專利名稱：一種新的取代的二氫吡啶二羧酸酯的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及新化合物外消旋4-(2-氯-3-氰基苯基)-1，4-二氫-2，6-二甲基吡啶-3，5-二羧酸異丙基2-甲氧乙基二酯及其純對映體，它們的制備方法及其作為藥物的應用，特別是用于治療大腦和神經元疾病，以及制備它們時用到的新的中間體。
業(yè)已披露，某些1，4-二氫吡啶(例如硝苯吡酯)具有大腦活性(參見德國公開專利說明書(German offenlenlegungsschrift)2 815 578)。還在一般意義上，有時也作為具體的個別化合物提到在第4位上帶有苯環(huán)的二氫吡啶衍生物，該苯環(huán)可任意地被鹵素和或氰基取代(參見德國公開專利說明書1963188、2117573和EP-A-026317)。但是，此前已知的任何二氫吡啶都未提到在第4位上有特定的2-氯-3-氰基苯基基團。第4位上的這一特定的取代基是利用同樣是新化合物的2-氯-3-氰基苯甲醛通過適當?shù)沫h(huán)合反應引入的，它是本發(fā)明的基本要素。
本發(fā)明涉及式(Ⅰ)的化合物外消旋4-(2-氯-3-氰基苯基)-1，4-二氫-2，6-二甲基吡啶-3，5-二羧酸異丙基2-甲氧乙基二酯及其對映體，
本發(fā)明還涉及許多種制備本發(fā)明式(Ⅰ)化合物的方法，該方法的特征在于[A]式(Ⅱ)的2-氯-3-氰基苯甲醛先與式(Ⅲ)的乙酰乙酸2-甲氧基乙酯反應
如果合適，分離出相應的式(Ⅳ)亞基化合物
隨后與式(Ⅴ)的乙酰乙酸異丙酯和與氨或銨鹽反應，
或者在惰性溶劑中直接與式(Ⅵ)的氨基-2-丁烯酸異丙酯(它可由氨和(Ⅴ)制備)反應， 或者[B]式(Ⅱ)的2-氯-3-氰基苯甲醛先與式(Ⅴ)化合物反應，如果合適，分離出式(Ⅶ)的亞基化合物 接著與式(Ⅲ)化合物和與氨或銨鹽反應，或者在惰性溶劑中直接與式(Ⅷ)的氨基-2-丁烯酸2-甲氧基乙酯(可由氨和(Ⅲ)制備)反應，
或者[C]通式(Ⅸ)化合物與輔助劑在惰性溶劑中反應，如果合適，在堿存在下反應， 其中A代表式-CH(CH3)2或-(CH2)2-OCH3的基團，得到活化的羧酸衍生物，可以任選地將其分離，然后與式(Ⅹ)的醇反應，如果合適，在用無機堿將醇轉化成醇鹽之后反應，
其中E根據(jù)取代基A的定義代表-CH(CH3)2或-(CH2)2-OCH3基團，為了制備對映體，用合適的旋光性羧酸衍生物與適當?shù)拇挤磻?，或者用色譜法在手性固定相上分離外消旋物。
本發(fā)明的方法可以用以下反應示意圖示例說明
適合用于本文方法[A]和[B]的溶劑是在反應條件下不發(fā)生變化的所有惰性有機溶劑。這些溶劑中優(yōu)選包括醇類(如甲醇、乙醇、丙醇或異丙醇)、醚類(如乙醚、二噁烷、四氫呋喃、乙二醇二甲醚或二甘醇二甲醚)、乙腈、酰胺類(如六甲基磷酰胺或二甲基甲酰胺)、乙酸、鹵代烴類(如二氯甲烷、四氯化碳)或烴類(如苯或甲苯)。也可以使用上述溶劑的混合物。特別優(yōu)選的是異丙醇、四氫呋喃、甲醇、二噁烷和二甲基甲酰胺。
適合用于方法[C]的溶劑是除了醇類和乙酸以外的上述溶劑。
適合用于方法[A]和[B]的堿優(yōu)選環(huán)胺(如哌啶)、C1-C3-三和二烷基胺(如二乙胺和三乙胺)、吡啶或二甲基氨基吡啶，特別是哌啶、二甲基氨基吡啶和吡啶。
