專利名稱：4-氨基嘧啶衍生物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及4-氨基嘧啶衍生物及其制備方法和用途。
更具體地講，本發(fā)明提出式(Ⅰ)4-氨基嘧啶衍生物及其鹽以及其制備方法和其用途，式(Ⅰ)為 其中各代號如下文所定義，這些化合物及其鹽可用作環(huán)烏苷3′，5′-一磷酸磷酸二酯酶的抑制劑，也可作為血栓素A2合成酶的抑制劑。
D.F.Ashman在1963年從鼠尿液中發(fā)現(xiàn)了環(huán)烏苷3′，5′-一磷酸(以下簡稱cGMP)。到目前為止，已知cGMP廣泛分布于許多動物，包括人體的組織中。通過烏苷酸環(huán)化酶的作用可用烏苷三磷酸(GMP)生物合成cGMP。
試驗已證實cGMP具有各種生理活性。例如cGMP可使心肌和平滑肌松弛。而且，cGMP還與神經(jīng)之突觸(synapse)的形成有關，并且可用其作為細胞增生引發(fā)劑，可誘發(fā)淋巴細胞增生。
cGMP在cGMP磷酸二酯酶(以下簡稱cGMP-PDE)作用下可代謝成為無生理活性的5′-GMP。
因此，可認為cGMP-PDE的抑制作用有利于預防和/或治療因cGMP代謝水平的提高而誘發(fā)的疾病，如高血壓，心力衰竭，心肌梗塞形成，心絞痛，動脈粥樣硬化，心病性水腫，肺動脈高血壓，腎機能不全，腎病性水腫，肝病性水腫，氣喘，支氣管炎，癡呆，免疫缺乏。
另一方面，1975年M.Hamberg在血小板中發(fā)現(xiàn)血栓素A2(以下簡稱TXA2)是花生四烯酸級聯(lián)(cascade)的組成部分。TXA2可用細胞膜釋放的花生四烯酸經(jīng)前列腺素G2和前列腺素H2而生物合成，并且迅速代謝成為無活性的血栓素B2。已知TXA2可誘發(fā)血小板凝集并且使平滑肌，尤其是血管肌和支氣管肌收縮?？蓮难“逯械奈⒘ｓw分出TXA2合成酶并將其提純。
因此，抑制TXA2合成酶可降低TXA2的生物合成量，并且可用于預防和/或治療炎癥，高血壓，血栓形成，動脈硬化，大腦卒中，氣喘，心肌梗塞形成，心腔狹窄，大腦梗塞等。
人們認為，各種機理在復雜的相互作用下幾乎可發(fā)生任何疾病。因此，抑制多種機理中的任何一種并不適宜于治療疾病。據(jù)認為，抑制盡可能多的可誘發(fā)疾病的機理的藥劑是有效的并且是理想的。
這種藥劑尤其可有效用于預防和/或治療因血小板凝集而誘發(fā)的疾病，如心絞痛，心力衰竭，肺動脈高血壓和各種腎病，其中對cGMP-PDE和TXA2合成酶均有抑制效果。
到目前為止，已知某些化合物可作為cGMP-PDE抑制劑，例如Zaprinast
AR-L57 MY-5445 而且，還已知某些TXA2合成酶抑制劑，例如OKY-046 ONO-1581 還提出許多含咪唑或吡啶環(huán)作為基本骨架的衍生物。但是，似乎還沒有既含所說的環(huán)，又含嘧啶環(huán)的TXA2合成酶抑制劑。
另一方面，已提出含嘧啶環(huán)作為骨架的許多化合物，但還未提出這些化合物對cGMP-PDE和/或TXA2合成酶具有抑制活性。
再一方面，還存在類似于本發(fā)明的某些化合物。例如，EP-407899(即USP-5，250，530)提出
下式(G)的4-氨基嘧啶及其酸加成鹽其具有殺真菌性能 其中R1g為氫，(C1-6)烷基，(C1-4)烷氧基-(C1-4)烷基，(C1-4)烷硫基-(C1-4)烷基，(C2-6)烯基，(C2-6)炔基，(C3-7)環(huán)烷基和(C3-7)環(huán)烷基-(C1-4)烷基，其中最后兩個基團的環(huán)烷基部分可被(C1-4)烷基最多三取代，或為基團R7gR8gN-(C1-4)烷基，苯基，苯氧基-(C1-4)烷基，苯基巰基-(C1-4)烷基，苯基-(C1-4)烷基，苯基-(C1-4)烷基和苯氧基苯氧基-(C1-4)烷基，其中最后5個基團的苯基部分可被鹵素，硝基，氰基，(C1-4)烷基，(C1-4)烷氧基，(C1-4)烷硫基，(C1-4)鹵代烷基或(C1-4)鹵代烷氧基最多三取代;
R2g，R3g和R4g相互獨立地代表氫，(C1-6)烷基或苯基，其中苯基可被鹵素，硝基，氰基，(C1-4)烷基，(C1-4)烷氧基，(C1-4)烷硫基，(C1-4)鹵代烷基或(C1-4)鹵代烷氧基最多三取代;
R5g為氫，(C1-6)烷基，(C3-7)環(huán)烷基或(C3-7)環(huán)烷基-(C1-4)烷基，其中最后兩個基團的環(huán)烷基部分可被(C1-4)烷基最多三取代，或為(C1-4)鹵代烷基，(C1-4)烷氧基，(C1-4)烷硫基，(C1-4)烷氧基-(C1-4)烷基，基團R7gR8gN-，(C1-4)烷硫基-(C1-4)烷基，基團R7gR8gN-(C1-4)烷基，鹵素，(C2-6)烯基，(C2-6)炔基，苯基，苯氧基，苯基-(C1-4)烷基，苯氧基-(C1-4)烷基，苯基巰基-(C1-4)烷基，苯基巰基，苯基-(C1-4)烷氧基或苯基-(C1-4)烷硫基，其中最后8個基團的苯基部分可被鹵素，硝基，氰基，(C1-4)烷基，(C1-4)烷氧基，(C1-4)鹵代烷基或(C1-4)鹵代烷氧基最多三取代;
R6g為氫，(C1-4)烷基，(C1-4)烷氧基，(C2-6)烯氧基，(C2-6)炔氧基，(C1-4)烷硫基，鹵素或苯基，其中苯基可被鹵素，硝基，氰基，(C1-4)烷基，(C1-4)烷氧基，(C1-4)烷硫基，鹵代烷基或(C1-4)鹵代烷氧基最多三取代，或R5g和R6g一起形成式-(CH2)mg-的聚亞甲基鏈，其中mg為3-4;以及R7g和R8g相互獨立地代表氫，(C1-6)烷基，(C1-4)烷氧基-(C1-6)烷基，羥基-(C1-6)烷基，(C1-4)烷硫基-(C1-6)烷基R9gR10gN-(C1-6)烷基，(C3-6)烯基，(C3-6)炔基，(C3-7)環(huán)烷基或(C3-7)環(huán)烷基-(C1-4)烷基，其中最后兩個基團中的環(huán)烷基部分可被(C1-4)烷基最多三取代，或為甲?；?，苯基或苯基-(C1-4)烷基，其中最后兩個基團的苯基部分可被鹵素，硝基，氰基，(C1-4)烷基，(C1-4)烷氧基，(C1-4)烷硫基，(C1-4)鹵代烷基或(C1-4)鹵代烷氧基最多三取代，或R7g和R8g這兩個基團和與其連接的氮原子一起代表被取代的或被最多四取代的5至7元之飽和不飽和雜環(huán)，其中具有1-3個相同或不同的雜原子，并且?guī)в?C1-4)烷基取代基，所說雜原子，優(yōu)選為氮、氧和/或硫雜原子;
R9g和R10g相互獨立地代表氫，(C1-6)烷基，(C3-6)烯基，(C3-6)炔基，(C3-7)環(huán)烷基或(C3-7)環(huán)烷基-(C1-4)烷基，其中最后兩個基團的環(huán)烷基部分可被(C1-4)烷基最多三取代，或為甲?；?，苯基，苯基-(C1-4)烷基，其中最后兩個基團中的苯基部分可被鹵素，硝基，氰基，(C1-4)烷基(C1-4)烷氧基，(C1-4)烷硫基，(C1-4)鹵代烷基或(C1-4)鹵代烷氧基最多三取代;或R9gR10g這兩個基團和與其連接的氮原子一起代表未被取代的或被最多四取代的5至7元之飽和或不飽和雜環(huán)，其中具有1-3個相同或不同的雜原子，并且?guī)в?C1-4)烷基取代基，所說雜原子優(yōu)選為氮，氧和/或硫雜原子。
USP-4，018，770提出下式(H)的吡啶基嘧啶衍生物可用作抗過敏性的藥劑 其中Qh為4-，3-或2-吡啶基或帶有一個或兩個低級烷基取代基的4-，3-或2-吡啶基或其N-氧化物;
O′h為羥基，鹵素，肼基或氨基;
R1h為氫，低級烷基或氰基;
R2h為氫，低級烷基，羥基或鹵素;
R5h為氫，低級烷基或低級羥烷基;以及R6h為低級烷基或低級羥烷基。
USP-3，992，380提出下式(J)的嘧啶衍生物可用作具有抗菌活性的吡啶并[2，3-d]嘧啶衍生物的中間產(chǎn)物
其中Qj為4-(或3-)吡啶基或帶有一個或兩個低級烷基取代基的4-(或3-)吡啶基;
