專利名稱：含有二氟潑尼松龍酯的眼懸浮液的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種含有作為活性成分的二氟潑尼松龍酯(diflupredonate)，一種抗炎的甾族化合物)的眼用懸浮液藥劑。
二氟潑尼松龍酯(6α，9α-二氟潑尼松龍17-丁酸酯-21-乙酸酯是為局部施用而開發(fā)出來的一種抗炎甾族化合物，而且已經知道，這種化合物經皮給藥時顯示出優(yōu)異的抗炎作用(美國專利3780117、3784692號)。據(jù)極導二氟潑尼松龍酯通過經皮給藥和皮下給藥都能顯示出優(yōu)異的抗炎作用和抗變應性作用[Pharmacometrics，29(3)，343-353(1985)，Pharmacometrics，29(3)，355-362(1985)]。二氟潑尼松龍酯目前主要用作治療皮膚病如濕疹和皮炎，其形式為軟膏或霜。
也可預料的是，二氟潑尼松龍酯通過對眼睛局部給藥對于治療各種眼病將是有效的，因為二氟潑尼松龍酯具有優(yōu)異抗炎作用和抗變應性作用。上述美國專利3780177、3784692詳細敘述了將二氟潑尼松龍酯配制成可對眼睛局部給藥的眼膏的方法。但是，當希望對眼睛局部給藥時，眼膏是不完全容易使用的。因此，為容易給藥起見，配成眼藥水是比較好的。但是，由于二氟潑尼松龍酯在水中的溶解度低，因此要配制具有有效治療濃度的穩(wěn)定的二氟潑尼松龍酯眼藥水是困難的。因此直到目前可還沒有一種可以滴入眼內的二氟潑尼松龍酯的藥物制劑。
本發(fā)明的一個目的是提供一種允許對眼睛進行滴注給藥的二氟潑尼松龍酯的新型藥物制劑。
本發(fā)明的另一個目的是提供一種用于對眼睛局部給藥的含有二氟潑尼松龍酯的藥劑，這種藥劑顯示出優(yōu)異的制劑穩(wěn)定性。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，二氟潑尼松龍酯的一種懸浮液提供了一種能滴入眼睛的新型藥物制劑。
也已發(fā)現(xiàn)，二氟潑尼松龍酯的懸浮液在靜置一段長時間后可能形成二級顆粒，這是由于懸浮粒子互相粘結所造成的部分附聚所致，或者在容器底面上形成一個硬沉淀層(結塊)；或者可能降低pH值。這種形成二級顆?；蚪Y塊會產生粒度和再分散性問題(以下二級顆粒和結塊有時統(tǒng)稱為附聚)。本發(fā)明者已經研究了各種二氟潑尼松龍酯懸浮液的穩(wěn)定性問題并發(fā)現(xiàn)，在懸浮液中加入適當成分就能提供一種再分散性和穩(wěn)定性均優(yōu)異的懸浮液，其中由于附聚而產生的二級顆粒和結塊，以及pH的降低均受到抑制。


圖1是說明實驗實例2結果的圖表，其中各個值是平均值±標準誤差(n＝6-7)，“*”號表示與對照組存在很大的差別，P＜0.01。
圖2是說明實驗實例4結果的圖表，其中各個值是平均值(n＝10)，“*”號表示與對照組存在很大差別，P＜0.01。在圖2中，園圈○是二氟潑尼松龍酯，黑點是倍他米松。
