，11.1克(48%)M.P.162-163℃。
b)1-N-t-BOC-哌啶-3-氯甲基酯的制備用與實(shí)施例73步驟b)中所述相同的方法。蒸發(fā)得到的白色潮濕的固體13.5克(78%)，并將其直接用于下一步驟。
c)用與實(shí)施例73所述相同的方法使用3-氯甲基酯-1-N-t-BOC-哌啶制備標(biāo)題化合物的BOC衍生物。用乙醚和己烷結(jié)晶得到黃色固體，580毫克(2.5%)M.P.145-146℃。元素分析計(jì)算值 C26H27ClFN3O7SC，53.84;H，4.69;N，7.24 實(shí)測值C，53.82;H，4.57;N，7.16d)標(biāo)題化合物的制備用與實(shí)施例73步驟d)中所述相同的方法。用丙酮結(jié)晶得到黃色固體，280毫克(68.7%)M.P.184-185℃。元素分析計(jì)算值 C22H23ClFN3O8S2C，45.87;H，4.02;N，7.30 實(shí)測值C，45.75;H，3.85;N，7.17.CP-156，011.
實(shí)施例796-氯-5-氟-2，3-二氫-3-[1-羧基-3-乙基-3-甲基戊酰基甲氧基-(2-噻吩基)亞甲基]-2-氧代-1H-吲哚-1-甲酰胺標(biāo)題化合物的制備用與實(shí)施例76相同的方法。用丙酮和己烷結(jié)晶得到黃色固體，380毫克(27%)M.P.124-125℃。元素分析計(jì)算值 C23H22ClFN2O7SC，52.62;H，4.22;N，5.34 實(shí)測值C，52.83;H，3.99;N，5.20實(shí)施例806-氯-5-氟-2，3-二氫-3-[反-1-羧基-2-環(huán)己基羰基甲氧基-(2-噻吩基)亞甲基]-2-氧代-1H-吲哚-1-甲酰胺標(biāo)題化合物的制備用與實(shí)施例76相同的方法。用丙酮結(jié)晶得到黃色固體，590毫克(28.3%)M.P.214-215℃。元素分析計(jì)算值 C23H20ClFN2O7SC，52.83;H，3.85;N，5.26 實(shí)測值C，53.17;H，3.72;N，5.10實(shí)施例816-氯-5-氟-2，3-二氫-3-[反-1-羧基-2-環(huán)丙基羰基甲氧基-(2-噻吩基)亞甲基]-2-氧代-1H-吲哚-1-甲酰胺甲磺酸鹽a)標(biāo)題化合物的1-N-t-BOC-環(huán)丙?；苌锏闹苽溆门c實(shí)施例73步驟c)中所述相同的方法。用乙醚結(jié)晶得到黃色固體，780毫克(4.4%)M.P.179-180℃。元素分析計(jì)算值 C24H23ClFN3O7SC，52.22;H，4.20;N，7.61 實(shí)測值C，52.30;H，4.03;N，7.67b)標(biāo)題化合物的制備用與實(shí)施例73中所述相同的方法。用甲醇結(jié)晶得到黃色固體，235毫克(78%)M.P.175-182℃，無定形固體。元素分析計(jì)算值 C19H15ClFN3O5S·CH3SO3H·1/2H2OC，43.13;H，3.62;N，7.54 實(shí)測值C，43.17;H，3.33;N，7.46實(shí)施例826-氯-5-氟-2，3-二氫-3-[反-1-羧基-2-環(huán)丙基羰基甲氧基-(2-噻吩基)亞甲基]-2-氧代-1H-吲哚-1-甲酰胺a)向氫氧化鈉(12.0克，0.3摩爾)和水(200毫升)的溶液中加入1，2-環(huán)丙烷二羧酸二乙酯(18.6克，0.10摩爾)，并在80℃下攪拌5小時。在冷卻(0-5℃)下蒸發(fā)溶液至固體。在冷卻下緩慢滴加濃鹽酸(50毫升)，然后在蒸汽浴上加熱，過濾掉不溶物，并在冰-水浴中冷卻。收集所得到的晶體，將其溶于丙酮中并蒸發(fā)得到反-1，2-環(huán)丙烷二羧酸，6.2克(47.6%)M.P.176-177℃。參考文獻(xiàn)JACS 4994-4999(1957)M.P.176-177℃。
