專利名稱：1,3,4-噁二唑-2(3h)-酮衍生物，其制備方法及其藥用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮衍生物，其制備方法及其藥用。
本發(fā)明化合物如下式 (Ⅰ)其中R1或者為氫原子，或者為可被羥基，苯氧基，(C1-4)烷氧基，(C1-4)烷硫基，巰基，(C1-4)烷氧基-(C1-4)烷氧基，二(C1-4)烷基氨基或N-(C1-4)烷基-N-丙炔基氨基取代的直鏈或支鏈(C1-4)烷基，或者為(C3-4)炔基，以及R2或者為可被一或多個(gè)鹵原子和/或羥基，1-咪唑基或3-四氫吡喃基取代的直鏈或支鏈(C1-8)烷基，或者為(C3-5)三氟烯基。
式(Ⅰ)化合物可與藥用酸形成酸加成鹽，并且這些鹽亦構(gòu)成本發(fā)明的一部分。
某些式(Ⅰ)化合物帶有不對(duì)稱碳原子，因此可以純對(duì)映體或?qū)τ丑w混合物形式存在，其中包括外消旋混合物，并且對(duì)映體及其混合物也構(gòu)成本發(fā)明的一部分。
式(Ⅰ)化合物制備方法或者是在溶劑如乙腈或二甲基甲酰胺中于堿如碳酸鉀或氫化鈉存在下將式(Ⅱ)化合物 (Ⅱ)其中R1定義同上，與式R2X的化合物反應(yīng)，該式中R2定義同上且X為鹵原子或甲磺酰氧基或甲苯磺酰氧基，或者是在溶劑如二甲基甲酰胺中于堿如碳酸鉀或氫化鈉存在下將式(Ⅲ)化合物 (Ⅲ)其中R2定義同上，與式R1X化合物反應(yīng)，該式中R1和X定義同上。
式(Ⅱ)和(Ⅲ)的化合物可按后續(xù)反應(yīng)式所示方法得到，這些方法類似于專利申請(qǐng)PCT/FR90/00847所述方法。
式(Ⅱ)化合物制備方法是用保護(hù)基如苯甲基保護(hù)對(duì)羥基苯甲酸的酯中的羥基，將這樣得到的式(Ⅶ)化合物與肼反應(yīng)而得到相應(yīng)的式(Ⅵ)酰肼，該酰肼用碳酸衍生物如光氣，羰基二咪唑或碳酸雙(三氯甲基)酯處理而得到式(Ⅴ)化合物，然后再用式R1X中R1和X定義同上的化合物處理該化合物而得到式(Ⅳ)化合物，最后將該化合物脫保護(hù)基。
式(Ⅴ)中保護(hù)基為苯甲基的化合物為已知化合物，其制備方法已見于J.Med.Chem.36，No.9，1157-1167(1993)。
式(Ⅲ)化合物的制備方法是用式R2X中R2和X定義同上的化合物處理對(duì)羥基苯甲酸的酯，將所得式(Ⅸ)化合物與肼反應(yīng)，然后用碳酸衍生物如光氣，羰基二咪唑或碳酸雙(三氯甲基)酯處理式(Ⅷ)的酰肼。
以下實(shí)施例詳述本發(fā)明。
分析表明為本發(fā)明化合物的結(jié)構(gòu)。
實(shí)施例15-[4-(4，4，4-三氟丁氧基)苯基]-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮1.1甲磺酸4，4，4-三氟丁基酯在250ml三頸燒瓶中引入16.8g4，4，4-三氟-1-丁醇和70ml二氯甲烷。將溶液冷至0℃后加入14.6g三乙胺和15.8g甲磺酰氯。將混合物攪拌30mm(分鐘)，同時(shí)讓其回到室溫，然后再加入100ml水并傾析分出有機(jī)相。水相2次各用20ml二氯甲烷苯取后將有機(jī)相組合起來(lái)，再用硫酸鈉干燥，過(guò)濾，40℃下真空蒸發(fā)并在球罐中蒸餾而得到20.8g產(chǎn)物，其1mmHg下沸點(diǎn)為155℃。
1.24-(4，4，4-三氟丁氧基)苯甲酸乙酯在50ml三頸燒瓶中引入0.77g呈油中50%分散體的氫化鈉和10ml二甲基甲酰胺并向這樣得到的懸浮液中滴加2.67g4-羥基苯甲酸乙酯在20ml二甲基甲酰胺中的溶液。在放氣結(jié)束時(shí)加入3.32g甲磺酸4，4，4-三氟丁基酯在10ml二甲基甲酰胺中的溶液，然后于室溫下將混合物攪拌24h(小時(shí))，再將混合物倒入300ml水中。水相3次各用150ml乙酸乙酯萃取后將有機(jī)相組合起來(lái)，用150ml的1N氫氧化鈉水溶液洗滌后用150ml飽和氯化鈉水溶液洗滌，之后真空蒸發(fā)而得4.40g產(chǎn)物，其熔點(diǎn)為60.7℃。
1.34-(4，4，4-三氟丁氧基)苯甲酰肼在50ml三頸燒瓶中氬氣下于室溫引入4.40g4-(4，4，4-三氟丁氧基)苯甲酸乙酯在26ml無(wú)水乙醇中的溶液。加入19.3ml水合肼后將反應(yīng)介質(zhì)加熱回流20h。然后在冰浴中使混合物冷卻，濾出形成的沉淀后將其真空干燥而得4.09g產(chǎn)物，其熔點(diǎn)為130℃。
1.45-[4-(4，4，4-三氟丁氧基)苯基]-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮在100ml三頸燒瓶中氮?dú)庀掠谑覝匾胍鸭訜崛苡?6ml甲苯中的4.09g4-(4，4，4-三氟丁氧基)苯甲酰肼。然后滴加入12.1ml光氣或碳酰氯在甲苯中的溶液(1.93M)。1h30mm內(nèi)將混合物加熱到100-110℃后用氮?dú)饬鲙С鲞^(guò)量的光氣。再將反應(yīng)介質(zhì)冷卻，濾出形成的沉淀后真空干燥而得4.4g產(chǎn)物，其熔點(diǎn)為187℃。