R2j為氫或低級烷基;以及Rj為低級烷基。
WO 94/07867提出下式(K)的化合物可用作山梨糖醇脫氫酶的抑制劑，并且可用于降低果糖的含量 其中R1k為氫，CF3，(C1-6)烷基，(C1-6)烷基-S-(C1-6)烷基，(C1-6)烷基-SO-(C1-6)烷基，(C1-6)烷基-SO-(C1-6)烷基，羥基-(C1-6)烷基，二羥基-(C1-6)烷氧基，(C1-6)烷氧羰基-(C1-6)烷基，選自苯基和萘基的芳基，芳基-(C1-6)烷基，其中芳基選自苯基和萘基，(C1-6)烷氧羰基芳基，其中芳基選自苯基和萘基，芳基-(C1-6)烷氧基，其中芳基選自苯基和萘基，選自吡啶基，呋喃基，四氫呋喃基，噻吩基，咪唑基，吡唑基，三唑基，噻唑基，噁唑基，苯并噻唑基，苯并呋喃基和苯并噻吩基的雜芳基，雜芳基-(C1-6)烷基，其中雜芳基如上定義，或雜芳基-(C1-6)烷氧基，其中雜芳基如上定義，并且其中所說芳基和雜芳基，所說芳基-(C1-6)烷基，(C1-6)烷氧羰基芳基和芳基-(C1-6)烷氧基中的芳基以及所說雜芳基-(C1-6)烷氧基中的雜芳基可任選被一個或多個取代基取代，所說取代基選自氯，溴，(C1-6)烷基，(C1-6)烷氧基，-S-(C1-6)烷基，-SO-(C1-6)烷基，-SO2-(C1-6)烷基，羥基-(C1-6)烷基和三氟甲基;
或R1k為下式基團 其中虛線表示任選為雙鍵，W，Q和Z相互獨立地選自氫，(C1-6)烷基和三氟甲基，苯基，呋喃基，三唑基，噻唑基和噻吩基，其中所說苯基，呋喃基，三唑基，噻唑基和噻吩基可任選被一個或多個取代基取代，所說取代基相互獨立地選自(C1-6)烷基，(C1-6)烷氧基，三氟甲基和羥基;
或R1k為式-CO-R6k的基團，其中R6k為氫，(C1-6)烷基，選自苯基和萘基的芳基，或選自吡啶基，呋喃基，噻吩基，咪唑基，吡唑基，三唑基，噻唑基，噁唑基，苯并噻唑基，苯并呋喃基和苯并噻吩基的雜芳基，其中所說芳基和雜芳基可任選被一或多個取代基取代，所說取代基相互獨立地選自氯、溴、硝基、三氟甲基，(C1-6)烷氧基，-S-(C1-6)烷基，-SO-(C1-6)烷基和-SO2-(C1-6)烷基;
或R1k為式-CH(R7k)-O-Y的基團，其中R7k為選自苯基和萘基的芳基，或選自吡啶基，呋喃基，噻吩基，咪唑基，吡唑基，三唑基，噻唑基，噁唑基，苯并噻唑基，苯并呋喃基，苯并噻吩基和喹啉基的雜芳基，其中所說芳基和雜芳基可任選被一個或多個取代基取代，優(yōu)選被0-2個取代基取代，所說取代基相互獨立地選自氯，溴，(C1-6)烷基，(C1-6)烷氧基，-S-(C1-6)烷基-SO-(C1-6)烷基，-SO2-(C1-6)烷基和三氟甲基，而Y為氫，芐基，乙?；?，苯甲酰基，選自苯基和萘基的芳基，選自呋喃基，噻吩基，噻唑基和噁唑基的雜芳基，其中所說芳基和雜芳基可任選被一個或多個取代基取代，所說取代基選自氯，溴，硝基，三氟甲基，(C1-6)烷基，(C1-6)烷氧基，-S-(C1-6)烷基，-SO-(C1-6)烷基和-SO2-(C1-6)烷基;
R2k和R3k相互獨立地選自氫，(C1-6)烷基，苯基和苯基-(C1-6)烷基，其中所說苯基和所說苯基-(C1-4)烷基中的苯基可任選被一個或多個取代基取代，所說取代基相互獨立地選自(C1-6)烷基，(C1-6)烷氧基，氯，溴和三氟甲基;
或R2k和R3k和與其連接氮原子一起形成環(huán)狀基團，該環(huán)狀基團選自氮雜丁烷基，吡咯烷基，哌啶子基，哌嗪基和嗎啉代，其中所說環(huán)狀基團可任選被0-2個取代基取代，所說取代基相互獨立地選自(C1-6)烷基，-CONH2，-SO2NH2，N-(C1-4)烷基氨磺酰基，N，N-二-(C1-4)烷基氨基磺酰基，(C1-6)烷氧羰基，N，N-二-(C1-4)烷基氨基甲?；?，N-(C1-4)烷基氨基甲酰基，N-苯基氨基甲酰基，(C1-6)烷基羰基，苯基羰基，(C1-6)烷基磺?；?C1-6)烷基亞磺?；交酋；?，雜芳基磺酰基和雜芳基羰基，其中所說雜芳基羰基和雜芳基磺?；械碾s芳基選自呋喃基，噻吩基，噻唑基和噁唑基，并且所說苯基羰基，N-苯基氨基甲?；交驶捅交酋；械谋交扇芜x被一個或多個取代基取代，所說取代基相互獨立地選自(C1-4)烷基，(C1-4)烷氧基，氯，溴，硝基，氨基，氰基和三氟甲基;
R4k為氫，氯，溴，氰基，三氟甲基，氨基，(C1-6)烷基，(C1-6)羥烷基，(C1-6)烷氧基，苯基，萘基或呋喃基，其中所說苯基，萘基和呋喃基可任選被一個或多個取代基取代，所說取代基相互獨立地選自氯，溴，三氟甲基，(C1-6)烷基，(C1-6)烷氧基，-S-(C1-6)烷基，-SO-(C1-6)烷基，-SO2-(C1-6)烷基和羥基;以及R5k為氫，(C1-6)烷基，(C1-6)烷氧基，三氟甲基，(C1-6)羥烷基，-S-(C1-6)烷基，-SO-(C1-6)烷基，-SO2-(C1-6)烷基，苯基或呋喃基，其中所說苯基和呋喃基可任選被一個或多個取代基取代，所說取代基相互獨立地選自氯，溴，三氟甲基，(C1-6)烷基，(C1-6)烷氧基，-SO-(C1-6)烷基，-SO2-(C1-6)烷基和羥基。
據(jù)稱，以上作為相關技術加以說明的式(G)，(H)，(J)和(K)的吡啶基嘧啶衍生物可分別作為殺真菌劑，抗過敏藥，殺真菌劑的中間體和治療糖尿病或其并發(fā)癥的藥物。但是，這些事實沒有提示本發(fā)明化合物具有對cGMP-DDE抑制活性和/或?qū)XA2合成酶的抑制活性。上述發(fā)明的目的和本發(fā)明的目的互不相同。
另一方面，從化學結(jié)構上看，式(G)、(H)和(J)的化合物均為被吡啶取代的氨基嘧啶。
但是，在式(G)中，對應于本發(fā)明R3的取代基公開范圍很寬，不過僅具體公開了氫，甲基，丙基，異丙基，鹵素和芐基。
在式(H)中，對應于本發(fā)明R3的取代基據(jù)說明為氫和烷基，但僅具體公開了氫。
而式(G)的化合物以二羧酸作為要素。因此，從化學結(jié)構上看，式(G)化合物和本發(fā)明化合物不相同。
在式(K)中，嘧啶環(huán)上有關對應于本發(fā)明R1，R2和R3的取代基的公開范圍很寬，但在說明書中僅具體公開了4-哌啶基嘧啶。這些化合物為式(K)中R4k和R5k為氫，R1k為甲基或羥甲基，而R2k和R3k一起表示哌啶環(huán)的化合物。這些化合物亦在本發(fā)明之外。
為了尋求對cGMP-PDE或另外對TXA2合成酶具體抑制活性的化合物，已進行了潛心研究，結(jié)果是本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)了本發(fā)明式(Ⅰ)化合物。
本發(fā)明提供(ⅰ)式(Ⅰ)的4-氨基嘧啶衍生物 其中A為化學鍵，C1-4亞烷基或C1-4氧亞烷基;
Y為化學鍵，C1-4亞烷基，C1-4亞烷氧基，C1-4烷氧基亞苯基或苯基(C1-4)亞烷基;
Z為化學鍵或1，2-亞乙烯基;
R1為含有一個或二個氮原子并任選被一個或二個選自C1-4烷基，C1-4烷氧基，鹵素，三氟甲基和硝基的取代基取代的4-15元雜環(huán);R2為(ⅰ)4-15元雜環(huán)，其中含有一個或二個選自氮，氧和硫的雜原子，這些雜原子中不多于一個雜原子為硫，并且該雜環(huán)任選被C1-4烷基，C1-4烷氧基，鹵素，三氟甲基，硝基和式-COOR10的基團中的一個或二個取代，式中R10為氫或C1-4烷基，(ⅱ)C4-15碳環(huán)，(ⅲ)C1-4烷氧基，(ⅳ)羥基-(C1-4烷氧基)，或
(ⅴ)羥基;
R3為(ⅰ)4-15元雜環(huán)，其中含有一個或二個選自氮，氧和硫的雜原子，這些雜原子中不多于一個雜原子為氧或硫，并且該雜環(huán)任選被一個或二個選自C1-4烷基，C1-4烷氧基，鹵素，三氟甲基，硝基，氰基，乙炔基和式SONR7R8的基團的取代基取代，式中R7和R8相互獨立地代表氫或C1-4烷基，(ⅱ)C4-15碳環(huán)，(ⅲ)式CH2＝CH(X)-的基團，式中X為鹵素，或(ⅳ)氫;以及I為1或2，條件是當Y為化學鍵時，R2不是羥基;當Z為1，2-亞乙烯基時，R1不通過其氮原子連接;并且不包括下式化合物 其中RAA為甲基或正丙基;
