專利名稱：9-脫氧-9a-氮雜-9a-高紅霉素，A的9a-N-(N′-氨基甲?；?和9a-N-(N′-硫代氨基甲酰 ...的制作方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明涉及下列通式具有抗菌活性的新的氮雜大環(huán)內(nèi)酯系列的半合成大環(huán)內(nèi)酯抗生素9-脫氧-9a-氮雜-9a-高紅霉素A的9a-N-(N′-氨基甲?；?和9a-N-(N′-硫代氨基甲酰基)衍生物，它們與無機和有機酸形成的藥物上可接受的加成鹽，它們的制備方法，藥物組合物的制備方法以及此藥物組合物在治療細菌感染中的應用，
其中R表示C1-C3烷基、芳基或芳烷基以及X表示O或S。
紅霉素A是一種大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，其結(jié)構(gòu)特點在于它是一個C-9位具有羰基的14元大環(huán)內(nèi)酯環(huán)。它由McGuire在1952年發(fā)現(xiàn)(AntibiotChemother，1952;2281)并且在40多年中一直被認為是治療由革蘭氏陽性菌和某些革蘭氏陰性菌引起的感染中較可靠和有效的抗菌劑。但是，在酸性介質(zhì)中，其易轉(zhuǎn)變成脫水紅霉素A，一種無活性螺酮縮醇結(jié)構(gòu)的C-6/C-12代謝物(KurathP.等人，Experientia 1971;27362)。從所周知，C-9酮或C-6和/或C-12位上羥基的化學轉(zhuǎn)變可成功地抑制紅霉素A糖苷配基環(huán)的螺環(huán)形成。通過C-9酮的肟化作用(Diokic S，等人，Tetrahedron Lett，1967;1945)以及隨后通過將所得9(E)-肟轉(zhuǎn)變成9-
紅霉素A(ROKSITROMICIN)(Ambrieres，G.S.FR2，473，525/1981)或9(S)-紅霉素基胺(Egan R.S.等人，J.Org.Chem.，1974;392492)或者其更復雜噁嗪衍生物，可以合成得與母體抗生素紅霉素A相比除了在酸性介質(zhì)中具有更強的穩(wěn)定性以外，具有較好的藥物動力學和較長半衰期基本特性的，新的半合成大環(huán)內(nèi)酯類化合物9-脫氧-11-脫氧-9，11-｛亞氨基[2-(2-甲氧乙氧基)1，2-亞乙基]氧｝-9(S)-紅霉素A(DIRITROMICIN)(Lugar P.等人，J.Crist.MOl.Strut.1979;9329)，C-9酮的第3種修飾方法是使用9(E)-肟的貝克曼重排反應以及在14元酮內(nèi)酯環(huán)擴環(huán)成15元氮雜內(nèi)酯環(huán)的條件下，將所得亞氨基醚(Kobrehel G.等人，U.S.Pat.4，328，334，5/1982)還原成11-氮雜-10-脫氧-二氫紅霉素A(9-脫氧-9a-氮雜-9a-高紅霉素A)。通過用Eschweiler-Clak方法將9a-氨基還原性甲基化(Kobrehel G.等人，BE Pat，892，357，7/1982)或者通過先用轉(zhuǎn)變成相應的N-氧化物的方法保護氨基，然后通過烷基化和還原作用(BrightG.M.，U.S.Pat.4，474，768，10/1984)，可以合成得N-甲基-11-氮雜-10-脫氧-10-二氫紅霉素A(9-脫氧-9a-甲基-9a-氮雜-9a-高紅霉素A，AZITROMICIN)，一種氮雜大環(huán)內(nèi)酯型抗生素，其除了具有較寬的抗菌譜(包括革氏蘭陰性菌和細胞外微生物)以外，還具有向作用部位特異性轉(zhuǎn)移機制、較長的生物半衰期和較短的治療周期等特性。在歐洲專利公開316128(Bright G.M.)中公開了新的9-脫氧-9a-氮雜-9a-高紅霉素A的9a-烯丙基和9a-炔丙基衍生物，而在美國專利4，492，688，1/1985(Bright G.M.)中公開了相應的環(huán)醚的合成和抗菌活性。在克羅地亞專利申請381-03\93-05\041(559-93-1)中進一步公開了新的9-脫氧-9a-氮雜-11-脫氧-9a-高紅霉素A、其9a，11-環(huán)氨基甲酸酯和0-甲基衍生物的合成及其抗菌譜。
