專利名稱：交變偶極矩磁共振成像方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明總體說來與磁共振成象有關(guān)。
最近，磁共振成象(MRI)被商品化而引入到醫(yī)學領(lǐng)域。MRI是一種三維成象過程。MRI比起諸如二維以及三維CTX射線技術(shù)等其他成象過程更為優(yōu)越之處在于，MRI更佳地確定了軟組織結(jié)構(gòu)。它也比X射線技術(shù)優(yōu)越，因為它不需要患者暴露在X射線之下。
精確診斷的可能性以及治療效果的評估可通過使用對比強化劑而由MRI改進。目前，只有釓基順磁產(chǎn)品的離子與非離子的形式被準許用作對MRI的強化劑，而這些產(chǎn)品必須注射到體內(nèi)從而有損害性。人們不知道這些制劑與蛋白質(zhì)或脂類鍵聯(lián)還是化合。釓是對周圍生物流體或結(jié)構(gòu)的高效松弛劑，而且在具有異常血管狀態(tài)的那些顱內(nèi)損傷中，或想來要引起血腦屏障異常性的那些顱內(nèi)損傷中，當對MRI使用對比強化劑時，釓已被批準用來提供對比強化并使人易于看到包括腫瘤在內(nèi)而且不僅限于腫瘤的顱內(nèi)損傷。該對比強化劑是血管內(nèi)制劑而且不能穿過血腦屏障，除非血腦屏障遭到損害。它還被批準用于檢查脊椎的損傷。所以它被局限于應(yīng)用范圍并提供形態(tài)學和解剖學但不是生理學的信息。潛在的副作用和有害的反應(yīng)是存在的。
最近有人建議使用穩(wěn)定的氖作為對MRI的對比強化劑。這在美國專利5，046，498號中討論到。使用穩(wěn)定的氖進行MRI為對比強化提供了一定的好處，但其應(yīng)用有一定的局限。由于氖不是可極化的，其應(yīng)用被局限在建立反向?qū)Ρ?。而且，氖不易溶于脂，于是為得到組織中的充分飽和的脂成分所需要的服藥次數(shù)而需要使用高濃度并將其應(yīng)用局限于血流成象劑，從而又僅僅局限于反向?qū)Ρ葟娀?br> 與此相應(yīng)，本發(fā)明的一個目的是用改進的正向?qū)Ρ葟娀约捌湓谝阎椒ㄖ细鼜V泛的應(yīng)用性而提供磁共振成象。
本發(fā)明的另一個目的是提供將能改進磁共振成象的正向?qū)Ρ葟娀膶Ρ葟娀瘎┎⒈确聪驅(qū)Ρ葟娀瘎┚哂懈鼜V的應(yīng)用。
本發(fā)明的進一步目的是用改進的對比強化提供磁共振成象，亦獲得生理學定量計算。
本發(fā)明要達到上述目的以及其他目的，本領(lǐng)域的技術(shù)熟練者通過閱讀這里公開的內(nèi)容會清楚這些目的，本發(fā)明的一個方面是用改進的正向成象對比和生理學定量計算進行磁共振成象的方法，該方法包括(A)提供其分子由具有偶磁矩的核組成的活的有機體;
(B)對所述材料提供穩(wěn)定的氙并把穩(wěn)定的氙與結(jié)構(gòu)物理地結(jié)合起來，這里，結(jié)構(gòu)包含所述分子以及脂和蛋白質(zhì)二者至少之一;
(C)將一個磁場施于有機體，并通過穩(wěn)定的氙對所述結(jié)構(gòu)的次級效應(yīng)改變所述分子的至少某個核的偶磁矩;
(D)由該改變了偶磁矩的核對吸收和再發(fā)射提供無線電能量;
(E)根據(jù)再發(fā)射的無線電能量收集數(shù)據(jù)以產(chǎn)生一個磁共振圖象。
本發(fā)明的另一個方面是用改進的正向成象對比和生理學定量計算進行磁共振成象的方法，該方法包括(A)提供其分子由具有偶磁矩的核組成的活的有機體;
(B)對所述材料提供穩(wěn)定的氪并把穩(wěn)定的氪與結(jié)構(gòu)物理地結(jié)合起來，這里，結(jié)構(gòu)包含所述分子以及脂和蛋白質(zhì)二者至少之一;
(C)將一個磁場施于有機體，并通過穩(wěn)定的氪對所述結(jié)構(gòu)的次級效應(yīng)改變所述分子的至少某個核的偶磁矩;
(D)由該改變了偶磁矩的核對吸收和再發(fā)射提供無線電能量;
(E)根據(jù)再發(fā)射的無線電能量收集數(shù)據(jù)以產(chǎn)生一個磁共振圖象。
本發(fā)明的又一個方面是一種混合物，它包含至少20至多40克分子百分數(shù)的穩(wěn)定的氙，40到60克分子百分數(shù)穩(wěn)定的氪和20到40克分子百分數(shù)的氧。
這里所使用的術(shù)語“穩(wěn)定的氙”意指原子數(shù)為54的氙的自然存在的非放射形式，它包含原子量約為131的氙131。
這里所使用的術(shù)語“穩(wěn)定的氪”意指原子數(shù)為36的氪的自然存在的非放射形式。
這里所使用的術(shù)語“結(jié)構(gòu)”意指活的有機體的一個間室，比如由細胞組成的器官或者動靜脈系統(tǒng)、組織和液體。