在本發(fā)明中，懸浮液是指固體顆粒均勻地分散于液體中的一種液體藥劑。本發(fā)明的眼懸浮液含有一種藥理上可接受的溶劑和二氟潑尼松龍酯，其中二氟潑尼松龍酯分散于所述溶劑中。藥理上可接受的溶劑例如可以是水性溶劑，如水，生理鹽水和緩沖劑。盡管二氟潑尼松龍酯的含量可根據(jù)所要治療的病癥等因素的不同而改變，但相對于整個懸浮液而言，其含量比例一般為0.005-0.5w/v％，較好為0.01-0.2w/v％。
本發(fā)明的懸浮液可以含有水溶性聚合物以增加分散穩(wěn)定性。水溶性聚合物的例子包括羥丙基甲基纖維素、聚乙烯醇、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙二醇、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、乙基纖維素、精氨酸鈉、明膠和羧基乙烯基聚合物。也可含有藥物制備領域中公知的其它懸浮劑。
在上述的水溶性聚合物中，羥丙基甲基纖維素和聚乙烯醇是比較好的，因為它們能抑制附聚物的形成，防止pH值降低，從而提供一種再分散性和穩(wěn)定性優(yōu)異的懸浮液。羥丙基甲基纖維素中甲氧基和羥基丙氧基的含量較好分別為19-30％和4-12％，更好為28-30％和7-12％。聚乙烯醇的平均分子量較好是約30,000-150,000，更好約100,000-120,000。懸浮液中水溶性聚合物的含量一般為0.01-2.0w/v％，較好為0.02-1.0w/v％，更好為0.05-0.2w/v％。
本發(fā)明的懸浮液可含有防腐劑以防止微生物如真菌和細菌的污染。可用于本發(fā)明的防腐劑具有抗細菌作用和抗霉作用，且對眼睛必須是無毒、無刺激作用且適用的。防腐劑的例子包括季銨鹽，如氯化芐烷銨和氯化芐甲乙氧銨；陽離子化合物，如洗必太葡糖酸鹽；對羥基苯甲酸酯，如對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯和對羥基苯甲酸丁酯；醇類化合物，如氯丁醇和苯甲醇；脫氫乙酸鈉；和乙基汞硫代水楊酸鈉。在上述列舉的防腐劑中，季銨鹽和陽離子化合物是比較好的，因為它們能抑制附聚物的形成，防止pH值降低，從而提供一種再分散性和穩(wěn)定性優(yōu)異的懸浮液。季銨鹽中，氯化芐烷胺和氯化芐甲乙氧銨是特別好的，而陽離子化合物中洗必太葡糖酸鹽是特別好的。相對于整個懸浮液而言，防腐劑的含量一般為0.001-0.3w/v％，較好為0.002-0.05w/v％，更好為0.005-0.01w/v％。
本發(fā)明的懸浮液可含有等滲劑使該懸浮液與眼淚等滲。等滲劑的例子包括氯化鈉、甘油、葡萄糖、甘露糖醇和山梨糖醇，這些都是眼藥水中通常要使用的。其中，氯化鈉比較好，因為當配入制劑中時，它具有優(yōu)異的分散性，能抑制附聚物的形成，從而提供一種再分散性優(yōu)異的懸浮液。等滲劑的加入量應使得該懸浮液的滲透壓等于淚水的滲透壓。
本發(fā)明的懸浮液可含有一種緩沖劑。所述緩沖劑的緩沖能力范圍應為pH3-8。所述緩沖劑的例子包括乙酸鹽，如乙酸鈉；磷酸鹽，如磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鉀和磷酸氫二鉀；ε-氨基己酸；氨基酸鹽，如谷氨酸鈉；和硼酸及其鹽。在所述的緩沖劑中，乙酸鹽和ε-氨基己酸是比較好的，因為它們能抑制附聚物的形成，防止pH值降低，從而提供一種再分散性和穩(wěn)定性優(yōu)異的懸浮液。就乙酸鹽而言，乙酸鈉是特別好的。相對于整個懸浮液而言，緩沖劑的含量一般為0.01-2.0w/v％，較好為0.05-0.5w/v％。