優(yōu)選使用縮合劑作為活化羧酸(Ⅸ)用的輔助劑，這里最好使用常用的縮合劑，例如碳化二亞胺類(如N，N′-二乙基-、N，N′-二丙基-、N，N′-二異丙基-和N，N′-二環(huán)己基碳化二亞胺，N-(3-二甲基氨基異丙基)-N′-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽)、或羰基化合物(如羰基二咪唑)、或1，2-噁唑鎓化合物(如2-乙基-5-苯基-1，2-噁唑鎓-3-磺酸鹽或2-叔丁基-5-甲基異噁唑鎓高氯酸鹽)、或酰氨基化合物(如2-乙氧基-1-乙氧羰基-1，2-二氫喹啉)、或丙膦酸酐、或氯甲酸異丁酯、或苯并三唑基氧三(二甲基氨基)六氟膦酸鏻。優(yōu)選N，N′-二環(huán)己基碳化二亞胺和羰基二咪唑。
適合用于方法[C]的堿是堿金屬碳酸鹽(如碳酸鈉或碳酸鉀)或有機堿，例如三烷基胺如三乙胺、N-乙基嗎啉、N-甲基哌啶、二異丙基乙胺、或二甲基氨基吡啶、1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)或1，5-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬-5-烯(DBN)。優(yōu)選二甲基氨基吡啶。
堿的用量一般為1mol式(Ⅸ)化合物用0.01mol至1mol，優(yōu)選0.05mol至0.1mol。
方法[C]中的輔助劑用量一般為1mol式(Ⅸ)化合物用1mol至3mol，優(yōu)選從1mol至1.5mol。
方法[C]中使用的無機堿是堿金屬或其氫化物。優(yōu)選使用鈉和氫化物。方法[C]中的無機堿用量一般為每mol式Ⅳ化合物用0.1至10mol，優(yōu)選0.2至2mol。
方法[A]、[B]和[C]的反應溫度可以在相當寬的范圍內變化。一般說來，反應在-20℃至200℃、優(yōu)選0°至110℃的范圍內進行。
這些方法可以在常壓、加壓或減壓下進行(例如從0.5至5巴)，優(yōu)選在常壓下進行。
當進行本發(fā)明的方法時，參加反應的各物質的比例隨意。但是通常使用摩爾數(shù)量的反應物進行反應。
純對映體形式是另外得到的，例如，將外消旋體在有手性固定相的色譜柱上分離。
通式(Ⅸ)的活性酸衍生物在某些情形下是已知的，或者是新化合物，那時可按照常用方法制備。
通式(Ⅹ)化合物是已知化合物。
式(Ⅳ)的亞基化合物是新化合物，可以按照上述方法制備。
式(Ⅶ)的亞基化合物是新化合物，可以按照[A]中所述通過式(Ⅴ)化合物與式(Ⅱ)的2-氯-3-氰基-苯甲醛反應制備。
式(Ⅲ)、(Ⅴ)、(Ⅵ)和(Ⅷ)化合物是本身已知的化合物。
式(Ⅱ)的2-氯-3-氰基-苯甲醛是新化合物，可以用例如以下方法制備在惰性溶劑中和催化劑存在下，利用在保護性氣氛和輻照下的溴化反應，先將式(Ⅺ)的2-氯-3-氰基甲苯轉化成式(Ⅻ)化合物2-氯-3-氰基亞芐基二溴。
在第二步中用銀鹽在醇溶液中處理此產物粗品，反應后得到醛。
第一步反應的合適溶劑優(yōu)選上述的鹵代烴，例如二氯甲烷或四氯化碳。特別優(yōu)選四氯化碳。
合適的溴化劑優(yōu)選N-溴代琥珀酰亞胺或溴。特別優(yōu)選N-溴代琥珀酰亞胺。
此方法的第二步的合適溶劑是水或上述的醇，例如甲醇、乙醇、丙醇或異丙醇，或者它們的混合物。優(yōu)選乙醇。
合適的催化劑是例如偶氮異丁腈或過氧化二苯甲酰。優(yōu)選偶氮異丁腈。
催化劑的用量一般為每mol式(Ⅺ)化合物用0.0005mol至0.05mol，優(yōu)選0.005mol至0.02mol。
N-溴代琥珀酰亞胺的用量為每mol式(Ⅺ)化合物用2到5mol，優(yōu)選2.2到3mol。
溴化反應的溫度為40℃到各溶劑的回流溫度，優(yōu)選在回流溫度下進行。
轉化成醛的反應在20℃-100℃的溫度范圍內進行，優(yōu)選40℃-70℃。
反應一般在常壓下進行。但是也可以在加壓或減壓下進行(例如在0.5至5巴的范圍內)。
合適的銀鹽一般是諸如硝酸銀、碳酸銀或四氟硼酸銀等鹽類。優(yōu)選硝酸銀。