根據(jù)現(xiàn)有的和發(fā)現(xiàn)的現(xiàn)有技術(shù)，還沒有公開過9-脫氧-9a-氮雜-9a-高紅霉素A的9a-N-(N′-氨基甲?；?和9a-N-(N′-硫代氨基甲?；?衍生物，它們與無機和有機酸形成的藥物上可接受的加成鹽，它們的制備方法以及藥物組合物的制備方法和應用。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)即本發(fā)明的一個目的在于，通過將9-脫氧-9a-氮雜-9a-高紅霉素A與異氰酸酯或硫代異氰酸酯反應并且任意地通過9-脫氧-9a-氮雜-9a-高紅霉素A的9a-N-(N′-氨基甲?；?和9a-N-(N′-硫代氨基甲?；?衍生物與無機和有機酸反應可以制得9-脫氧-9a-氮雜-9a-高紅霉素A的9a-N-(N′-氨基甲酰基)和9a-N-(N′-硫代氨基甲?；?衍生物，新的氮雜大環(huán)內(nèi)酯系列半合成大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，及其與無機和有機酸形成的藥物上可接受的加成鹽。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，新的下列式(Ⅰ)9-脫氧-9a-氮雜-9a-高紅霉素A的9a-N-(N′-氨基甲?；?和9a-N-(N′-硫代氨基甲酰基)衍生物，它們與無機和有機酸形成的藥物上可接受的加成鹽， 其中R表示C1-C3烷基、芳基或芳烷基以及X表示O或S，可以在甲苯、二甲苯或某些其它非質(zhì)子傳遞溶劑中，于20-110℃下通過將9-脫氧-9a-氮雜-9a-高紅霉素A與下列通式(Ⅱ)的異氰酸酯或硫代異氰酸酯反應制得，
其中R和X如上定義，其中R表示苯基、1-萘基或含有一或兩個雜原子的未取代或取代的芳香族5-元和6-元環(huán)，通式(Ⅱ)的異氰酸酯可在升高的溫度下用庫爾提斯重排方法在原位制備。
藥物上可接受的加成鹽，作為本發(fā)明的目的，可以通過將9-脫氧-9a-氮雜-9a-高紅霉素A的9a-N-(N′-氨基甲?；?和9a-N-(N′-硫代氨基甲?；?衍生物與至少等摩爾量的相應的無機或有機酸在惰性溶劑中反應獲得，此無機或有機酸例如鹽酸、氫碘酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、苯甲酸、苯磺酸、甲磺酸、月桂基磺酸、硬脂酸、棕櫚酸、琥珀酸、乙基琥珀酸、乳酸、草酸、水楊酸等。加成鹽可以通過蒸發(fā)溶劑或者可以通過加入非極性共溶劑產(chǎn)生絮狀沉淀或沉淀后過濾分離出。
式(Ⅰ)9-脫氧-9a-氮雜-9a-高紅霉素A的9a-N-(N′-氨基甲?；?和9a-N-(N′-硫代氨基甲?；?衍生物及其與無機和有機酸形成的藥物上可接受的加成鹽具有體外抗菌活性。根據(jù)National Committee For Clinical Laboratory Standards(NCCLS，M7-A2)推薦，通過微滴板稀釋法測定最低抑制濃度(MIC，mcg/ml)。表1表明，常規(guī)所試常規(guī)菌株的臨床分離物對新合成的化合物敏感。這樣，它們可以用于對室內(nèi)、外科器具和人進行消毒以及作為治療劑用于治療由對式(Ⅰ)化合物敏感的廣譜革蘭氏陽性菌、支原體和常規(guī)致病微生物引起的動物，特別是哺乳動物和人的感染性疾病。為此，上述化合物及其藥物上可接受的加成鹽可以以0.2mg/每公斤體重/天-250mg/kg/天，最優(yōu)選5-50mg/kg/天常用劑量口服或者以皮下和肌內(nèi)注射的形式經(jīng)非腸道作用。
