專利名稱：抗糖尿病劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及以球形炭為有效成分的抗糖尿病劑、制造抗糖尿病劑中的球形炭的應(yīng)用、以及由給與有效量球形炭構(gòu)成的糖尿病的治療方法。
糖尿病分為以遺傳因素為主的、一次性由于胰島素不足引起的一次性糖尿病和由于后天的原因引起的二次性糖尿病。它們共同點(diǎn)是高血糖。高血糖作為起因，可引起神經(jīng)癥和視網(wǎng)膜癥等的慢性并發(fā)癥。隨著這些并發(fā)癥的進(jìn)展，帶來(lái)了病情的加重、突然死亡、失明、心機(jī)能不全、腦栓塞、心肌梗塞等繼發(fā)癥，所以對(duì)這些慢性并發(fā)癥要給以充分的注意。對(duì)于這些糖尿病，過(guò)去沿用下來(lái)使用的糖尿病治療藥有胰島素及內(nèi)服糖尿病藥(例如，磺酰尿素劑及雙胍劑)。
可是，在目前對(duì)于胰島素，在臨床時(shí)只是以注射劑的方式使用，作為內(nèi)服藥沒(méi)有效果。為此給患者帶來(lái)痛苦，注射劑本身就增加了苦痛，并且在注射部位上引起發(fā)紅、腫脹、形成硬結(jié)、騷癢等。另外，在同一部位反復(fù)皮下注射時(shí)，往往引起皮下脂肪的萎縮及肥厚等脂肪營(yíng)養(yǎng)障礙。再者，胰島素的付作用是引起低血糖癥。特別是當(dāng)過(guò)量地給藥時(shí)要充分注意低血糖癥。對(duì)于易于引起低血糖的患者或發(fā)病狀態(tài)，有必要慎重給藥。
另外，使用上述的內(nèi)服糖尿病藥不能完全代替胰島素，對(duì)于缺乏管胰島素產(chǎn)生的糖尿病癥狀(糖尿病昏睡、年青性糖尿病、酮酸中毒、具有重癥感染癥的糖尿病)是無(wú)效的。
屬于磺酰尿素劑的醫(yī)藥品有甲磺丁脲、氯磺丙脲、醋磺環(huán)己脲、甲磺氮 脲、優(yōu)降糖等。這些往往會(huì)引起嚴(yán)重及遷延型的低血糖癥，有必要慎重給藥。
屬于雙胍劑的醫(yī)藥品有丁二胍、二甲雙胍等，這些會(huì)引起嚴(yán)重的乳酸性中毒或低血糖癥，也必須慎重給藥。
本發(fā)明者們，銳意地研究了與過(guò)去的胰島素和內(nèi)眼糖尿病藥(磺酰尿素劑及雙胍劑)完全不同的有效成分，結(jié)果發(fā)現(xiàn)將球形炭經(jīng)口投藥給患有糖尿病的白鼠后，可使血糖值下降。本發(fā)明是基于這樣的見(jiàn)解而完成的。
從而，本發(fā)明是涉及以球形炭為有效成分的抗糖尿病劑。另外，也涉及制造抗糖尿劑時(shí)球形炭的應(yīng)用，以及由給與有效量球形炭構(gòu)成的糖尿病的治療方法。
以下，詳細(xì)敘述本發(fā)明。
作為本發(fā)明有效成分的球形炭，只要是醫(yī)用的球形狀活性炭，即可使用，對(duì)此沒(méi)有特殊的限制。以往，作為解毒劑而使用的醫(yī)用粉末狀活性炭，特別是當(dāng)連續(xù)使用時(shí)，其付作用是易于引起便秘，這種在生病時(shí)的便秘特別危險(xiǎn)，所以，這是其最大的缺點(diǎn)。
本發(fā)明所使用的球形炭，粒徑范圍是0.05mm-2mm。未滿0.05mm時(shí)，則不能起到充分除去便秘等付作用的效果，若超過(guò)2mm時(shí)，不僅難以服用，而且也不能迅速達(dá)到作為目的的藥理效果。球形炭的形狀是獲得本發(fā)明效果的重要因素之一，實(shí)質(zhì)上應(yīng)是球狀的。
