專利名稱：口服的降膽固醇劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是關(guān)于經(jīng)口服的降膽固醇劑，更詳細(xì)地是關(guān)于壓片成形性好，即使在加濕條件下也是穩(wěn)定的，并且流動(dòng)性也好的，易服用的經(jīng)口服的降膽固醇劑。
過(guò)去，因陰離子交換樹(shù)脂的一次服用量大，所以片劑也變大，考慮到服用性，認(rèn)為制成異形片為好。但是，異形片的場(chǎng)合與園形片不同，壓片時(shí)，向杵的一部分發(fā)生歪斜，所以容易損壞杵。在過(guò)去進(jìn)行的壓片中，是采用使之含有一定量水分的壓片方法(特開(kāi)平2-286621號(hào)公報(bào)和特開(kāi)平3-236326號(hào)公報(bào))，由于此法需要較大的壓片壓力，所以做為原坯片的制造方法是不理想的。
另一方面，關(guān)于以陰離子交換樹(shù)脂作為活性成分的片劑的包覆(糖)衣，即使用消膽胺樹(shù)脂在無(wú)溶劑情況下，將硬脂酸熱熔到聚乙二醇中，并進(jìn)行包覆的方法是已知的(特開(kāi)平3-236326號(hào)公報(bào))。但是在該方法中存在有下列難點(diǎn)，即制成包覆(糖)衣的片劑，在開(kāi)放狀態(tài)下保存的穩(wěn)定性差、在室溫下，放置幾小時(shí)片劑便吸潮崩壞了，而且開(kāi)封以后的穩(wěn)定性極差等。另外，包覆膜的強(qiáng)度脆弱，其磨損度大，所以還有在片劑的包裝工程或運(yùn)輸中易發(fā)生損壞之類的缺點(diǎn)。目前市售的消膽胺是用時(shí)懸濁的干漿汁，所以希望實(shí)現(xiàn)易處理和易服用的片劑化，但是由于上述理由還沒(méi)有得到所希望的片劑。
另外，本發(fā)明者們先前找到一種方法是對(duì)陰離子交換樹(shù)脂包覆羥丙基纖維素的方法(特開(kāi)平4-320155號(hào))。但是，在該方法中包覆了的片劑，在加濕下的穩(wěn)定性提高了，但是，用于包覆膜的羥丙基纖維素吸濕，并使粘度增加，所以存在有各片劑之間粘著并損害了流動(dòng)性之類的缺點(diǎn)。
本發(fā)明者們，鑒于上述問(wèn)題，重復(fù)深刻研究的結(jié)果發(fā)現(xiàn)，采用含有以陰離子交換樹(shù)脂作為活性組分，一定量的水和歷來(lái)作為流動(dòng)化劑而使用的二氧化硅作為輔助成分的手段時(shí)，可以顯著地提高壓片成形性。另外，由于使用比通常所用的具有更高粘度的羥丙基甲基纖維素包覆，因而找到了制取在加濕下也是穩(wěn)定的，而且，流動(dòng)性不下降的容易服用的經(jīng)口服的降膽固醇劑的方法。
即，本發(fā)明的主要目的在于，使用羥丙基甲基纖維素包覆含有相對(duì)于陰離子交換樹(shù)脂為14～20重量%的水和相對(duì)陰離子交換樹(shù)脂為2重量%以下的二氧化硅和含有作為活性成分的陰離子交換樹(shù)脂的原坯片，而制成經(jīng)口服的降膽固醇劑，以及使用10-30厘沲(cSt)的羥丙基甲基纖維素的水溶液包覆到該經(jīng)口服的降膽固醇劑的原坯片上而制得經(jīng)口服的降膽固醇劑。
另外，本發(fā)明的目的還在于，由下述工程構(gòu)成的經(jīng)口服降膽固醇劑的制造方法。
工程1向陰離子交換樹(shù)脂中，加入相對(duì)于陰離子交換樹(shù)脂為14～20重量%的水，并進(jìn)行混合，再加入相對(duì)于陰離子交換樹(shù)脂為2重量%以下的二氧化硅和含有作為活性成分的陰離子交換樹(shù)脂的原坯片，而制成經(jīng)口服的降膽固醇劑，以及使用10-30厘沲(cSt)的羥丙基甲基纖維素的水溶液包覆到該經(jīng)口服的降膽固醇劑的原坯片上而制得經(jīng)口服的降膽固醇劑。
另外，本發(fā)明的目的還在于，由下述工程構(gòu)成的經(jīng)口服降膽固醇劑的制造方法。