RBB為環(huán)戊基，環(huán)己基，2-羥乙基，甲氧基乙基，2-(1-哌啶基)乙基，或苯基或芐基，并且可被甲基，甲氧基，氯，硝基和三氟甲基中的1個或2個取代;
RCC為氫或甲基;
RDD為甲基，正丙基，異丙基或芐基;以及
RBB為氫或甲基，以及下式化合物 及其藥用鹽。
在式(Ⅰ)中，R1，R2和R3表示的含一個或二個氮原子的4-15元雜環(huán)可為飽和環(huán)或不飽和環(huán)，例如吡咯，吡啶，吖庚因，咪唑，吡唑，嘧啶，吡嗪，噠嗪，苯并咪唑，喹啉，異喹啉及其部分或完全飽和環(huán)。
R1優(yōu)選為1-咪唑基，1-苯并咪唑基和3-吡啶基。
在式(Ⅰ)中，R2表示的含一或二個氧原子的4-15元雜環(huán)可為飽和環(huán)或不飽和環(huán)，例如呋喃，吡喃，二噁茂，二喔星，苯并呋喃，苯并吡喃，苯并二噁茂，苯并二喔星及其部分或完全飽和環(huán)。
在式(Ⅰ)，R3表示的含一個氧原子的4-15元雜環(huán)可為飽和環(huán)或不飽和環(huán)，例如呋喃，吡喃，苯并呋喃，苯并吡喃及其部分或完全飽和環(huán)。
在式(Ⅰ)中，R2和R3表示的含一個硫原子的4-15元雜環(huán)可為飽和環(huán)或不飽和環(huán)，例如噻吩，thioine，苯并噻吩，苯并thioine及其部分或完全飽和環(huán)。
在式(Ⅰ)中，R3表示的含一個氮原子和一個硫原子的4-15元雜環(huán)可為飽和環(huán)或不飽和環(huán)，例如噻唑，異噻唑，噻嗪，苯并噻唑，苯并異噻唑，苯并噻嗪及其部分或完全飽和環(huán)。
在式(Ⅰ)中，R2和R3表示的4-15元之碳環(huán)可為飽和環(huán)或不飽和環(huán)，例如環(huán)戊烯，苯，環(huán)庚烯，茚，萘及其部分或完全飽和環(huán)。
在式(Ⅰ)中，R7，R8，R9表示的及R1，R2和R3中的C1-4烷基意指甲基，乙基，丙基，丁基及其異構體。
在式(Ⅰ)中，R1，R2和R3中的或R2表示的C1-4烷氧基意指甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基及其異構體。
在式(Ⅰ)中，R1，R2和R3中的鹵素意指氟，氯，溴，和碘。
在式(Ⅰ)中，A和Y表示的C1-4亞烷基，C1-4亞烷氧基，C1-4氧亞烷基或苯基-(C1-4)亞烷基中的亞烷基意指亞甲基，亞乙基，三亞甲基，四亞甲基及其異構體。
在式(Ⅰ)中，Y表示的C1-4烷氧基亞苯基中的烷氧基意指甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基及其異構體。
本發(fā)明優(yōu)選化合物為下列化合物及實施例所示的化合物
















需要時，可按已知方法將式(Ⅰ)化合物轉(zhuǎn)化成酸加成鹽。優(yōu)選的是，這些酸加成鹽是無毒的和水可溶的。適宜的酸加成鹽例子為無機酸或有機酸的鹽，無機酸例子為鹽酸，氫溴酸，氫碘酸，硫酸，磷酸，硝酸，有機酸例子為乙酸，乳酸，酒石酸，苯甲酸，檸檬酸，甲磺酸，乙磺酸，苯磺酸，甲苯磺酸，羥乙磺酸，葡糖醛酸和葡糖酸。優(yōu)選鹽為鹽酸鹽。
需要時，可按已知方法將式(Ⅰ)化合物轉(zhuǎn)化成其它鹽。優(yōu)選的是，這些鹽是無毒的和水可溶的。適宜鹽為堿金屬(鈉，鉀等)的鹽，堿土金屬(鈣，鎂等)的鹽，銨鹽，藥用有機胺(四甲胺，三乙胺，甲基胺，二甲基胺，環(huán)戊基胺，苯基甲基胺，苯乙基胺，哌啶，一乙醇胺，二乙醇胺，三(羥甲基)甲基胺，賴氨酸，精氨酸，N-甲基-D-葡糖胺等)的鹽。
本發(fā)明說明書和權利要求書全文中，本技術領域的技術人員很容易看出，烷基，烷氧基，亞烷基，亞烯基既可為直鏈，也可為支鏈。因此，本發(fā)明包括因立體構型不同，如非對稱碳原子而產(chǎn)生的所有異構體。
本發(fā)明式(Ⅰ)化合物中，Z為化學鍵，并且R1為通過氮原子與式(ⅠA)的嘧啶環(huán)連接的雜環(huán)，式(ⅠA)為 其中R1a如R1所定義，其中其氮原子與嘧啶環(huán)連接，以及其它代號如以上定義的化合物的制備方法可以是將式(Ⅱ)的化合物與式(Ⅲ)化合物反應，式(Ⅱ)為 其中所有代號同以上定義，式(Ⅲ)為
其中R1a同以上定義。
例如，可在適當?shù)挠袡C溶劑，如低級醇(如乙醇)，四氫呋喃或其混合物中，在有堿，如三乙胺，或沒有堿存在下，于室溫至回流溫度，將反應進行幾小時至幾天。
在本發(fā)明式(Ⅰ)化合物中，Z為化學鍵，并且R1為通過其碳原子與式(ⅠB)的嘧啶環(huán)連接的雜環(huán)，式(ⅠB)為 其中R1b如R1定義，其中其碳原子與嘧啶環(huán)連接，以及其它代號同以上定義的化合物的制備方法可以是將式(Ⅶ)的化合物與式(Ⅳ)化合物反應，式(Ⅶ)為
其中所有代號同以上定義，式(Ⅳ)為
其中所有代號同以上定義。
例如，可在適當?shù)挠袡C溶劑，如低級鏈烷醇(如乙醇)，四氫呋喃或其混合物中，在有堿，如三乙胺或沒有堿存在下，于室溫至回流溫度下將反應進行幾小時至幾天。
在本發(fā)明式(Ⅰ)化合物中，Z為1，2-亞乙烯基，并且R1為通過其氮原子與式(ⅠC)的嘧啶環(huán)連接的雜環(huán)，式(ⅠC)為 其中所有代號同以上定義的化合物的制備方法可以是將式(ⅩⅣ)的化合物與式(ⅩⅤ)的化合物反應，式(ⅩⅣ)為
其中所有代號同以上定義，與式(ⅩⅤ)為
其中所有代號同以上定義。
例如，可在有機酸，如乙酸，三氯乙酸等中回流條件下進行該反應。
式(Ⅱ)、(Ⅶ)和(ⅩⅣ)的化合物可分別按反應式(A)、(B)和(C)所示的一系列反應而得到，其中X1為鹵素，R10為C1-4烷基，R3a同R3定義，條件是乙炔基或CH2＝C(X)-為被保護形式，即三烷基甲硅烷基，以及其它代號同以上定義。

在式(Ⅰ)化合物中，R2中含有羧基的化合物可用R2中含有烷氧羰基的化合物通過水解而得到。
例如，可在水可混合的有機溶劑(乙醇，甲醇，四氫呋喃等)中，于10℃-80℃下，用堿(氫氧化鈉，氫氧化鉀等)的水溶液進行這種水解。
式(ⅠB)的化合物也可按以下方法得到將式(Ⅱ)的化合物與式(ⅩⅩ)的化合物反應，式(Ⅱ)為 其中所有代號同以上定義，式(ⅩⅩ)為
其中所有代號同以上定義。
例如，可在惰性有機溶劑(二甲氧基乙烷，四氫呋喃等)中，于回流條件下，用堿(碳酸氫鈉，氫氧化鈉，氫氧化鉀等)的水溶液和催化劑(四(三苯膦)鈀等)進行該反應。
式(Ⅲ)，(Ⅳ)，(Ⅵ)，(Ⅷ)，(Ⅸ)，(Ⅻ)，(ⅩⅢ)，(ⅩⅤ)，(ⅩⅥ)和(ⅩⅩ)的化合物本身已知或可按本身已知的方法而得到。
在本說明書所述每一反應中，得到的產(chǎn)品可按常規(guī)方法提純。例如，可采用大氣壓或減壓蒸餾，高性能液相色譜法，薄層色譜法或硅膠或硅酸鎂柱色譜法，洗滌或重結(jié)晶法進行提純。可在每一反應后或在一系列反應后進行提純。
本發(fā)明式(Ⅰ)化合物，其藥用酸加成鹽，其藥用鹽，或其水合物對cGMP-PDE，或另外還對TXA2合成酶具有抑制作用，因此不僅可用于預防和/或治療哺乳動物，尤其是人因cGMP代謝水平提高而誘發(fā)的疾病，如高血壓，心力衰竭，心肌梗塞形成，心絞痛，動脈粥樣硬化，心病性水腫，腎機能不全，腎病性水腫，肝病性水腫，氣喘，支氣管炎，癡呆，免疫缺乏，而且也可用于預防和/或治療哺乳動物，尤其是人因TXA2合成增加而誘發(fā)的疾病，如炎癥，血栓形成，大腦卒中，氣喘，心腔狹窄，大腦梗塞等。
本發(fā)明化合物尤其可用于預防和/或治療心力衰竭，心絞痛，肺動脈高血壓，各種腎病，心力衰竭誘發(fā)的排尿減少。
本發(fā)明化合物對cGMP-PDE的抑制作用可通過下述的篩選試驗得到證實。