式(Ⅺ)的2-氯-3-氰基甲苯是已知化合物(CAS15015-71-5)。
式(Ⅻ)的2-氯-3-氰基亞芐基二溴是新化合物，可以用例如上述方法制備。
上述的制備方法僅供解釋用。通式(Ⅰ)的化合物及其對映體的制備不限于這些方法，任何對這些方法的修改和常用的其它替代方法都可按照同樣的方式用來制備本發(fā)明化合物。
本發(fā)明化合物及其純的對映體顯示出出乎預料的、有效的藥理作用范圍。正如它們在典型的學習和記憶模式(例如水迷宮、被動回避反應或者自動化斯金鈉箱記憶試驗)中的記憶增強效果所顯示的，它們對學習和記憶能力有正性作用。這些化合物在Porsolt鼠游泳試驗中的活性證實，它們具有抗抑郁的潛在能力。
綜合性測定按照Ramp D.R.，Mutledge A.，Janis R.A.，Triggle D..Can.Journ.Physiol.Pharmacol，65，(1987)1452測定對鼠腦或鼠心的PN200-110結合位點的結合親和力。
水迷宮將老年Wistar鼠放在裝滿冷水的塑料槽中的起始位置，用垂直的擋板將槽隔成小間。為了到達一個能使動物從水中逃出的梯子，它們必須繞著這些擋板游泳，記下發(fā)現(xiàn)出口所需的時間和在行進中的錯誤次數(shù)。在這種情形里，錯誤規(guī)定為游到了死胡同，或者是游過了槽中沿遠離出口的方向分隔成的假想方塊的邊界。
使鼠呆在迷宮里直到找到出口，但是最長呆300秒。然后取出鼠，在紅燈下干燥和溫熱。然后放回到它們的飼養(yǎng)籠中。
在一項典型的試驗中，借助預試驗確定兩組相當?shù)膭游锝M(安慰劑和試驗物質組各n＝15)。然后令動物完成六次試驗，每天兩次。試驗物質或安慰劑都在試驗前30分鐘口服。與安慰劑相比，試驗物質提高學習和記憶作用的度量標準是到達出口所需時間的縮短、錯誤次數(shù)減少和真正找到出口的動物數(shù)目的增加。
根據(jù)Porsolt的鼠游泳試驗在預備性試驗期間，將幼鼠放在裝有17cm高的25℃水的玻璃缸(高40cm、直徑20cm)內。在水中20分鐘后，取出動物在燈下暖和30分鐘。在這一預備性試驗中，所有的鼠都試圖爬出玻璃缸，直到約15分鐘后保持不動(“行為絕望”，放棄行動)。24小時后開始試驗，象前一天一樣將鼠放在玻璃缸中，但是這次只放5分鐘。記下在這5分鐘內鼠保持不動的時間。在這種情形下，若是鼠直立地浮在水中，只進行最小的動作以保持頭部高出水面，則認為它是不動的。與安慰劑相比，試驗物質組的不動時間減小，由此可見它的抗抑郁作用。
本發(fā)明的化合物及其純對映體在提高學習和記憶的效果方面比已知的二氫吡啶類優(yōu)越。例如，(+)4-(2-氯-3-氰基苯基)-1，4-二氫-2，6-二甲基吡啶-3，5-二羧酸異丙基2-甲氧乙基二酯在水迷宮模型動物試驗(老鼠)中，在口服0.1-1.0mg的范圍內顯著提高了識別能力，而硝苯吡酯只在口服15mg/kg時才起作用。同時，本發(fā)明化合物不顯示或者顯示出明顯低于已知化合物(如硝苯吡酯)的血壓降低。在正常血壓模型的動物鼠中，硝苯吡酯在口服30mg/kg時血壓的降低約比(+)4-(2-氯-3-氰基苯基)-1，4-二氫-2，6-二甲基吡啶-3，5-二羧酸異丙基2-甲氧乙基二酯強3倍;對自發(fā)高血壓模型的動物鼠(3和10mg/kg，口服)也得到類似結果。因此，在本發(fā)明化合物的情形，可以預期產生更有效的專一的中樞神經系統(tǒng)作用，同時對心血管系統(tǒng)的不良影響較小。
由于它的藥理性能，本發(fā)明化合物可以用來制備用于治療中樞神經系統(tǒng)變性型障礙，例如在癡呆癥(多發(fā)梗死型癡呆MID、原發(fā)變性型癡呆PDD、早衰型和衰老型阿爾茨海默氏病、艾滋病病毒癡呆和其它形式的癡呆)、帕金森氏病或肌萎縮脊髓側索硬化癥中發(fā)生的失調癥狀。