本發(fā)明的懸浮液可含有非離子表面活性劑用以增加分散穩(wěn)定性?？捎糜诒景l(fā)明的非離子表面活性劑對眼睛是無毒、無刺激性和適用的?？捎糜诒景l(fā)明的非離子表面活性劑的例子包括聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯，如聚氧乙烯脫水山梨糖醇一油酸酯、聚氧乙烯脫水山梨糖醇一月桂酸酯、聚氧乙烯脫水山梨糖醇一棕櫚酸酯和聚氧乙烯脫水山梨糖醇一硬脂酸酯；聚氧乙烯氫化蓖麻油；脫水山梨糖醇脂肪酸酯，如脫水山梨糖醇一油酸酯、脫水山梨糖醇一月桂酸酯、脫水山梨糖醇一棕櫚酸酯和脫水山梨糖醇一硬脂酸酯；聚氧乙烯聚氧丙烯聚合物；聚氧乙烯烷基醚，如聚氧乙烯月桂基醚；及聚氧乙烯脂肪酸酯，如聚氧乙烯一硬脂酸酯。
在所列舉的非離子表面活性劑中，聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯和聚氧乙烯氫化蓖麻油是比較好的，因為它們能抑制附聚物的形成，防止pH值降低，從而提供一種再分散性和穩(wěn)定性優(yōu)異的懸浮液。聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯中脂肪酸部分的碳原子數(shù)較好為16-18，氧化乙烯平均加合摩爾數(shù)較好為約20。特別好的是吐溫80(Polysorbate 80)[聚氧乙烯(20)脫水山梨糖醇一油酸酯，氧化乙烯平均加合摩爾數(shù)約20]。聚氧乙烯氫化蓖麻油的氧化乙烯平均加合摩爾數(shù)較好為約40-60。相對于整個懸浮液而言，非離子表面活性劑的含量通常為0.005-1.0w/v％，較好為0.01-0.5w/v％，更好為0.05-0.2w/v％。
本發(fā)明的眼用懸浮液可含有各種添加劑，如穩(wěn)定劑、抗氧劑、螯合劑、pH調節(jié)劑、增稠劑和吸收促進劑。抗氧劑的例子包括抗壞血酸、抗壞血酸鈉、生育酚、硫代硫酸鈉和亞硫酸氫鈉。螯合劑的例子包括乙二胺四乙酸鈉和檸檬酸鈉。pH調節(jié)劑的例子包括鹽酸、檸檬酸、磷酸、乙酸、酒石酸、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉和碳酸氫鈉。
本發(fā)明的懸浮液通常調節(jié)到pH4-6，在該范圍內二氟潑尼松龍酯是穩(wěn)定的，而且對眼睛粘膜的刺激性較小。懸浮的二氟潑尼松龍酯的平均粒度為0.01-75微米，較好為0.1-20微米。使用這種粒度范圍的二氟潑尼松龍酯能得到一種具有優(yōu)異分散性的懸浮液，它對眼睛粘膜的刺激性較小。
本發(fā)明的眼懸浮液可按公知的制備懸浮液的方法制備，即把二氟潑尼松龍酯懸浮在一種藥物上可接受的溶劑中。例如，將添加劑，如水溶性聚合物、緩沖劑、等滲劑和防腐劑等按需要加入到一種藥物上可接受的溶劑中；用pH調節(jié)劑，如鹽酸和氫氧化鈉水溶液將pH調節(jié)到4-6，再將二氟潑尼松龍酯懸浮于其中即可得到一種均勻的懸浮液。為了得到均勻的懸浮液，可使用各種已知的均化手段，如混合器、均化器及超聲波處理。通過無菌操作或在適當階段進行消毒殺菌就可制得眼懸浮液。