b)將反-1，2-環(huán)丙烷二羧酸(3.0克，0.0231摩爾)和亞硫酰氯(20毫升)的混合物回流1.5小時，然后冷卻并蒸發(fā)得到油狀物。將該油狀物溶于苯(20毫升)中并緩慢加入2-(三甲基甲硅烷基)乙醇(2.13克，0.018摩爾)，然后在室溫下攪拌過夜。將反應(yīng)混合物過濾并蒸發(fā)得到粗產(chǎn)物，為淺棕色油狀物，3.96克(42%)。
c)6-氯-5-氟-2，3-二氫-2-[反-1-(2-三甲基甲硅烷基氧基羰基)-2-(環(huán)丙?；?氧基-(2-噻吩基)亞甲基]-2-氧代-1H-吲哚-1-甲酰胺(Z)型異構(gòu)體的制備用與實(shí)施例54中所述相同的方法，所不同的是將其在硅膠墊板上分離，用己烷和乙酸乙酯(4∶1)洗脫得到粗產(chǎn)物。用氯仿和己烷結(jié)晶得到黃色固體，140毫克(3.7%)M.P.181-182℃。元素分析計(jì)算值 C24H24ClFN2O6SSiC，52.31;H，4.39;N，5.08 實(shí)測值C，52.32;H，4.36;N，5.12d)E型異構(gòu)體的分離用與步驟c)中所述相同的方法。用氯仿和己烷結(jié)晶得到黃色固體，160毫克(4.2%)M.P.175-176℃.CP-152，775。元素分析計(jì)算值 C24H24ClFN2O6SSiC，52.31;H，4.39;N，5.08 實(shí)測值C，52.45;H，4.28;N，4.92e)將標(biāo)題化合物的三甲基甲硅烷基氧基環(huán)丙基衍生物(800毫克，1.45毫摩爾)在氟化氫-吡啶配合物(5毫升)中的懸浮液在-20℃下攪拌30分鐘，加入20毫升水并過濾粗固體。用乙醚結(jié)晶得到黃色固體，412毫克(61.7%)M.P.195℃(分解)。元素分析計(jì)算值 C19H12ClFN2O6S·1/2H2OC，49.63;H，2.85;N，6.09 實(shí)測值C，49.81;H，2.62;N，6.06。
實(shí)施例836-氯-5-氟-2，3-二氫-3-[1，3-二氧雜環(huán)己烷-5-羰基甲氧基-(2-噻吩基)亞甲基]-2-氧代-1H-吲哚-1-甲酰胺a)1，3-二氧雜環(huán)己烷-5-羧酸的合成用Synthesis Communications 23(1974)中所述的方法。
b)其氯甲基酯的制備用與實(shí)施例73步驟c)中所述相同的方法。得到淺黃色油狀物，4.3克(48%)。
c)其1，3-二氧雜環(huán)己烷衍生物的制備用與實(shí)施例73的制備相同的方法。用硅膠柱(42×5.5厘米)分離，用己烷和乙酸乙酯(7∶1)洗脫，真空蒸發(fā)得到黃色固體產(chǎn)物，150毫克(1.3%)M.P.199-200℃。元素分析計(jì)算值 C20H16ClFN2O7SC，49.75;H，3.34;N，5.80 實(shí)測值C，49.84;H，3.17;N，5.8實(shí)施例846-氯-5-氟-2，3-二氫-3-[1-(4-甲氧基芐氧羰基)-5-(3-甲基)戊?；籽趸?(2-噻吩基)亞甲基]-2-氧代-1H-吲哚-1-甲酰胺a)其氯甲基酯的制備用與實(shí)施例73步驟b)的合成中所述相同的方法。分離出的產(chǎn)物為油狀物，9.92克(26%)。將其直接用于下一步驟中。
標(biāo)題化合物的制備用與實(shí)施例76相同的方法。用乙醚結(jié)晶得到橙色固體，150毫克(7.6%)M.P.113-114℃。元素分析計(jì)算值 C29H26ClFN2O8SC，56.45;H，4.25;N，4.54 實(shí)測值C，56.32;H，4.13;N，4.56