它還適合于治療老年性大腦功能障礙、器質性腦綜合癥(OBS)和與年紀有關的記憶衰退(AAMI)。
它也適合于預防和控制大腦循環(huán)障礙(例如大腦局部缺血、中風)的后遺癥和蛛網(wǎng)膜下出血。
它適合于治療抑郁癥和躁狂癥。其它的應用領域包括治療偏頭痛、由例如代謝障礙(如糖尿病、創(chuàng)傷、中毒、微生物或自身免疫障礙)引起的精神病，以及治療上癮癥和脫癮癥。
本發(fā)明還包括藥物制劑及其制備方法，該制劑除了惰性、無毒的藥學上適用的輔助劑和賦形劑以外，還含有通式(Ⅰ)化合物。
這些制劑中式(Ⅰ)活性化合物的濃度應為總的混合物重量的0.1-99.5%，優(yōu)選0.5-95%。
除了式(Ⅰ)活性化合物之外，這些藥物制劑中還可以含有其它的藥學活性化合物。
上述的藥物制劑可以用已知方法按常用方式制備，例如使用賦形劑或輔助劑。
一般來說，為達到所要求的效果，每kg體重每24小時施用的式(Ⅰ)活性化合物總量宜為約0.01至約50mg，優(yōu)選0.1mg至10mg，如果合適，分幾次施用。
但是，偏離上述劑量有時是有利的，這取決于治療對象的體重和類型、對藥物的個體反應、病癥的性質和嚴重程度、制劑及給藥的類型以及給藥的次數(shù)和間隔。
若無另外說明，每種情形里列出的Rf值均用硅膠上的薄層色譜法測定(鋁箔、硅膠60F254，E.Merck公司)。通過在紫外光下觀察并且/或者用1%濃度高錳酸鉀溶液或磷鉬酸溶液噴霧使物質的色斑顯影。
在硅膠60(0.040-0.064mm，E.Merck)上進行閃式色譜法。用溶劑梯度法洗脫開始用純的非極性溶劑混合物組分，混入極性洗脫劑組分使其含量漸增，直到洗脫出所要的產物(薄層色譜檢驗)。對于所有產物，都在最終約0.1mmHg下蒸除溶劑。
起始化合物實施例Ⅰ2-乙?；?3-(2-氯-3-氰基)-2-丙烯酸2-甲氧基乙酯 將0.5ml哌啶和0.3ml冰乙酸溶在4ml異丙醇中，然后加到13.0g(78.5mmol)2-氯-3-氰基苯甲醛和13.8g(86mmol)乙酰乙酸2-甲氧基乙酯在130ml異丙醇中的溶液里。在40℃下攪拌過夜，將混合物濃縮，殘余物溶在甲苯中，溶液經硅膠K60過濾(溶劑甲苯/乙酸乙酯梯度1∶0至10∶1)。蒸發(fā)后得16.3g淺黃色油狀物，不經進一步純化進行下一步反應。
實施例Ⅱ2-氯-3-氰基亞芐基二溴
將100g(0.66mol)2-氯-3-氰基甲苯(CAS 15013-71-5)在氬氣下溶在1.0L四氯化碳中，用280g(1.6mol)N-溴代琥珀酰亞胺和0.65g偶氮異丁腈處理。將混合物在激烈攪拌下加熱回流，在此期間用燈照射(300W，Osram Ultra-VitaluxR)。在21小時和36小時后，每次都再加入50g N-溴代琥珀酰亞胺和0.5g偶氮異丁腈。在總計60小時后反應完成。冷卻后濾出不溶性物質;沉淀隨后用四氯化碳洗幾次，丟掉。濾液經濃縮后得到180g作為產物粗品的標題化合物(根據(jù)HPLC結果，其中含約2%的相應的芐基溴和1.2%相應的三溴甲苯)。
實施例Ⅲ2-氯-3-氰基苯甲醛 將實施例Ⅱ的化合物產物粗品溶在1.5L95%乙醇中，溫熱到60℃。在此溫度下向其中逐滴快速加入186g(1.1mol)硝酸銀在已混有750ml乙醇的380ml水中的溶液。加完后攪拌混合物1小時，然后與50ml飽和氯化鈉溶液混合。冷卻后濾出銀鹽，將濾液濃縮。殘余物溶在二氯甲烷中，經過一根短硅膠柱過濾純化(洗脫液二氯甲烷)。將產物級份濃縮后得到88g(81%)標題化合物。熔點86-89℃。
1H-NMR(CHCl3)∶δ＝7.55ppm(t，1H);7.95(dd，1H);8.20(dd，1H);10.5(s，1H).