工程1向陰離子交換樹(shù)脂中，加入相對(duì)于陰離子交換樹(shù)脂為14～20重量%的水，并進(jìn)行混合，再加入相對(duì)于陰離子交換樹(shù)脂為2重量%以下的二氧化硅，并進(jìn)行混合，然后進(jìn)行壓片制得原坯片。
工程2將由10～30厘沲(cst)的羥丙基甲基纖維素的水溶液構(gòu)成的包覆液包覆在原坯片上。
在本發(fā)明中，作為用作活性組分的陰離子交換樹(shù)脂而言，為了降低血中的膽固醇，所以凡是可用作降膽固醇的物質(zhì)均可使用而沒(méi)有特別地限制，但是由特開(kāi)昭60-209523號(hào)公報(bào)中記載的方法制得的2-甲基咪唑-表氯醇共聚物是可舉出的最好實(shí)例。2-甲基咪唑-表氯醇共聚物(以下稱做[MCI-196])，具有無(wú)規(guī)地混亂插入的復(fù)雜的立體構(gòu)造，但是可用下式(Ⅰ)的基本構(gòu)造來(lái)表示，另外，該構(gòu)造部分地可由下列式(Ⅱ)表示。
相對(duì)于這些陰離子交換樹(shù)脂，含有14～20重量%，最好15～19重量%的水，進(jìn)行加水混合。這時(shí)，除水之外，還可以加入羥丙基纖維素等的結(jié)合液。另外還要加入相對(duì)于陰離子交換樹(shù)脂為2重量%以下，最好0.2～1.0重量%二氧化硅，并進(jìn)行混合，然后用高速磨進(jìn)行整粒。其中加入硬化油等潤(rùn)滑劑，混合之后進(jìn)行壓片。在這里，上述的水分超過(guò)20%時(shí)，片劑成為海綿狀不好。另外，二氧化硅的量超過(guò)2%時(shí)，壓片成形性下降。
使含有10～30cst(厘沲在日本藥局中定義為2%的水溶液于20℃下的粘度)的羥丙基甲基纖維素(以下稱做[高粘度的羥丙基甲基纖維素])的包覆液用高速涂覆器HCT-30(フロィント產(chǎn)業(yè)(株)制造)等包覆裝置，例如，在吸氣溫度80-90℃，噴射速度5-10克/分的條件下，在這樣制造的含陰離子交換樹(shù)脂的原坯片上進(jìn)行包覆。
在本發(fā)明中，可以使用水做為包覆液的溶媒。但是用水溶媒的包覆時(shí)，相對(duì)于陰離子交換樹(shù)脂的水含量低于14%的原坯片，由于包覆中原坯片被膨潤(rùn)所以成為海綿狀態(tài)，并發(fā)生包覆膜破損。因此，如果使用水溶媒進(jìn)行包覆，上述那樣的原坯片必須含有14%以上的水分。
在本發(fā)明中，根據(jù)目的要求還可以向包覆液中加入氧化鈦、滑石粉、低取代度的羥丙基纖維素、乙基纖維素、色素等固形成分。這時(shí)，使這些固形成分的量，相對(duì)于羥丙基甲基纖維素為50重量%以下時(shí)，可以提高包覆膜的強(qiáng)度。固形成分的量超過(guò)50重量%時(shí)，對(duì)于濕度的包覆片的穩(wěn)定性顯著的下降了。
在包覆液中，還可以將除上述高粘度的羥丙基甲基纖維素以外的，低粘度的羥丙基甲基纖維素，以及PH非依賴性的，且是水溶性的羥丙基纖維素、甲基纖維素等的纖維素類單獨(dú)地或適當(dāng)組合地進(jìn)行使用。
另外，為了提高片劑的崩壞時(shí)間的調(diào)整或防濕效果，還可以在這些水溶性的纖維素類中加入水不溶性的乙基纖維素或少量的蠟。
使羥丙基纖維素或低粘度的羥丙基甲基纖維素與高粘度的羥丙基甲基纖維素組合使用的場(chǎng)合，將它們混合時(shí)，包覆膜的穩(wěn)定性將大大的下降。因此，在這種場(chǎng)合下，首先將由羥丙基纖維素或低粘度的羥丙基甲基纖維素等組成的包覆液打底包覆的原坯片上，再通過(guò)將由高粘度的羥丙基甲基纖維素組成的包覆液罩面包覆在其上，這樣就可以得到在加濕下也穩(wěn)定的片劑。
