專利名稱：鴉片類藥物延緩控釋制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用于治療疼痛的固體控釋口服劑型。
所有的控釋(緩釋)制劑的目的在于服用后，其維持藥理作用的時間比速釋劑型長，這種較長時間的藥效為臨床治療提供了許多相應(yīng)的短作用速釋制劑所沒有的優(yōu)點。這樣就可以持續(xù)治療而不會打擾病人的睡眠，例如治療中等程度至劇痛的病人(例如手術(shù)后的病人、癌癥病人等)，或治療那些清醒時有周期性偏頭痛的病人及睡眠必不可少的虛弱病人這類優(yōu)點尤為重要。
除非很小心地以頻繁的間隔進行常規(guī)的速效藥物的治療以維持有效的穩(wěn)態(tài)血藥濃度水平，否則由于快速吸收、化合物的全身排泄及通過代謝失活，有效藥物的血藥水平出現(xiàn)峰谷現(xiàn)象，從而在病人的維持治療中產(chǎn)生特殊的問題。長效藥物制劑更進一步的優(yōu)點是可以避免病人因忘記而沒有遵照醫(yī)囑按時服藥。
嗎啡是典型的鴉片類止痛藥，已制成12小時控釋的制劑(即，MS Contin 片劑，LL Frederick公司買到)。
該技術(shù)領(lǐng)域已知鴉片類或其鹽的控釋組合物能制成一種適宜的骨架。例如，美國專利4，990，341和4，844，909(Goldie等)(已轉(zhuǎn)讓于本發(fā)明的申請人)，闡述了氫嗎啡酮組合物，當(dāng)用USP漿法或轉(zhuǎn)蘭法在100轉(zhuǎn)/分(rpm)于900ml水性緩沖液(pH在1.6-7.2間)中，在37℃下測得其體外溶出速率為1小時后釋放氫嗎啡酮12.5-42.5%(重量)，2小時后釋放約25-55%(重量)，4小時后釋放45-75%(重量)，6小時后釋放55-85%(重量)，在pH1.6和7.2間，體外釋藥速率和pH無關(guān)，所選擇的釋放體外釋放速率，使服藥后2-4小時間體內(nèi)氫嗎啡酮的血藥水平達峰值，用這類氫嗎啡酮制劑至少可得到12小時的止痛效果。
該領(lǐng)域的進一步目的是開發(fā)出一種持效時間長于12小時的藥物制劑，使病人一天只需服藥一次。
很清楚，人們需要使用方便、可靠且能比目前所用的這類藥物服用頻率少的鴉片類止痛藥的制劑。目前，最常用的這一類口服鴉片類止痛藥制劑需要每4至6小時服一次而12小時以上服一次藥物的制劑則很少。每天服用一次制劑的明顯優(yōu)點是增加了便利性和病人按時服藥的可能性，許多藥物制劑提供較長時間間隔服藥時具有上述優(yōu)點。
當(dāng)今，人們還沒有一致認(rèn)為以較少頻率服用的口服鴉片類止痛藥(a)與制劑相同藥物，相同每月總劑量的常規(guī)速釋口服制劑相比對藥物反藥物副作用和/或其發(fā)生率有任何影響，或者對(b)與短作用口服鴉片類止痛藥制劑就一定時間里所需的劑量相比，在較長的止痛效果有任何不同。許多合適的控制良好的雙肓的、隨機的、安全性和有效性的評估結(jié)果表明相同日劑量的長作用和短作用口服鴉片類止痛藥具有類似的鴉片類副作用的發(fā)生率和強度，它們的止痛作用也相似。
當(dāng)非鴉片類止痛藥和鴉片類止痛藥共同給藥時，有證據(jù)表明非鴉片類止痛藥具有“阿片節(jié)制”以前報道的降低對鴉片的需求的作用的唯一方法是在通過非胃腸道給藥的途徑中與按需給藥(PRN)相比采用病人控制止痛藥(PCA)的方法以減少對鴉片型止痛藥的需要。在后面所述的情形中，給藥不是固定間隔的，而是按需給藥(PRN)即病人采用PCA作為主要的服藥控制者，病人及另一些人員控制按需的給藥時間，但PRN藥劑更為普遍使用。
本發(fā)明的一個目的是提供一種能從實質(zhì)上改進止痛療效及質(zhì)量的方法及鴉片類止痛藥制劑。
本發(fā)明的另一個目的提供了一種從實質(zhì)上改進止痛療效及質(zhì)量的治療方法。
本發(fā)明的再一個目的是提供控釋鴉片類制劑，與以前所知的控釋鴉片類制劑比較其藥效持續(xù)時間大大增加。
上述目的及其它目的可憑借本發(fā)明得以實現(xiàn)，本發(fā)明涉及固體控釋口服劑型，該劑型包括具有控釋包衣或在控釋骨架中的治療有效量的止痛藥，較好的是鴉片類止痛藥或其鹽，其體外溶出速率(用USP漿法或轉(zhuǎn)蘭法在100rpm下，于900ml水性緩沖液(pH在1.6-7.2)中在37℃下測定)1小時后釋放鴉片型藥物約12.5-42.5%(重量)，2小時后釋放約25-56%(重量)鴉片型藥物，4小時后釋放約45-85%(重量)的鴉片型藥物，8小時后釋放大于60%(重量)的鴉片類藥物，體外釋放率基本上與pH血藥濃度可達峰值。本發(fā)明的口服劑型能提供24小時的止痛作用，從而一天只需服用一次。
如上所述，劑型含有鴉片類止痛藥為佳，較佳鴉片類藥包括諸如氫嗎啡酮、羥考酮、嗎啡、左啡諾、美沙酮、哌替啶、海洛因、雙氫可待因、可待因、雙氫嗎啡、丁丙諾啡的mμ-激動劑，它們的鹽，前述藥物的任何混合物，混合的mμ-激動劑/止痛藥，mμ-激動劑/止痛藥的合并物之類。
漿法或轉(zhuǎn)蘭法為美國藥典第XXⅡ版(1990)中述及的漿法或轉(zhuǎn)蘭法。
在本申請中，“基本與pH無關(guān)”的意義是指于任何給定的時間內(nèi)，在如pH1.6和任何及其它pH值如7.2下鴉片類藥物的釋放量(用USP漿法或轉(zhuǎn)蘭法在100rpm，于900ml水性緩沖液中體外測定)的差別為10%(重量)或更少。在所有情況下，釋放量為至少3個實驗的平均值。
本發(fā)明也涉及到一種治療病人疼痛的方法，即服用本發(fā)明的口服劑型。
本發(fā)明的控釋口服固體劑型有令人驚奇的結(jié)果，即這些制劑可節(jié)省阿片類藥物用量。首先，與常規(guī)的速釋產(chǎn)品相比，本發(fā)明的控釋口服固體劑型的每月服用劑量更低，而止痛效果無區(qū)別。其次，在類似的每月劑量下，本發(fā)明的控釋口服固體劑型比常規(guī)的速釋產(chǎn)品的藥效大。
下面附圖用于闡述本發(fā)明的實施例，但本發(fā)明的范圍系由權(quán)利要求所包括，而不是由這些附圖所限定。


