專利名稱：吞咽性得到改進(jìn)的硬膠囊的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及吞咽性得到改進(jìn)的硬膠囊。
硬膠囊是固體制劑廣泛使用的劑型，當(dāng)服用時(shí)，它能粘到喉和食管上并在那里崩解，使化學(xué)成分過(guò)早釋放并因而形成潰瘍[Clin.Pharmac.，18，250(1984);Clin.Pharmacol.Ther.，Jan.，72(1985);BritishMedicalJournal，1，1673(1979)]。尚未為解決此問(wèn)題作出努力。
本發(fā)明者研究解決這個(gè)問(wèn)題，發(fā)現(xiàn)硬膠囊在服用時(shí)粘到喉和食管上是由于該膠囊的主要成分-明膠的水溶性強(qiáng)，因而粘附力強(qiáng)。解決這個(gè)問(wèn)題的辦法是通過(guò)將硬膠囊的表面用斥水劑包衣而又使該膠囊的快速崩解性不受影響來(lái)改善膠囊通過(guò)喉和食管的吞咽性。
因此，本發(fā)明涉及具有生理上可接受的斥水劑表面包衣的硬膠囊。
在本發(fā)明中，生理上可接受的斥水劑的定義為25℃時(shí)在水中的溶解度不高于0.03g/L。這樣的斥水劑包括具有15至55個(gè)碳原子的脂族飽和烴類，例如石蠟(液體石蠟、固體石蠟)和微晶蠟，熔點(diǎn)為60-90℃的油和脂肪，例如巴西棕櫚蠟、硬化油、白蜂蠟和白蠟，25℃時(shí)粘度為95-1050cs的硅氧烷類，例如硅油和硅氧烷樹脂，脂肪酸類如硬脂酸，脂肪酸酯類，如脂肪酸蔗糖酯、脂肪酸的甘油酯和脂肪酸的聚甘油酯，熔點(diǎn)為4-65℃的多元醇類，例如十八烷醇和十六烷醇，以及片基聚合物，例如紫膠片和乙其纖維素。優(yōu)選石蠟、巴西棕櫚蠟、白蠟、硅氧烷、硬脂酸、十八烷醇和紫膠片。
用下述方法對(duì)硬膠囊進(jìn)行包衣首先將生理上可接受的斥水劑(以下也稱包衣劑)熱熔或?qū)⑵淙苡谟袡C(jī)溶劑中來(lái)制備包衣溶液，然后采用常規(guī)方法將所述包衣溶液用包衣器施于硬膠囊上。而將斥水劑加熱至超過(guò)其熔點(diǎn)的溫度就可將其熱熔。用于溶解斥水劑的有機(jī)溶劑的例子有正己烷、二氯甲烷和醇類。盡管對(duì)斥水劑的濃度并無(wú)限制，但優(yōu)先選用的斥水劑濃度為5%(重量)至飽和濃度，優(yōu)選接近飽和的濃度。對(duì)實(shí)用而言，濃度太低不合需要，因?yàn)楦稍锖臅r(shí)較長(zhǎng)。盡管可以使用任何常規(guī)包衣器，但優(yōu)選HICORTER(FreundIndustrialCo.，Ltd.)，ACCELACOATER(Manesty)，DRIACOATER(PowrexCorporation)，包糖衣鍋(KikusuiSeisakusho)，VG包衣器(KikusuiSeisakusho)等。
所用包衣溶液的量相當(dāng)于包衣劑與每個(gè)膠囊基底的比例為0.1-10.0%(重量)，優(yōu)選0.5-1.5%(重量)。在該硬膠囊表面所形成的包衣劑層的厚度優(yōu)選0.1至100μ，更優(yōu)選1至50μ。包衣劑層太厚不合需要，因?yàn)檫@使膠囊崩解延遲。包衣劑層太薄會(huì)妨礙本發(fā)明所需的效果。
除上述的斥水劑外，包衣溶液中可混有包衣助劑(例如聚乙烯二醇、丙三醇、多乙氧基醚)，矯味劑(例如蔗糖、乳糖、甘露糖醇、maltitol、山梨醇、木糖醇、天冬酰苯丙氨酸甲酯、甜葉菊(stevia)、糖精)，矯臭劑(例如薄荷醇、薄荷油、檸檬油、香蕉油)和著色劑(例如基于焦油的食用染料、鋁色淀(aluminumlake)、氧化鐵紅、二氧化鈦)。將這些包衣助劑按0.1-10重量%的比例加至包衣溶液中。
將如此獲得的本發(fā)明硬膠囊裝入藥物的粉末、顆粒、半固體、液體等按常規(guī)硬膠囊口服使用。
按照本發(fā)明，由于阻止膠囊在服用時(shí)粘附至喉和食管上，使硬膠囊的吞咽性得到改善。
本發(fā)明將用下列實(shí)施例詳述，其中，膠囊的吞咽性和崩解性按下述方法評(píng)價(jià)1)吞咽性(感官評(píng)定)