(1)對cGMP-PDE的抑制作用方法按照Lngnier，C.et al.先前在Biochem.Phannacol.35∶1743，1986中說明的標準方法(其全文供本文參考)從人血小板中分出PDE IC。通常，去除結(jié)締組織和外膜，并用Brinkman polytron將1-2單位血小板懸浮在10體積的緩沖液A(20mM Tris-HCl，pH7.5，含2mM乙酸鎂，1mM二硫蘇糖醇和5mM Na2EDTA)中。該緩沖液中還包括蛋白酶抑制劑亮肽素，胃酶抑素A和苯基甲基-磺酰氟化物(PMSF)(抑制劑最終濃度各為100nM)。均化液在100，000g下離心分離60分鐘。然后分出上層清液并讓其通過四層粗布而進行過濾。再將此上層清液送到DEAE-Trisacryl M柱中。該柱用幾個床層體積的緩沖液B(20mM Tris-HCl，pH7.5，含2mM乙酸鎂，1mM二硫蘇糖醇和蛋白酶抑制劑)洗滌，并經(jīng)兩次連續(xù)的線性NaCl梯度溶液(0.05-0.15M，總量300ml;0.15-0.40M，總量200ml)洗脫。收集多個5毫升部分，并進行環(huán)GMP-PDE活性試驗。
在含有40mM Tris-HCl(pH8.0)，5mM MgCl2和1mM二硫蘇糖醇的反應介質(zhì)中按Thompson，et al.the Adv.Cylic Nucleotide Res.10∶69，1979中說明的方法(其全文供本文參考)測定磷酸二酯酶活性。基質(zhì)(3H-cGMP)濃度為0.2μM。本發(fā)明化合物溶于二甲亞砜(DMSO)中，最終濃度為2.5%。這種濃度的DMSO可使酶活性受到約10%的抑制。被檢測化合物的IC50值(基質(zhì)水解達到50%抑制時的濃度)從濃度-反應曲線確定，其中低效抑制劑的濃度范圍通常為10-8至10-3M(半對數(shù)增加)。
結(jié)果試驗結(jié)果列在下表1中。
表1對cGMP-PDE的抑制活性化合物抑制活性實施例編號IC50,(μM)121.01(a)38.01(c)2.51(d)1.01(e)18.01(f)3.651(g)3.81(h)0.71(i)3.51(j)0.781(k)0.761(l)35.01(m)1.251(o)0.121(p)0.0251(q)12.51(r)0.351(t)0.231(u)1.01(v)0.311(w)2.01(x)6.01(y)2.71(z)0.0611(bb)0.014
(2)對TXA2合成酶的抑制作用方法讓雄性Wistar鼠餓一夜。用聚乙烯唧筒(針22或26G)從腹部主動脈中收集500μl加肝素(10U/ml)的全血。剛從動物體內(nèi)抽出的血液于37℃用5μl試驗化合物(濃度的10μM)預保溫。5分鐘后，將2.5μl的6mM Ca離子載體A23187(最終濃度30mM)加入管中，并使受保溫混合物再保溫15分鐘。再將管于12，000rpm下離心分離2分鐘以終止反應。按以下所述用EIA確定上層清液中的TXB2含量。
將1ml的0.5M甘氨酸-HCl緩沖液(pH3.2)加入100μl樣品中。樣品充分混合后于4℃和1，700g下離心分離10分鐘。將提取的上層清液送入SEP-PAK(注冊商標)C18筒(Waters Assoc.)中。先用10ml蒸餾水，后用各10ml的15%乙醇和石油醚洗滌后，該樣品用3ml乙酸乙酯洗滌。該乙酸乙酯部分在溫和的N2氣流下蒸發(fā)至干，將剩余物溶于EIA緩沖液(最終體積1ml)中，其中已先加入300ml的0.01M NaHCO3-NaOH緩沖液(pH10.0)。測定TXB2的EIA按包裝盒(Chyman Chemical Co.，Inc.)所附說明書進行并計算抑制百分比。在該提取工序中的TXB2總收率為90%。
結(jié)果表2對TXA2合成酶的抑制活性化合物抑制活性實施例編號10μM下的抑制(%)1(h)991(j)941(l)631(n)901(o)651(p)901(q)1001(t)1001(u)961(v)1001(w)831(x)871(y)891(bb)90275另一方面，已證實本發(fā)明化合物的急性毒性很弱。因此，可以認為本發(fā)明化合物是足夠安全的并且適宜于作藥用。
為達到上述目的，本發(fā)明式(Ⅰ)化合物，其藥用鹽和酸加成鹽及其水合物一般可作全身或局部用藥，通常口服或腸胃外給藥。
用藥劑量取決于年齡，體重，癥狀，要求達到的治療效果，用藥途徑和療程等。就成人而言，每人的口服劑量一般為1-1，000mg，每天最多幾次，而腸胃外給藥的用量則為1-100mg，每天最多幾次，或每天1-24小時內(nèi)通過靜脈連續(xù)給藥。
如上所述，用藥劑量取決于各種條件。因此，在有些情況下，用量可低于或高于上述范圍。
本發(fā)明化合物的藥用劑型可以是口服固體組合物，液體組合物或其它口服組合物，腸胃外用的注射液，搽劑或栓劑等。
口服固體組合物包括壓制片，丸，膠囊，可分散粉和粒。膠囊又包括硬膠囊和軟膠囊。
在這些組合物中，一種或多種活性化合物與至少一種惰性稀釋劑(如乳糖，甘露糖醇，葡萄糖，羥丙基纖維素，微晶纖維素，淀粉，聚乙烯基吡咯烷酮，硅鋁酸鎂等)混合。如常見的那樣，這些組合物還可含有惰性稀釋劑以外的其它物質(zhì)如潤滑劑(如硬脂酸鎂等)，崩解劑(如乙醇酸纖維素鈣等)，穩(wěn)定劑(如乳糖等)及溶解助劑(如谷氨酸，天冬氨酸等)。
需要時，片或丸表面可涂上胃溶或腸溶物質(zhì)(如糖，明膠，羥丙基纖維素或鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素等)的膜，或涂上多于兩層的膜。此外，涂料也可包括在可吸收物質(zhì)，如明膠的膠囊內(nèi)。
口服液體組合物包括藥用溶液，乳液，懸浮液，糖漿和酏劑。
在這些組合物中，一種或多種活性化合物包含在本技術領域常用的惰性稀釋劑(凈化水，乙醇等)中。
除惰性稀釋劑外，這些組合物中還可包括助劑(如潤濕劑，懸浮劑等)，甜味劑，調(diào)味劑，香味劑和防腐劑。
其它口服組合物包括噴霧組合物，可按已知方法制得，其中包括一種或多種活性化合物。
噴霧組合物可包括惰性稀釋劑以外的其它物質(zhì)如穩(wěn)定劑(亞硫酸鈉等)，等滲緩沖劑(氯化鈉，檸檬酸鈉，檸檬酸等)。
為制成這類噴霧組合物，可采用例如USP-2，868，691或3，095，355中所述方法。
腸胃外注射液包括無菌水溶液或非水溶液，懸浮液和乳液。在這些組合物中，一種或多種活性化合物與惰性水稀釋劑(注射用蒸餾水，生理鹽水等)或惰性非水稀釋劑(丙二醇，聚乙二醇，橄欖油，乙醇，POLYSORBATE80(注冊商標)等)中的至少一種混合。
注射液可包括惰性稀釋劑以外的其它物質(zhì)如防腐劑，潤滑劑，乳化劑，分散劑，穩(wěn)定劑(乳糖等)，助劑，如溶解助劑(谷氨酸，天冬氨酸等)。
這類注射液可進行滅菌，例如用收集細菌的過濾器過濾，在組合物中加入滅菌劑或經(jīng)射線照射而進行滅菌。這類注射液也可以制成無菌固體組合物形式，例如用凍干法得到，然后在使用之前再將其溶于無菌水或某些其它的注射用無菌稀釋劑中。
其它腸胃外用藥組合物包括外用液體，皮膚搽劑(軟膏等)，栓劑和陰道藥栓，其中包括一種或多種活性化合物，可按已知方法制得。
以下參考例和實施例旨在說明本發(fā)明，并不限制本發(fā)明。在這些參考例和實施例中，“mp”表示“熔點”。除另有說明外，“NMR”在二甲亞砜-d6中測定，而“IR”按KBr片方法測定。
參考例12，4-二氯-5-(3-甲氧基苯基)甲基嘧啶 將N，N-二甲基苯胺(1ml)加入5-(3-甲氧基苯基)甲基-1，2，3，4-四氫嘧啶-2，4-二酮(6.2g)在氯氧化磷(80ml)中的混合物中?；旌衔锘亓鬟^夜。冷卻后，將混合物倒入冰和水的混合物中。該混合物用氯仿萃取。再將混合物干燥和蒸發(fā)。剩余物經(jīng)硅膠柱層析而得到題示化合物(5.3g)，其物理數(shù)據(jù)如下NMR(CDCl3)δ3.79(s，3H)，4.02(s，2H)，6.72(m，3H)，7.26(m，2H)，8.31(m，1H).