這里所使用的術(shù)語“次級效應(yīng)”意指結(jié)構(gòu)本身由于其與氙和氪結(jié)合的共振。這不同于與能夠在結(jié)構(gòu)附近的對比劑的共振有關(guān)的初級效應(yīng)。
這里所使用的術(shù)語“血腦屏障”系指這樣一個事實，即大腦微血管的細胞不同于其他微血管，因為它們形成了連續(xù)的墻防止許多物質(zhì)進入大腦。血腦屏障形成連續(xù)的墻，除非患病，這墻是不間斷地存在的。主要的營養(yǎng)和氣體仍可穿過正常的血腦屏障。可溶于脂的分子易于透過血腦屏障傳輸。某些氣體可穿過血腦屏障擴散。
這里所使用的術(shù)語“脂蛋白”意指由蛋白和脂復合組成的綴合蛋白族，它們在可溶性和可移動性性質(zhì)基礎(chǔ)上是分離的。
這里所使用的術(shù)語“磷脂”意指任意的多個脂，其內(nèi)磷酸以及脂肪酸被脂化成甘油，它們可在所有活細胞和原生質(zhì)膜的雙分子層中被發(fā)現(xiàn)。
這里所使用的術(shù)語“原生質(zhì)膜”意指細胞原生質(zhì)的包括三個分子層的半可透限制層，內(nèi)層和外層由蛋白組成，中層由雙層脂肪(脂)分子組成。
這里，術(shù)語“飽和”在用于象MRI對比劑這樣的物質(zhì)在細胞和組織中的出現(xiàn)的情況時意指，在已達到的服藥劑量的基礎(chǔ)上，能夠出現(xiàn)在具體種類的細胞結(jié)構(gòu)和/或組織結(jié)構(gòu)中的MRI對比劑的最大量。例如，這種情況能夠出現(xiàn)是由于MRI對比劑在包含細胞和組織的脂中的可溶解性。每一種以其所含脂為基礎(chǔ)的正常的或非正常的細胞或組織為達到飽和可能需要不同長度的時間。
這里所使用的術(shù)語“體內(nèi)”意指在身體內(nèi)部。
這里所使用的術(shù)語“核”意指一個原子的帶正性電荷的中心部分，它包括原子的幾乎所有質(zhì)量，除了氫以外，它由質(zhì)子和中子組成，氫核只由一個質(zhì)子組成。與MRI有關(guān)的核的性質(zhì)包括磁偶極矩以及在活組織中的出現(xiàn)。核具有磁偶極矩意味著它們產(chǎn)生磁場本身并受外加磁場的影響。質(zhì)子和中子的磁偶極矩形成一對并且相互抵消。如果一個核具有相同個數(shù)的質(zhì)子和中子，那么就不存在磁偶極矩。如果一個核具奇數(shù)個質(zhì)子或中子，那么就存在純磁偶極矩。它受諸如MRI所施外部磁場的影響。氫、碳13、鈉23和磷31都是出現(xiàn)在活組織中而且能夠用于MRI方法的例子。
這里所使用的術(shù)語“T1馳豫”意指用縱向弛豫時間描述的縱向磁化強度的恢復率。它是縱向磁化強度沿靜磁場方向在一個90°脈沖之后恢復到約63%所需時間。由于不同的組織具有不同的濃度和大分子的大小，所以存在著不同的T1恢復率。為獲得高分辨率解剖學圖象，T1加權(quán)圖象是最好的。
這里所使用的術(shù)語“T2馳豫”(自旋-自旋)意指歸因于固有組織影響的信號損失。它是橫向磁化強度在一個90°脈沖之后衰減到原值的37%所需時間。通常由于組織的不同的大分子環(huán)境，它們有不同的T2值。對于區(qū)分不同的組織T2比T1要好，因而在檢查疾病時有效。
這里所使用的術(shù)語“脈沖序列”意指射頻脈沖如何發(fā)入到病體，信號如何由病體再發(fā)射以及在發(fā)送與接收脈沖之間存在多長時間。存在著許多因素，門診醫(yī)師利用允許脈沖序列變化的MRI裝置本身來控制它們。
這里所使用的術(shù)語“注射”意指用力量使液體或溶液進入動脈、靜脈、空腔或組織來引進一種氣體或液體的動作。注射在數(shù)秒鐘的時間很快進行，一般不超過一分鐘。
這里所使用的術(shù)語“輸入”意指在一般說來以分鐘計的長時間里把氣體或溶液中的氣體引入到動脈、靜脈、腔室或者組織中。
這里所使用的術(shù)語“無損害”意指如同注射所需的那樣，不需要破壞體表的完整而服入物質(zhì)。氣體的吸入是無損害過程，因為氣體在正常的呼吸動作中被吸入。有損害的方法將會對注射部位帶來附加危險并破壞動靜脈系統(tǒng)的無菌狀態(tài)。
這里所使用的術(shù)語“物理結(jié)合”意指穩(wěn)定的氙和/或穩(wěn)定的氪占據(jù)蛋白質(zhì)中的空腔，氙或氪借助弱范德瓦爾斯力或其他庫侖力與蛋白質(zhì)暫時結(jié)合以及穩(wěn)定的氙和/或穩(wěn)定的氪在脂中的可溶解性。
這里所使用的術(shù)語氣體的“可溶解性”意指一種物質(zhì)的能力，諸如一定體積的氣體溶解在一定體積的液體中從而形成兩種物質(zhì)的混合物的溶液。
這里所使用的術(shù)語“平衡溶液”意指這樣的溶液，在其內(nèi)的氣體濃度的比值與其上的氣體的濃度相等。