無(wú)水口服每個(gè)膠囊，由5位專門小組成員評(píng)定喉粘附和殘留感覺(jué)。
1吞咽容易，不粘附2盡管易通過(guò)且不粘附，但稍有殘留感覺(jué)3略有粘附和殘留感覺(jué)4由于粘附和殘留感覺(jué)而吞咽困難2)崩解性(JPXⅡ)用崩解測(cè)試儀(在37℃的水中，使用圓盤)測(cè)定膠囊崩解時(shí)組分顆粒開始釋放至完全釋放的時(shí)間。
實(shí)施例1將500g裝有顆粒的1號(hào)膠囊(約1119個(gè)膠囊，447mg/膠囊，空膠囊由85%(重量)明膠和15%(重量)水組成)置于包糖衣鍋(12英寸)中，在包衣鍋以每分鐘40轉(zhuǎn)的速度旋轉(zhuǎn)的同時(shí)，加入各種包衣溶液將所述膠囊包衣，然后于40℃干燥，制得樣品。
對(duì)比樣品填裝后的硬膠囊447.00mg(空膠囊77.00mg)本發(fā)明樣品1填裝后的硬膠囊447.00mg(空膠囊77.00mg)包衣溶液組成重量與空膠囊的比例紫膠片0.46mg0.60W/W%蓖麻油0.12mg0.16W/W%巴西棕櫚蠟0.52mg0.68W/W%(99%乙醇4.2μl)(正己烷3.1μl)
總計(jì)1.44W/W%表1
本發(fā)明樣品顯示:崩解性未變，且在服用時(shí)不粘附并無(wú)殘留感覺(jué)，表明吞咽性得到改善，而對(duì)比樣品顯示出粘附和殘留感覺(jué)。
實(shí)施例2將500g裝有顆粒的1號(hào)膠囊(約1119個(gè)膠囊，447mg/膠囊，空膠囊由85%(重量)明膠和15%(重量)水組成)放入High包衣器(HCT-20)中，在包衣器以每分鐘20轉(zhuǎn)的速度旋轉(zhuǎn)的同時(shí)，噴入各種包衣溶液將所述膠囊包衣，然后于40℃干燥，得到樣品。
本發(fā)明樣品2填裝后的硬膠囊447.00mg(空膠囊77.00mg)包衣溶液組成重量與空膠囊的比例巴西棕櫚蠟0.38mg0.49W/W%白蠟0.04mg0.05W/W%(正已烷8.4μl)總計(jì)0.54W/W%表2
本發(fā)明樣品顯示吞咽性改善的傾向。
實(shí)施例3將500g裝有顆粒的2號(hào)膠囊(約2000個(gè)膠囊，255mg/膠囊，空膠囊由85%(重量)明膠和15%(重量)水組成)放入High包衣器(HCT20)中，在包衣器以每分鐘20轉(zhuǎn)的速度旋轉(zhuǎn)的同時(shí)，噴入各種包衣溶液將所述膠囊包衣，然后于40℃干燥，得到樣品。
本發(fā)明樣品3填裝后的硬膠囊255.00mg(空膠囊65.00mg)包衣溶液組成重量與空膠囊的比例硅油1.79mg2.75W/W%(KS66)表3
本發(fā)明樣品顯示吞咽性改善的傾向。
實(shí)施例4將500g裝有顆粒的1號(hào)膠囊(約1119個(gè)膠囊，447mg/膠囊，空膠囊由85%(重量)明膠和15%(重量)水組成)放入Doria包衣器(DC2500)中，在包衣器以每分鐘40轉(zhuǎn)的速度旋轉(zhuǎn)的同時(shí)，噴入各種包衣溶液將所述膠囊包衣，然后于40℃干燥，得到樣品。
本發(fā)明樣品4填裝后的硬膠囊447.00mg(空膠囊77.00mg)包衣溶液組成重量與空膠囊的比例巴西棕櫚蠟0.20mg0.26W/W%白蠟0.03mg0.04W/W%硅油(KS66)4.47mg5.81W/W%(正已烷4.4μl)總計(jì)6.11W/W%本發(fā)明樣品5填裝后的硬膠囊447.00mg(空膠囊77.00mg)包衣溶液組成重量與空膠囊的比例巴西棕櫚蠟0.20mg0.26W/W%白蠟0.03mg0.04W/W%硅油(KS66)0.89mg1.15W/W%(正已烷4.4μl)總計(jì)1.45W/W%本發(fā)明樣品6
填裝后的硬膠囊447.00mg(空膠囊77.00mg)包衣溶液組成重量與空膠囊的比例巴西棕櫚蠟0.40mg0.52W/W%白蠟0.06mg0.08W/W%硅油(KS66)1.79mg2.32W/W%(正已烷8.8μl)總計(jì)2.92W/W%表4
本發(fā)明樣品顯示吞咽性改善的傾向，而對(duì)比樣品在服用后顯示粘附和殘留感覺(jué)。