表19-脫氧-9a-氮雜-9a-高紅霉素A的9a-N-(N′-氨基甲酰基，和9a-N-(N′-硫代氨基甲酰基)衍生物在與原料胺的對比試驗中的體外抗菌活性MIC(mcg/ml)供試微生物 9a-NH*1 4 5 6 7**表皮葡萄球菌ATCC 122283.126.2525.03.126.256.25金黃色葡萄球菌ATCC 6538P3.121.5612.56.253.123.12細球菌ATCC 102401.563.1212.56.253.121.56類鏈球菌ATCC 80433.123.126.253.123.121.56枯草桿菌NCTC 823612.51.5625.06.253.121.56桿菌(Bacillus pumilus)NCTC 824112.56.2512.56.253.121.56蠟樣芽胞桿菌ATCC 117783.126.2512.512.56.256.25綠膿假單胞菌NCTC 1049025.025.050.050.050.050.0大腸桿菌ATCC 105363.1212.512.512.525.012.5沙門菌61173.126.2525.025.0>100.0>100.0BHS-A 鏈球菌pyogenes J-213.1212.53.12BHS-B 鏈球菌Agalactiae J-221.5612.51.56＊9-脫氧-9a-氮雜-9a-高紅霉素A＊＊該數(shù)字代表相應的實施例中新合成的化合物下列實施例詳細說明了本發(fā)明9-脫氧-9a-氮雜-高紅霉素A的9a-N-(N′-氨基甲?；?和9a-N-(N′-硫代氨基甲?；?衍生物的制備方法，但對本發(fā)明的保護范圍并無限制作用。
實施例19-脫氧-9a-N-(N′-異丙基-氨基甲?；?-9a-氮雜-9a-高紅霉素A于30℃下將9-脫氧-9a-氮雜-9a-高紅霉素A(7.27g;0.01mol)、異氰酸異丙基酯(094g;0.011mol)和甲苯(40ml)的混合物攪拌1小時。將此反應混合物減壓(40℃)蒸發(fā)至干，得到9-脫氧-9a-N-(N′-異丙基-氨基甲?；?-9a-氮雜-9a-高紅霉素A粗品(7.0g;86.2%)，m.p.128-136℃。所得產(chǎn)物將于甲醇-水混合物中重結(jié)晶，得到具有下列理化常數(shù)的色譜分析均相產(chǎn)物m.p.135～144℃TLC，EtAc-(n-C6H6)-NHEt2(100∶100∶20)，Rf0.351.
CHCl3-CH3OH-濃.NH4OH(6∶1∶0.1)，Rf0.553.
IR(KBr)cm-11730,1625,1515,1455,1380,1270,1165,1050,950.
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ 5.00(1H,H-13),4.85(1H,H-1"),4.47(1H,H-1'),4.02(1H,H-3),3.91(1H,-CH(CH3)2),3.50(1H,H-5),3.43(1H,H-9a),3.28(3H,3"-OCH3),2.49(1H,H-9b),2.32[6H,3'-N(CH3)2,2.31(1H,H-8),1.62(1H,H-7a),1.29(3H,10-CH3),1.14[6H,-CH(CH3)2],1.13(1H,H-7b),1.04(3H,8-CH3).