制備例1(1-氯乙氧基)羰基氧基乙酸甲酯在攪拌下向用冰-水浴冷卻的甘醇酸甲酯(13.5毫升)和N，N-二異丙基乙基胺(30.46毫升)的四氫呋喃(180毫升)溶液中逐滴加入25.0克氯甲酸(1-氯乙基)酯。撤掉0℃浴，并將該混合物再攪拌3小時。過濾以除掉不溶性的胺鹽酸鹽后，減壓蒸發(fā)THF溶液。將殘余物溶于乙酸乙酯與水的混合物中。分離乙酸乙酯層，用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸發(fā)得到31.1克微紅色油狀物。
制備例2(1-碘乙氧基)羰基氧基乙酸甲酯將碘化鈉(13.19克)、丙酮(35毫升)和(1-氯乙氧基)羰基氧基乙酸甲酯(8.65克)加熱回流2.5小時。冷卻后，過濾混合物，真空蒸發(fā)濾液至淺棕色油狀物。將N-甲基嗎啉(1.2毫升)和5.8毫升該淺棕色油狀物溶于50毫升二氯甲烷中，并將混合物在室溫下攪拌45分鐘。過濾后，蒸發(fā)二氯甲烷溶液，向殘余物中加入乙酸乙酯和水。分離乙酸乙酯相，用無水硫酸鈉干燥，蒸發(fā)得到2.18克粗產(chǎn)物，該粗產(chǎn)物含有大約68%(1-碘乙氧基)羰基氧基乙酸甲酯和約32%(1-氯乙氧基)羰基氧基乙酸甲酯。該粗產(chǎn)物的使用無需進(jìn)一步的純化。
制備例3N，N-二甲基-2-羥乙酰胺向二甲基胺(25.52克)的150毫升甲醇溶液中加入14.8克甘醇酸，甲酯，并將該混合物在20℃下放置18小時。減壓蒸發(fā)過量的二甲基胺和甲醇，向殘余物中加入乙醚以導(dǎo)致結(jié)晶。經(jīng)過濾和干燥得到白色晶體(13.15克)，M.P.44-46℃。
制備例4N，N-二甲基-(1-氯乙氧基)羰基氧基乙酰胺在攪拌下向用冰-水浴冷卻的N，N-二甲基-2-羥乙酰胺(15.64克)和N，N-二異丙基乙基胺(26.4毫升)的四氫呋喃(100毫升)溶液中逐滴加入16.37毫升氯甲酸(1-氯乙基)酯。撤掉0℃浴，并將混合物再攪拌4小時。過濾除掉不溶性的胺鹽酸鹽后，減壓蒸發(fā)THF溶液，剩下25.5克棕色固體。該粗產(chǎn)物在石油醚中成漿、過濾并真空干燥得到19.98克灰白色固體，M.P.59-60.8℃。
制備例5N，N-二甲基-(1-碘乙氧基)羰基氧基乙酰胺將碘化鈉(17.16克)、丙酮(35毫升)和N，N-二甲基-(1-氯乙氧基)羰基氧基乙酰胺(12.0克)加熱回流1.5小時。冷卻后，過濾混合物，蒸發(fā)濾液。向殘余物中加入乙酸乙酯，濾出不溶物。蒸發(fā)乙酸乙酯后，加入氯仿，并濾出不溶物。蒸發(fā)氯仿溶液得到13.0克微紅色油狀物。向殘余物中加入乙醚，并將可溶于乙醚的部分從在乙醚中不溶的物質(zhì)中潷析出來。蒸發(fā)乙醚溶液得到4.0克黃-橙色油狀物。向該黃-橙色油狀物中加入二氯甲烷(30毫升)和0.42毫升N-甲基嗎啉，將混合物在室溫下攪拌45分鐘，然后真空濃縮。將殘余物在乙酸乙酯和水中分配，分離乙酸乙酯層，用硫酸鈉干燥，減壓蒸發(fā)得到2.55克黃色固體，NMR表明其含有約66% N，N-二甲基-(1-碘乙氧基)羰基氧基乙酰胺和約33% N，N-二甲基-(1-氯乙氧基)羰基氧基乙酰胺。該粗物質(zhì)使用時無需進(jìn)一步純化。
制備例6N，N-二乙基-2-羥乙酰胺在攪拌下向二乙胺(18.9毫升)和三乙胺(25.5毫升)的500毫升二氯甲烷的0℃溶液中逐滴加入25克乙酰氧基乙酰氯。撤掉冰浴，并將混合物溫?zé)嶂?0℃，同時再攪拌2小時。過濾除掉胺鹽酸鹽后，減壓蒸發(fā)二氯甲烷溶液得到29.1克粗的N，N-二乙基乙酰氧基乙酰胺，為黃色油狀物。將黃色油狀物溶于125毫升甲醇中，在攪拌下加入168毫升1N氫氧化鈉。觀察到稍微放熱，在不進(jìn)一步加熱條件下將混合物攪拌2小時。減壓除掉溶劑至1/4體積，剩下的水溶液用乙酸乙酯(200毫升)萃取。乙酸乙酯萃取液用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸發(fā)得到14.0克黃色油狀N，N-二乙基-2-羥乙酰胺。