在制造本發(fā)明所使用的球形炭時(shí)，作為原料可以使用任意的活性炭原料，如鋸木屑、煤、椰子殼、石油系或煤系的各種瀝青類、或者有機(jī)合成高分子，但優(yōu)選使用石油系烴。本發(fā)明中作為球形炭?jī)?yōu)選的是使用球形活性炭和/或球形吸附炭。
本發(fā)明使用的球形活性炭是直徑0.05-2mm的活性炭。制造球形活性炭的基本方法是將原料碳化后，進(jìn)行活性化。作為活性化的方法可以使用水蒸汽活化、藥品活化、空氣活化或者二氧化碳活化等種種方法。球形活性炭可用如以下三種方法調(diào)制。第一種方法是將粉末原料用瀝青等粘合劑造粒成小粒球，接著在惰性氣氛中在600-1000℃加熱鍛燒后碳化，繼而，在水蒸汽氣氛中在850-1000℃下活化。第二種方法，如特公昭51-76號(hào)公報(bào)所記載的那樣，將瀝青類在熔融狀態(tài)下作成小粒球，接著用氧使之形成不熔物后，用與上述第一種方法相同的方法和條件，進(jìn)行碳化活化。第三種方法，如特公昭59-10930號(hào)公報(bào)記載的那樣，在熔融狀態(tài)下將瀝青作成帶狀瀝青，將其粉碎后，投入的熱水中，使之球狀化，接著用氧氣使之成為不熔物后，用與上述第一種方法相同的條件進(jìn)行碳化活化。
本發(fā)明中可使用的球形吸附炭，優(yōu)選的是使用直徑0.05-2mm、細(xì)孔半徑80埃以下的空隙量為0.2-1.0ml/g、全酸性基(A)是0.30-1.20meq/g、全堿性基(B)是0.20-0.70meq/g，而且，全酸性基(A)/全堿性基(B)是0.40-2.5的活性炭。作為這種球形吸附炭的例子可以舉出美國(guó)專利第4681764號(hào)說(shuō)明書(shū)中記載的球形炭質(zhì)吸附劑。
本發(fā)明中所使用的球形吸附炭是將直徑0.05-2mm、及細(xì)孔半徑80埃以下的空隙量為0.2-1.0ml/g的球形活性炭，進(jìn)而在高溫下經(jīng)氧化處理及還原處理后，而配制的。通過(guò)高溫氧化及還原處理，最好將得到的球形吸附炭的酸性基及堿性基調(diào)節(jié)的全酸性基(A)為0.30-1.20meq/g、全堿性基(B)為0.20-0.70meq/g，以及全酸性基(A)/全堿性基(B)為0.40-2.5的范圍內(nèi)。這里所述的全酸性基(A)及全堿性基(B)是用常規(guī)方法，按以下所定量的物理性質(zhì)。
(1)全酸性基(A)在0.05當(dāng)量的NaOH溶液50ml中，加入粉碎成200目以下的球形吸附炭1g，振蕩48小時(shí)后，過(guò)濾出球形吸附炭，用中和滴定求出NaOH的消耗量。
(2)全堿性基(B)向0.05當(dāng)量的HCl溶液50ml中，加入粉碎成200目以下的球形吸附炭1g，振蕩24小時(shí)后，過(guò)濾出球形吸附炭，用中和滴定求出HCl的消耗量。
所謂高溫下的氧化處理是指在氧氣氛中進(jìn)行高溫?zé)崽幚?。作為氧源可以使用純氧、氧化氮或空氣等。另外，高溫下的還原處理是指在對(duì)碳呈惰性的氣氛中進(jìn)行高溫?zé)崽幚怼Ｗ鳛閷?duì)碳呈惰性的氣氛，可以使用氮?dú)狻鍤饣蛘吆獾然蛘哌@些氣體的混合氣。氧化熱處理，優(yōu)選的是在氧含量是0.5-25容量%，更優(yōu)選的是氧含量是3-10容量%的氣氛中，優(yōu)選的溫度是300-700℃，更優(yōu)選的是400-600℃下進(jìn)行的。還原處理優(yōu)選的是在700-1100℃，更優(yōu)選的是800-1000℃的溫度于氮?dú)夥罩羞M(jìn)行的。