圖1是服用2片4mg Dilaudid 片劑時所得的血漿濃度曲線;
圖2是實施例5所得的血漿濃度曲線;
圖3是實施例6所得的血漿濃度曲線;
圖4是實施例7所得的血漿濃度曲線;
圖5是實施例8所得的血漿濃度曲線;
圖6是實施例5所得的血漿濃度對照實施例A所得血藥濃度比較圖;
圖7為比較實施例B和C所得的血漿濃度曲線圖;
圖8是實施例9和10所得的血漿濃度曲線圖;
圖9是實施例11和12所得的血漿濃度和實施例D所得結(jié)果的比較圖;
圖10是實施例11和12所得的血漿濃度的曲線圖;
圖11是實施例13所得的血漿濃度和比較實施例E所得的血漿濃度的比較圖。
本發(fā)明部分是基于這樣一個驚人的發(fā)現(xiàn)，即鴉片類止痛藥的控釋劑型有一個延長的藥效持續(xù)時間，例如，約24小時，服藥后2-8小時處出現(xiàn)血藥濃度的峰值，(即Tmax)，較好的在約4-6小時處達到血濃峰值，從而止痛時間大大超過12小時，更好的是在服藥后，止痛時間達約24小時。
此外，就本發(fā)明的劑型而言，一般可以達到治療水平而不明顯地增加同時發(fā)生的副作用的強長和/或程度，如惡心、嘔吐、眩暈等，這些副作用常常是與鴉片類藥物的高血藥濃度相關(guān)。也有證據(jù)提示使用本發(fā)明的劑型可減少藥物成癮的危險。
本發(fā)明組合物的進一步優(yōu)點是鴉片型藥物的釋藥率基本上與pH無關(guān)，例如在pH1.6-7.2間，這樣就可避免口服時劑量一下子釋放。
口服鴉片類止痛藥第一次被制成止痛作用持續(xù)時間增加，每一天服用一次的制劑。令人驚奇的是，這些制劑，每天以常規(guī)速釋藥物類似的劑量給藥，嚴(yán)重的藥物副作用發(fā)生率低，也可以比常規(guī)口服藥物的每月劑量低仍能控制疼痛。因此，本發(fā)明的24小時服用一次的劑型可以是“節(jié)省鴉片”的。
本發(fā)明的口服劑型可以，例如以在膠囊中的顆粒小，球或小丸形式或其它任何合適的固體形式存在。
在一個尤為優(yōu)化的實施方案中，口服劑型是將有效數(shù)量的小球包含在膠囊里。
在一個優(yōu)化的實例中，本發(fā)明的控釋鴉片類口服劑型以氫嗎啡酮作為治療活性組份，較好的是含有約4-64mg氫嗎啡酮鹽酸鹽。該劑型也可用等摩爾當(dāng)量的其它氫嗎啡酮鹽或氫嗎啡酮堿替代。在鴉片型止痛藥不用氫嗎啡酮的其它較好實例中，制劑中查含有適當(dāng)量的藥物以得到基本相當(dāng)?shù)寞熜А?br> 例如，當(dāng)鴉片類止痛藥為嗎啡時，本發(fā)明的控釋口服制劑中含有約15-800mg嗎啡。
另一方面，當(dāng)鴉片類止痛藥為羥考酮時，本發(fā)明的控釋口服制劑即含有約10-400mg羥可酮。
劑量效應(yīng)研究和對阿片mμ-受體激動劑的鴉片類止痛劑的相對昌能作用測定的綜述表明它們的劑量-效應(yīng)關(guān)系都是平行的，無顯著的偏差。這就能建立相應(yīng)的止痛效能因子和劑量比率，當(dāng)病人從一種阿片mμ-受體激動劑止痛藥轉(zhuǎn)換成另一種時，不管前者的劑量是什么就可以使用上述的比率。
在本發(fā)明的一個較好的實例中，控釋劑型是用控釋包衣包覆的含有活性組份的小球。術(shù)語“球體”是藥學(xué)領(lǐng)域已知的含義，例如，直徑為0.1-2.5mm，特別是0.5-2mm的球型顆粒，小球最好用能使鴉片類藥物(或鹽)在水性介質(zhì)中以控制的速率釋放的材料進行膜包衣。包衣膜的選用以得到其它所述的性質(zhì)，此外，要求能達到前述的體外釋放率(1小時后釋放12.5%-42.5%(重量)等等)，本發(fā)明的包衣制劑應(yīng)當(dāng)能形成牢固、連續(xù)的薄膜，且外觀光滑美觀，能承載染料及其它包衣添加劑，無毒、惰性且不易剝落。
在一個較好的實例中，本發(fā)明涉及到的固體控釋劑型為含阿片類藥物的囊片用疏水性材料包衣，所述的疏水材料選自諸如乙基纖維素的烷基纖維素，烯丙型聚合物、蟲膠、玉米朊、疏水性蠟類制品，如氫化蓖麻油或氫化植物油及其混合物。
在更佳的實例中，包衣是從疏水性聚合物的水性分散液中形成的，然后將含有鴉片類藥物的包衣基蕊(如，片芯或惰性藥物小珠或小球)固化直至片芯能穩(wěn)定溶出即為點。固化終點可通過比較劑型固化后的即劑溶出曲線與在加速的貯存條件下，例如在40℃及75%相對溫度下放置至少一個月的溶出曲線測得。這些制劑在本申請人的美國共同待批申請07/814，111和07/826，084中作了詳盡的闡述，這里列出供作參考。
本發(fā)明中作包衣用的疏水性聚合物的水性分散液可配合用于片劑、小型劑(或小珠)、微球、晶粒、丸劑、離子交換樹脂小表及其它多顆粒系統(tǒng)以得到所需的治療活性藥物的控制釋放。根據(jù)本發(fā)明制得的顆粒、小球或小丸等可制成膠囊或其它合適的劑型。
為了得到控釋制劑，雖然包衣或多或少取決于治療活性藥的物理性質(zhì)及所需的釋藥速率、水性分散液中增塑劑的加入及其摻入方式等，但是，常常需要用足量的，例如乙基纖維素或丙烯酸聚合物的水性分散液來包衣含有治療活性藥物的芯子，包衣增重量約為2-25%。
雖然乙基纖維素是可用作本發(fā)明包覆基蕊的一個較好聚合物，但本領(lǐng)域的技術(shù)人員喜歡用其它的纖維素聚合物。包括其它的烷基纖維素聚合物部分或全部地代替乙基纖維素，以作為本發(fā)明的疏水聚合物包衣材料。
在本發(fā)明的另外一些較好實例中，組成控釋包衣的疏水聚合物是藥用丙烯酸聚合物，包括但不局限于丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物，甲基丙烯酸共聚物，甲基丙烯酸甲酯共聚物，甲基丙烯酸環(huán)氧乙酸，甲基丙烯酸氰乙酯，甲基丙烯酸甲酯，共聚物，甲基丙烯酸共聚物，甲基丙烯酸甲酯共聚物，甲基丙烯酸氨烷酯共聚物，聚(丙烯酸)，聚(甲基丙烯酸)，甲基丙烯酸烷酰受共聚物，聚(甲基丙烯酸甲酯)，聚(甲基丙烯酸酐，聚甲基丙烯酸酯，聚(甲基丙烯酸甲酯)共聚物，聚丙烯酰胺，甲基丙烯酸氨烷酯共聚物，聚(甲基丙烯酸酐)及甲基丙烯酯縮水甘油酯共聚物。