這里所使用的術(shù)語“飽和溶液”意指一種溶液，它包含足夠多氣體，以至出現(xiàn)多余氣體。所以，飽和溶液被保存在不漏氣體的不含氣體空間的密封容器中，并被直接注射或輸入到人體中。
這里所使用的術(shù)語“過飽和溶液”意指一種超過飽和的溶液，這是由于諸如壓力和/或溫度增加以至出現(xiàn)在溶液中的氣體的量超過在標準壓力和溫度下的量。所以，過飽和溶液在增加的壓力和/或溫度被保存在不漏氣體的不含氣體空間的密封容器中，并被直接注射或輸入到人體中。
這里作為產(chǎn)品包裝形式的“密封管”意指不透氣體的容器，它可以充裝穩(wěn)定的氙或穩(wěn)定的氪或混合氣體，這些氣體在一種平衡的、飽和的或過飽和的溶液中，所以密封管在生產(chǎn)過程中封裝。使用該管要用一種裝置啟封并使管內(nèi)物注射或輸入到人體中。
“預(yù)充注射器”意指一種產(chǎn)品包裝形式，這里，注射器是由不透氣的材料制成。它可充裝諸如穩(wěn)定的氙或混合氣體，這些氣體在一種平衡的、飽和的或過飽和的溶液中，所以預(yù)充注射器在生產(chǎn)過程中封裝。注射器包括兩個隔片，一個在后一個在前，它們在充裝注射器的生產(chǎn)之后起密封作用以防止在排除液體周圍的空間時氣體從注射器內(nèi)逸出或氣體從溶液中逸出。在注射時，前隔片被外部針頭的內(nèi)伸部分刺穿。后隔片向前移動產(chǎn)生的壓力將氣體或溶液推出針頭直接進入人體。


圖1是本發(fā)明使用的超導MRI設(shè)備的略圖。具體的MRI設(shè)計因生產(chǎn)廠家而變化，模型各有不同，可以使用超導、永磁或電阻型磁;
圖2簡略表示人體受到MRI成象時核被有序排列的情況;
圖3A是帶有針頭的醫(yī)用注射器簡圖，該注射器在本發(fā)明中用于注射與輸入;
圖3B簡略表示由一個密封藥瓶或藥管向注射器提供穩(wěn)定的氙和/或穩(wěn)定的氪;
圖4表示使用本發(fā)明時給人體以混合氣體。
磁共振成象即MRI利用了這樣一個事實，即病變組織與不同類型的健康組織有不同的分子排列，從而當再發(fā)射無線電波能量時產(chǎn)生不同圖象。
被放置在均勻磁場中的包括氫核在內(nèi)的某些類型的核，當它們接收到一個射頻脈沖時會發(fā)射一個射頻脈沖，這與“共振”有關(guān)，它可被測量并能提供發(fā)射了這一脈沖的核的有關(guān)信息。
參看圖1與圖2，在使用MRI時，人體1被放置在由一個MRI系統(tǒng)4產(chǎn)生的磁場3的中心或空腔2中。人體內(nèi)的核正規(guī)隨機排列，受到一個強磁場的作用，這個磁場使某些核將它們的自旋軸沿磁場方向排列，參見5。射頻由線圈6發(fā)射，線圈6或者在人體附近的但不在人身上的MRI系統(tǒng)內(nèi)部，或者就放在人體上以對更集中的較小區(qū)域成象。相同的或附加的線圈可用于接收由核發(fā)出的共振信號。于是，一列射頻脈沖被MRI系統(tǒng)的電源8通過這些線圈發(fā)射出來。體內(nèi)的核吸收這一能量而且它們的磁場強度矢量被旋轉(zhuǎn)。當射頻脈沖斷開時，核返回它們原來的狀況(平衡)而且在這一過程中再發(fā)射能量產(chǎn)生一個無線電頻率脈沖(共振)，它被作為數(shù)據(jù)收集并被MRI計算機軟件轉(zhuǎn)變成在病人護理中有醫(yī)療價值的有用信息。
所發(fā)射射頻的具體特征指出了在被檢查的具體區(qū)域的組織內(nèi)，原子的量值與性質(zhì)或狀態(tài)。具體的共振信號源在其三維位置上建立。利用附加的磁線圈建立一個由主磁產(chǎn)生的稱作梯度的場，這里，主磁沿三維坐標7變化而產(chǎn)生一個小增量。射頻脈沖的頻率與這些磁梯度相關(guān)聯(lián)。它們允許MRI計算機軟件再構(gòu)造圖象。所產(chǎn)生的信息被計算機9及具體軟件程序處理，從而在顯示器上產(chǎn)生體內(nèi)組織的圖象及其他信息，并可用來導出生理學特點的量化信息。
MRI成象建立在四個重要的參數(shù)基礎(chǔ)之上。射頻脈沖組成的脈沖序列可以在數(shù)量上、在發(fā)射共振信號所需時間上以及在脈沖間的時間間隔上變化。最一般的脈沖序列通稱為自旋回波、飽和恢復和反轉(zhuǎn)恢復。氫核最好被成象，因為它們產(chǎn)生最強的響應(yīng)信號并作為水分子的一部分而存在于體內(nèi)所有組織中。