另外，本發(fā)明的眼懸浮液也可制成一次性使用的眼用藥劑而不用防腐劑。一次性使用的眼懸浮液以單一劑量包裝在封閉的容器中，要用時打開。當配制成一次性制劑時，可以不含有上述的防腐劑，因為不會發(fā)生微生物的污染。
本發(fā)明將通過下列說明性實例和實驗實例更詳細地說明。
實例1二氟潑尼松龍酯 0.1克乙酸鈉 0.1克氯化鈉 0.8克氯化芐烷銨0.005克羥丙基甲基纖維素 0.2克聚氧乙烯氫化蓖麻油600.05克鹽酸 適量蒸餾水 配成總量100毫升將上述量的羥丙基甲基纖維素溶解于約80毫升加熱至約70℃的蒸餾水中，所得混合物冷卻至約40℃。然后將聚氧乙烯氫化蓖麻油60(氧化乙烯平均加合摩爾數(shù)約60)溶于其中。混合物冷卻至室溫，將乙酸鈉、氯化鈉和氯化芐烷銨溶于其中。用鹽酸將pH調節(jié)至5.0后使二氟潑尼松龍酯懸浮于其中。加入蒸餾水配成總量100毫升。
實例2二氟潑尼松龍酯 0.05克乙酸鈉 0.1克氯化鈉 0.8克氯化芐烷銨0.005克羥丙基甲基纖維素 0.2克鹽酸 適量蒸餾水 配成總量100毫升將上述量的羥丙基甲基纖維素溶解于約80毫升加熱至約70℃的蒸餾水中，混合物冷卻至室溫。然后將乙酸鈉、氯化鈉和氯化芐烷銨溶于其中。用鹽酸將pH調節(jié)至5.0后使二氟潑尼松龍酯懸浮于其中。加入蒸餾水配成總量100毫升。
實例3二氟潑尼松龍酯 0.05克ε-氨基己酸 0.1克氯化鈉0.8克氯化芐烷銨 0.005克洗必太葡糖酸鹽 0.002克聚乙烯醇 0.2克吐溫800.05克鹽酸適量蒸餾水配成總量100毫升將上述量的聚乙烯醇溶解于約80毫升加熱至約40℃的蒸餾水中，所得混合物冷卻至室溫。然后將ε-氨基己酸、氯化鈉、氯化芐烷銨和吐溫80溶于其中。用鹽酸將pH調節(jié)至6.0后使二氟潑尼松龍酯懸浮于其中。加入蒸餾水配成總量100毫升。
實例4二氟潑尼松龍酯 0.05克磷酸二氫鈉0.1克氯化鈉0.8克氯化芐烷銨 0.005克聚乙烯醇 0.2克氫氧化鈉適量蒸餾水配成總量100毫升將上述量的聚乙烯醇溶解于約80毫升加熱至約40℃的蒸餾水中，所得混合物冷卻至室溫。然后將磷酸二氫鈉、氯化鈉和氯化芐烷銨溶于其中。用氫氧化鈉將pH調節(jié)至6.0后，將二氟潑尼松龍酯懸浮于其中。加入蒸餾水配成總量100毫升。
實驗實例1(穩(wěn)定性試驗)制備具有表1所示組成的眼用懸浮液。這些懸浮液封裝于5ml玻璃安瓿中，并在60℃貯存。用肉眼觀察其外觀、通過搖動使其再分散后測定其性能并進行pH值測定。搖動再分散性能測定方法如下含有粒度不大于75微米的顆粒的懸浮液評為“細顆?！焙蓄w粒尺寸較大且不能再分散成細顆粒的附聚顆粒的懸浮液評為“附聚物”含有會在容器底面上形成硬沉積層且不能再分散的附聚顆粒的懸浮液評為“結塊”。
表1
注HPMC 羥丙基甲基纖維素(單位；w/v％)PVA(EG40) 聚乙烯醇HCO60 聚氧乙烯氫化蓖麻油 60