13CNMR(75MHz,CDCl3)δ 175.5(C-1),158.2(9a-NCONH),103.8(C-1'),96.0(C-1"),87.9(C-5),78.8(C-3),48.8(3"-OCH3),45.5(C-2),42.2[-CH(CH3)2],39.9[3'-N(CH3)2],27.4(C-8),22.9[-CH(CH3)2,20.5(8-CH3),12.2(10-CH3).
實施例29-脫氧-9a-N-｛N′-[(4-甲基-5-噁唑基)-氨基甲酰基]｝-9a-氮雜-9a-高紅霉素A沸騰溫度下將9-脫氧-9a-氮雜-9a-高紅霉素A(4.8g;0.0065mol)4-甲基-5-噁唑基-甲酸疊氮化物(1.0g;0.0066mol)和無水甲苯(30ml)的混合物加熱15分鐘，然后減壓(40℃)蒸餾，蒸發(fā)至干。將所得殘余物懸浮于丙酮(20ml)中，于室溫攪拌，然后過濾所得結(jié)晶，得到9-脫氧-9a-N-｛N′[(4-甲基-5-噁唑基)-氨基甲?；鵠｝-9a-氮雜-9a-高紅霉素A(5.4g;93.3%)，m.p174-177℃，經(jīng)于熱丙酮中重結(jié)晶，得到具有下列理化常數(shù)的色譜分析均相產(chǎn)物。
m.p.181～183℃TLC，EtAc-(n-C6H6)-NHEt2(100∶100∶20)，Rf0.149.
CHCl3-CH3OH-濃.NH4OH(6∶1∶0.1)，Rf0.491.
IR(KBr)cm-11730,1680,1655,1490,1460,1380,1170,1050,755,660.
1H NMR(300MHz,Pyd5,50℃)δ 9.02(9a-N-CONH),7.95(-CH=N)5.71(1H,H-13),5.15(1H,H-1"),4.94(1H,H-1'),4.77(1H,H-3),4.07(1H,H-5),3.96(1H,H-9a),3.44(3H,3"-OCH3),2.50(1H,H-9b),2.32[6H,3'-N(CH3)2],2.34(1H,H-8),2.35(1H,H-7a),1.68(3H,10-CH3),1.97(1H,H-7b),1.09(3H,8-CH3).
13C NMR(75MHz,Pyd5,50℃)δ 177.2(C-1),157.2(9a-NCONH),104.2(C-1'),96.9(C-1"),86.6(C-5),80.5(C-3),50.1(3"-OCH3),46.5(C-2),42.2(C-4),41.0[3'-N(CH3)2],29.1(C-8),21.2(8-CH3),14.1(10-CH3),149.9,142.2,128.2和12.2(4-甲基-5-噁唑).
實施例39-脫氧-9a-N-[N′-(2-呋喃基)-氨基甲?；鵠-9a-氮雜-9a-高紅霉素A用實施例2所述相似的方法，由9-脫氧-9a-氮雜-9a-高紅霉素A(2.18g;0.003mol)、2-呋喃甲酸疊氮化物(0.5g;0.0036mol)和甲苯(15ml)得到樹脂狀殘余物(2.1g)，經(jīng)用溶劑系統(tǒng)CHCl3-CH3OH(7∶3)進行硅膠柱色譜分離，得到具有下列理化常數(shù)的9-脫氧-9a-N-[N′-(2-呋喃基)-氨基甲酰基]-9a-氮雜-9a-高紅霉素A(1.7g;77.0%)
m.p.155～159℃TLC，EtAc-(n-C6H6)-NHEt2(100∶100∶20)，Rf0.262.
CHCl3-CH3OH-濃.NH4OH(6∶1∶0.1)，Rf0.574.
IR(CHCl3)cm-11730,1655,1520,1460,1380,1270,1165,1050,1000,955,900,830,730.