在使用本發(fā)明時，當沒有向身體提供穩(wěn)定的氙和/或穩(wěn)定的氪時，身體的初始基線MRI圖象可任取，隨后向身體提供穩(wěn)定的氙和/或穩(wěn)定的氪，在MRI方法產(chǎn)生圖象和量化信息的步驟中它出現(xiàn)在體內(nèi)，該步驟以穩(wěn)定的氙和/或穩(wěn)定的氪在體內(nèi)的出現(xiàn)與分布為基礎(chǔ)，以及以穩(wěn)定的氙和/或穩(wěn)定的氪對其物理結(jié)合的結(jié)構(gòu)的核偶極矩的效應(yīng)為基礎(chǔ)。為有效地獲得強化對比結(jié)果，要提供足夠量的穩(wěn)定的氙和/或穩(wěn)定的氪。但是，在相同濃度和壓力下，血液中的穩(wěn)定的氪只提供由同等濃度的穩(wěn)定的氙在類似壓力下提供的正向?qū)Ρ鹊囊话?。人們發(fā)現(xiàn)，借助T2加權(quán)圖象等方法利用穩(wěn)定的氙和/或穩(wěn)定的氪產(chǎn)生正向?qū)Ρ?。在穩(wěn)定的氙和/或穩(wěn)定的氪出現(xiàn)之處所產(chǎn)生的正向?qū)Ρ纫仍诜€(wěn)定的氙和/或穩(wěn)定的氪未出現(xiàn)之處所產(chǎn)生的正規(guī)圖象有足夠高的比率，因而，以穩(wěn)定的氙和/或穩(wěn)定的氪的次級效應(yīng)而不是以氣體的初級共振為基礎(chǔ)，允許在數(shù)據(jù)處理之后在其出現(xiàn)或不出現(xiàn)之處有清晰的形象。這一對比可用來更好地相互區(qū)分不同的正常組織和間室、區(qū)分正常與不正常的組織、間室和生理狀態(tài)。MRI方法可在穩(wěn)定的氙和/或穩(wěn)定的氪出現(xiàn)在體內(nèi)的洗進(wash in)階段、平衡階段和/或洗出(wash out)階段進行。由MRI計算機與軟件產(chǎn)生的數(shù)據(jù)操作包括但不局限于減除基線MRI圖象，這些圖象在體內(nèi)無穩(wěn)定的氙和/或穩(wěn)定的氪時由在體內(nèi)有穩(wěn)定的氙和/或穩(wěn)定的氪所取的那些圖象所得，和/或利用有興趣的領(lǐng)域分析所有任意分離的圖象并通過利用MRI的計算機和軟件產(chǎn)生圖象和/或作為診斷和生理值的量化數(shù)據(jù)。
在用于一個MRI系統(tǒng)時使用對比強化劑，適當?shù)姆椒ê蛙浖梢园ǖ幌抻诙ㄐ缘睾投康卮_定以下的一項或多項，即確定大腦灰質(zhì)和白質(zhì)的功能;局部的、區(qū)域的和全部大腦血流率和大腦血流;與研究有關(guān)的自由行程的血管照相時間;神經(jīng)行為的刺激的穩(wěn)定狀態(tài)的腦血管測量;對于包括大腦血容量和大腦血流流經(jīng)次數(shù)的變化的大腦微血管計算;腦組織滲透;身體其他部位的血流狀態(tài);身體其他部位的血流流經(jīng)次數(shù);身體其他部位的適宜的生物學分布模式;身體其他部位的組織血容量;身體其他部位的組織滲透和功能;診斷計算身體在圖象上的值以查找異常之處;確定疾病狀態(tài)以及對病人的包括生理學難題和施治效果的評價做出治療判斷而用到的狀況。除了大腦和腦血管與應(yīng)用有關(guān)，本發(fā)明的其他應(yīng)用包括心臟、肝臟和腎臟的計算。
當不想堅持任何理論時，可假定，通過改變包含球蛋白和原生質(zhì)脂的血紅細胞的偶極矩從而干預(yù)并延長它們的弛豫時間，穩(wěn)定的氙、特別是具有相當大的四極矩和高度可極化的核的氙131，對較低程度的穩(wěn)定的氪，會改變這些血紅細胞對磁場以及一個或多個MRI成象形態(tài)的響應(yīng)，這里，球蛋白和原生質(zhì)脂在血液中、在脂蛋白中、在包含脂和/或磷脂的細胞中以及在包含具有脂和/或磷脂的細胞的組織中。于是，它是穩(wěn)定的氙和/或穩(wěn)定的氪對組織和液體成分的次級效應(yīng)，而不是與正在被成象的氣體的初級效應(yīng)物理地結(jié)合。穩(wěn)定的氙在包括氖和氪的稀有氣體中是獨特的，在適度高濃度和高濃度中都是溫和的麻醉劑。使穩(wěn)定的氙成為麻醉劑的某些性質(zhì)也能導致在相同的濃度下提供比穩(wěn)定的氪更大的對比，但二者仍都是有效的MRI對比劑，它們皆獨特地反映生理學和形態(tài)學。麻醉劑與血紅蛋白相互作用，并可推斷能與其他蛋白質(zhì)相互作用。但在給患者輸入時，用作為弱電力的倫敦型的范德瓦爾斯相互作用的結(jié)合能的主要分量，穩(wěn)定的氙能夠暫時進入和占據(jù)諸如血紅蛋白和肌紅蛋白這樣的血紅細胞的球蛋白結(jié)構(gòu)的某些現(xiàn)存的空腔。脂出現(xiàn)在血液的原生質(zhì)中。所以，當血液中的血紅細胞和原生質(zhì)脂包含穩(wěn)定的氙時，暴露在磁場和特殊脈沖序列下的血液中的分子的核偶極矩發(fā)生變化。脂也出現(xiàn)在細胞和組織中，它們以不同的百分比和形式構(gòu)成。