制備實施例實施例1外消旋4-(2-氯-3-氰基苯基)-1，4-二氫-2，6-二甲基吡啶-3，5-二羧酸異丙基2-甲氧乙基二酯 將18.6g(60.5mol)實施例1化合物和8.7g(60.5mol)氨基-2-丁烯酸異丙酯在250ml異丙醇中加熱回流4小時，濃縮后得到固體，將其用乙醚(18.1g)溶解，然后與同樣數(shù)量的環(huán)己烷在180ml的甲苯中加熱至沸混合。冷卻至室溫后得到晶體，在循環(huán)空氣干燥箱中于80℃下干燥。產率17.6g(67%)。熔點148-149℃。
實施例2和實施例3(+)-外消旋4-(2-氯-3-氰基苯基)-1，4-二氫-2，6-二甲基吡啶-3，5-二羧酸異丙基2-甲氧乙基二酯(-)-外消旋4-(2-氯-3-氰基苯基)-1，4-二氫-2，6-二甲基吡啶-3，5-二羧酸異丙基2-甲氧乙基二酯
實施例1的純對映體可以通過在手性柱上色譜法分離得到(例如ChiracelROD-H，洗脫液95%正庚烷/5%混合液(1%水和0.2%三氟乙酸在乙醇中))。
實施例2熔點138-140℃[α]20D＝+13.9(c＝1，CHCl3)實施例3熔點138-140℃[α]20D＝-12.1(c＝0.9，CHCl3)
權利要求
1.作為外消旋物及其對映體形式的4-(2-氯-3-氰基苯基)-1，4-二氫-2，6-二甲基吡啶-3，5-二羧酸異丙基2-甲氧乙基二酯。
2.制備權利要求1的化合物的方法，其特征在于[A]式(Ⅱ)的2-氯-3-氰基苯甲醛先與式(Ⅲ)的乙酰乙酸2-甲氧基乙酯反應 如果合適，分離出相應的式(Ⅳ)亞基化合物 隨后與式(Ⅴ)的乙酰乙酸異丙酯和與氨或銨鹽反應，或者在惰性溶劑中直接與式(Ⅵ)的氨基-2-丁烯酸異丙酯(它可由氨和(Ⅴ)制備)反應， 或者[B]式(Ⅱ)的2-氯-3-氰基苯甲醛先與式(Ⅴ)的化合物反應，如果合適，分離出式(Ⅶ)的亞基化合物 接著與式(Ⅲ)化合物和與氨或銨鹽反應，或者在惰性溶劑中直接與式(Ⅷ)的氨基-2-丁烯酸2-甲氧基乙酯(可由氨和(Ⅲ)制備)反應， 或者[C]通式(Ⅸ)化合物與輔助劑在惰性溶劑中反應，如果合適，在堿存在下反應， 其中A代表式-CH(CH3)2或-(CH2)2-OCH3的基團，得到活化的羧酸衍生物，可以任選地將其分離，然后與式(Ⅹ)的醇反應，如果合適，在用無機堿將醇轉化成醇鹽之后反應，其中E根據(jù)取代基A的定義代表-CH(CH3)2或-(CH2)2-OCH3基團，為了制備對映體，用合適的旋光性羧酸衍生物與適當?shù)拇挤磻?，或者用色譜法在手性固定相上分離外消旋物。
3.含有權利要求1的化合物的藥物。
4.制備藥物的方法，其特征在于，將權利要求1的化合物轉化成適當?shù)慕o藥形式，如果合適，使用常規(guī)的輔助劑和賦形劑。
5.權利要求1的化合物在控制病癥中的用途。
6.權利要求1的化合物在制造用于控制神經元和大腦疾病的藥物中的用途。
7.2-氯-3-氰基苯甲醛。
8.制備2-氯-3-氰基苯甲醛的方法，其特征在于，2-氯-3-氰基甲苯在惰性溶劑中于催化劑存在下反應，得到相應的亞芐基二溴，它在溶劑中于銀鹽存在下反應，生成醛。
全文摘要
本發(fā)明涉及新化合物外消旋4-(2-氯-3-氰基苯基)-1，4-二氫-2，6-二甲基吡啶-3，5-二羧酸異丙基2-甲氧乙基二酯及其純對映體，它們的制備方法和作為藥物的應用，特別是用于治療大腦和神經元病癥，以及在制備它們時用到的新的中間體。
文檔編號A61P25/28GK1109874SQ9411289
公開日1995年10月11日 申請日期1994年12月9日 優(yōu)先權日1993年12月10日
發(fā)明者H·邁耶, W·哈特韋格, B·容格, R·索赫-盧普, 高瞻, B·施米特, M·迪揚格, T·修爾曼 申請人:拜爾公司