結果列于表2。雖然在每種組合物中都觀察到分散顆粒的沉積，但通過搖動這些沉積可以再分散成細顆粒。當用羥丙基甲基纖維素(HPMC)作為懸浮劑，并且用乙酸鈉或ε-氨基己酸作為緩沖劑時，既沒有形成附聚物也沒有形成結塊。而且，pH值沒有變化，因此得到了穩(wěn)定的懸浮液(組合物A和B)。當用聚乙烯醇(PVA)作為懸浮劑時，得到了一種穩(wěn)定的懸浮液(組合物C)。用氯化芐烷銨和/或洗必太葡糖酸鹽作為防腐劑的結果是沒有附聚物和結塊，可得到pH有微小變化的穩(wěn)定懸浮液(組合物D、E和F)。用氯化鈉作為等滲劑的結果是可得到具有優(yōu)異再分散性和穩(wěn)定性的懸浮液(組合物E和F)。此外，當用非離子表面活性劑，如吐溫80和聚氧乙烯氫化蓖麻油60(HCO60)作為懸浮劑時得到了穩(wěn)定的懸浮液(組合物G和H)。
上面的結果說明用HPMC作為懸浮劑，乙酸鈉或ε-氨基己酸作為緩沖劑，這兩者相結合可使懸浮液穩(wěn)定，且即使加入氯化芐烷銨和洗心太葡糖酸鹽作為防腐劑，并加入氯化鈉作為等滲劑，這種穩(wěn)定性也能保持。加入表面活性劑不會影響所說的穩(wěn)定性。
表2
實驗實例2(對急性眼色素層炎的抗炎作用)(1)試驗動物患白化病的日本雄兔，體重約2.2kg。
(2)試驗藥物將二氟潑尼松龍酯在具有如下組成的堿性溶液中懸浮至0.02％或0.1％濃度。pH調節(jié)到7.0。用0.1％倍他米松[Rinderon(商標)溶液，由Shionogi & Co. Ltd.制造]作為對照藥物。用生理鹽水對對照組給藥。
堿性溶液的組成磷酸二氫鈉二水合物0.1w/v％吐溫80 0.1w/v％氯化鈉 0.852w/v％氫氧化鈉 適量蒸餾水 配成總量100w/v％(3)試驗方法將溶解于生理鹽水中的大腸桿菌內毒素以10μg/ml/kg的劑量對家兔進行靜脈注射給藥，以誘發(fā)眼炎。將試驗藥物(50μl)滴入到家兔的一只眼睛中。1小時后再注射內毒素。在引起發(fā)炎4小時后，采集滴過眼藥水眼睛的水狀液(眼房水)，用Lowry法[J.Bio.Chem.，193-265(1951)]測定水狀液中蛋白質的濃度。
(4)結果靜脈注射內毒素4小時后水狀液中蛋白質濃度列于圖1，圖中每個值是平均值±標準誤差(n＝6-7)，“*”號表示與對照組有明顯差別，p＜0.01。與對照組中水狀液中蛋白質濃度增加至23.8mg/ml成鮮明對比的是，用二氟潑尼松龍酯懸浮液給藥的試驗組表現(xiàn)出對炎癥的強抑制效果，這可由二氟潑尼松龍酯濃度分別為0.02％和0.1％時其蛋白質濃度分別為3.6mg/ml和1.4mg/ml得到證實。抑制比分別為84.7％和94.0％。用0.1％倍他米松給藥的組，其水狀液中蛋白質濃度為9.1mg/ml，而抑制比為61.9％。
上述結果證明，本發(fā)明的眼懸浮液比倍他米松眼藥水具有更強的抗炎作用，因而是一種有效的抗眼色素層炎的藥物。
實驗實例3(鼠類中I-型變應性反應的抑制)(1)試驗動物50只體重約100克的雄性Wistar鼠，購自日本Clare公司。
(2)試驗藥物按與實驗實例2相同的方法制備0.01％、0.03％和0.1％二氟潑尼松龍酯懸浮液。用0.1％倍他米松[Rinderon(商標)溶液，由Shionogi & Co. Ltd制造]作為對照藥物。用生理鹽水對對照組給藥。