1H NMR(300MHz,DMSO)δ 8.51(9a-N-CONH),7.24(-O-CH=)6.34(-O-CH=CH-),6.00(-CH=C-NH),5.04(1H,H-13),4.77(1H,H-1"),4.47(1H,H-1'),4.01(1H,H-3),3.42(1H,H-5),3.47(1H,H-9a),3.35(3H,3"-OCH3),3.25(1H,H-9b),2.50[6H,3'-N(CH3)2],2.07(1H,H-8),1.45(1H,H-7a),1.20(1H,H-7b),1.15(3H,10-CH3),0.90(3H,8-CH3).
13C NMR(75MHz,DMSO)δ 175.5(C-1),155.4(9a-NCONH),101.9(C-1'),95.3(C-1"),84.4(C-5),78.6(C-3),48.8(3"-OCH3),44.6(C-2),40.0(C-4),40.1[3'-N(CH3)2],27.7(C-8),19.7(8-CH3),13.2(10-CH3),147.7,136.5,118.9,98.0(5-呋喃甲酰基)實施例49-脫氧-9a-N-[N′-(4-吡啶基)-氨基甲?；鵠-9a-氮雜-9a-高紅霉素A用實施例2所述相似的方法，由9-脫氧-9a-氮雜-9a-高紅霉素A(2.18g;0.003mol)、異煙酸疊氮化物(0.53g;0.0036mol)和甲苯(15ml)得到樹脂狀殘余物(2.26g)，經(jīng)用甲醇和水混合物進行重結(jié)晶，得到具有下列理化常數(shù)的9-脫氧-9a-N-[N′-(4-吡啶基)-氨基甲酰基]-9a-氮雜-9a-高紅霉素A(1.9g;74.8%)
實施例59-脫氧-9a-N-(N′-苯基-氨基甲?；?-9a-氮雜-9a-高紅霉素A用實施例2所述相似的方法，由9-脫氧-9a-氮雜-9a-高紅霉素A(2.0g;0.0027mol)、苯甲酸疊氮化物(0.5g;0.0034mol)和甲苯(15ml)得到樹脂狀殘余物(2.43g)，經(jīng)用溶劑系統(tǒng)CH2Cl2-CH3OH(85∶15)進行硅膠柱色譜分離，得到具有下列理化常數(shù)的9-脫氧-9a-N-(N′-苯基-氨基甲?；?-9a-氮雜-9a-高紅霉素A(1.4g;61.4%)
m.p.126～130℃TLC，EtAc-(n-C6H6)-NHEt2(100∶100∶20)，Rf0.345.
CHCl3-CH3OH-濃.NH4OH(6∶1∶0.1)，Rf0.637.
IR(KBr)cm-11730,1645,1600,1539,1510,1455,1380,1315,1240,1165,1045,950,895,755,690.
1H NMR(300MHz,DMSO)δ 8.11(9a-N-CONH),7.30,7.35(苯基),5.05(1H,H-13),4.79(1H,H-1"),4.46(1H,H-1'),4.04(1H,H-3),3.46(1H,H-5),3.28(1H,H-9a),3.23(3H,3"-OCH3),3.16(1H,H-9b),2.34[6H,3'-N(CH3)2],2.16(1H,H-8),1.58(1H,H-7a),1.15(1H,H-7b),1.25(3H,10-CH3),0.90(3H,8-CH3).
13C NMR(75MHz,DMSO)δ 175.6(C-1),156.1(9a-NCONH),102.0(C-1'),95.4(C-1"),84.4(C-5),78.5(C-3),48.9(3"-OCH3),44.6(C-2),39.4(C-4),40.1[3'-N(CH3)2],27.3(C-8),20.0(8-CH3),14.0(10-CH3),140.6,127.9和114.4(苯基).