參考例22-氯-4-[2-(2-羥乙氧基)乙基]氨基-5-(3-甲氧基苯基)甲基嘧啶 將2-(2-氨基乙氧基)乙醇(0.59g)和三乙胺(20.5ml)加入?yún)⒖祭?制得的化合物(1.0g)在乙醇(05ml)中的溶液中?；旌衔锘亓鬟^液。該混合物蒸發(fā)。剩余物用氯仿和水提取。將油層干燥和蒸發(fā)而得到題示化合物(1.3g)。
實施例12-(1-咪唑基)-4-[2-(2-羥乙氧基)乙基]氨基-5-(3-甲氧基苯基)甲基嘧啶及其二鹽酸鹽 將參考例2制得的化合物(1.3g)和咪唑(2.7g)在乙醇(5ml)中的混合物加熱到140℃，并蒸餾除去乙醇。加熱2.5小時后，將混合物冷卻到室溫。所得物料用水提取。溶液用氯仿萃取。萃取物干燥和蒸發(fā)。剩余物經(jīng)硅膠柱層析而得到題示化合物(游離堿;0.7g)，其物理數(shù)據(jù)如下NMR(CDCl3)δ3.66(m，8H)，3.78(s，3H)，6.78(m，3H)，7.28(t，1H)，7.68(s，1H)，7.82(s，1H)，7.96(s，1H)，8.54(s，1H).
將HCl在甲醇中的混合物(0.5ml;10%)加入上述得到的游離堿(0.7g)在甲醇(5ml)中的混合物中。讓溶液蒸發(fā)。收集所得物料，并真空干燥而得到題示化合物(HCl鹽;0.3g)，其物理數(shù)據(jù)如下mp＝55-65℃;
NMRδ3.44(m，3H)，3.60(m，6H)，3.79(s，3H)，3.87(s，2H)，6.90(m，3H)，7.22(t，1H)，7.66(t，1H)，7.84(s，1H)，8.01(s，1H)，8.31(s，1H)，9.86(s，1H).
按照相同于參考例1和2及實施例1所述的方法，得到以下化合物。
實施例1(a)2-(1-咪唑基)-4-苯基甲基氨基嘧啶及其二鹽酸鹽 游離堿mp＝140-142℃;
NMR(CDCl3)δ4.63(d，1H)，5.50(brs，1H)，6.24(d，1H)，7.11(s，1H)，7.36(m，5H)，7.82(s，1H)，8.12(d，1H)，8.54(s，1H).
2HCl鹽mp＝164℃(分解);
NMRδ4.71(m，2H)，6.70(d，1H)，7.21-7.50(m，5H)，7.86(s，1H)，8.18(d，1H)，8.33(s，1H)，8.83(m，1H)，9.93(s，1H).
實施例1(b)2-(1-咪唑基)-4-(2-甲氧基乙基)氨基嘧啶及其二鹽酸鹽
游離堿mp＝84-85℃;
NMR(CDCl3)δ3.42(s，3H)，3.62(brs，4H)，5.42(br，1H)，6.26(d，1H)，7.13(s，1H)，7.83(s，1H)，8.12(d，1H)，8.55(s，1H).
2HCl鹽mp＝167℃;
NMRδ3.29(s，3H)，3.52(m，2H)，3.64(m，2H)，6.68(d，1H)，7.86(s，1H)，8.13(d，1H)，8.34(s，1H)，8.42(m，1H)，9.93(s，1H).
實施例1(c)2-(1-咪唑基)-5-乙基-4-苯基甲基氨基嘧啶及其二鹽酸鹽 游離堿mp＝105-106℃;
NMRδ1.17(t，3H)，2.50(qd，2H)，4.67(d，2H)，7.02(s，1H)，7.13-7.42(m，5H)，7.76(s，1H)，7.93(s，1H)，8.00(t，1H)，8.37(s，1H).
2HCl鹽mp＝207-209℃;
NMRδ1.18(t，3H)，2.55(qd，2H)，4.78(d，2H)，7.18-7.35(m，3H)，7.43(d，2H)，7.84(s，1H)，8.05(s，1H)，8.27(s，1H)，8.42(t，1H)，9.88(s，1H).
施例1(d)2-(1-咪唑基)-5-苯基甲基-4-苯基甲基氨基嘧啶及其二鹽酸鹽 游離堿mp＝167-169℃;
NMR(CDCl3)δ3.83(s，2H)，4.62(d，2H)，5.06(brs，1H)，6.95-7.40(m，11H)，7.80(s，1H)，8.01(s，1H)，8.52(s，1H).
2HCl鹽mp＝172-175℃;
NMRδ3.96(s，2H)，4.74(m，2H)，7.15-7.40(m，10H)，7.78(s，1H)，8.06(s，1H)，8.24(s，1H)，8.28(m，1H)，9.75(s，1H).
實施例1(e)
2-(1-咪唑基)-5-甲基-4-苯基甲基氨基嘧啶及其二鹽酸鹽 游離堿mp＝155-158℃;
NMRδ2.08(s，3H)，4.68(d，2H)，7.03(s，1H)，7.17-7.45(m，5H)，7.77(s，1H)，7.94(m，2H)，8.39(s，1H).
2HCl鹽mp＝200-205℃;
NMRδ2.13(s，3H)，4.78(d，2H)，7.18-7.49(m，5H)，7.84(s，1H)，8.07(s，1H)，8.33(t，1H)，9.89(s，1H).
實施例1(f)2-(1-咪唑基)-5，6-二甲基-4-苯基甲基氨基嘧啶及其二鹽酸鹽
游離堿mp＝194-196℃;
NMRδ2.06(s，3H)，2.31(s，3H)，4.63(d，2H)，7.01(s，1H)，7.18-7.42(m，5H)，7.74(s，1H)，7.79(t，1H)，8.35(s，1H).
2HCl鹽mp＝175-240℃;
NMRδ2.11(s，3H)，2.37(s，3H)，4.74(d，2H)，7.19-7.48(m，6H)，7.82(s，1H)，8.15(t，1H)，8.23(s，1H)，9.82(s，1H).
實施例1(g)2-(1-咪唑基)-5-(3-甲氧基苯基)甲基-4-(2-甲氧基乙基)氨基嘧啶及其二鹽酸鹽 游離堿mp＝111-113℃;
NMRδ3.25(s，3H)，3.52(t，2H)，3.63(t，2H)，3.74(s，3H)，3.80(s，2H)，6.83(m，3H)，7.07(s，1H)，7.22(t，2H)，7.30(t，1H)，7.84(s，1H)，7.89(s，1H)，8.47(s，1H).
2HCl鹽mp＝70-90℃;
NMRδ3.25(s，3H)，3.52(t，2H)，3.69(t，2H)，3.74(s，3H)，3.88(s，2H)，6.88(m，3H)，7.23(t，1H)，7.72(t，1H)，7.84(s，1H)，8.02(s，1H)，8.32(s，1H)，9.88(s，1H).
實施例1(h)2-(1-咪唑基)-5-(4-甲氧基苯基)甲基-4-[2-(2-羥乙氧基)乙基]氨基嘧啶及其二鹽酸鹽 游離堿mp＝91-93℃;
NMRδ3.48(m，6H)，3.51(m，2H)，3.73(s，3H)，3.75(s，1H)，6.90(d，2H)，7.06(s，1H)，7.22(d，2H)，7.86(d，2H)，8.47(s，1H).
2HCl鹽mp＝152-158℃;
NMRδ3.45(m，4H)，3.60-3.70(m，4H)，3.72(s，3H)，3.83(s，2H)，6.86(d，2H)，7.25(d，2H)，7.67(t，1H)，7.85(s，1H)，7.98(s，1H)，8.31(s，1H)，9.88(s，1H).
實施例1(i)2-(1-咪唑基)-5-(4-甲氧基苯基)甲基-4-(2-甲氧基乙基)氨基嘧啶及其二鹽酸鹽 游離堿mp＝125-127℃;
NMRδ3.24(s，3H)，3.50(m，2H)，3.73(m，2H)，6.89(d，2H)，7.05(s，1H)，7.17(m，3H)，7.84(s，2H)，8.46(s，1H).
2HCl鹽mp＝148-155℃;
NMRδ3.24(s，3H)，3.51(t，2H)，3.68(t，2H)，3.72(s，3H)，3.81(s，2H)，6.86(d，2H)，7.20(d，2H)，7.78(t，1H)，7.84(s，1H)，7.96(s，1H)，8.31(s，1H)，9.86(s，1H).
實施例1(j)2-(1-咪唑基)-5-(4-甲氧基苯基)甲基-4-苯基甲基氨基嘧啶及其二鹽酸鹽
游離堿mp＝144-147℃;
NMRδ3.73(s，2H)，3.81(s，3H)，4.66(d，2H)，6.86(d，2H)，7.19(s，1H)，7.25(m，4H)，7.76(s，1H)，7.89(s，2H)，8.37(s，1H).
2HCl鹽mp＝86℃(分解)NMRδ3.71(s，3H)，3.89(s，2H)，4.76(d，2H)，6.90(d，2H)，7.23(d，2H)，7.28(m，5H)，7.67(s，1H)，7.83(s，1H)，8.03(s，1H)，8.26(s，1H)，8.29(t，1H)，9.84(s，1H).
實施例1(k)2-(1-咪唑基)-5-苯氧基甲基-4-苯基甲基氨基嘧啶及其二鹽酸鹽 mp＝179.5-182.0℃;
NMRδ9.92(1H，s)，8.60(1H，t)，8.35(1H，s)，8.30(1H，s)，7.85(1H，s)，7.50-7.20(7H，m)，7.10-6.90(3H，m)，5.10(2H，s)，4.80(2H，d).
實施例1(l)2-(1-咪唑基)-5-(1-咪唑基)甲基-4-苯基甲基氨基嘧啶 mp＝202.4-204.4℃;
NMRδ8.40(1H，s)，8.27(1H，brt)，8.02(1H，s)，7.80(1H，s)，7.77(1H，s)，7.36-7.15(6H，m)，7.03(1H，s)，6.92(1H，s)，5.17(2H，s)，4.69(2H，d).