在特定的優(yōu)選實例中，丙烯型聚合物是由一個或多個甲基丙烯酸氨酯共聚物所組成的，甲基丙烯酸氨酯在該技術(shù)領(lǐng)域中是已知的，在NFXⅦ中作為丙烯酸和甲基丙烯酸酯與低含量的季氨基團完全聚合的共聚物描述。
為了得到所需的溶出曲線，必需將兩種或多種有不同物理性質(zhì)的甲基丙烯酸氨酯共聚物，如不同摩爾比的季氨基團與中性(甲)丙烯酸酯混合。
在本發(fā)明的由疏水性聚合物的水分散液組成的包衣的實例中，于疏水性聚合物的水性分散液中加入有效量的增塑劑可以進一步改進膜的物理性質(zhì)，例如，由于乙基纖維素有相當(dāng)高的玻璃轉(zhuǎn)化溫度，在一般的包衣條件下不能形成彈性膜，故在使用這類包衣材料前必須先增塑乙基纖維素。一般而言，用于包衣溶液中的增塑劑的量按膜形成物的濃度來計算，例如最常用的量約為膜形成物的1-50%(重量)。但是，增塑劑的濃度只能在小心仔細(xì)地對特定的包衣溶液和施用方法實驗后方可作出適宜的判定。
用作乙基纖維素的合適的增塑劑例子包括水不溶性增塑劑，如癸二酸二丁酯，鄰苯二酸二乙酯，枸櫞酸三乙酯，枸櫞酸三丁酯及三醋精，但其它的水不溶性增塑劑(如乙酰化的單甘油，鄰苯二甲酸酯，蓖麻油等)也可用。對于本發(fā)明的乙基纖維素的水性分散液，枸櫞酸三乙酯是尤為優(yōu)選的增塑劑。
用于本發(fā)明丙烯酸聚合物的適當(dāng)?shù)脑鏊軇├影?，但不局限于枸櫞酸酯，如枸櫞酸三乙酯NFXⅥ，枸櫞酸三丁酯、鄰苯二甲酸二丁酯1，2-丙三醇也可解用。適用于增加膜彈性的其他增塑劑是由丙烯酸膜組成，諸如Endragit RL/RS添用溶液包括聚乙二醇、丙三醇、鄰苯二甲酸二乙酯、蓖麻油和三醋精。對于本發(fā)明的乙基纖維素的水性分散液，枸櫞酸三乙酯是一種特別優(yōu)選的增塑劑。
進一步發(fā)現(xiàn)，加入少量的滑石粉可以減少加工時水性分散液的粘結(jié)傾向，并可作為拋光劑。
一種市售的乙基纖維素水性分散液是Aquacoat (FMC公司，Philadelphia，賓州，美國)。通過將乙基纖維素溶于與水不混溶的有機溶劑中，然后加表面活性劑和穩(wěn)定劑乳化。制得Aquacoat 。在均勻化至亞微液滴后，真空蒸去有機溶劑以形成偽乳膠。在制備過程中不要將增塑劑摻入偽乳膠中。因此在使用該包衣材料前需將Aquacoat 與適當(dāng)?shù)脑鏊軇┟芮谢旌稀?br> 另一種乙基纖維素水性分散液是Surelease (Colorcon公司，西點，賓夕法尼亞州，美國)。在加工制備過程中將增塑劑摻入分散液而制得該產(chǎn)品，將熱熔的聚合物、增塑劑(癸二酸二丁酯)和穩(wěn)定劑(油酸)制成均勻混合物，然后用堿溶液稀釋，得到可直接用于基蕊的水性分散液。
在一個優(yōu)選實例中，丙烯酸類包衣是呈水性分散液形式的丙烯酸樹脂漆溶液，如Rohm Pharma的產(chǎn)品，商品名為Eudragit 。在更佳實例中，丙烯酸型包衣包括兩種丙烯酸樹脂清漆的混合物，其都是Romm Pharma的產(chǎn)品。各自的商品名為Eudragit RL 30D和Eudragit RS 30D。這兩種物質(zhì)都是丙烯酸和甲基丙烯酸酯常有與低含量季氨基團的共聚物，在Eudragit RL 30D中的摩爾比為1∶40，平均分子量約150，000。字母RL(商通透性)和RS(低通透性)是指這些試劑的通透性。Eudragit RL/RS混合物不溶于水消化液。但是，其形成的包衣在水溶液和消化液中是可溶脹且可滲透的。
本發(fā)明的Eudragit RL/RS分散液可以任何所需的比率混合以得到且有所需溶出曲線的控制制劑。例如，LL100%Eudragit RL，50%Eudragit RL50%Eudragit RS，以及10%Eudragit RL90%Eudragit RS形成的阻滯膜可得到所需的控釋制劑。當(dāng)然，該領(lǐng)域的技術(shù)人知道也可用其它的丙烯酸型聚合物，如Eudragit L。
除了通過改變不同丙烯酸樹脂的相對用量來修飾溶出曲線外，也可以通過諸如增加或減少阻滯包衣層的厚度修飾最終產(chǎn)品的溶出曲線。
當(dāng)疏水聚合物的水性分散液被用來包覆諸如Nu-pareil18/20珠的藥物惰性小珠時，然后可將許多所得的穩(wěn)定的固體控釋小珠足量置于明膠膠囊中，當(dāng)接觸胃液被吸收消化時給出有效的控釋劑量。
當(dāng)接觸胃以及至腸液時本發(fā)明的穩(wěn)定控釋制劑慢慢釋放治療活性藥。本發(fā)明制劑的控釋特性可以改變，例如通過改變包衣用的疏水如聚合物水性分散液的用量，改變增塑劑加至疏水性聚合物水性分散液的方法，通過改變相對于疏水性聚合物的增塑劑的量，通過加入附加劑或賦形劑，通過變換制備方法等改變。
將治療活性藥溶于水中，然后用Wuster插入器將溶液噴涂在基蕊上，如Nu-pareil18/20珠上，可制得用治療活性藥物包衣小珠或小珠。任選的附加組份也可在小珠包衣前加入以幫助氫嗎啡酮結(jié)合于小珠和/或給溶液著色等。例如，包括羥丙基甲基纖維素等的有或無著色劑的產(chǎn)物在施用至小珠以前可選加至溶液，混合(例如約1小時)，在該例舉的小珠中所得的包衣基片然后可用屏障劑作任選地包衣，從而將治療活性劑與疏水控釋包衣隔開。適當(dāng)屏障劑的例子為羥丙基甲基纖維素的物質(zhì)，但是也可用該技術(shù)領(lǐng)域中已知的任何膜形成劑。較佳的屏障劑不會影響最終產(chǎn)品的溶出速率。
嗎啡酮，MPMC保護的任意的小珠然后可用疏水性聚合物的水性分散液包衣。疏水性聚合物的水性分散液包含有效量的增塑劑量更好，例如構(gòu)櫞酸三乙酯，可使用預(yù)先配成的乙基纖維素的水分散液，如Aquacoat 或Surelease 。若使用Surelease ，則無需加入增塑劑。也可使用諸如Eudragit 的預(yù)先配好的丙烯酸聚合物的水分散液。