穩(wěn)定的氙在進入體內(nèi)時通過物理結(jié)合暫時變成細胞和/或組織結(jié)構(gòu)的脂和/或磷脂成分的物理部分，并改變細胞或組織對磁場和特殊脈沖序列的響應(yīng)，這里，組織結(jié)構(gòu)包含諸如脂蛋白和/或原生質(zhì)膜等蛋白質(zhì)和脂。此外，穩(wěn)定的氙可積極地運輸?shù)郊毎麅?nèi)的水中，并反映細胞的活躍的新陳代謝。通過改變輸入的穩(wěn)定的氙的濃度，它們影響潛在地出現(xiàn)在平衡狀態(tài)下的特殊類型的細胞中的穩(wěn)定的氙的量，以及改變?yōu)槭固厥忸愋偷募毎_到飽和所需的穩(wěn)定的氙的輸入時間，某些組織包含那些細胞，在其內(nèi)穩(wěn)定的氙物理地出現(xiàn)，這些組織可同其他沒有物理地出現(xiàn)的組織相對比，或者，由于正?；蚍钦＝M織的獨特性質(zhì)，這些組織比其他類型組織包含或多或少的穩(wěn)定的氙。
通過以下的考慮，與上述對穩(wěn)定的氙所作的相同假定亦可用于穩(wěn)定的氪。穩(wěn)定的氪不如穩(wěn)定的氙能溶解于水，因而對脂的偶極矩影響要小。這可通過增加穩(wěn)定的氪的濃度到百分之80而補償，不必擔心患者的安全，因為不象穩(wěn)定的氙，穩(wěn)定的氪在高濃度下不是麻醉劑。穩(wěn)定的氪對諸如血紅蛋白的球蛋白部分等蛋白質(zhì)的偶極矩亦有較小影響。穩(wěn)定的氪有不同于穩(wěn)定的氙的原子量、原子質(zhì)量、對不變場和頻率的相對敏感性以及其他性質(zhì)。穩(wěn)定的氪的獨特性質(zhì)結(jié)合它們在蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)所能暫時占據(jù)的固定數(shù)量的空腔可以幫助對蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)有較小影響的穩(wěn)定的氪，而不管其所用濃度。假定以上所述為血樣中穩(wěn)定的氪比穩(wěn)定的氙產(chǎn)生較小的正向?qū)Ρ鹊脑颉?br> 穩(wěn)定的氙和/或穩(wěn)定的氪可以以純的穩(wěn)定的氙和/或穩(wěn)定的氪或者以與諸如氧、氦、氮或二氧化碳等氣體之一或多個組成的混合氣體提供給活的有機體，這里的諸氣體在醫(yī)療上是純的，通常稱作USP或NF。例如，可以通過讓患者輪流吸入百分之百濃度的純穩(wěn)定的氙和/或穩(wěn)定的氪和百分之百濃度的純(醫(yī)用)氧氣，或讓患者吸入穩(wěn)定的氙和/或穩(wěn)定的氪同其他氣體的混合氣體而向患者提供穩(wěn)定的氙和/或穩(wěn)定的氪。
以混合氣體向活有機體提供穩(wěn)定的氙和/或穩(wěn)定的氪時，這些混合氣體可預(yù)先在氣筒等容器中混合，或者在使用地點從各個氣體容器中的氣體來制備。若作為混合氣體來提供的話，混合氣體包含10到80.5克分子百分數(shù)的穩(wěn)定的氙和/或穩(wěn)定的氪，最好是33到80.5克分子百分數(shù)的穩(wěn)定的氙和/或穩(wěn)定的氪，包含19.5到90克分子百分數(shù)的(醫(yī)用)氧氣、最好是19.5到67克分子百分數(shù)的氧氣?；旌蠚怏w也可包含氦，如果有氦的話，其濃度可為70.5克分子百分數(shù)，最好其濃度在百分之1到42之間。
特別好的混合氣體包含穩(wěn)定的氙與穩(wěn)定的氪以及氧。為提供好的對比強化，提供足夠濃度的穩(wěn)定的氪不會對患者引起超量麻醉劑作用。穩(wěn)定的氪不是麻醉劑，它改進了對比強化效應(yīng)，而氧維持生命，從而延長此過程。該混合氣體包含至少20至多40克分子百分數(shù)的穩(wěn)定的氙，最好是25到33，包含40到60克分子百分數(shù)的穩(wěn)定的氪，最好是47到55，包含20到40克分子百分數(shù)的氧，最好是大約20。
氙是相對重的氣體。這使某些患者在長時間高濃度下難以呼吸。這也使氙由于重力而沉到肺的最底部，而無論患者是仰臥，俯臥還是站立。在這些情況，把氦加到有氧或無氧的穩(wěn)定的氙和/或穩(wěn)定的氪的混合氣體中就可用來減低混合氣體的密度，有助于患者的呼吸，促進穩(wěn)定的氙在肺泡微血管膜上以更大的百分比來分布，氙可通過肺泡微血管膜進行交換。包含穩(wěn)定的氙和/或穩(wěn)定的氪的有氧或無氧的混合氣體也可包含二氧化碳，若有二氧化碳的話，其濃度可上達7克分子百分數(shù)，最好其濃度在0.2到5克分子百分數(shù)之間。二氧化碳可用于誘導患者的呼吸因而有利于氙進入人體的過程或者作為二氧化碳反應(yīng)試驗的部分。穩(wěn)定的氙和/或穩(wěn)定的氪混合氣體也可含氮，這樣的混合氣體可利用空氣。若有氮的話，其濃度可上達70.5克分子百分數(shù)，最好其濃度在1到40克分子百分數(shù)之間。如果用空氣制備氙混合氣體，那么混合氣體中會有含于空氣中的小量其他種類的氣體。