關(guān)于包覆量，在高粘度的羥丙基甲基纖維素單獨(dú)的場(chǎng)合下，相對(duì)于含陰離子交換樹(shù)脂的原坯片，優(yōu)選1-5重量%。如此得到的本發(fā)明的經(jīng)口服降膽固醇劑，其包覆層的厚度約30μm～約160μm，優(yōu)選約60～約120μm。而且，兩層包覆的場(chǎng)合，打底包覆量為1-4重量%，罩面包覆量為0.5～2重量%為好。
本發(fā)明的經(jīng)口服降膽固醇劑，可形成為片劑，最好形成為異形片的狀態(tài)。
本發(fā)明的經(jīng)口服降膽固醇劑的服用量，成人1日量為1-10克，最好1.5～4克，分一日三次服用，并且在吃飯前、吃飯后或吃飯間服用皆可。
以下通過(guò)實(shí)施例更詳細(xì)地說(shuō)明之，但是本發(fā)明的主要宗旨并不限于下面這些。
實(shí)施例1將500克MCI-196(水分5%)加到高速捏合機(jī)(崗田精工(株)制)中，加入58.7克5%的羥丙基纖維素水溶液，并進(jìn)行塑練混合。邊攪拌邊加入2.38克含水二氧化硅，并進(jìn)行混合。取出后用高速磨(崗田精工(株)制造)進(jìn)行整粒。向其中加入1.9克硬化油，并混合后進(jìn)行壓片。如此得到的原坯片，含有相對(duì)于陰離子交換樹(shù)脂為17重量%的水分和0.5重量%的含水二氧化硅。
對(duì)于所得的原坯片，使用高速涂覆器HCT-30(フロィント產(chǎn)業(yè)(株))，在吸氣溫度80℃，噴射速度5克/分的條件下進(jìn)行包覆，制造出經(jīng)口服的降膽固醇劑。該包覆液采用下述組成，將羥丙基甲基纖維素(15cst)溶于水后，再加入氧化鈦、滑石粉、聚乙二醇，并進(jìn)行充分地混合，通過(guò)80目篩子后供包覆用。包覆量，相對(duì)于原坯片為2.5重量%。包覆層厚度約90μm。
表1包覆液組成:
羥丙基甲基纖維素4.0重量%氧化鈦0.5滑石粉0.5聚乙二醇0.8精制水94.2合計(jì)100.0重量%實(shí)施例2對(duì)于與實(shí)施例1相同方法得到的原坯片，進(jìn)行如下所示的組成的打底包覆之后，接著，進(jìn)行如下所示組成的罩面包覆之后便得了經(jīng)口服的降膽固醇劑。該包覆是在與實(shí)施例1的相同條件下使用高速涂覆器HCT-30進(jìn)行的。包覆量相對(duì)于原坯片而言，打底包覆時(shí)令其為2.0重量%，罩面包覆時(shí)令其為1.5重量%。包覆層厚度為約110μm。
表2打底包覆液組成:
羥丙基纖維素10.0重量%氧化鈦1.5滑石粉1.5聚乙二醇2.0精制水85.5合計(jì)100.0重量%表3罩面包覆液組成羥丙基甲基纖維素4.0重量%氧化鈦0.5滑石粉0.5聚乙二醇0.8精制水94.2合計(jì)100.0重量%實(shí)施例3按以下配方，改變?cè)髌械亩趸韬繛橄鄬?duì)于陰離子交換樹(shù)脂(MCI-196)0.1～2.0重量%，調(diào)節(jié)二氧化硅的添加量與片劑硬度之間的關(guān)系。片劑硬度使用孟山都(モンサント)硬度計(jì)，在壓片壓力為700kg壓力下進(jìn)行測(cè)定。其結(jié)果如

圖1所示。二氧化硅用量在2.0重量%以下的場(chǎng)合，可以得到更好的壓片成形性。
表4片劑處方:
陰離子交換樹(shù)脂(MIC-196)500毫克精制水85二氧化硅0-10.0硬化蓖麻子油2.0587-597毫克比較例1與實(shí)施例1中制造原坯片的方法相同，只是將原坯片中的5%羥丙基纖維素水溶液的量改為38.7克(得到的原坯片，相對(duì)于陰離子交換樹(shù)脂含13重量%的水分)，并且也用實(shí)施例1的相同方法進(jìn)行包覆，但是在包覆中發(fā)生包覆膜破損，因此未能制造出包覆片)。
比較例2按實(shí)施例1的相同方法制造經(jīng)口服的降膽固醇劑，只是包覆液的組成為如下所示的(羥丙基甲基纖維素由羥丙基纖維素來(lái)代替)。
表5包覆液組成:
羥丙基纖維素10.0重量%氧化鈦1.5滑石粉1.5聚乙二醇2.0精制水85.0合計(jì)100.0重量%比較例3按實(shí)施例1相同的方法制造經(jīng)口服的降膽固醇劑，只是包覆液的組成是下面所列的(氧化鈦、滑石粉的固形成分量為55重量%)表6包覆液組成:
羥丙基甲基纖維素4.0重量%氧化鈦1.2滑石粉1.0聚乙二醇0.8精制水93.0合計(jì)100.0重量%實(shí)驗(yàn)例1使用實(shí)施例1和2，以及比較例2和3中得到的經(jīng)口服降膽固醇劑，進(jìn)行在加濕條件下(40℃，濕度75%、瓶子開(kāi)放著)的穩(wěn)定性試驗(yàn)。
從以下結(jié)果可見(jiàn)，本發(fā)明的經(jīng)口服降膽固醇劑，在加濕條件下也是穩(wěn)定的，而且流動(dòng)性沒(méi)有下降。
實(shí)施例4按實(shí)施例1的相同方法制取經(jīng)口服的膽固醇劑(片劑)，只是其中58.7克的5%羥丙基纖維素水溶液改為60.6克的7.1%羥丙基纖維素，包覆液用量由2.5重量%變?yōu)?.7重量%，使用高膽固醇飲食模型兔子，考察MCI-196(原體)與根據(jù)后面所述的參考例中所示的方法將MCI-196調(diào)制成的顆粒物(顆粒劑)的等同性。
將體重2.2～3.2kg的新西蘭白系雄兔(10-12周令)5-9只作為一群供試驗(yàn)使用。
在預(yù)備飼養(yǎng)中，用高膽固醇食物，含有0.5%膽固醇的兔子飼料(オリェンタル酵(株)制)飼養(yǎng)5天，得到了高血脂癥的兔子。對(duì)A群的5只兔子繼續(xù)給予高膽固醇食物和10ml生理食鹽水，對(duì)B群的9只兔子給予高膽固醇食物和原體(投予量為500mg/只)在10ml生理食鹽水中的懸浮物，對(duì)C群的7只兔子給予高膽固醇的食物和顆粒劑(投予量為500mg/只)在10ml生理食鹽水中的懸浮物，對(duì)D群的8只兔子給予高膽固醇食物、片劑(投予量為250mg×2片/只)和10ml生理食鹽水。顆粒劑原體和片劑1日1次地進(jìn)行強(qiáng)制性經(jīng)口投予。
從高膽固醇食物投予開(kāi)始日、高膽固醇食物和藥物投予開(kāi)始日、從投予后的第3日、第7日和第11日的各藥物投予后3小時(shí)的兔子和耳邊采血，用和光能藥社制ユレステロ-ルテストヮコ-キツト來(lái)定量離心分離的血漿中的總膽固醇量，其結(jié)果示于圖2中。圖中○表示A群的結(jié)果，●表示B群的結(jié)果，△表示C群的結(jié)果，■表示D群的結(jié)果。
由圖2可見(jiàn)，本發(fā)明的經(jīng)口服的降膽固醇劑(片劑)與由原體和顆粒劑投予的場(chǎng)合相比具有同等的生物學(xué)的活性。
實(shí)施例5-膽汁酸吸著試驗(yàn)將與實(shí)施例4相同方法得到的本發(fā)明的經(jīng)口服的降膽固醇劑的片劑(1克/片的片1片和500mg/片的片2片)以及顆粒劑(1克)投入到保持在37±0.5℃的1000ml6毫摩爾(mM)膽酸鈉水溶液中，然后對(duì)經(jīng)過(guò)各段時(shí)間的液體采樣，并測(cè)定膽酸鈉有濃度。
裝置是用日局的溶出試驗(yàn)法(第2法)的，并以50轉(zhuǎn)/分的轉(zhuǎn)數(shù)進(jìn)行。
而且，膽酸鈉吸著率是，將1克MCI-196原藥投入1000ml60mM膽酸鈉水溶液中的吸著量作為100%來(lái)計(jì)算的。
其結(jié)果示于圖3中。圖中○表示1克片1片的結(jié)果，●表示500mg片2片的結(jié)果，□表示1克顆粒狀的結(jié)果。由圖可見(jiàn)，本發(fā)明的經(jīng)口服降膽固醇劑(片劑)顯示出與膽汁酸吸著試驗(yàn)中的顆粒劑同等的效果。