本發(fā)明的包衣溶液除了含有膜形成劑、增塑劑和溶劑系統(tǒng)(即水)外，最好含有著色劑使外觀美觀并供區(qū)分用。著色劑可被加至治療活性藥物的溶液中或加至疏水性聚合的水分散液中。例如，可以通過使用以醇或甘油作介質(zhì)的顏色分散液、研磨過的鋁湖蘭及諸如二氧化鈦的乳白粉，在剪切下將著色劑加至如溶性聚合物溶液中，然后再用低剪切力至增塑的Aquacoat 中，從而將著色劑加至了Aquacoat 中。也可用任何合適的為本發(fā)明制劑著色的方法。當(dāng)使用丙烯酸型共聚物的水分散液時，制劑著色的適當(dāng)組分包括二氧化鈦及顏料，如氧化鐵染料。但是，摻入顏料會增加包衣的延遲作用。
通過用該技術(shù)領(lǐng)域已知的任何適當(dāng)?shù)膰婌F器將增塑的疏水性聚合物的水分散液施用在包含治療活性藥的基蕊。在優(yōu)選的方法中使用了Wurster流化床系統(tǒng)，其中從底下注入的空氣噴氣使該材料流化并干燥，同時也將丙烯酸型聚合物包衣噴霧上去，較好地是結(jié)合考慮治療活性劑的物理特征，摻入增塑劑的方法等來使用足量的疏水性聚合，使所述的包衣基蕊暴露于如溶液，如胃液時能得到預(yù)定的所述治療活性劑的釋放速率，在用疏水聚合物包衣后，可任選地給小珠作膜形成物的包衣，如Opadry ，不管以什么方式，這一層包衣的加入是為了大大減少小珠的聚結(jié)。
接著，固化包覆的珠以得到治療活性藥穩(wěn)定釋放的速率。
目前，試圖用疏水聚合物的水性分散液來制備穩(wěn)定的控釋藥物制劑由于穩(wěn)定性的問題故沒有成功。特別是當(dāng)這些藥物制劑用聚合物水性分散液包覆以在數(shù)小時或更長的時間里得到所需的活性藥釋放曲線時，該領(lǐng)域已知的是溶出釋放曲線隨老化而改變。
這問題在本發(fā)明的實例中已被解決，其中乙基纖維素的水分散液被用作控釋包衣，通過在高于包衣溶液(即，乙基纖維素)的玻璃轉(zhuǎn)化溫度及相對濕度約60-100%下對包衣過的基片固化直至達到固化終點。
在本發(fā)明的較好實例中，通過將包衣過的基片置于燒取于升高的溫度/濕度水平下固化所需的時間可得到用乙基纖維素的水分散液制得的穩(wěn)定產(chǎn)品，對于特定制劑合適的溫度、濕度和時間由實驗來決定。在本發(fā)明特定的實例中，用乙基纖維素水性分散液包衣的穩(wěn)定產(chǎn)品通過在60℃溫度及相對濕度為約60-100%下在烘箱內(nèi)固化48-72小時來制得，此為下面實施例所述的氫嗎啡酮小珠的情況而言，但是，該領(lǐng)域技術(shù)的人員知道必要的固化條件可稍作改變，事實上根據(jù)特定的制劑可以比上述的溫度、濕度、時間范圍更寬以得到穩(wěn)定的產(chǎn)品。
傳統(tǒng)習(xí)慣上，對于用Eudragit 包衣的制劑，通過在包衣后于45℃的流化床中2小時來進行固化，這個標(biāo)準(zhǔn)固化是由Rohmpharma推薦的，因為它高于用枸櫞酸三乙酯增塑的20%固體水平的Eudragit RS 30D的玻璃轉(zhuǎn)化溫度(Tg)。正如這里列出的實施例將要顯示的，這個推薦的固化過程不能使制劑在貯存時的溶出曲線穩(wěn)定。
該問題在本發(fā)明的實例中得到克服，其中疏水性聚合物的水性分散液包括諸如Eudragit 的丙烯酸型聚合物的水性分散液，其中通過在高于包衣制劑的Tg的溫度下在烘箱里持續(xù)固化至達終點來制得穩(wěn)定的產(chǎn)品，在終點處包衣的制劑在暴露于升高的溫度和/或濕度的貯存條件下其溶出曲線基本不變。一般而言，固化時間是例如約24小時或更長，固化溫度可以是約45℃進一步發(fā)現(xiàn)不一定以高于氫圍條件的濕度水平固化以得到穩(wěn)定的終產(chǎn)物。
本發(fā)明優(yōu)選的實例涉及丙烯酸包衣，通過在高于增塑的丙烯酸型聚合物Tg的溫度下烘箱固化一段需要的時間來加工包衣過的基片以得到穩(wěn)定的產(chǎn)品，對特定制劑的溫度和時間的最佳值由實驗測定，在本發(fā)明的一些實例中，通過在約45℃下進行烘箱固化24-48小時得到穩(wěn)定的產(chǎn)品，也可以設(shè)想用本發(fā)明控釋包衣材料包覆的特定產(chǎn)品需要固化時間長于24小時，例如固化24-48小時，或者甚至60小時或更多。
通過加入一種或多種釋放調(diào)節(jié)劑或者通過包衣提供一種或多種通道，本發(fā)明控釋制劑中治療活性劑的釋放可被進一步地影響，即被進一步調(diào)節(jié)至所需的釋放速率。在其它因素中，根據(jù)所需的釋放速率及所選擇材料的溶解性質(zhì)來決定疏水性聚合物與水溶性材料的比率。
作為致孔劑的釋放調(diào)節(jié)劑可以是有機的或無機的，包括那些在使用環(huán)境中能溶解、萃取或能從包衣中泄出的材料。致孔劑可以是一種或多種諸如羥丙甲基纖維素的親水性聚合物。
本發(fā)明的控釋包衣也可加入如淀粉和樹膠作為溶蝕促進劑。
本發(fā)明的控釋包衣也可加入在使用環(huán)境中制造微孔層的材料，如碳酸的線性聚酯組成的聚碳酸酯，其中碳酸酯基團在聚合物鏈中重復(fù)。
釋放調(diào)節(jié)劑也可包括半透性的聚合物。
在一些優(yōu)選的實例中，釋放調(diào)節(jié)劑選自羥丙基甲基纖維素、乳糖、硬脂酸金屬鹽及前述的任何混合物。
本發(fā)明的控釋包衣也可包括一個至少有一條通道、孔之類的出口裝置，通過道可用美國專利3，845，770;3916889;4063064和4，088864中所述的方法來形成(這里列出供作參考)。通道可以是圓形、三角形、方形、橢圓形、不規(guī)則形等等。
在另一些實例中，本發(fā)明可以(另外地或代替控釋包衣地)使用使鴉片類藥物體外溶出速認(rèn)在所需的窄的范圍里且不衣賴pH的控釋骨架。包括于控釋骨架中的適當(dāng)?shù)牟牧鲜?a)親水聚合物，如樹膠、纖維素醚類，丙烯酸樹脂及蛋白質(zhì)衍生物。在這些聚合物中，纖維素醚，特別是羥烷基纖維素及羧烷基纖維素較好?？诜┬涂珊?%-80%(重量)的至少一種疏水性或親水性聚合物。