本發(fā)明者驚奇地發(fā)現(xiàn)，將上述的球形吸附炭經(jīng)口投藥給由于鏈脲佐菌素而引起的患糖尿病的白鼠時(shí)，其血糖值下降。因此，認(rèn)為以此球形炭為有效成分的制劑，作為抗糖尿病劑對(duì)于糖尿病是有用的。從而對(duì)于由于高血糖而引起的視網(wǎng)膜癥、神經(jīng)癥等的糖尿病的慢性并發(fā)癥的治療當(dāng)然也是有用的。再者，將本發(fā)明的抗糖尿病劑投藥給正常白鼠時(shí)，沒(méi)有引起任何異常，另外也未引起低血糖癥。
本發(fā)明的抗糖尿病劑優(yōu)選經(jīng)口投藥，但投藥量是依對(duì)象(動(dòng)物或人)、年齡、個(gè)人狀況、病狀等的不同而變化。例如，對(duì)人經(jīng)口給藥時(shí)的藥量，通常每日是0.2-20g球形炭，也可以分成1次或2-4次服用。根據(jù)癥狀，也可適當(dāng)增減給藥量。球形炭制劑可以用顆粒、片劑、糖衣片、膠囊劑、條形劑(stick)、分包的包裝體、或者懸浮劑等任意的給藥形態(tài)給藥。
作為膠囊劑服用時(shí)，可以使用通常的明膠膠囊，或者必要時(shí)，使用腸溶性膠囊。
以顆粒、片劑或糖衣片使用時(shí)，應(yīng)使之在體內(nèi)崩解成原來(lái)的微小球體。
以下用實(shí)施例具體地說(shuō)明本發(fā)明，但這并不是限定本發(fā)明的范圍。
制造例1球形吸附炭的配制將在偏轉(zhuǎn)顯微鏡下無(wú)各向異性的瀝青(氫原子/碳原子比＝0.55;流動(dòng)點(diǎn)＝220℃)300g及萘100g加入帶有攪拌機(jī)的高壓釜中，在180℃下溶解混合，再加入聚乙烯醇的0.5%水溶液1200g，接著在140℃下激烈攪拌30分鐘后，在攪拌下冷卻到室溫后，得到球形粒子。過(guò)濾出大部的水后，將得到的球形粒子加到萃取器中，通入己烷，萃取以除去萘，通風(fēng)干燥。接著，使用流化床，通入加熱空氣以25℃/小時(shí)升溫到300℃，進(jìn)而在300℃下保持2小時(shí)，制成不熔物。繼而，在水蒸汽中升溫到900℃，在900℃下，保持2小時(shí)后，進(jìn)行碳化活化，得到多孔質(zhì)的球形活性炭。得到的球形活性炭的直徑是0.05-1.0mm，細(xì)孔半徑為80埃以下的空隙量是0.755ml/g(用自動(dòng)吸附量測(cè)定裝置，按甲醇吸附法)。
將這樣得到的炭質(zhì)球狀體，用流化床在600℃于氧濃度3%的氣氛下處理3小時(shí)后，在氮?dú)夥障律郎氐?50℃，在950℃下保持30分鐘后，得到球形吸附炭(以下稱試樣1)。此球形吸附炭的直徑是0.05-1mm，細(xì)孔半徑80埃以下的空隙量是0.751ml/g(用自動(dòng)吸附量測(cè)定裝置，按甲醇吸附法)，全酸性基(A)是0.542meq/g，全堿性基(B)是0.525meq/g，而且全酸性基(A)/全堿性基(B)是1.03。
再者，在向白鼠(CPbWU;Wister-rantom)經(jīng)口投藥的急性毒性試驗(yàn)中，即使按照毒性試驗(yàn)法指南(藥審第118號(hào))的最大投藥量(雌雄白鼠5000mg/kg)，也未觀察到異常。
實(shí)施例1對(duì)于患糖尿病白鼠的抗糖尿病劑的作用作為抗糖尿病劑的有效成分的球形吸附炭使用上述制造例1中得到的試樣1。
按照常規(guī)的糖尿病模型制作法，把鏈脲佐菌素[41mg/kg(白鼠體重)]從尾靜脈投藥到JCL-SD雄性白鼠體內(nèi)(體重量200-230g)，制作糖尿病模型白鼠。在從投藥鏈脲佐菌素起經(jīng)過(guò)10日后的當(dāng)日上午，從頸靜脈采血，分離血清，測(cè)定血糖值，并把白鼠群對(duì)稱地分為2群(對(duì)照群和投藥群;各6只)。