(接P9下-P10上數(shù)據(jù)1)實施例69-脫氧-9a-N-(N′-芐基-氨基甲酰基)-9a-氮雜-9a-高紅霉素A用實施例1所述相似的方法，由9-脫氧-9a-氮雜-9a-高紅霉素A(7.27g;0.01mol)、異氰酸芐基酯(1.33g;0.10mol)和甲革(15ml)得到樹脂狀殘余物(8.4g)，經(jīng)用溶劑系統(tǒng)CHCl3-CH3OH(7∶3)進行硅膠柱色譜分離，得到具有下列理化常數(shù)的9-脫氧-N-(N′-芐基-氨基甲?；?-9a-氮雜-9a-高紅霉素A(6.5g;75.6%)m.p.142～144℃TLC，EtAc-(n-C6H6)-NHEt2(100∶100∶20)，Rf0.355.
CHCl3-CH3OH-濃NH4OH(6∶1∶0.1)，Rf0.621.
IR(KBr)cm-11730,1630,1525,1410,1380,1270,1165,1045,950,895,755,700.
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.30,5.00,4.40(-CH2-C6H5),5.04(1H,H-13),4.83(1H,H-1"),4.48(1H,H-1'),4.00(1H,H-3),3.52(1H,H-5),3.48(1H,H-9a),3.28(3H,3"-OCH3),2.51(1H,H-9b),2.56[6H,3'-N(CH3)2],2.34(1H,H-8),1.66(1H,H-7a),1.10(1H,H-7b),0.99(3H,10-CH3),1.36(3H,8-CH3).
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ 175.7(C-1),159.3(9a-NCONH),103.8(C-1'),96.5(C-1"),88.8(C-5),78.8(C-3),48.9(3"-OCH3),45.9(C-2),40.4(C-4),40.2[3'-N(CH3)2],27.3(C-8),20.5(8-CH3),12.3(10-CH3),139.1,128.3,127.2和126.8,45.9(-CH2-C6H5).
實施例79-脫氧-9a-N-(N′-芐基-硫代氨基甲?；?-9a-氮雜-9a-高紅霉素A用實施例1所述相似的方法，于30℃攪拌反應混合物8小時，由9-脫氧-9a-氮雜-9a-高紅霉素A(7.27g;0.01mol)、硫代異氰酸芐基酯(1.50g;0.01mol)和甲苯(30ml)得到樹脂狀殘余物(8.6g)，經(jīng)用溶劑系統(tǒng)CHCl3-CH3OH(7∶3)進行硅膠柱色譜分離，得到具有下列理化常數(shù)的9-脫氧-9a-N-(N′-芐基-硫代氨基甲?；?-9a-氮雜-9a-高紅霉素A(7.2g;82.1%)m.p.119～122℃TLC，EtAc-(n-C6H6)-NHEt2(100∶100∶20)，Rf0.370.
CHCl3-CH3OH-濃.NH4OH(6∶1∶0.1)，Rf0.689.
IR(KBr)cm-11730,1630,1525,1410,1380,1270,1165,1045,950,895,755,700.
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.36,4.85,4.72(-CH2-C6H5),4.75(1H,H-13),4.87(1H,H-1"),4.41(1H,H-1'),4.10(1H,H-3),3.81(1H,H-11),3.49(1H,H-5),3.30(3H,3"-OCH3),3.03(1H,H-4"),2.34[6H,3'-N(CH3)2],2.31(1H,H-8),1.52(1H,H-7a),1.26(1H,H-7b),1.31(3H,10-CH3),0.96(3H,8-CH3).
實施例89-脫氧-9a-N-[N′-(1-荼基)-氨基甲?；鵠-9a-氮雜-9a-高紅霉素A用實施例1所述相似的方法，于20℃攪拌反應混合物1小時，由9-脫氧-9a-氮雜-9a-高紅霉素A(7.27g;0.01mol)、異氰酸1-萘基酯(1.7g;0.01mol)和甲苯(40ml)得到樹脂狀殘余物(9.0g)，經(jīng)用溶劑系統(tǒng)CHCl3CH3OH-濃NH4OH(6∶1∶0.1)進行硅膠柱色譜分離，得到具有下列理化常數(shù)的9-脫氧-9a-N-[N′-萘基-氨基甲?；鵠-9a-氮雜-9a-高紅霉素A(7.8g;86.6%)m.p.134～137℃TLC，EtAc-(n-C6H6)-NHEt2(100∶100∶20)，Rf0.335.