(b)可消化的、聚代或非取代長鏈(C8-C50，特別是C12-C40)的烴類，如脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸甘油酯、礦油和植物油及蠟。較好的烴類的熔點是25-90℃。在這些長鏈烴類物質(zhì)中，脂肪(脂肪(脂族)醇較好，口服劑型可含有直至60%(重量)的至少一種可消化的長鏈烴。
(c)聚亞烷基二醇類?？诜┬涂珊兄敝?0%(重量)至少一種聚亞烷基二醇類。
一種特別合適的骨架包括至少一種水溶性羥烷基纖維素，至少一種C12-C36，較好的是C14-C22的脂族醇以及任選的至少一種聚亞烷基二醇。
至少一種羥烷基纖維素較好的是羥基(C1-C6)烷基纖維素，如羥丙基纖維素，羥丙甲基纖維素以及，最好的是羥乙基纖維素。特別是可通過羥可酮所需的精確釋藥率測定出本發(fā)明口服劑型中所需的至少一種羥烷基纖維素的用量。
至少一種脂族醇可以是，例如，月桂醇，肉豆蔻醇或十八烷醇。但在本發(fā)明口服劑型中較好的實施例中至少一種脂族醇是鯨蠟醇或鯨蠟基十八烷醇。如上所述，通過鴉片型藥物所需的精確釋藥率來推定至少一種脂族醇在本發(fā)明口服劑型中的用量。這也取決于至少一種聚亞烷基二醇是否在口服劑型中存在，當(dāng)無聚亞烷基二醇時，口服劑型含有20-50%(重量)的至少一種脂族醇較好。當(dāng)至少一種聚亞烷基二醇存在于口服劑型中時，至少一種脂族醇和至少一種聚亞烷基二醇的總重量占整個劑型的20-50%(重量)較好。
在本發(fā)明的一個實例中，至少一種羥烷基纖維素或丙烯酸樹脂與至少一種脂肪醇/聚亞烷基二醇的比率可在極大的程度上決定鴉片型藥物從制劑中釋放出來的速率。至少一種羥烷基纖維素與至少一種脂族醇/聚亞烷基二醇的比較在1∶2-1∶4之間較好，最好在1∶3-1∶4之間。
至少一種聚亞烷基二醇可以是，例如聚丙二醇或較好的是聚乙二醇。至少一種聚亞烷基二醇的平均分子量在1000和15000之間較好，最好在1500和12000之間。
另一種合適的控制骨架包括烷基纖維素(特別是乙基纖維素)，C12-C36脂族醇類及，任選的聚亞烷基二醇。
除了上述組份外，控釋骨架也可含有適量的其它物質(zhì)，例如，藥學(xué)領(lǐng)域中常規(guī)的稀釋劑、潤滑劑、粘合劑、顆粒輔劑、著色劑、調(diào)味劑及助流劑。
為了有膈于制成本發(fā)明的固體、控釋的口服劑型，本發(fā)明的另一個方面是提供一種固體、控釋口服劑型的制備方法，該方法包括使鴉片型藥物或其鹽摻入控釋骨架中，例如通過下列方法而使其摻入骨架，(a)使至少一種水溶性羥烷基纖維素和鴉片型藥物鹽形成顆粒，(b)將羥烷基纖維素的顆粒與至少一種C12-C36脂族醇混合，以及(c)任意地，將顆粒壓制成形，通過濕粒法將羥烷基纖維素鴉片型藥物與水制成顆粒較好。在該方法特別好的實例中，在制濕粒步驟中加入水的量為干的鴉片型藥物重量的1.5-5倍較好，特別是1.75-3.5倍。
在另一些替換實例中，成球劑與活性組份一起可以制成小球，較好的是微晶纖維素。合適的微晶纖維素是，例如，AvicelpH101(商標(biāo)，F(xiàn)MC公司)，在這類實例中除了活性組份和成球劑外，小球中也可含有粘合劑。該藥學(xué)領(lǐng)域的技術(shù)人員都知道適當(dāng)?shù)恼澈蟿绲驼扯?、水溶性聚合物。但是，較好的是水溶性羥基低烷基纖維素，如羥丙基纖維素。另外(或替換)的是，小球可含有水不溶性聚合物，特別是丙烯酸聚合物，丙烯酸共聚物，如甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物或乙基纖維素。在這類實例中，控釋包衣一般包括一種水不溶性物質(zhì)，如(a)蠟，單獨使用或與脂肪醇混合使用，或(b)蟲膠或玉米醇溶蛋白。
下面的實施例闡述了本發(fā)明的不同方面，它們不是用來限定權(quán)利要求的。
實施例18mg鹽酸氫嗎啡酮控釋制劑-丙烯酸聚合物包衣實施例1制備如下1.藥物加入。將鹽酸氫嗎啡酮溶于水中，加入OpadryY-5-1442，淡粉紅(Co;orcon，西美，賓夕法尼亞州，美國生產(chǎn)，它含有羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、二氧化鈦、聚乙二醇和D&C紅第30號鋁湖蘭)混合1小時以得到20%(W/W)混懸液，然后用Wurster插入器將該混懸浮液噴在NuPareil18/20目小珠上以制得氫嗎啡酮小珠。
2.第一次包衣，然后用Wurster插入器將含有氫嗎啡酮的小珠以增重5%的OpadryLightPink包衣。該包衣作為保護層衣。
3.延遲性包衣，在第一層包衣后，用5%(增重)的90∶10的EndragitRS30D和EudragitRL30D的混合物對氫嗎啡酮珠包延遲性衣。枸櫞酸三乙酯(增塑劑)和滑石粉(抗粘劑)也加在Eudragit混懸液中。用Wurster插入器混懸液包衣。
4.第二次包衣，一旦延遲性包衣層完成后，用Wuster插入器給氫嗎啡酮珠最后一層增重5%的OpadryLightPink的包衣。該包衣也作為保護性衣層。
5.固化，在完成了最后包衣層后，將氫嗎啡酮珠放在45℃烘箱中固化2天，固化的小珠然后以8mg氫嗎啡酮的量灌注入明膠膠囊中，實施例1小珠的完整處方如表1所示表1制備步驟組份%mg/單位藥物加入鹽酸氫嗎啡酮8.28.0Nu-Pareil18/2072.374.0OpadryLtPink2.12.0第一次包衣OpadryLtPink4.44.2延遲性包衣EudragitRS30D(干重)4.03.8
EudragitRL30D(干重)0.40.4枸櫞酸二乙酯0.80.8滑石粉1.81.7第二次包衣OpadryLtPink5.04.8總計100.099.7mg實施例1的Eudragit包衣的氫嗎啡酮珠制備后的28天后進行溶出研究，結(jié)果如下表2所示表2時間1小時2小時4小時8小時12小時18小時24小時最初17.248.477.493.397.298.898.828天16.850.679.795.299.0101.9102.7對Eudragit包衣的氫咕啡酮珠的穩(wěn)定性研究表明最初的溶出與在37℃/80下相對濕度條件下放置28天后的溶出相同(上表2所示)。