制備例7N，N-二乙基-(1-氯乙氧基)羰基氧基乙酰胺在攪拌下向用冰-水浴冷卻的N，N-二乙基-2-羥乙酰胺(19.25克)和N，N-二異丙基乙基胺(26.2毫升)的四氫呋喃(100毫升)溶液中逐滴加入15.8毫升氯甲酸(1-氯乙基)酯。撤去冰浴，將混合物再攪拌4小時。過濾以除去不溶性的胺鹽酸鹽后，減壓蒸發(fā)THF溶液。將固體殘余物溶于乙酸乙酯中，并用水洗滌該溶液，用無水硫酸鈉干燥，蒸發(fā)至固體殘余物。在乙醚中成漿后，將固體過濾并干燥得到18.4克灰白色晶體，M.P.76-78℃。
制備例8N，N-二乙基-(1-碘乙氧基)羰基氧基乙酰胺將碘化鈉(15.14克)、丙酮(35毫升)和N，N-二乙基-(1-氯乙氧基)羰基氧基乙酰胺(12.0克)加熱回流1.5小時。冷卻后，過濾混合物，蒸發(fā)濾液。在攪拌下將乙酸乙酯和水加到殘余物中。分離乙酸乙酯層，用無水硫酸鈉干燥，真空蒸發(fā)得到13.6克微紅色固體，nmr表明其含有大約58%N，N-二乙基-(1-碘乙氧基)羰基氧基乙酰胺和約42% N，N-二乙基-(1-氯乙氧基)羰基氧基乙酰胺。該物質(zhì)在使用時，無需進(jìn)一步純化。
制備例9N，N-二甲基琥珀酰胺酸二甲基銨向預(yù)冷(0℃)的琥珀酐(10克)和四氫呋喃(75毫升)的混合物中緩慢地通入二甲胺氣，鼓泡1小時，撤掉冷浴，將反應(yīng)混合物再攪拌30分鐘，然后減后蒸發(fā)得到17.57克澄清油狀物。
制備例10N，N-二甲基琥珀酰胺酸氯甲基酯在攪拌下向50毫升二氯甲烷中加入10毫升水、31.4克硫酸氫四丁基銨、92.5毫升 1N氫氧化鈉以及溶于50毫升二氯甲烷中的17.57克N，N-二甲基琥珀酰胺酸二甲基銨。攪拌2.25小時后，分離二氯甲烷層，用無水硫酸鈉干燥，真空蒸發(fā)得到26.8克油狀物。將該油狀物溶于100毫升溴氯甲烷中并在20℃下攪拌17小時。真空蒸發(fā)溴氯甲烷后，殘余油狀物用乙醚萃取數(shù)次。將乙醚萃取液合并并蒸發(fā)得到5.4克油狀物。粗產(chǎn)物在硅膠上通過色譜法純化，用70∶30氯仿-乙酸乙酯洗脫。將含有所需產(chǎn)物的級分合并并濃縮得到2.3克澄清油狀物。
制備例11N，N-二甲基琥珀酰胺酸碘甲基酯將碘化鈉(3.57克)加入到N，N-二甲基琥珀酰胺酸氯甲基酯(2.3克)的10毫升丙酮溶液中，將混合物在20℃下攪拌2小時。真空蒸發(fā)溶劑后，將殘余物溶于二氯甲烷和水的混合物中。分離二氯甲烷層，用無水硫酸鈉干燥，蒸發(fā)得到3.27克淺棕色油狀物，其使用時無需進(jìn)一步純化。
制備例12N，N-二乙基琥珀酰胺酸氯甲基酯將硫酸氫四丁基銨(19.6克)，N，N-二乙基琥珀酰胺酸(10.0克)、碳酸氫鈉(4.85克)和1N氫氧化鈉(58毫升)在攪拌下在400毫升二氯甲烷和80毫升水中混合。1.5小時后，進(jìn)行相分離。二氯甲烷層用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸發(fā)得到9.6克油狀物。水層用另外的二氯甲烷萃取，在干燥并蒸發(fā)溶劑后又得到4.2克油狀物。將一部分(4.2克)該油狀四丁基銨鹽溶于100毫升溴氯甲烷中并將溶液在20℃下攪拌40小時。真空蒸發(fā)溴氯甲烷后，殘余物用乙醚反復(fù)萃取。將合并的乙醚萃取液蒸發(fā)至2.3克澄清油狀物。該油狀物用硅膠色譜法純化，用80∶20 氯仿-乙酸乙酯洗脫，得到1.62克油狀物。
制備例13N，N-二乙基琥珀酰胺酸碘甲基酯將碘化鈉(2.19克)和N，N-二乙基琥珀酰胺酸氯甲基酯(1.62克)與15毫升丙酮混合，將混合物在20℃下攪拌3小時。真空蒸發(fā)溶劑，使殘余物在二氯甲烷和水之間分配。分離二氯甲烷層，用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸發(fā)得到1.81克油狀物，其使用時無需進(jìn)一步純化。