(3)試驗方法用生理鹽水將抗鼠卵白蛋白血清稀釋64倍，取其50μl注入鼠的一眼之上瞼結膜下，令其被動致敏。在結膜下注射72小時后，從尾靜脈注入等量的1％卵白蛋白和等量的1％伊凡斯蘭的混合物1ml，以便在結膜局部誘發(fā)被動過敏性反應。30分鐘后，切取上瞼，用3ml甲酰胺萃取該染料。測定625nm光吸收度。在被動過敏反應之前3和4小時將試驗藥物(5μl)滴入致敏后的眼中。
(4)結果漏出的染料量和鼠被動過敏性反應的抑制示于下表3。
表3試驗藥物 濃度n漏出的染料量抑制(％) (μg/每位點)(％)生理鹽水- 824.57±7.00 -二氟潑尼松龍酯 0.01 811.01±2.61 55.20.03 87.42±0.53* 69.80.185.75±0.50* 76.6倍他米松0.1821.08±6.11 14.2每個值是平均值±標準誤差。
“*”號表明與對照組有明顯差別，p＜0.05(Dunnett試驗)。
正如實驗結果所表明的，對照組中漏出的染料量是24.57μg/每位點，而用二氟潑尼松龍酯懸浮液眼藥水給藥的試驗組顯示的結果是當濃度分別為0.01％、0.03％和0.1％時，其抑制百分數(shù)分別為55.2％，69.8％和76.6％，說明抑制作用明顯。相反，用0.1％倍他米松給藥的組顯示出l4.2％的抑制作用，可見其抑制效果不明顯。
上述結果表明，本發(fā)明的眼懸浮液是抗I-型變應性反應的有效藥物。
實驗實例4(對眼睛外部炎癥的抗炎作用)(1)試驗動物體重約120克的雄性Wistar鼠，購自日本Clare公司。
(2)試驗藥物
將二氟潑尼松龍酯以0.01％、0.03％和0.1％的濃度懸浮于具有如下組成的堿性溶液中。調節(jié)pH至5.0。用0.1％倍他米松[Rinderon(商標)溶液，由Shionogi有限公司制造]作為對照藥物。用生理鹽水對對照組給藥。
堿性溶液的組成磷酸二氫鈉二水合物 0.1w/v％羥丙基甲基纖維素 0.2w/v％氯化鈉 0.9w/v％蒸餾水 配成總量100w/v％(3)試驗方法在鼠的一只眼內滴注溶解于卡必醇的30％巴豆油(5μl)三次，時間間隔為60分鐘，以便在瞼結膜中誘發(fā)水腫。在最后一次滴藥2小時后，切下瞼結膜水腫部分并稱重。每種試驗藥物(5μl)都在最初滴注巴豆油之前30分鐘滴入到要被試驗的眼睛中。
(4)結果結果示于表4和圖2，其中各個數(shù)值為平均值(n＝10)，“*”號表明與對照組有明顯差別，p＜0.01。
表4試驗藥物 濃度劑量 n腫塊重量抑制(％) (μg) (mg) (％)生理鹽水 -10 21.1±1.4-二氟潑尼 0.01110 15.0±0.8* 28.9松龍酯0.03310 13.7±0.9* 35.10.1 10 10 12.2±0.7* 42.2倍他米松 0.1 10 10 13.3±0.9* 37.0每個數(shù)值是平均值±標準誤差。
“*”號表面與對照組有明顯差別。p＜0.01(Dunnett試驗)。
正如實驗結果所表明的，對照組腫塊重量是21.1mg，而用二氟潑尼松龍酯懸浮液眼藥水給藥的組顯示出明顯的依賴于劑量的抑制效果。濃度分別為0.01％、0.03％和0.1％時的抑制百分數(shù)分別為28.9％、35.1％和42.2％。用0.1％倍他米松給藥的組顯示出37.0％的抑制作用。