實施例1(m)2-(1-咪唑基)-5-(1-氯乙烯基)-4-苯基甲基氨基嘧啶鹽酸鹽 mp＝97.0-100.0℃;
NMRδ9.80(1H，s)，8.42(1H，t)，8.20(1H，s)，8.19(1H，s)，7.80(1H，s)，7.40(2H，d)，7.30(2H，t)，7.25(1H，t)，5.90(1H，d)，5.88(1H，d)，4.80(2H，d).
實施例1(n)2-(1-咪唑基)-5-(2-噻吩基)-4-苯基甲基氨基嘧啶鹽酸鹽 mp＝91.5-94.0℃;
NMRδ9.85(1H，s)，8.25(1H，s)，8.20(1H，s)，8.19(1H，t)，7.82(1H，s)，7.80(1H，d)，7.50-7.15(7H，m)，4.76(2H，d)實施例1(o)2-(1-咪唑基)-5-(2-噻唑基)-4-苯基甲基氨基嘧啶鹽酸鹽
mp＝167.5-169.0℃;
NMRδ10.20(1H，t)，9.88(1H，s)，8.92(1H，s)，8.34(1H，s)，8.03(1H，d)，7.93(1H，d)，7.82(1H，s)，7.50-7.20(5H，m)，5.00(2H，d).
實施例1(p)2-(1-咪唑基)-5-(2-噻吩基)-4-(1，3-二氧雜-2，3-二氫化茚-5-基)甲基氨基嘧啶鹽酸鹽 mp＝100.1-102.3℃;
NMRδ9.88(1H，s)，8.32(1H，s)，8.21(1H，s)，8.13(1H，t)，7.84(1H，s)，7.76(1H，d)，7.36(1H，d)，7.27(1H，t)，7.03(1H，s)，6.95(1H，d)，6.83(1H，d)，5.96(2H，s)，4.46(2H，d).
實施例1(q)2-(1-咪唑基)-5-(2-噻吩基)-4-[2-(2-羥乙氧基)乙基]氨基嘧啶鹽酸鹽
mp＝127.0-129.0℃;
NMRδ8.52(1H，brs)，8.12(1H，s)，7.87(1H，brs)，7.70(1H，d)，7.30(1H，d)，7.26-7.03(3H，m)，4.62-4.53(1H，m)，3.63(4H，s)，3.46(4H，s).
實施例1(r)2-(1-咪唑基)-5-(2-噻吩基)-4-(1-萘基)甲基氨基嘧啶 mp＝132.0-135.0℃;
NMR(CDCl3)δ9.36(1H，s)，8.20(1H，s)，8.09(1H，s)，8.00-7.80(3H，m)，7.65-7.50(2H，m)，7.48-7.40(4H，m)，7.18-7.09(2H，m)，6.30-6.18(1H，brs)，5.17(2H，d).
實施例1(s)2-(1-咪唑基)-5-(2-噻吩基)-4-(4-甲氧基苯基)甲基氨基嘧啶鹽酸鹽
mp＝167.0-169.5℃;
NMR(CDCl3)δ9.31(1H，s)，8.17(1H，s)，8.11(1H，s)，7.54-7.48(2H，m)，7.30-7.18(4H，m)，6.91(2H，d)，6.28-6.15(1H，brs)，4.67(2H，d)，3.81(3H，s).
實施例1(t)2-(1-咪唑基)-5-(2-噻吩基)-4-(3-甲氧基苯基)甲基氨基嘧啶鹽酸鹽 mp＝153.0-156.0℃;
NMR(CDCl3)δ9.29(1H，s)，8.19(1H，s)，8.08(1H，s)，7.55-7.47(2H，m)，7.36-7.19(3H，m)，6.92-6.83(3H，m)，6.32-6.21(1H，br)，4.72(2H，d)，3.81(3H，s).
實施例1(u)
2-(1-咪唑基)-5-(2-噻吩基)-4-(2-呋喃基)甲基氨基嘧啶鹽酸鹽 mp＝158.0-162.5℃;
NMRδ9.96-9.70(1H，brs)，8.45-8.20(1H，brs)，8.24(1H，s)，8.03(1H，t)，7.88-7.72(2H，m)，7.56(1H，s)，7.35-7.31(1H，m)，7.28-7.22(1H，m)，6.38(2H，s)，4.73(2H，d).
實施例1(v)2-(1-咪唑基)-5-(2-噻吩基)-4-(2-噻吩基)甲基氨基嘧啶鹽酸鹽 mp＝151.5-153.0℃;
NMRδ9.96-9.75(1H，brs)，8.46-8.17(3H，m)，7.87-7.65(2H，m)，7.39-7.30(2H，m)，7.30-7.20(1H，m)，7.16-7.11(1H，m)，6.98-6.90(1H，m)，4.90(2H，d).
實施例1(w)2-(1-咪唑基)-5-(2-噻吩基)-4-(3-吡啶基)甲基氨基嘧啶鹽酸鹽 mp＝165.0-166.5℃;
NMRδ9.94(1H，brs)，9.04(1H，brs)，8.77(1H，d)，8.59(1H，d)，8.40-8.22(3H，m)，7.96(1H，dd)，7.86-7.76(2H，m)，7.44(1H，dd)，7.28(1H，dd)，4.94(2H，d).
實施例1(x)2-(1-咪唑基)-5-(2-噻吩基)-4-(2-甲氧基乙基)氨基嘧啶鹽酸鹽 mp＝139.0-143.0℃;
NMRδ9.77-9.65(1H，br)，8.27(1H，brs)，8.19(1H，s)，7.76(2H，d)，7.50-7.38(1H，m)，7.33(1H，d)，7.30-7.21(1H，m)，3.78-3.63(2H，m)，3.53(2H，t)，3.26(3H，s).
實施例1(y)2-(1-咪唑基)-5-(2-噻吩基)-4-苯基甲氧基氨基嘧啶鹽酸鹽 mp＝155.0℃;(分解)NMRδ11.09(1H，brs)，9.63(1H，brs)，8.33(1H，s)，8.21(1H，brs)，7.80(1H，brs)，7.75(1H，d)，7.57-7.46(2H，m)，7.45-7.26(4H，m)，7.25-7.19(1H，m)，5.02(2H，s).
實施例1(z)2-(1-咪唑基)-5-(2-噻吩基)-4-(4-氯苯基)甲基氨基嘧啶鹽酸鹽
mp＝129.0-130.5℃;
NMRδ9.96-9.65(1H，br)，8.40-8.10(3H，m)，7.77(2H，dd)，7.46(2H，d)，7.41-7.31(3H，m)，7.30-7.23(1H，m)，4.71(2H，d).
實施例1(aa)2-(1-咪唑基)-5-(2-噻吩基)-4-(3-氯苯基)甲基氨基嘧啶鹽酸鹽 mp＝101.5-104.0℃;
NMRδ9.92-9.67(1H，br)，8.36-8.15(3H，m)，7.77(2H，dd)，7.50(1H，s)，7.45-7.23(5H，m)，4.73(2H，d).
實施例1(bb)2-(1-咪唑基)-5-(2-噻吩基)-4-(1，3-二氧雜-2，3-二氫化茚-5-基)甲基氨基嘧啶鹽酸鹽
mp＝119-123℃;
NMRδ9.83(1H，brs)，8.32(1H，brs)，8.07(1H，s)，7.94(1H，brt)，7.81(1H，brs)，7.60-7.40(5H，m)，7.00(1H，s)，6.92(1H，d)，6.82(1H，d)，5.95(2H，s)，4.60(2H，d).
實施例1(cc)2-(1-咪唑基)-5-(4-甲基苯基)-4-(1，3-二氧雜-2，3-二氫化茚-5-基)甲基氨基嘧啶鹽酸鹽 mp＝125-127.4℃;
NMRδ9.84(1H，s)，8.30(1H，s)，8.04(1H，s)，7.90(1H，t)，7.82(1H，s)，7.35(4H，s)，7.00(1H，s)，6.93(1H，d)，6.82(1H，d)，5.95(2H，s)，4.60(2H，d)，2.39(3H，s).
實施例1(dd)2-(1-咪唑基)-5-(4-甲氧基苯基)-4-(1，3-二氧雜-2，3-二氫化茚-5-基)甲基氨基嘧啶鹽酸鹽
mp＝207-209℃;
NMRδ9.84(1H，s)，8.31(1H，s)，8.03(1H，s)，7.90(1H，t)，7.82(1H，s)，7.38(2H，d)，7.11(2H，d)，7.00(1H，s)，6.93(1H，d)，6.82(1H，d)，5.95(2H，s)，4.59(2H，d)，3.83(3H，s).
實施例1(ee)2-(1-咪唑基)-5-(5-甲基-2-噻吩基)-4-(1，3-二氧雜-2，3-二氫化茚-5-基)甲基氨基嘧啶鹽酸鹽 mp＝180.5-181.0℃;
NMRδ9.88-9.66(1H，brs)，8.32-8.23(1H，brs)，8.14(1H，s)，8.12-8.00(1H，br)，7.86-7.67(1H，br)，7.18-7.09(1H，m)，7.07-6.78(4H，m)，5.93(2H，s)，4.70-4.54(2H，br)，2.50(3H，s).
實施例1(ff)2-(1-咪唑基)-5-(2-噻吩基)-4-[4-(1-咪唑基)苯基]甲基氨基嘧啶鹽酸鹽 mp＝173.0-175.5℃;
NMRδ9.86(1H，brs)，9.78(1H，brs)，8.42-8.20(3H，m)，8.24(1H，s)，7.92(1H，brs)，7.90-7.65(6H，m)，7.48-7.38(1H，m)，7.38-7.25(1H，m)，4.95-4.75(2H，m).