實施例2-48mg氫嗎啡酮控釋制劑-乙基纖維素包衣實施例2-4制備如下1.藥物加入。將鹽酸氫嗎啡酮溶于水中，加入OpadryY-5-1442，淡粉紅(lightpink)(Colorcon，西點，賓夕法尼亞州，美國生產(chǎn))，它含有羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、二氧化鈦、聚乙二醇和D&C紅第30號鋁湖蘭)混合1小時以得到20%(W/W)混懸液，然后用Wurster插入器將該混懸浮液噴在NuPareil18/20目小珠上以制得氫嗎啡酮小珠。
2.第一次包衣，然后用Wurster插入器將含有氫嗎啡酮的小珠以增重5%的OpadryLightPink包衣。該包衣作為保護衣層給出了速釋氫嗎啡酮珠，見下表3。
表3-速釋珠加工步驟組份%mg/單位藥物加入鹽酸氫嗎啡酮8.78.0Nu-Pareil18/2083.974.0OpadryLtPink2.42.0第一次包衣OpadryLtPink5.04.2總計100.088.2mg3.延遲性包衣。在第一次包衣后，用含有AquacoatECD30和枸櫞酸三乙酯(增塑劑)的延遲性包衣材料對氫嗎啡酮珠包衣至增重5%.10%和15%(以Aquacoat干重計算)。用Wurster插入器來施加包衣混懸液。
4.固化。在延遲性包衣層完成后，將珠放在60℃的烘箱中M%相對濕度(放一碟水)三批樣品都固化72小時。
5.第二次包衣，將固化的珠從濕烘箱中取出。于流化床干燥器中干燥約1小時，干燥的固化珠子然后用Wurster插入器包OpadryLightPink展示其重50%。該包衣層作為保護性衣層。最終制劑為含有5%、10%和15%的Aquacoal包衣小珠，分別如下表4，5和6所示。
表4含5%Aquacoat包衣小珠加工步驟組份%mg單位藥物加入鹽酸氫嗎啡酮8.28.0Nu-Pareil18/2074.874.0OpadryLtPink2.12.0第一次包衣OpadryLtPink4.54.2延遲性包衣Aquacoat
ECD30(干重)4.54.2枸櫞酸三乙酯0.90.8第二次包衣OpadryLtPink5.04.7總計100.097.9mg表5含5%Aquacoat包衣小珠加工步驟組份%mg/單位藥物加入鹽酸氫嗎啡酮8.08.0Nu-Pareil18/2070.574.0OpadryLtPink2.02.0第一次包衣OpadryLtPink4.24.2延遲性包衣AquacoatECD30(干重)8.58.4枸櫞酸三乙酯1.71.7第二次包衣OpadryLtPink5.15.0總計100.0103.3mg表6含5%Aquacoat包衣小珠加工步驟組份%mg/單位藥物加入鹽酸氫嗎啡酮7.88.0Nu-Pareil18/2066.874.0OpadryLtPink1.92.0第一次包衣OpadryLtPink4.04.2延遲性包衣AquacoatECD30(干重)12.112.6枸櫞酸三乙酯2.42.5第二次包衣OpadryLtPink5.05.2總計100.0108.5mg7.裝膠囊。然后將氫嗎啡酮珠按下列組成填充至明膠硬膠囊中使每個膠囊含8mg鹽酸氫嗎啡酮。
實施例2所有的珠具有5%Aquacoat包衣;
實施例3375%的珠含有10%Aquacoat包衣，其余的25%為速釋珠;
實施例475%的珠含15%Aquacoat包衣，25%的為速釋性珠對實施例2-4的Aquacoat包衣的氫嗎啡酮表在最初和及28天后進行溶出研究，結(jié)果如下表7-9所示。
表10-實施例2的溶出時間1小時2小時4小時8小時12小時18小時24小時最初33.854.671.285.792.997.399.928天34.053.170.886.193.198.2100.7表11-實施例3的溶出時間1小時2小時4小時8小時12小時18小時24小時最初31.643.459.272.379.285.790.328天32.343.759.272.680.786.891.5表12-實施例4的溶出時間1小時2小時4小時8小時12小時18小時24小時最初29.337.252.166.473.980.485.428天31.137.051.466.073.781.386.2如上所示，實施例2-4Aquacoat包衣的氫嗎啡酮珠的穩(wěn)定性研究表明最初的溶出與37℃/80%相對濕度條件下放置樣品的溶出相同。
實施例5-8在實施例5-8中，于12個病人中進行單劑六種方式隨機交叉研究(服前間隔為一周)，并以等劑量的速釋制劑的結(jié)果為對照，于服用后立即、0.25、0.5、0.75、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、6、8、10、12、18、24、30、36和48小時取血樣以測定血藥濃度。對照品A是8mg氫嗎啡酮速釋制劑(Knoll買到的兩片Dilandid 4mg的片劑)、實施例5是8mg劑量的實施例1的氫嗎啡酮珠膠囊劑。實施例6是實施例2的氫嗎啡酮珠8mg劑量的膠囊劑。實施例7是實施例3的氫嗎啡酮珠以8mg劑量膠囊劑，實施例8是mg實施例4的氫嗎啡酮珠膠囊劑。
對照品A的結(jié)果如圖1所示，實施例5所得的結(jié)果如圖2所示，實施例6所得的結(jié)果如圖3所示，實施例7所得的結(jié)果如圖4所示，實施例8所得的結(jié)果如圖5所示。圖6為實施例5和對照品A的血漿血藥水平比較圖。在下表13和14中進一步列出了實施例5-8的結(jié)果數(shù)數(shù)。即曲線下面積(生物利用度)血漿峰濃度(Cmax)及達到血藥峰值的時間(tmax)表13產(chǎn)品 AUC CmaxTmax2Dilaudid片1242730131.10實施例6671810702.58實施例7993312652.39實施例8869511380.88表14產(chǎn)品 AUC CmaxTmaxPW@HH2Dilaudid12427±3013±1.10±1.67±4mg片17925390.140.22實施例513070±1211±4.42±7.79±13811530.381.96實施例5110%40%402%466%從實施例7中可以判斷，其生物利用度達88%(此為管理機構(gòu)，如美國FDA可接受的);實施例7的Cmax降低為對照品A的約一半;tmax為2.39小時，對照品A的tmax為1.1小時。