穩(wěn)定的氙和/或穩(wěn)定的氪可用任何有效手段引入到體內(nèi)。例如，可以通過利用注射器進行無菌注射或輸入或其他方法向患者提供穩(wěn)定的氙和/或穩(wěn)定的氪，這里，利用無菌技術(shù)使用如圖3A所示的注射器或者其他靜脈內(nèi)和/或動脈內(nèi)注射或輸入把穩(wěn)定的氙和/或穩(wěn)定的氪注入或輸入，而穩(wěn)定的氙和/或穩(wěn)定的氪被當作氣體或在平衡的、飽和或超飽和的無菌水溶液、無菌鹽水溶液、全血或血的生物成分中來使用。如果產(chǎn)品形式允許預(yù)包裝而且有效期長并易于運輸?shù)脑挘梢酝ㄟ^預(yù)先包裝到注射裝置的無菌注射器或藥筒中將穩(wěn)定的氙和/或穩(wěn)定的氪提供給有機體，注射器也可備有這樣的穩(wěn)定的氙和/或穩(wěn)定的氪氣體，這些氣體裝在無菌藥瓶中，一次性或可回收的壓縮氣筒中，或者，穩(wěn)定的氙氣體取自這些來源之一，或取自包括無菌水、無菌鹽水、全血或血的生物成分等之一或多個，只要最終注射產(chǎn)品是無菌的并利用了消毒技術(shù)。
本發(fā)明的一個優(yōu)點在于對比強化劑不必通過有損害的靜脈注射或輸入進入到體內(nèi)，無需提取人血和在試管中用金屬離子或其他元素或化合物準備患者血紅細胞，也不用使用外源生物制品，例如，白蛋白能給過程帶來危險因素。
通過在呼吸循環(huán)中輪流吸入百分之百濃度的穩(wěn)定的氙或穩(wěn)定的氪或主要由穩(wěn)定的氙與穩(wěn)定的氪組成的混合氣體和百分之百濃度的氧向人或動物無損害地輸入穩(wěn)定的氙和/或穩(wěn)定的氪，或者，把穩(wěn)定的氙和/或穩(wěn)定的氪作為混合氣體的部分直接由氣筒取得，這里，氣體預(yù)混合了其每一成分濃度固定的特定混合氣體，或者由制造者和使用者從氣筒充過氣的不漏氣的大塑料袋取得，在氣筒中，氣體預(yù)混合了其每一成分濃度固定的特定混合氣體，或者由包含一種或多種氣體成分的幾個氣筒取得，或者，如圖4所示，由包含一種或多種氣體成分的幾個壓縮氣筒20，21取得，這些成分由機械裝置22混合，然后令患者24服入23。
如果混合氣體中包含氦，氦可用來減低混合氣體的密度，有助于患者的呼吸，促進穩(wěn)定的氙和/或穩(wěn)定的氪在肺泡微血管膜上以更大的百分比來分布，空氣可通過肺泡微血管膜進行交換。
如果混合氣體中包含二氧化碳，則醫(yī)生可自由決定用二氧化碳改變呼吸和/或大腦生理狀況。
使用本發(fā)明的一個優(yōu)點在于它能使MRI系統(tǒng)除了產(chǎn)生解剖學信息之外還產(chǎn)生生理學信息，由此允許更精確地評價細胞、組織、器官、器官系統(tǒng)以及身體其他部位的有關(guān)功能。
使用本發(fā)明的另一個優(yōu)點在于，它可被廣泛應(yīng)用，包括計算以下各種數(shù)據(jù)中風中的腦血流和腦組織功能、腦外傷、阿爾茲海默氏癥、帕金森氏癥、偏頭痛以及腦溢血;與研究有關(guān)的自由行程的MR血管照相時間;心肌血流和心肌梗塞;心肌內(nèi)的脂肪鑒定;肝血流、肝功能和肝的脂肪性滲透物;腎臟血流，特別在移植時的腎臟血流，因為穩(wěn)定的氙和/或穩(wěn)定的氪是惰性氣體，所以對多倍劑量亦無毒性，可重復使用而不必擔心其影響，或X射線放射劑的影響。大量使用可減少不同種類的必須購買和盤存的MRI對比劑的數(shù)量，所以有助于減少醫(yī)療開支。
穩(wěn)定的氙與穩(wěn)定的氪被用于本發(fā)明中是由于它們是惰性的、單原子的、溶于脂且易于擴散示蹤的，它們易與血紅細胞中的球蛋白結(jié)合并可溶于原生質(zhì)的脂成分，所以被血液帶往全身。它們迅速穿過血腦屏障并多分布在大腦的高脂細胞中。它們也分布在身體的其他細胞、組織、器官、器官系統(tǒng)以及部位，這取決于血流的開放性和它們的脂含量。組成組織、器官、器官系統(tǒng)的細胞和非正常細胞的每類脂含量是唯一的。
盡管缺少化學活動性，穩(wěn)定的氙與穩(wěn)定的氪也被很好地暫時與血紅細胞的球蛋白結(jié)合。結(jié)合的機理與弱范德瓦爾斯和庫侖力的迅速可逆結(jié)合有關(guān)。穩(wěn)定的氙和/或穩(wěn)定的氪配體當其被輸入時暫時占據(jù)球蛋白結(jié)構(gòu)中的適當大小的空間。穩(wěn)定的氙和/或穩(wěn)定的氪也可溶于血原生質(zhì)的脂。這些因素使穩(wěn)定的氙和/或穩(wěn)定的氪專門適于計算進出器官系統(tǒng)和間室，比如進出大腦、肝臟、心肌和腎臟的血流。