制備例14N，N-二丙基琥珀酰胺酸二丙基銨將琥珀酐(15.0克)加入到預(yù)冷(0℃)的二丙基胺(41毫升)的200毫升甲醇溶液中。撤掉冷浴。將混合物攪拌30分鐘，然后蒸發(fā)溶劑得到42.8克淺黃色油狀物。
制備例15N，N-二丙基琥珀酰胺酸氯甲基酯將含有N，N-二丙基琥珀酰胺酸二丙基銨(41.8克)、硫酸氫四丁基銨(48.05克)、二氯甲烷(250毫升)、水(80毫升)和1N氫氧化鈉(142毫升)的混合物攪拌1.5小時，分離二氯甲烷層，用無水硫酸鈉干燥，真空蒸發(fā)得到44.12克油狀物。將20克該油狀物溶于100毫升溴氯甲烷中，將溶液攪拌4.5小時。真空蒸發(fā)溴氯甲烷。殘余物用乙醚萃取幾次，合并乙醚萃取液，蒸發(fā)得到6.5克黃色油狀物，其使用時無需進(jìn)一步純化。
制備例16N，N-二丙基琥珀酰胺酸碘甲基酯將碘化鈉(7.8克)加入到N，N-二丙基琥珀酰胺酸氯甲基酯(6.5克)的30毫升丙酮溶液中，并將混合物攪拌2.5小時。真空蒸發(fā)溶劑后，將殘余物溶于二氯甲烷和水的混合物中。分離二氯甲烷層，用無水硫酸鈉干燥，蒸發(fā)得到8.8克橙色油狀物，其使用時無需進(jìn)一步純化。
制備例174-高哌啶子基-4-氧代丁酸高哌啶鎓將琥珀酐(15.0克)小心地加入到高哌啶(33.78毫升)的四氫呋喃(100毫升)溶液中，并將混合物攪拌30分鐘。真空蒸發(fā)溶劑得到33.16克油狀物。
制備例184-高哌啶子基-4-氧代丁酸氯甲基酯將4-高哌啶子基-4-氧代丁酸高哌啶鎓(33.16克)、硫酸氫四丁基銨(49.74克)、二氯甲烷(200毫升)、水(50毫升)和1N氫氧化鈉(146毫升)的混合物攪拌1.5小時。分離二氯甲烷相，用無水硫酸鈉干燥，真空蒸發(fā)得到22.0克澄清油狀物。將油狀物溶于100毫升溴氯甲烷中并在20℃下攪拌17小時。真空蒸發(fā)溴氯甲烷后，將殘余物用乙醚萃取。乙醚溶液用硫酸鈉干燥，真空蒸發(fā)得到10.5克油狀物。該油狀物用硅膠色譜法純化，用85∶15 氯仿∶乙酸乙酯作洗脫劑。將含有所需氯甲基酯的級分合并并蒸發(fā)得到4.36克澄清油狀物。
制備例194-高哌啶子基-4-氧代丁酸碘甲基酯將碘化鈉(5.28克)加入到4-高哌啶子基-4-氧代丁酸氯甲基酯(4.36克)的20毫升丙酮溶液中，并將混合物攪拌3小時。真空蒸發(fā)溶劑，將殘余物分配于水和二氯甲烷之間。分離二氯甲烷層，用無水硫酸鈉干燥，真空蒸發(fā)得到4.4克黃色油狀物，其使用無需進(jìn)一步純化。
制備例20N，N-二甲基氨基羰基氧基乙酸甲酯在0℃下將吡啶(67毫升)、甘醇酸甲酯(12.85毫升)和二甲基氨基甲?；?15.33毫升)混合，然后撤掉冷卻浴，并將溶液在20℃下攪拌17小時，然后將反應(yīng)混合物在65℃加熱4小時，冷卻，加入乙酸乙酯和水，通過加入1N HCl使混合物呈酸性。分離乙酸乙酯層，用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，真空濃縮等到7.1克黃色油狀物。用氯仿作洗脫劑在硅膠上對殘余物進(jìn)行色譜法純化。將經(jīng)測定含有所需產(chǎn)物的收集管中物進(jìn)行合并，濃縮得到2.5克油狀物。
制備例21N，N-二甲基氨基羰基氧基乙酸鈉鹽將上述酯(2.5克)溶于10毫升甲醇中，加入1N氫氧化鈉(15.5毫升)，并將溶液在20℃下攪拌1小時。減壓蒸發(fā)反應(yīng)混合物得到白色固體，其使用時無需進(jìn)一步純化。
制備例22N，N-二甲基氨基羰基氧基乙酸氯甲基酯將N，N-二甲基氨基羰基氧基乙酸鈉鹽(2.62克)與100毫升二氯甲烷、30毫升水、5.27克硫酸氫四丁基銨和1.3克碳酸氫鈉混合，并攪拌1.5小時，分離二氯甲烷層后，用無水硫酸鈉干燥，真空蒸發(fā)得到2.8克油狀物。將該油狀物溶于80毫升溴氯甲烷中并在20℃下攪拌18小時。真空蒸發(fā)二氯甲烷，并將殘余物用乙醚萃取數(shù)次。合并萃取液并蒸發(fā)得到0.95克油狀物，其使用時無需進(jìn)一步純化。