實(shí)施例5將500g空1號(hào)膠囊(約6500個(gè)膠囊，空膠囊由85%(重量)明膠和15%(重量)水組成)放入VG包衣器中，在減壓下(約100mmHg)噴入各種包衣溶液，然后于40℃干燥，得到樣品。
本發(fā)明樣品7空硬膠囊77.00mg包衣溶液組成重量與空膠囊的比例固體石蠟0.89mg1.16W/W%(正已烷89.0μl)表5
本發(fā)明樣品顯示吞咽性得到改善且未降低崩解性。
實(shí)施例6將500g裝有顆粒的1號(hào)膠囊(約1119個(gè)膠囊，447mg/膠囊，空膠囊由85%(重量)明膠和15%(重量)水組成)置于包糖衣鍋中，在包衣鍋以每分鐘40轉(zhuǎn)的速度旋轉(zhuǎn)的同時(shí)，加入各種包衣溶液將所述膠囊包衣，然后于40℃干燥，制得樣品。
本發(fā)明樣品8填裝后的硬膠囊447.00mg(空膠囊77.00mg)包衣溶液組成重量與空膠囊的比例巴西棕櫚蠟0.20mg0.26W/W%白蠟0.03mg0.04W/W%
固體石蠟0.45mg0.58W/W%(正已烷49.4μl)總計(jì)0.88W/W%本發(fā)明樣品9填裝后的硬膠囊447.00mg(空膠囊77.00mg)包衣溶液組成重量與空膠囊的比例巴西棕櫚蠟0.20mg0.26W/W%白蠟0.03mg0.04W/W%固體石蠟0.89mg1.16W/W%(正已烷93.4μl)總計(jì)1.46W/W%表6
本發(fā)明樣品顯示吞咽性得到改善且崩解性未降低。
以上所有本發(fā)明樣品均顯示吞咽性得到改善;特別是本發(fā)明樣品7、8和9顯示出極佳的吞咽性。
貯存試驗(yàn)結(jié)果良好，其中，膠囊于60℃貯存4周未出現(xiàn)相互粘附。
實(shí)施例7將500g裝有顆粒的1號(hào)膠囊(約1119個(gè)膠囊，447mg/膠囊，空膠囊由85%(重量)明膠和15%(重量)水組成)放入High包衣器(HCT-20)中，在包衣器以每分鐘20轉(zhuǎn)的速度旋轉(zhuǎn)的同時(shí)，加入各種包衣溶液將所述膠囊包衣，然后于40℃干燥，得到樣品。
本發(fā)明樣品2填裝后的硬膠囊447.00mg(空膠囊77.00mg)包衣溶液組成重量與空膠囊的比例巴西棕櫚蠟0.42mg0.54W/W%(正已烷8.4μl)總計(jì)0.54W/W%表7
本發(fā)明樣品顯示吞咽性改善的傾向。
權(quán)利要求
1.具有生理上可接受的斥水劑表面包衣的硬膠囊。
2.權(quán)利要求1的硬膠囊，其中所述的生理上可接受的斥水劑的用量為該膠囊基底的0.1-10%(重量)。
3.權(quán)利要求1的硬膠囊，其中所述的生理上可接受的斥水劑表面包衣的厚度為0.1-100μ。
4.權(quán)利要求1、2或3的硬膠囊，其中所述的生理上可接受的斥水劑25℃時(shí)的水溶解度不高于0.03g/L。
5.權(quán)利要求1的硬膠囊，其中，斥水劑是選自下列一組物質(zhì)的一個(gè)或一個(gè)以上(1)具有15至55個(gè)碳原子的脂族飽和烴類，(2)熔點(diǎn)為60-90℃的油和脂肪，(3)25℃時(shí)粘度為95-1050cs的硅氧烷，(4)脂肪酸，(5)脂肪酸酯，(6)熔點(diǎn)為4-65℃的多元醇和(7)片基聚合物。
6.權(quán)利要求1的硬膠囊，其中，斥水劑是選自下列一組物質(zhì)中的一個(gè)或一個(gè)以上石蠟、巴西棕櫚蠟、硅氧烷、硬脂酸、十八烷醇、白蠟和紫膠片。
7.權(quán)利要求1的硬膠囊，其中，斥水劑是選自下列一組物質(zhì)中的一個(gè)或一個(gè)以上固體石蠟、巴西棕櫚蠟、硅油、白蠟和紫膠片。
全文摘要
具有生理上可接受的斥水劑表面包衣的硬膠囊，由于已將其對(duì)喉和食管的粘附減輕，而使其在服用時(shí)吞咽性得到改進(jìn)。
文檔編號(hào)A61K9/48GK1105232SQ9410486
公開日1995年7月19日 申請(qǐng)日期1994年4月26日 優(yōu)先權(quán)日1993年4月26日
發(fā)明者丸中成之, 槙野正, 菊田潤(rùn) 申請(qǐng)人:武田藥品工業(yè)株式會(huì)社