實施例1(gg)2-(1-咪唑基)-5-(3-吡啶基)-4-(1，3-二氧雜-2，3-二氫化茚-5-基)甲基氨基嘧啶鹽酸鹽 mp＝162.0-164.5℃;
NMRδ9.96(1H，s)，9.02(1H，s)，8.97-8.88(1H，m)，8.56-8.41(2H，m)，8.36(1H，s)，8.24(1H，s)，8.17-8.03(1H，m)，7.86(1H，s)，7.01(1H，s)，6.92(1H，d)，6.82(1H，d)，5.94(2H，s)，4.62(2H，d).
實施例1(hh)2-(1-咪唑基)-5-(3-呋喃基)-4-(1，3-二氧雜-2，3-二氫化茚-5-基)甲基氨基嘧啶鹽酸鹽 mp＝106.5-110.0℃;
NMRδ9.80(1H，brs)，8.28(1H，s)，8.23(1H，s)，8.12(1H，s)，8.00-7.85(2H，m)，7.79(1H，s)，7.03(1H，s)，6.98-6.88(1H，m)，6.86-6.72(2H，m)，5.94(2H，s)，4.64(2H，d).
實施例1(ii)2-(1-咪唑基)-5-(4-氯苯基)-4-(1，3-二氧雜-2，3-二氫化茚-5-基)甲基氨基嘧啶鹽酸鹽
mp＝109.6-111.9℃;
NMRδ9.83(1H，s)，8.30(1H，s)，8.08(1H，s)，8.01(1H，t)，7.80(1H，s)，7.60(2H，d)，7.47(2H，d)，6.99(1H，s)，6.92(2H，d)，6.82(2H，d)，5.95(2H，s)，4.59(2H，d).
實施例1(jj)2-(苯并咪唑-1-基)-5-(2-噻吩基)-4-(1，3-二氧雜-2，3-二氫化茚-5-基)甲基氨基嘧啶鹽酸鹽 mp＝155.1-157.9℃;
NMRδ9.65(1H，s)，8.43(1H，m)，8.26(1H，s)，8.00(1H，t)，7.80(1H，m)，7.75(1H，d)，7.47(2H，m)，7.40(1H，d)，7.28(1H，dd)，7.00(1H，s)，6.95(1H，d)，6.85(1H，d)，5.96(2H，s)，4.68(2H，d).
實施例1(kk)2-(1-咪唑基)-5-(2-噻吩基)-4-(4-乙氧羰基苯基)甲基氨基嘧啶鹽酸鹽
mp＝97.0-101.5℃;
NMRδ9.71(1H，brs)，8.32-8.18(3H，m)，7.90(2H，d)，7.81-7.72(2H，m)，7.56(2H，d)，7.43-7.37(1H，m)，7.32-7.24(1H，m)，4.80(2H，d)，4.27(2H，q)，1.28(3H，t).
實施例1(ll)2-(1-咪唑基)-5-(2-萘基)-4-(1，3-二氧雜-2，3-二氫化茚-5-基)甲基氨基嘧啶鹽酸鹽 mp＝117.5-121.0℃;
NMRδ9.87-9.77(1H，br)，8.33(1H，t)，8.18(1H，s)，8.08(2H，d)，8.04-7.94(3H，m)，7.81(1H，br)，7.64-7.50(3H，m)，6.99(1H，s)，6.92(1H，d)，6.82(1H，d)，5.94(2H，s)，4.60(2H，d).
實施例1(mm)2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-(2-噻吩基)-4-(1，3-二氧雜-2，3-二氫化茚-5-基)甲基氨基嘧啶鹽酸鹽
mp＝214.0-215.5℃;
NMRδ8.25(1H，s)，8.18(1H，d)，8.10(1H，t)，7.77(1H，d)，7.70(1H，d)，7.40(1H，d)，7.28(1H，dd)，6.94(1H，s)，6.84(2H，s)，5.97(2H，s)，4.58(2H，d).
實施例1(nn)2-(1-咪唑基)-5-(2-噻吩基)-4-(苯并咪唑-5-基)甲基氨基嘧啶 mp＝65.0-70.0℃;
NMR(CDCl3)δ8.56(1H，brs)，8.10(1H，s)，7.65-7.58(2H，m)，7.39(1H，dd)，7.29-7.20(1H，m)，7.17-7.08(3H，m)，6.12(1H，br)，4.82(2H，d).
實施例1(oo)2-(1-咪唑基)-5-(3-吡啶基)-4-苯基甲基氨基嘧啶鹽酸鹽 mp＝184.5-187.1℃;
NMRδ9.97(1H，s)，9.06(1H，s)，8.96(1H，d)，8.57(2H，d)，8.34(1H，s)，8.27(1H，s)，8.13(1H，t)，7.87(1H，s)，7.43(2H，d)，7.30(3H，m)，4.75(2H，d).
實施例22-(3-吡啶基)-5-(2-噻吩基)-4-(1，3-二氧雜-2，3-二氫化茚-5-基)甲基氨基嘧啶鹽酸鹽 將2-氯-5-(2-噻吩基)-4-(1，3-二氧雜-2，3-二氫化茚-5-基)甲基氨基嘧啶(340mg;按相同于參考例1和2所述的方法制得)和四(三苯膦)鈀(35mg)懸浮在二甲氧基乙烷中。在氬氣氛中，將二乙基(3-吡啶基)硼(165ml)和1N碳酸氫鈉水溶液(2.5ml)加入該懸浮液中，并將混合物回流6小時。反應混合物冷卻并蒸發(fā)。濃縮溶液用乙酸乙酯和二氯甲烷的混合物萃取。有機層用水和飽和鹽水洗滌后，用無水硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。剩余物經(jīng)硅膠柱層析而提純。產(chǎn)物溶于氯仿和甲醇的混合物中。向該溶液中，加入4N氯化氫/乙酸乙酯(2ml)。混合物濃縮而得到題示化合物，其物理數(shù)據(jù)如下mp＝114.5-116.5℃;
NMRδ9.54(1H，s)，9.18(1H，d)，9.00(1H，d)，8.32(1H，s)，8.20(1H，brt)，8.10(1H，dd)，7.88(1H，d)，7.88(1H，d)，7.43(1H，d)，7.28(1H，dd)，7.00(1H，s)，6.95(1H，d)，6.85(1H，d)，5.95(2H，s)，4.70(2H，d).
參考例32-甲基-5-(2-噻吩基)-4-(1，3-二氧雜-2，3-二氫化茚-5-基)甲基氨基嘧啶 將2-甲基-5-(2-噻吩基)-4-氯嘧啶(590mg;按相同于參考例1所述的方法制得)溶于二氯甲烷(6ml)中。向該溶液中，加入(1，3-二氧雜-2，3-二氫化茚-5-基)甲基胺(2ml)。該混合物于50℃回流2天。反應后，混合物用二氯甲烷萃取。有機層分別用水和飽和氯化銨水溶液洗滌。該溶液再用無水硫酸鈉干燥后蒸發(fā)。剩余物用乙醚洗滌而得到題示化合物。
實施例32-[2-(3-吡啶基)乙烯基]-5-(2-噻吩基)-4-(1，3-二氧雜-2，3-二氫化茚-5-基)甲基氨基嘧啶鹽酸鹽 將2-甲基-5-(2-噻吩基)-4-(1，3-二氧雜-2，3-二氫化茚-5-基)甲基氨基嘧啶(325mg;按參考例3制得)和吡啶-3-醛(110mg)溶于乙酸(2ml)。該溶液回流2天。冷卻后，將乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液加入溶液中。油層分別用水和飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥后蒸發(fā)。剩余物經(jīng)硅膠柱層析而進行提純。所得粉末溶于氯仿。再將4N氯化氫/乙酸乙酯(1ml)加入溶液中并將混合物濃縮而得到題示化合物，其物理數(shù)據(jù)如下mp＝159.6-161.4℃;
NMRδ9.20(1H，s)，8.85(1H，d)，8.75(1H，d)，8.28(1H，s)，8.25(1H，d)，8.00(1H，dd)，7.81(1H，d)，7.45(1H，d)，7.42(1H，d)，7.40(1H，dd)，7.05(1H，s)，7.00(2H，d)，6.88(2H，d)，5.96(2H，s)，4.77(2H，s).