本發(fā)明的另一個優(yōu)點是，穩(wěn)定的氙與穩(wěn)定的氪可穿過血腦屏障并溶于以所含脂為基礎(chǔ)的腦組織，使之適于通過測量腦組織的組織對血的分隔系數(shù)來計算腦組織的功能。由于正常的腦灰質(zhì)和白質(zhì)包含不同濃度的脂，異常的腦組織包含不同濃度的脂，它們可以相互區(qū)分。
穩(wěn)定的氙也特別可用于通過改變分子的偶極矩因而改變由包含蛋白質(zhì)與脂的細胞結(jié)構(gòu)組成的血管壁的對比來對血管成象，這里，穩(wěn)定的氙與這些蛋白質(zhì)和脂物理地結(jié)合。
穩(wěn)定的氙也特別可用于通過在血管中增加血對比來對腦血管成象。對于適當?shù)臐舛群头帟r間，穩(wěn)定的氙可增加腦血流的比率從而增加基于研究的有利自由行程時間。對此，對比的這一增加被加到由血液中的原生質(zhì)脂和蛋白質(zhì)中的高濃度穩(wěn)定的氙產(chǎn)生的對比。
本發(fā)明的又一優(yōu)點在于，由于穩(wěn)定的氙與穩(wěn)定的氪在服用后迅速排出體外，例如它們的95%在血液第一次流經(jīng)肺部時就被排出，所以研究可迅速重復而對患者毫無危險。這在診斷上為操縱人員提供了有利手段在短時間內(nèi)重復研究并迅速估計病情進展狀況，可通過改變此種狀況向生理學狀況挑戰(zhàn)并評價治療效果，例如通過控制血壓和利用藥物做到這一點。不可能利用基于順磁對比劑的釓，因為它們的清除時間長。
本發(fā)明的另一優(yōu)點在于，在對患者使用本發(fā)明時，它允許醫(yī)生直接把被MRI成象的高分辨解剖學結(jié)構(gòu)與同一MRI產(chǎn)生的生理學信息相比較。比較一下使用只產(chǎn)生解剖學信息的(例如傳統(tǒng)的MRI方法)MRI方法，這是一個優(yōu)點，而傳統(tǒng)的MRI方法就是這樣一個方法。
以下諸例目的在于解釋，但并不想僅限于此。
例1取同一患者的兩份完整血樣并放入密封試管中。在壓力下向一份血樣提供穩(wěn)定的氙，它同血中的血紅蛋白和原生質(zhì)脂成分物理地結(jié)合。這就產(chǎn)生了一份血與氙的血樣，另一份是血與空氣的血樣。在一段時間之后，利用與圖1所示類似的裝置使用特殊的T2方法對兩個血樣進行MRI成象。MRI成象結(jié)果表明包含穩(wěn)定的氙的血樣和包含空氣的血樣之間在馳豫時間上的17.5%的差別。
例2進行類似于例1的過程，只是用穩(wěn)定的氪替代穩(wěn)定的氙。MRI成象結(jié)果表明包含穩(wěn)定的氪的血樣和包含空氣的血樣之間在弛豫時間上的9.6%的差別。
例3對疑為中風的患者在20分鐘內(nèi)輸入含33克分子百分數(shù)的穩(wěn)定的氙、25克分子百分數(shù)的氧和42克分子百分數(shù)的氮的混合氣體，它足以使血中的血紅蛋白和原生質(zhì)脂飽和，接著把穩(wěn)定的氙用到大腦灰質(zhì)和白質(zhì)所含脂中。當繼續(xù)輸入混合氣體并施以一磁場和特殊T2脈沖序列時，由于MRI提供的很高的分辨率、高敏感性和解剖學相關(guān)關(guān)系，反映大腦新陳代謝和反映大腦功能的血腦分隔系數(shù)(λ)的大腦中微血管流被研究來檢查梗塞時小區(qū)域死腦組織的存在性，這比不用本發(fā)明的檢查發(fā)現(xiàn)得要早。
例4重復例3所述過程，只是輸入給患者的混合氣體包含40克分子百分數(shù)穩(wěn)定的氙，25克分子百分數(shù)的氧和35克分子百分數(shù)的氦，結(jié)果類似。
例5重復例3所述過程，只是輸入給患者的混合氣體包含80克分子百分數(shù)穩(wěn)定的氪和20克分子百分數(shù)的氧，結(jié)果類似。
例6重復例3所述過程，只是輸入給患者的混合氣體包含28克分子百分數(shù)穩(wěn)定的氙、52克分子百分數(shù)穩(wěn)定的氪和20克分子百分數(shù)的氧，從而極大改變血液中的脂和蛋白質(zhì)以及腦中的脂的偶極矩，這時使用的是在延長服用時間內(nèi)不會引起痛覺缺失和麻醉的那種濃度的穩(wěn)定的氙。具有出色的對比強化的MRI圖象就生成了。
盡管本發(fā)明對具體情況作了詳細描述，本領(lǐng)域的技術(shù)熟練者將看到，在權(quán)利要求的精神和范圍內(nèi)還有其它具體情況。
權(quán)利要求
1.用改進的正向成象對比和生理學的量化計算進行磁共振成象的方法，所說方法包括(A)提供一活有機體，其分子包含具有偶極矩的核；(B)向所述有機體提供穩(wěn)定的氙，并將穩(wěn)定的氙與包含所述分子以及脂和蛋白質(zhì)二者至少之一的結(jié)構(gòu)物理地結(jié)合；(C)向有機體施一磁場并用穩(wěn)定的氙對所述結(jié)構(gòu)的共振的次級效應(yīng)改變所述分子的至少某些核的偶極矩；(D)通過所說的改變核的偶極矩為吸收和再發(fā)射提供無線電能量；(E)根據(jù)再發(fā)射無線電能量收集數(shù)據(jù)以產(chǎn)生一磁共振圖象；