已知Dilaudid在6小時內(nèi)有效，從圖1查得，8mgDilandid在6小時時的血藥濃度約為300pg/ml氫嗎啡酮，因此，約300pg/ml的血濃可作為血漿有效止痛濃度。
可是，實施例5所得的結(jié)果表明在服藥后12小時，氫嗎啡酮的血藥濃度超過500pg/ml氫嗎啡酮，服藥后24小時的血藥濃度大于300pg/ml，因此該產(chǎn)品被認(rèn)為適于一天服用一次，并被認(rèn)為是含少量鴉片類藥物制劑。
另一方面，實施例7在給藥后的第12小時的血藥水平達300pg/ml以上，給藥后24小時時血濃約為250mg/ml，但是，實施例7氫嗎啡酮的給藥劑量僅為8mg/24小時。相反，為了保持速釋制劑的昌能作用，相同時間里所需的總劑量達16mg(4mg/6小時)。從圖4中可以明顯看出，若服用實施例7的膠囊2枚，則在24小時中其最小或各濃度超過300pg/ml，2顆實施例7有膠囊在24小時進里的總劑量，與速釋形劑的相同，但是，可調(diào)節(jié)最終制劑產(chǎn)品中小珠的用量使其24小時內(nèi)的劑量少于速釋。因此實施例7也可被認(rèn)為是含少量鴉片制劑。該產(chǎn)品也適用于一天給藥一次。
實施例9-10在實施例9-10中，對10個受試者進行4種方式隨機交叉單劑量給藥研究、實施例9是8mg實施例5的氫嗎啡酮珠禁食給藥;而實施例10是8mg實施例5的氫嗎啡酮珠喂禽給藥，對照實驗B中，禁食用用8mg速釋氫嗎啡酮(Dilardid4mg片二片)，對照實驗e中，進食后服用8mg速釋氫嗎啡酮(2片Dildudid4mg片劑)。
圖7中列出了比較實施例B和C的血漿濃度，而實施例9和10的血藥濃度見圖8實施例9-10和對照實施例B和C的結(jié)果數(shù)據(jù)列于表15。即曲線下面積，與速釋劑相比的吸收百分率(生物利用度)血漿峰濃度(Cmax及達到峰濃的時間(t tmax。
表15組 AUC %IR TmaxCmax實施例9210591014.91259實施例10258331064.61721對照實施例B209031000.853816對照實施例C244601001.153766從實施例9-10和對照實施例B和C的結(jié)果國可確證，食物對速釋片劑和實施例9和10的控釋珠影響很小實施例9和10的控釋珠的生物利用度稍有增加。血藥濃度再一次證實該產(chǎn)品適于一天給藥一次或兩次。24小時控釋產(chǎn)品24小時時的血藥濃度接還600pg/ml，12小時的血藥濃度高于700pg/ml。
實施例11-12在實施例11-12中，進行3種方式的穩(wěn)態(tài)交叉研究共4天，在對照實施例D中，每6小時受試者服用8mg速釋氫嗎啡酮(2Dilandid4mg片劑)，在對照實施例11中，每12小時服用8mg實施例5的氫嗎啡酮小珠，在實施例12中每24小時服用實施例5的8mg氫嗎啡酮小珠，第4天取血樣。
對照實施例D的血漿濃度與實施例11和12的血漿水平見圖9，圖10為對照實施例D的血藥谷眼度和實施例11和12的血藥濃度(實施例12的值在圖10中加倍)，實施例11-12和對照實施例D的結(jié)果，數(shù)據(jù)列于表16即與速釋制劑相比的曲線下面積和吸收百分率(生物利用度)，血漿峰濃度(Cmax及達到峰濃的時間。
表16實驗組 AUC AUC*TmaxCmaxCmax*實施例1162223275955.534752232實施例1239233288794.827302189
對照實施例D47835222361.031242163＊AUC＊=對于Q12H，0-128小時，對于Q24H0-24小時，和對照Q6H0-12小時，對Q6H0-12小時對于06H＊Cmam＊=Cmax-零時值以曲線下面積(AUC)作為測定生物利用的參數(shù)，從表16中的數(shù)據(jù)中可確證對照實施例D和實施例11和12在給藥間隔內(nèi)有AUC相等的增加，表明所有的給藥方案都是生物可效的。
此外，在這一研究中，劑量為每24小時8mg的實施例12表明若小珠的用量加倍，即一天一次16mg的劑量，該劉量與速釋制劑劑量相等，(每6小時4mg)該制劑即為一優(yōu)秀的24小時制劑，圖10顯示的實施例12的最小或谷濃度表明該產(chǎn)品與4mg速釋制劑(每6小時給藥)相等，因此該產(chǎn)品為優(yōu)秀的一天一次產(chǎn)品。
實施例13控釋硫酸嗎啡30mg制劑-丙烯酸型聚合物包衣用實施例1相同方法制得實施例13樣品實施例13小珠的完整處方如下表17所示。
表17藥物加入組份Amt/單位硫酸嗎啡粉30.0mg微粒型含水乳糖42.5mgPovidone2.5mgNupareilPG18/20125.0mg純水qsOpadryRedYS-1-184110.5mg
純水qs延遲性包衣EudragitRS30D10.3mgEudragitRL30D0.2mg枸櫞酸三乙酸2.1mg滑石粉4.2mg純水qs第二次包衣OpadryRedYS-1-184112.0純水qs總計239.3mgEudragitRS30D與EudragitRL30D的比率是98∶2，在最后的包衣完成后，將嗎啡小珠放在45℃烘箱中固化2天，固化后的藥珠然后以30mg量填充于明膠膠囊。
對實施例13的Eudragit包衣的嗎啡珠最初及加速貯存條件下放置3個月后進行熔出研究。結(jié)果如下表18所示。
表18貯存條件溶出(溶出%)時間(小時)測定時間124812最初2.62.460.589.498.81個月40℃/75%相5.827.362.089.899.1對濕度3個月40℃/75%相6.826.565.387.695.1對濕度表18的溶出表明實施例13的藥珠是穩(wěn)定的。