配方例1以下組分按常規(guī)方法混合后壓制成100片，其中每片含有50mg活性成分。2-(1-咪唑基)-4-[2-(2-羥乙氧基)乙基]氨基-5-(3-甲氧基苯基)甲基嘧啶5.0g乙醇酸纖維素鈣(崩解劑)0.2g硬脂酸鎂(潤滑劑)0.1g微晶纖維素4.7g
權利要求
1.式(Ⅰ)的4-氨基嘧啶衍生物 其中A為化學鍵，C1-4亞烷基或C1-4氧亞烷基；Y為化學鍵，C1-4亞烷基，C1-4亞烷氧基，C1-4烷氧基亞苯基或苯基(C1-4)亞烷基；Z為化學鍵或1，2-亞乙烯基；R1為含有一個或二個氮原子并任選被一個或二個選自C1-4烷基，C1-4烷氧基，鹵素，三氟甲基和硝基的取代基取代的4-15元雜環(huán)；R2為(i)4-15元雜環(huán)，其中含有一個或二個選自氮，氧和硫的雜原子，這些雜原子中不多于一個雜原子為硫，并且該雜環(huán)任選被一個或二個選自C1-4烷基，C1-4烷氧基，鹵素，三氟甲基，硝基和式-COOR10的基團的取代基取代，式中R10為氫或C1-4烷基，(ii)C4-15碳環(huán)，(iii)C1-4烷氧基，(iv)羥基-(C1-4烷氧基)，或(v)羥基；R3為(i)4-15元雜環(huán)，其中含有一個或二個選自氮，氧和硫的雜原子，這些雜原子中不多于一個雜原子為氧或硫，并且該雜環(huán)任選被一個或二個選自C1-4烷基，C1-4烷氧基，鹵素，三氟甲基，硝基，氰基，乙炔基和式SONR7R8的基團的取代基取代，式中R7和R8相互獨立地代表氫或C1-4烷基，(ii)C4-15碳環(huán)，(iii)式CH2=CH(X)-的基團，式中X為鹵素，或(iv)氫；以及Ⅰ為1或2，條件是當Y為化學鍵時，R2不是羥基；當Z為1，2-亞乙烯基時，R1不通過其氮原子連接；并且不包括下式化合物 其中RAA為甲基或正丙基；RBB為環(huán)戊基，環(huán)己基，2-羥乙基，甲氧基乙基，2-(1-哌啶基)乙基，或苯基或芐基，并且可被甲基，甲氧基，氯，硝基和三氟甲基中的1或2個取代；RCC為氫或甲基；RDD為甲基，正丙基，異丙基或芐基；以及RBB為氫或甲基，以及下式化合物 及其藥用鹽。
2.根據(jù)權利要求1所述的化合物，其中R1為咪唑，苯并咪唑或吡啶。
3.根據(jù)權利要求1所述的化合物，其中R2為吡啶，苯并咪唑，咪唑，呋喃，1，3-二氧雜-2，3-二氫化茚，噻吩，苯，萘，C1-4烷氧基，羥基(C1-4)烷氧基或羥基。
4.根據(jù)權利要求1所述的化合物，其中R3為吡啶，咪唑，呋喃，噻吩，苯并噻吩，噻唑，苯，萘或式CH2＝CH(X)-的基團，式中X為氯，或氫。
5.根據(jù)權利要求1所述的化合物，其中R3-A-為氫或C1-4烷基。
6.根據(jù)權利要求1所述的化合物，其中該化合物為2-(1-咪唑基)-4-[2-(2-羥乙氧基)乙基]氨基-5-(3-甲氧基苯基)甲基嘧啶，2-(1-咪唑基)-4-苯基甲基氨基嘧啶，2-(1-咪唑基)-4-(2-甲氧基乙基)氨基嘧啶，2-(1-咪唑基)-5-乙基-4-苯基甲基氨基嘧啶，2-(1-咪唑基)-5-苯基甲基-4-苯基甲基氨基嘧啶，2-(1-咪唑基)-5-甲基-4-苯基甲基氨基嘧啶，2-(1-咪唑基)-5，6-二甲基-4-苯基甲基氨基嘧啶，2-(1-咪唑基)-5-(3-甲氧基苯基)甲基-4-(2-甲氧基乙基)氨基嘧啶，2-(1-咪唑基)-5-(4-甲氧基苯基)甲基-4-[2-(2-羥乙氧基)乙基]氨基嘧啶，2-(1-咪唑基)-5-(4-甲氧基苯基)甲基-4-(2-甲氧基乙基)氨基嘧啶，2-(1-咪唑基)-5-(4-甲氧基苯基)甲基-4-苯基甲基氨基嘧啶，2-(1-咪唑基)-5-苯氧基甲基-4-苯基甲基氨基嘧啶，2-(1-咪唑基)-5-(1-咪唑基)甲基-4-苯基甲基氨基嘧啶，2-(1-咪唑基)-5-(1-氯乙烯基)-4-苯基甲基氨基嘧啶，2-(1-咪唑基)-5-(2-噻吩基)-4-苯基甲基氨基嘧啶，2-(1-咪唑基)-5-(2-噻唑基)-4-苯基甲基氨基嘧啶，2-(1-咪唑基)-5-(2-噻吩基)-4-(1，3-二氧雜-2，3-二氫化茚-5-基)甲基氨基嘧啶，2-(1-咪唑基)-5-(2-噻吩基)-4-[2-(2-羥乙氧基)乙基]氨基嘧啶，2-(1-咪唑基)-5-(2-噻吩基)-4-(1-萘基)甲基氨基嘧啶，2-(1-咪唑基)-5-(2-噻吩基)-4-(4-甲氧基苯基)甲基氨基嘧啶，2-(1-咪唑基)-5-(2-噻吩基)-4-(3-甲氧基苯基)甲基氨基嘧啶，2-(1-咪唑基)-5-(2-噻吩基)-4-(2-呋喃基)甲基氨基嘧啶，2-(1-咪唑基)-5-(2-噻吩基)-4-(2-噻吩基)甲基氨基嘧啶，2-(1-咪唑基)-5-(2-噻吩基)-4-(3-吡啶基)甲基氨基嘧啶，2-(1-咪唑基)-5-(2-噻吩基)-4-(2-甲氧基乙基)氨基嘧啶，2-(1-咪唑基)-5-(2-噻吩基)-4-苯基甲氧基氨基嘧啶，2-(1-咪唑基)-5-(2-噻吩基)-4-(4-氯苯基)甲基氨基嘧啶，2-(1-咪唑基)-5-(2-噻吩基)-4-(3-氯苯基)甲基氨基嘧啶，2-(1-咪唑基)-5-(2-噻吩基)-4-(1，3-二氧雜-2，3-二氫化茚-5-基)甲基氨基嘧啶，2-(1-咪唑基)-5-(4-甲基苯基)-4-(1，3-二氧雜-2，3-二氫化茚-5-基)甲基氨基嘧啶，2-(1-咪唑基)-5-(4-甲氧基苯基)-4-(1，3-二氧雜-2，3-二氫化茚-5-基)甲基氨基嘧啶，2-(1-咪唑基)-5-(5-甲基-2-噻吩基)-4-(1，3-二氧雜-2，3-二氫化茚-5-基)甲基氨基嘧啶，2-(1-咪唑基)-5-(2-噻吩基)-4-[4-(1-咪唑基)苯基]甲基氨基嘧啶，2-(1-咪唑基)-5-(3-吡啶基)-4-(1，3-二氧雜-2，3-二氫化茚-5-基)甲基氨基嘧啶，2-(1-咪唑基)-5-(3-呋喃基)-4-(1，3-二氧雜-2，3-二氫化茚-5-基)甲基氨基嘧啶，2-(1-咪唑基)-5-(3-吡啶基)-4-苯基甲基氨基嘧啶，2-(1-咪唑基)-5-(4-氯苯基)-4-(1，3-二氧雜-2，3-二氫化茚-5-基)甲基氨基嘧啶，2-(苯并咪唑-1-基)-5-(2-噻吩基)-4-(1，3-二氧雜-2，3-二氫化茚-5-基)甲基氨基嘧啶，2(1-咪唑基)-5-(2-噻吩基)-4-(4-乙氧羰基苯基)甲基氨基嘧啶，2-(1-咪唑基)-5-(2-萘基)-4-(1，3-二氧雜-2，3-二氫化茚-5-基)甲基氨基嘧啶，2-(3-吡啶基)-5-(2-噻吩基)-4-(1，3-二氧雜-2，3-二氫化茚-5-基)甲基氨基嘧啶，2-[2-(3-吡啶基)乙烯基]-5-(2-噻吩基)-4-(1，3-二氧雜-2，3-二氫化茚-5-基)甲基氨基嘧啶，2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-(2-噻吩基)-4-(1，3-二氧雜-2，3-二氫化茚-5-基)甲基氨基嘧啶，或2-(1-咪唑基)-5-(2-噻吩基)-4-(苯并咪唑-5-基)甲基氨基嘧啶。
7.下式的化合物制備方法，該式為 其中R1a同權利要求1中的R1定義，其氮原子與嘧啶環(huán)連接，并且其它代號如權利要求1中所定義，該方法包括將式(Ⅱ)化合物與式(Ⅲ)化合物反應，式(Ⅱ)為 其中所有代號如以上所定義，式(Ⅲ)為其中R1a如以上所定義。
8.下式的化合物制備方法，該式為 其中R1b同權利要求1中的R1定義，其碳原子與嘧啶環(huán)連接，并且其它代號如權利要求1中所定義，該方法包括將式(Ⅶ)化合物與式(Ⅳ)化合物反應，式(Ⅶ)為 其中所有代號如以上所定義，式(Ⅳ)為其中所有代號如以上所定義。
9.下式的化合物的制備方法，該式為 其中R1b同權利要求1中的R1定義，其碳原子與嘧啶環(huán)連接，并且其它代號如權利要求1中所定義，該方法包括將式(ⅩⅣ)化合物與式(ⅩⅤ)化合物反應，式(ⅩⅣ) 其中所有代號如以上所定義，式(ⅩⅤ)為其中所有代號如權利要求1中所定義。
10.用于預防和/或治療血栓形成，動脈硬化，局部缺血性心臟病，胃潰瘍或高血壓的藥物組合物，其中包括權利要求1所述的式(Ⅰ)化合物或其藥用酸加成鹽或其藥用鹽作為活性成分。
全文摘要
式(I)所示的4-氨基嘧啶及其鹽對cGMP-PDE或TXA2合成酶具有抑制作用，式中A，Y，Z，R
文檔編號A61P13/02GK1109055SQ9410936
公開日1995年9月27日 申請日期1994年8月25日 優(yōu)先權日1993年8月26日
發(fā)明者S·J·李, Y·小西, O·T·馬辛納, K·近滕, D·W·T·余, T·A·米斯考斯基 申請人:小野藥品工業(yè)株式會社