對(duì)照群是給與白鼠飼料(日本クレア制)，投藥群給與含有5%球形吸附炭的白鼠飼料，均是在6周內(nèi)自由地?cái)z取。
經(jīng)過(guò)4周及6周的上午，從頸靜脈采血，分離血清，測(cè)定血糖值。結(jié)果如表1所示。從表1可明顯地看出，在對(duì)照群可看到血糖值明顯地增加，而對(duì)于投藥群，在任一時(shí)刻都可看到血糖值下降，表示糾正了代謝異常作用。
表1開(kāi)始時(shí)經(jīng)過(guò)4周時(shí)經(jīng)過(guò)6周時(shí)血糖值體重血糖值血糖值(mg/dl)(g)(mg/dl)(mg/dl)對(duì)照群454±47297±7537±81558±68投藥群468±35297±12341±124344±142顯著差P<0.01P<0.01值平均值±標(biāo)準(zhǔn)偏差(n＝6)顯著差檢定Non-pairt-test實(shí)施例2對(duì)于正常白鼠的抗糖尿病劑的作用作為球形吸附炭使用實(shí)施例1得到的試樣1。
測(cè)定JCL-SD雄性白鼠的體重，將白鼠群對(duì)稱地分為2群(對(duì)照群和投藥群;各8只)。
對(duì)照群給與白鼠飼料(日本クレア制)，投藥群給與含有5%的球形吸附炭的白鼠飼料，均是自由地?cái)z取4周。
經(jīng)過(guò)四周的上午，從頸靜脈采血，測(cè)定血糖值，結(jié)果表示在表2中。從表2可明顯地看出，球形吸附炭不會(huì)對(duì)正常白鼠引起低血糖癥。
表2血糖值(mg/dl)對(duì)照群213±8投藥群215±11顯著差NS值平均值±標(biāo)準(zhǔn)偏差(n＝8)顯著差檢定Non-pairt-test配制制劑例1膠囊的配制將在上述制造例1得到的球形吸附炭200mg，封入明膠膠囊中，配制成膠囊劑。
配制制劑例2條形劑的配制將上述制造例1得到的球形吸附炭2g充填到由多層膜制成的條型中(結(jié)構(gòu)＝透明紙/聚乙烯/鋁箔/聚乙烯/聚偏氯乙烯;厚度＝74±8μm)后，熱密封，得到條形劑。
本發(fā)明的抗糖尿病劑，最好是通過(guò)經(jīng)口給藥用于糖尿病的治療上。因此，本發(fā)明的抗糖尿病劑解除了象胰島素注射那樣給患者造成苦痛。另外，本發(fā)明的抗糖尿病劑不引起低血糖癥，解決了以往糖尿病治療藥易于引起低血糖癥的缺點(diǎn)。
以上，通過(guò)特定的例子說(shuō)明了本發(fā)明，但是本專業(yè)人員的公知的改進(jìn)也包括在本發(fā)明中。
權(quán)利要求
1.抗糖尿病劑制造中球形炭的應(yīng)用。
2.權(quán)利要求1記載的應(yīng)用，其中球形炭是球形活性炭。
3.權(quán)利要求1記載的應(yīng)用，其中球形炭是球形吸附炭。
全文摘要
本發(fā)明記載了以球形炭為有效成分的抗糖尿病劑。本發(fā)明的抗糖尿病劑可作為口服藥使用，解除了以往因胰島素注射給患者帶來(lái)的苦痛。進(jìn)而，本發(fā)明的抗糖尿病劑不會(huì)引起低血糖癥，也解決了易于引起低血糖癥的以往糖尿病治療藥的缺點(diǎn)。
文檔編號(hào)A61P3/08GK1101262SQ9410496
公開(kāi)日1995年4月12日 申請(qǐng)日期1994年4月14日 優(yōu)先權(quán)日1993年4月14日
發(fā)明者伊勢(shì)道仁 申請(qǐng)人:吳羽化學(xué)工業(yè)株式會(huì)社