根據(jù)這些結果，很明顯，本發(fā)明的眼懸浮液對由巴豆油誘發(fā)的鼠結膜水腫病顯示出依賴于藥物濃度的抑制效果，因而對于眼的外部炎癥是一種有效的藥物。
本發(fā)明的眼懸浮液通過局部給藥具有優(yōu)異的抗炎作用和抗變應性作用。因此，本發(fā)明的懸浮液可用于治療和預防各種眼科疾病，如變應性結膜炎、春季結膜炎、瞼緣炎、卡他性結膜炎和眼色素層炎。
本發(fā)明的懸浮液可通過對眼睛滴注給藥，而且比常用的含有二氟潑尼松龍酯的眼膏更具有優(yōu)越性，即能容易地對眼睛進行局部給藥。此外，本發(fā)明用于滴注的懸浮液可通過小劑量二氟潑尼松龍酯給藥方式提供，而其藥理效果卻等于或大于使用普通倍他米松滴眼劑時所獲得的效果。因此，可以減少劑量和給藥頻率。
此外，按照本發(fā)明，添加適當成分可以提供一種二氟潑尼松龍酯的眼懸浮液，這種懸浮液當配制成制劑時具有良好分散性，并具有優(yōu)異的再分散性和穩(wěn)定性，這是由于附聚所引起的二級顆粒和結塊受到抑制以及pH降低受到抑制的緣故。
權利要求
1.一種含有二氟潑尼松龍酯(diflupredonate)作為活性成分的眼懸浮液。
2.權利要求1的懸浮液，其中含有水溶性聚合物。
3.權利要求2的懸浮液，其中所述水溶性聚合物是選自羥丙基甲基纖維素和聚乙烯醇中的至少一種。
4.權利要求2的懸浮液，其中水溶性聚合物的含量為0.05-0.2w/v％。
5.權利要求1的懸浮液，其中含有防腐劑。
6.權利要求5的懸浮液，其中所述的防腐劑是選自季銨鹽和陽離子化合物中的至少一種。
7.權利要求6的懸浮液，其中所述的季銨鹽是選自氯化芐烷銨和氯化芐甲乙氧銨中的至少一種。
8.權利要求6的懸浮液，其中所述的陽離子化合物是洗必太葡糖酸鹽。
9.權利要求5的懸浮液，其中所述的防腐劑的含量為0.005-0.01w/v％。
10.權利要求1的懸浮液，其中含有等滲劑。
11.權利要求10的懸浮液，其中所述等滲劑是氯化鈉。
12.權利要求1的懸浮液，其中含有緩沖劑。
13.權利要求12的懸浮液，其中所述的緩沖劑是選自乙酸鹽和ε-氨基己酸中的至少一種。
14.權利要求13的懸浮液，其中所述的乙酸鹽是乙酸鈉。
15.權利要求1的懸浮液，其中含有水溶性聚合物、防腐劑、等滲劑和緩沖劑。
16.權利要求15的懸浮液，其中所述的水溶性聚合物是選自羥丙基甲基纖維素和聚乙烯醇中的至少一種；所述的防腐劑是選自氯化芐烷銨、氯化芐甲乙氧銨和洗必太葡糖酸鹽中的至少一種；而所述的緩沖劑是選自乙酸鹽和ε-氨基己酸中的至少一種。
全文摘要
一種含有二氟潑尼松龍酯作為活性成分的眼懸浮液。本發(fā)明的眼懸浮液通過局部給藥顯示出優(yōu)異的抗炎作用和抗變應性作用。因此，本發(fā)明的懸浮液可用于治療和預防各種眼科疾病，如變應性結膜炎、春季結膜炎、瞼緣炎、卡他性結膜炎和眼色素層炎。
文檔編號A61K9/00GK1122225SQ9411351
公開日1996年5月15日 申請日期1994年12月27日 優(yōu)先權日1993年12月27日
發(fā)明者木村素子, 森田泰司, 小河貴裕, 寺井正 申請人:千壽制藥株式會社, 三菱化學株式會社