然后以實施例13的劑型對標(biāo)準(zhǔn)的制劑對照實施例E在12個受試者中進行雙育單劑量交叉研究，在對照實施例E中，服用市售的硫酸嗎啡控釋片(MS Contin Frederick公司生產(chǎn))。結(jié)果如圖11所示，圖11為兩倍于實施例13劑量的血藥濃度與對照實施例E所得的血藥濃度。
上述的實施例不是專有獨特的，該技術(shù)領(lǐng)域的人員可對本發(fā)明作出許多其它的改變。預(yù)期達到所附的權(quán)利要求書的范圍。
權(quán)利要求
1.一種固體控釋口服劑型，該劑型包括具有控藥包衣或控釋內(nèi)架的止痛有效量的鴉片類止痛藥或其鹽，其中體外溶出速率(用USP漿法或轉(zhuǎn)蘭法在100rpm下于900ml水性緩沖液(pH在1.6-7.2)中37℃下測定)1小時后釋放的鴉片型藥物為約12.5-42.5%(重量)，2小時后釋放約25-65%(重量)的鴉片型藥物，4小時后釋放約45-85%(重量)的鴉片型藥物，8小時后釋放大于60%(重量)的鴉片型藥物選用與pH基本無關(guān)的體外釋放率基本上該劑型服用后2-6小時可達到體內(nèi)鴉片型藥物的血漿峰濃。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的劑型，其中所述的鴉片類止痛藥選自氫嗎啡酮、羥考酮、嗎啡、左啡諾、美沙酮、哌替啶、海洛因、雙氫可待因、可待因、雙氫嗎啡、丁丙諾啡，它們的鹽及其混合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的劑型，其中所述劑型包括含有所述的鴉片類止痛藥或其鹽的止痛有效量的小球，其中的小球外包有控釋包衣膜。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3所述的劑型，其中所述的小球用藥用疏水材料進行包衣，其中所述的疏水材料選自由烷基纖維、丙烯酸型聚合物、蟲膠、玉米朊，氫化蓖麻油，氫化植物油及任何上述材料的混合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-3所述的劑型，其中所述的疏水性材料以水性分散液的形式施用于所述的小球。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5所述的劑型，其中所述的鴉片類止痛藥由約4-64mg氫嗎啡酮組成。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-5所述的劑型，其中所述的鴉片類止痛藥由約15-800mg嗎啡組成。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的劑型，其中所述的疏水性材料選自由烷基纖維素、丙烯酸型聚合物、蟲膠、玉米朊、氫化蓖麻油、氫化植物油及其混合物所組成的組。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-5所述的劑型，其中所述的鴉片類止痛藥由10mg-400mg羥考酮組成。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-5所述的劑型，給藥后約4-6小時體內(nèi)阿片類達血藥濃度峰值。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-2所述的劑型，其中所述的劑型是控釋內(nèi)架形式。
12.一種提供24小時控制人體疼痛的方法，包括，通過將止痛有效量的鴉片類藥物摻入控釋劑型中制得固體、控釋口服劑型，其體外溶出速率(用USP將法或轉(zhuǎn)蘭法在100rpm下于900ml水性緩沖液(pH在1.6-7.2)中在37℃下測定)2小時后釋放的鴉片型藥物為12.5-42.5%(重量)，2小時后釋放約25-65%(重量)的鴉片型藥物，4小時后釋放約45-85%(重量)的鴉片型藥物，8小時后釋放大于60%(重量)的鴉片型藥物，體外釋放率基本上與pH無關(guān)，該劑型服用后2-8小時可得到體內(nèi)鴉片型藥物的血漿濃度峰值。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，它進一步包括給病人一天口服一次所述的劑型。
14.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中所述的鴉片類止痛藥選自氫嗎啡酮、羥可酮、嗎啡、左啡諾、美沙酮、哌苷啶、?？┮?、二氫可待因、可待因、二氫嗎啡、丁丙諾啡的mμ-激動劑，它們的鹽及其混合物。
15.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，所述服用所述的劑型后約4-6小時阿片類止痛藥達血約濃度峰值。
16.根據(jù)權(quán)利要求12-15所述的方法，它進一步包括將所述的鴉片類止痛藥包覆在藥用小珠上制得口服基蕊，再用藥用疏水材料對所述小珠進行包衣，然后將足量的包衣珠填入膠囊制得一天一次的口服劑型。
全文摘要
本發(fā)明涉及固體控釋口服劑型，它含有治療有效量的鴉片類止痛藥或其鹽，能延長止痛持續(xù)時間至24小時其中劑型的體外溶出速率(用USP將法或轉(zhuǎn)蘭法在100rpm下于900ml水性緩沖液(pH在1.6－7.2)中在37℃下測定)1小時后釋放的約為12.5-42.5(重量)，2小時后釋放約25-55％(重量)的鴉片型藥物，4小時后釋放了45-75％(重量)的鴉片型藥物，8小時后釋放大于60％(重量)的鴉片型藥物，體外釋放率基本上與pH無關(guān)，該劑型服用后2-8小時可達到體內(nèi)鴉片類藥物的血漿濃度的峰值。
文檔編號A61K47/42GK1103289SQ94107699
公開日1995年6月7日 申請日期1994年7月1日 優(yōu)先權(quán)日1993年7月1日
發(fā)明者R·薩克勒, R·凱依庫, B·奧席拉克, P·葛登漢姆, M·切辛, F·派蒂Jr 申請人:歐羅賽鐵克股份有限公司