CHCl3-CH3OH-濃.NH4OH(6∶1∶0.1)，Rf0.658.
IR(CHCl3)cm-11740,1635,1530,1500,1455,1380,1340,1265,1160,1050,1010,960,890,795,775,735;700.
權(quán)利要求
1.式(Ⅰ)9-脫氧-9a-氮雜-9a-高紅霉素A的9a-N-(N′-氨基甲?；?和9a-N-(N′-硫代氨基甲?；?衍生物及其與無機和有機酸形成的藥物上可接受的加成鹽， 其中R表示C1-C3烷基、芳基或芳烷基以及X表示O或S。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其特征在于R表示C1-C3烷基和X表示O。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其特征在于C1-C3烷基表示異丙基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其特征在于R表示芳基和X表示O。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，其特征在于芳基表示苯基。
6.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，其特征在于芳基表示1-萘基。
7.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，其特征在于芳基表示含有一或兩個雜原子的未取代的和取代的5-元或6-元環(huán)和X表示O。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的化合物，其特征在于雜芳基表示4-甲基-5-噁唑基。
9.根據(jù)權(quán)利要求7的化合物，其特征在于雜芳基表示呋喃基。
10.根據(jù)權(quán)利要求7的化合物，其特征在于雜芳基表示4-吡啶基。
11.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其特征在于R表示芳烷基和X表示O。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的化合物，其特征在于R表示芐基。
13.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其特征在于R表示芳烷基和X表示S。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的化合物，其特征在于R表示芐基。
15.式(I)9-脫氧-9a-氮雜-9a-高紅霉素A的9a-N-(N′-氨基甲?；?和9a-N-(N′-硫代氨基甲?；?衍生物的制備方法， 其中R表示C1-C3烷基、芳基或芳烷基以及X表示O或S，其特征在于在甲苯、二甲苯或某些其它非質(zhì)子傳遞溶劑中，于20-110℃下，將9-脫氧-9a-氮雜-9a-高紅霉素A與下列通式(Ⅱ)的異氰酸酯或硫代異氰酸酯反應，其中R和X如上定義，其中R表示苯基、1-萘基或含有一或兩個雜原子的未取代或取代的芳香族5-元和6-元環(huán)和X表示O或S的通式(Ⅱ)化合物，可在升高的溫度下用庫爾提斯重排方法在原位制備。
16.含有藥物上可接受的載體和抗菌活性有效量的權(quán)利要求1化合物的藥物組合物。
17.權(quán)利要求1-14的化合物在制備治療細菌感染的藥物組合物中的應用。
全文摘要
本發(fā)明涉及上列通式(I)新的氮雜大環(huán)內(nèi)酯系列的半合成大環(huán)內(nèi)酯抗生素9-脫氧-9a-氮雜-9a-高紅霉素A的9a-N-(N′-氮基甲酰基)和9a-N-(N′-硫代氨基甲?；?衍生物，它們與無機和有機酸形成的藥物上可接受的加成鹽，中間體及它們的制備方法，藥物組合物的制備方法以及此藥物在治療細菌感染中的應用。其中R表示C
文檔編號A61P31/04GK1109890SQ9411276
公開日1995年10月11日 申請日期1994年12月7日 優(yōu)先權(quán)日1993年12月8日
發(fā)明者N·庫尤茲克, G·闊布列赫爾, Z·克爾尼里斯 申請人:普利瓦藥物，化學，食品，化妝品工業(yè)公司