制備例23N，N-二甲基氨基羰基氧基乙酸碘甲基酯將碘化鈉(1.46克)和N，N-二甲基氨基羰基氧基乙酸氯甲基酯(0.95克)與30毫升丙酮混合，并在20℃下攪拌19小時。真空蒸發(fā)丙酮得到1.18克油狀物，其使用時無需進(jìn)一步純化。
制備例24N，N-二乙基氨基羰基氧基乙酸甲酯將吡啶(54毫升)、甘醇酸甲酯(10.3毫升)和二乙基氨基甲?；?16.9毫升)混合，在65℃加熱40小時，在85℃再加熱24小時，另外在95℃加熱24小時。冷卻后，將反應(yīng)混合物分配于乙酸乙酯和水之間。分離乙酸乙酯層，用1N HCl、水和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，真空濃縮得到15.0克油狀物，其使用時無需進(jìn)一步純化。
制備例25N，N-二乙基氨基羰基氧基乙酸鈉鹽將上述酯(15克)溶于100毫升甲醇中，加入1N氫氧化鈉(79.3毫升)，并將溶液在20℃下攪拌1.5小時。減壓蒸發(fā)反應(yīng)混合物得到白色固體，經(jīng)P2O5干燥后為15.3克，其使用時無需進(jìn)一步純化。
制備例26N，N-二乙基氨基羰基氧基乙酸碘甲基酯將N，N-二乙基氨基羰基氧基乙酸鈉鹽(15.3克)與800毫升二氯甲烷、240毫升水、26.35克硫酸氫四丁基銨和6.52克碳酸氫鈉混合，并攪拌1.5小時。分離二氯甲烷層，用無水硫酸鈉干燥，真空蒸發(fā)，殘余物用乙醚萃取數(shù)次。將萃取液合并，蒸發(fā)得到10.63克油狀物。將該粗氯甲基酯與碘化鈉(14.25克)混合于100毫升丙酮中并在20℃攪拌3.5小時。真空蒸發(fā)溶劑，殘余物分配于氯仿和水之間。氯仿層用無水硫酸鈉干燥并真空蒸發(fā)得到11.56克淺黃色油狀物，其使用時無需進(jìn)一步純化。
制備例27N-新戊?；拾彼嵋阴ハ蚝?50毫升二氯甲烷的攪拌著的冰浴冷卻的燒瓶中加入甘氨酸乙酯鹽酯鹽(25.0克)、新戊酰氯(20.9毫升)并緩慢加入62.4毫升N，N-二異丙基乙基胺。撤掉冰浴后，將反應(yīng)溶液攪拌4小時。真空蒸發(fā)溶劑，將殘余油狀物分配于所加入的乙酸乙酯和水中。乙酸乙酯層用飽和碳酸氫鈉水溶液和水的1∶1的混合物洗滌，用無水硫酸鈉干燥，真空蒸發(fā)得到11.3克油狀物。
制備例28N-新戊?；拾彼徕c向N-新戊?；拾彼嵋阴?11.3克)的50毫升甲醇溶液中加入69.2毫升1N氫氧化鈉，并將溶液攪拌2小時。真空蒸發(fā)溶劑。加入新鮮的甲醇，并再蒸發(fā)得到12.45克灰白色固體。
制備例29N-新戊?；拾彼崧燃谆ハ騈-新戊酰基甘氨酸鈉(12.45克)和硫酸氫四丁基銨(21.8克)在100毫升二氯甲烷和50毫升水中的攪拌著的溶液中加入64.3毫升1N氫氧化鈉，并將混合物攪拌3小時。分離二氯甲烷層，用硫酸鈉干燥，真空蒸發(fā)得到20.9克油狀物。將該油狀物溶于50毫升溴氯甲烷中并在20℃下攪拌17小時。蒸發(fā)溴氯甲烷后，殘余物用乙醚反復(fù)萃取。其空蒸發(fā)合并的萃取液得到2.2克油狀物。用硅膠色譜法純化，用氯仿-乙酸乙酯洗脫得到1.2克氯甲基酯。
制備例30N-新戊?；拾彼岬饧谆⒌饣c(1.71克)、N-新戊?；拾彼崧燃谆?1.2克)和丙酮(20毫升)的混合物在20℃下攪拌19小時。真空蒸發(fā)溶劑，將殘余物分配于加入的氯仿和水之間。進(jìn)行相分離，水層用氯仿反萃取。合并氯仿層，用無水硫酸鈉干燥，真空蒸發(fā)得到1.45克油狀物。該物質(zhì)使用時無需進(jìn)一步純化。