參考例-顆粒劑制造方法將10kgMCI-196和1.20kg羥丙基纖維素投入立式制粒機(jī)(ハウレツク社制)中并進(jìn)行混合。再將單硬脂酸甘油酯530克加濕溶于乙醇中并進(jìn)行混合之后，進(jìn)行擠出造粒。造粒物料干燥之后，用高速磨(崗田精工社制)整粒，再進(jìn)行篩分(成為12目～42目的原坯顆粒)。將8210克原坯顆粒裝入到スパイテフロ-(フロイント社制)中，用將單硬脂酸甘油酯750克和187克乙基纖維素加溫溶解到乙醇中的溶液進(jìn)行包覆。其次，將47克羥丙基纖維素溶于乙醇中，再將19克十二烷基硫酸鈉、75克氧化鈦懸浮在其中，用該懸浮液進(jìn)行包覆。
篩分包覆的顆粒，采取從12目到42目的(將從12目到42目的做成包覆顆粒)。對(duì)于包覆顆粒加入0.5克的硬脂酸鈣并進(jìn)行混合，以此制成顆粒劑。
按照本發(fā)明，可以得到壓片成形性好，加濕下也穩(wěn)定，且流動(dòng)性好，和容易服用的經(jīng)口服膽固醇劑。
圖1圖1是表示實(shí)施例3的二氧化硅的添加量與片劑硬度的關(guān)系2圖2是表示實(shí)施例4的本發(fā)明的經(jīng)口服降膽固醇劑(片劑)、原體、顆粒劑的生物學(xué)的活性圖。
圖3圖3是表示實(shí)施例5的本發(fā)明的口服降膽固醇劑(片劑)和顆粒劑的膽汁酸吸著試驗(yàn)結(jié)果的圖。
權(quán)利要求
1.一種經(jīng)口服的降膽固醇劑，含有相對(duì)于陰離子交換樹(shù)脂為14～20重量%的水和相對(duì)于陰離子交換樹(shù)脂為2重量%以下的二氧化硅，和含有陰離子交換樹(shù)脂作為活性組分的原坯片上包覆有羥丙基甲基纖維素。
2.權(quán)利要求1記載的經(jīng)口服的降膽固醇劑，其特征在于陰離子交換樹(shù)脂是2-甲基咪唑-表氯醇共聚物。
3.權(quán)利要求1或2記載的經(jīng)口服的降膽固醇劑，其特征在于，包覆層厚度為30μm～160μm。
4.權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)記載的經(jīng)口服的降膽固醇劑，其特征在于為異形片。
5.權(quán)利要求1記載的經(jīng)口服的降膽固醇劑，是用10～30厘沲的羥丙基甲基纖維素的水溶液包覆而制得的。
6.權(quán)利要求5記載的經(jīng)口服的降膽固醇劑，其特征在于，羥丙基甲基纖維素的水溶液含50重量%以下的固形成分。
7.由下述工程而成的經(jīng)口服的降膽固醇劑的制造方法，工程1將相對(duì)于陰離子交換樹(shù)脂為14-20重量%的水加到陰離子交換樹(shù)脂中，并進(jìn)行混合，再加入相對(duì)于陰離子交換樹(shù)脂為2重量%以下的二氧化硅，并進(jìn)行混合，然后壓片得到原坯片，工程2將由10～30厘沲的羥丙基甲基纖維素的水溶液構(gòu)成的包覆液包覆在原坯片上。
8.權(quán)利要求7記載的經(jīng)口服的降膽固醇劑的制造方法，其特征在于，包覆液的重量相對(duì)于原坯片為1-5重量%。
9.權(quán)利要求7或8中記載的經(jīng)口服的降膽固醇劑的制造方法，其特征在于，包覆液含有相對(duì)于羥丙基甲基纖維素為50重量%以下的固形成分。
全文摘要
含有相對(duì)于陰離子交換樹(shù)脂為14－20重量％的水和相對(duì)于陰離子交換樹(shù)脂為2重量％以下的二氧化硅，和含有以陰離子交換樹(shù)脂作為活性成分的原坯片上包覆羥丙基甲基纖維素而成的經(jīng)口服的降膽固醇劑。該經(jīng)口服的降膽固醇劑，是在上述原坯片上包覆10－30厘沲的羥丙基甲基纖維素的水溶液而得到的。按照本發(fā)明，制得一種壓片成型性好，即使在加濕條件下也穩(wěn)定的、流動(dòng)性好且易口服的降膽固醇劑。
文檔編號(hào)A61K47/04GK1107334SQ9410863
公開(kāi)日1995年8月30日 申請(qǐng)日期1994年8月3日 優(yōu)先權(quán)日1993年8月3日
發(fā)明者野村達(dá)雄 申請(qǐng)人:三菱化學(xué)株式會(huì)社