2.如權(quán)利要求1的方法，其特征在于通過注射或輸入向有機體無損害地提供穩(wěn)定的氙。
3.如權(quán)利要求2的方法，其特征在于氙以氣體方式提供。
4.如權(quán)利要求2的方法，其特征在于氙作為平衡的、飽和的或過飽和的溶液的部分被提供。
5.如權(quán)利要求1的方法，其特征在于有機體是人或動物，通過輪流呼吸純穩(wěn)定的氙和純氧，向有機體無損害地提供穩(wěn)定的氙。
6.如權(quán)利要求1方法，其特征在于有機體是人或動物，通過呼吸包含10到80.5克分子百分數(shù)穩(wěn)定的氙和19.5到90克分子百分數(shù)氧的混合氣體，向有機體無損害地提供穩(wěn)定的氙。
7.如權(quán)利要求6的方法，其特征在于混合氣體還包含氦，其濃度達70.5克分子百分數(shù)。
8.如權(quán)利要求6的方法，其特征在于混合氣體還包含二氧化碳，其濃度達7克分子百分數(shù)。
9.如權(quán)利要求6的方法，其特征在于混合氣體還包含氮，其濃度達70.5克分子百分數(shù)。
10.如權(quán)利要求1的方法，其特征在于步驟(E)的數(shù)據(jù)收集包括取得質(zhì)的和量的生理學信息以及一圖象。
11.如權(quán)利要求1的方法，其特征在于進一步包括對所述有機體提供穩(wěn)定的氪。
12.如權(quán)利要求11的方法，其特征在于混合氣體包含至少20至多40克分子百分數(shù)的穩(wěn)定的氙、40到60克分子百分數(shù)穩(wěn)定的氪和20到40克分子百分數(shù)的氧，將這一混合氣體提供給有機體。
13.用改進的正向成象對比和生理學的量化計算進行磁共振成象的方法，所說方法包括(A)提供一活有機體，其分子包含具有偶極矩的核;(B)向所述有機體提供穩(wěn)定的氪，并將穩(wěn)定的氪與包含所述分子以及脂和蛋白質(zhì)二者至少之一的結(jié)構(gòu)物理地結(jié)合;(C)向有機體施一磁場并用穩(wěn)定的氪對所述結(jié)構(gòu)的共振的次級效應(yīng)改變所述分子的至少某些核的偶極矩;(D)通過所說的改變核的偶極矩為吸收和再發(fā)射提供無線電能量;(E)根據(jù)再發(fā)射無線電能量收集數(shù)據(jù)以產(chǎn)生一磁共振圖象。
14.如權(quán)利要求13的方法，其特征在于有機體是人或動物，通過輪流呼吸純穩(wěn)定的氪和純氧，向有機體無損害地提供穩(wěn)定的氪。
15.如權(quán)利要求13的方法，其特征在于有機體是人或動物，通過呼吸包含10到80.5克分子百分數(shù)的穩(wěn)定的氪和19.5到90克分子百分數(shù)氧的混合氣體，向有機體無損害地提供穩(wěn)定的氪。
16.如權(quán)利要求15的方法，其特征在于混合氣體還包含氦，其濃度達70.5克分子百分數(shù)。
17.如權(quán)利要求15的方法，其特征在于混合氣體還包含二氧化碳，其濃度達7克分子百分數(shù)。
18.如權(quán)利要求15的方法，其特征在于混合氣體還包含氮，其濃度達70.5克分子百分數(shù)。
19.如權(quán)利要求13的方法，其特征在于步驟(E)的數(shù)據(jù)收集包括取得質(zhì)的和量的生理學信息以及一圖象。
20.混合氣體包含至少20至多40克分子百分數(shù)穩(wěn)定的氙、40到60克分子百分數(shù)穩(wěn)定的氪和20到40克分子百分數(shù)的氧。
全文摘要
診斷醫(yī)學磁共振成像和量化方法用于人和獸醫(yī)對象，通過物理地結(jié)合的穩(wěn)定的氙和/或氪在診斷上評估包含脂和/或蛋白質(zhì)的組織和液體的正常、變化或疾病狀態(tài)，穩(wěn)定的氙和/或氪在脂和包含結(jié)構(gòu)的脂中，它們在其內(nèi)可溶，物理地結(jié)合的穩(wěn)定的氙和/或氪在蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)中，組成它們的分子包括具有偶極矩的核，在磁場中通過它們的結(jié)構(gòu)中的穩(wěn)定的氙和/或氪的物理結(jié)合偶極矩變化，于是提供了對由磁共振產(chǎn)生的圖象的正向?qū)Ρ葟娀土炕芰皽y量生理學。
文檔編號A61K49/00GK1093893SQ9410443
公開日1994年10月26日 申請日期1994年4月15日 優(yōu)先權(quán)日1993年4月16日
發(fā)明者R·S·費希曼 申請人:普拉塞爾技術(shù)有限公司