制備例31N-(2-乙基丁?；?甘氨酸乙酯向含有200毫升二氯甲烷的攪拌著的用冰浴冷卻的燒瓶中加入甘氨酸乙酯鹽酸鹽(25.0克)、2-乙基丁酸酐(39.3毫升)并緩慢加入54.8毫升三乙胺。撤掉冰浴后，將反應(yīng)溶液攪拌17小時。真空蒸發(fā)溶劑，將殘余物分配于加入的乙酸乙酯和水中。乙酸乙酯層用飽和碳酸氫鈉水溶液和水的1∶1混合物洗滌，用無水硫酸鈉干燥，真空蒸發(fā)得到33.73克白色絨毛狀固體。
制備例32N-(2-乙基丁?；?甘氨酸鈉向N-(2-乙基丁?；?甘氨酸乙酯(33.73克)的100毫升甲醇溶液中加入167.6毫升1N氫氧化鈉，并將溶液攪拌1.5小時。真空蒸發(fā)溶劑，然后加入新鮮甲醇，蒸發(fā)得到32.6克淺黃色油狀物。
制備例33N-(2-乙基丁?；?甘氨酸氯甲基酯向N-(2-乙基丁?；?甘氨酸鈉(32.6克)和硫酸氫四丁基銨(53.3克)在100毫升二氯甲烷和100毫升水中的攪拌著的溶液中加入157毫升1N氫氧化鈉，并將混合物攪拌2.5小時。進(jìn)行相分離，水層用400毫升二氯甲烷反萃取。合并有機(jī)層，用硫酸鈉干燥，真空蒸發(fā)得到59.8克油狀物。將該油狀物溶于75毫升溴氯甲烷中并在20℃攪拌15小時。蒸發(fā)溴氯甲烷后，殘余物用乙醚反復(fù)萃取。真空蒸發(fā)合并的萃取液得到7.84克油狀物。用硅膠色譜法純化、用氯仿-乙酸乙酯(3∶1)洗脫，得到2.33克氯甲基酯。
制備例34N-(2-乙基丁酰基)甘氨酸碘甲基酯將碘化鈉(3.15克)、N-(2-乙基丁?；?甘氨酸氯甲基酯(2.33克)和丙酮(20毫升)的混合物在20℃下攪拌17小時。真空蒸發(fā)溶劑，殘余物分配于所加入的二氯甲烷和水中。進(jìn)行相分離，水層用二氯甲烷反萃取兩次。合并有機(jī)萃取液，用無水硫酸鈉干燥，真空蒸發(fā)得到2.78克固體。該物質(zhì)使用時無需進(jìn)一步純化。
制備例35碳酸1-碘乙基異丙基酯將氯甲酸(1-氯乙基)酯轉(zhuǎn)化為碳酸1-碘乙基異丙基酯，所用方法見Wan-Joo Kim等人，The Journal of Antibiotics，(1991)44，pg.1086。
權(quán)利要求
1.式(Ⅰ)化合物 其中R為式(Ⅱ)-式(Ⅵ)基團(tuán)， 其中x為0或1；A為被最多達(dá)2個獨(dú)立地選自C1-C7烷基或C3-C7環(huán)烷基的取代基任選取代的C1-C5亞烷基或C2-C6鏈烯基鏈；或者(CH2)nO(CH2)m，其中亞甲基可以被最多達(dá)2個獨(dú)立地選自C1-C7烷基或C3-C7環(huán)烷基的取代基任選取代；或者被最多達(dá)2個C1-C3烷基任選取代的C3-C7環(huán)烷基或環(huán)烯基；或含有O、S或NR6連鍵的4-7元雜脂環(huán)基團(tuán)；或被最多達(dá)2個獨(dú)立地選自C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、鹵素或CF3的取代基任選取代的亞苯基；B為C2-C6鏈烯基苯基、2、3或4-吡啶基、2、3或4-哌啶基、2或3-吡咯烷基、-OCH2CO2R1或-OCH2CONR2R3；R1為H、C1-C8烷基、C3-C7環(huán)烷基、苯基(C1-C4)烷基、(CH2)pCO2R2、或(CH2)pCONR2R3、(CH2)pSi(CH3)2；或者R1可以與A形成任選被C1-C3烷基取代的5、6或7元內(nèi)酯環(huán)；R2和R3獨(dú)立地為H、C1-C7烷基、C3-C7環(huán)烷基、苯基(C1-C4)烷基；或者R2和R3與所連的氮一起可以代表被最多達(dá)2個C1-C3烷基任選取代的吡咯烷、哌啶、嗎啉或高哌啶基團(tuán)；或者R2或R3可以與A形成被最多達(dá)2個C1-C3烷基任選取代的5、6或7元內(nèi)酰胺環(huán)；R4和R5獨(dú)立地為H、C1-C7烷基、C3-C7環(huán)烷基、苯基(C1-C4)烷基、(CH2)pCO2R2、(CH2)pCONR2R3、(CH2)pNR7R8、(CH2)pOR6或(CH2)pSR6；或者R4與R5合在一起代表被最多達(dá)2個C1-C3烷基任選取代的C3-C7環(huán)烷基環(huán)；R6為H、C1-C6烷基、(CH2)pCOOR2、被最多達(dá)2個C1-C6烷基任選取代的C3-C7環(huán)烷基、在苯環(huán)上被最多達(dá)2個獨(dú)立地選自C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、鹵素或CF3的取代基任選取代的苯基(C1-C4)烷基、COR2、CONR2R3、或被最多達(dá)2個獨(dú)立地選自C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、鹵素或CF3的取代基任選取代的苯基；或者R6與R4和所連的氧一起可代表被最多達(dá)2個C1-C3烷基任選取代的氧雜環(huán)丁烷、四氫呋喃、四氫吡喃或氧雜環(huán)庚烷；R7和R8獨(dú)立地為H、C1-C6烷基、C3-C7環(huán)烷基、苯基(C1-C4)烷基、COR2、COOR2；或R7和R8獨(dú)立地為被最多達(dá)2個獨(dú)立地選自C1-C6烷基、C3-C7環(huán)烷基、苯基(C1-C4)烷基、C3-C7支鏈烷基的取代基任選取代的C2-C7鏈烷?；?、C4-C3環(huán)烷酰基；或者R7和R8與所連的氮合在一起可以代表被最多達(dá)2個獨(dú)立地選自C1-C6烷基、C3-C7環(huán)烷基、C3-C7支鏈烷基或氧代的取代基任選取代的吡咯烷、哌啶或高哌啶基團(tuán)；R9為H或甲基；R10、R11、R12和R13獨(dú)立地選自H、C1-C4烷基和鹵素；m和n獨(dú)立地為0、1或2，其中m或n必須至少為1；以及p為1-3。條件是如果R為式Ⅱ結(jié)構(gòu)，且x是一個鍵，則A必須為非C2-C6亞烷基的基團(tuán)。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R10和R11之一為5-氟，而另一個為6-氯。
3.權(quán)利要求2的化合物，其中R為下式基團(tuán)，
4.權(quán)利要求3的化合物，其中X是0。
5.權(quán)利要求4的化合物，其中A是C2-C6鏈烯基鏈而R1為氫。
6.權(quán)利要求5的化合物，其中R12和R13為氫。
7.權(quán)利要求3的化合物，其中X為1。
8.權(quán)利要求7的化合物，其中A為C1-C5亞烷基。
9.權(quán)利要求8的化合物，其中R1為芐基。
10.權(quán)利要求2的化合物，其中R為下式基團(tuán)， 且X是1。
11.權(quán)利要求10的化合物，其中R4、R9、R12及R13為氫，R5為氫、甲基或乙基，R6為氫、甲基、芐基或CH2COOR3。
12.權(quán)利要求2的化合物，其中R為下式基團(tuán)， 且X是1。
13.權(quán)利要求12的化合物，其中R4、R9、R7、R8、R12和R13為氫，R5是(CH2)pNR7R8、甲基或芐基。
14.權(quán)利要求12的化合物，其中R7為COR2。
15.權(quán)利要求2的化合物，其中R為 且X為1。
16.權(quán)利要求15的化合物，其中B為2或3-吡咯烷。
17.權(quán)利要求2的化合物，其中R為下式基團(tuán)，
全文摘要
本發(fā)明公開了式(I)的抗炎和止痛的羥吲哚前藥，其中R
文檔編號A61P29/00GK1097740SQ9410069
公開日1995年1月25日 申請日期1994年1月25日 優(yōu)先權(quán)日1993年1月26日
發(fā)明者W·E·巴思, K·庫珀, E·F·克萊曼, L·A·賴特, R·P·羅賓遜 申請人:美國輝瑞有限公司