實(shí)施例25-[4-(4，4，4-三氟丁氧基)苯基]-3-甲氧基乙基-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮在25ml三頸燒瓶中引入1.8g5-[4-(4，4，4-三氟丁氧基)苯基]-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮，0.77g2-氯乙基甲基醚和2.15g碳酸鉀在20ml二甲基甲酰胺中的溶液。1h45mn內(nèi)將混合物加熱到100℃后冷卻并將其倒入100ml水中。形成的沉淀干燥后3次各用50ml水洗滌，此后將其溶于乙酸乙酯中。所得溶液用硫酸鈉干燥后，過(guò)濾并使溶劑蒸發(fā)而得到1.8g產(chǎn)物，再用10ml96%乙醇重結(jié)晶而最終得到1.5g產(chǎn)物，其熔點(diǎn)為105.6℃。
實(shí)施例35-[4-(四氫吡喃-3-基甲氧基)苯基]-3-甲氧基乙基-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮3.15-(4-苯甲氧基苯基)-3-甲氧基乙基-1，3，4-二唑-2(3H)-酮向15.2g氫化鈉(油中50%)的30ml二甲基甲酰胺懸浮液中滴加入70.9g5-(4-苯甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮在600ml二甲基甲酰胺中的溶液。使其溫度升至40℃并將混合物攪拌30mn后滴加入26.5ml2-氯乙基甲基醚在60ml二甲基甲酰胺中的溶液。加熱到100℃后在該溫度下保持過(guò)夜，然后使部分二甲基甲酰胺蒸發(fā)，過(guò)濾后將濾液倒入水中并用乙酸乙酯萃取。此后使乙酸乙酯相蒸發(fā)并用丁醇加熱提取剩余油。冷卻后收集到71g產(chǎn)物，其熔點(diǎn)為107℃。
3.25-(4-羥基苯基)-3-甲氧基乙基-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮在700ml四氫呋喃和300ml甲醇的混合物中于8g含50%水的10%鈀/炭和5ml氯化乙醇存在下將71g5-(4-苯甲氧基苯基)-3-甲氧基乙基-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮減壓氫化4小時(shí)。反應(yīng)混合物用二氧化硅過(guò)濾后將濾液減壓濃縮。向剩余物中加入甲苯后再次蒸發(fā)。所得產(chǎn)物用乙醚研磨后過(guò)濾并干燥而得50.7g產(chǎn)物，其熔點(diǎn)為123℃。
3.33-羥甲基四氫吡喃將5g3-甲?；臍溥拎?按U.S.5149821所述方法得到)溶于二氯甲烷和甲醇的60/4混合物中，將其冷卻到0至-5℃的溫度后分8次加入0.831g氫硼化鈉。加料結(jié)束時(shí)再讓溫度回到10℃并在該溫度下保持40mn?；旌衔锢鋮s到0℃后滴加入20ml水和2ml鹽酸的混合物。溫度升至10℃后傾析，水相6次各用25ml二氯甲烷萃取，用硫酸鈉干燥，過(guò)濾后使溶劑蒸發(fā)而得到4.13g產(chǎn)物。飽和氯化鈉水相再3次各用30ml二氯甲烷萃取而再次得到0.270g產(chǎn)物，總共得到4.4g產(chǎn)物。
3.4甲磺酸3-四氫吡喃基甲基酯將4g3-羥甲基四氫吡喃溶于10ml二氯中烷后加入4.12g三乙胺，混合物冷至0至-5℃的溫度后再滴加入2.9ml甲磺酰氯和100ml二氯甲烷的混合物。加料結(jié)束后升溫至室溫并在該溫度下保持45mn。
有機(jī)相然后進(jìn)行水洗直至達(dá)到中性為止，用硫酸鈉干燥后過(guò)濾并使溶劑蒸發(fā)而得到5.9g油狀產(chǎn)物。
3.55-[4-(四氫吡喃-3-基甲氧基)苯基]-3-甲氧基乙基-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮將2g5-(4-羥基苯基)-3-甲氧基乙基-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮溶于乙腈后加入2.92g碳酸鉀和3.12g甲磺酸3-四氫吡喃基甲基酯在乙腈中的溶液?；旌衔锛訜峄亓?h后過(guò)濾，用乙酸乙酯稀釋并3次各用50ml2N氫氧化鈉洗滌。有機(jī)相然后水洗直到達(dá)到中性為止，再用硫酸鈉干燥，過(guò)濾后使溶劑蒸發(fā)。用異丙醚兩次重結(jié)晶而得0.7g產(chǎn)物，其熔點(diǎn)為77℃。
實(shí)施例45-[4-(4，4，4-三氟丁氧基)苯基]-3-羥乙基-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮向0.70g5-[4-(4，4，4-三氟丁氧基)苯基]-3-甲氧基乙基-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮的10ml二氯甲烷溶液中滴加入1.2g三溴化硼?；旌衔锓磻?yīng)過(guò)夜后用碳酸氫鈉水溶液處理，再用二氯甲烷萃取。有機(jī)相水洗后用硫酸鈉干燥并濃縮。所得粗產(chǎn)物用二氧化硅柱提純，其中用乙酸乙酯和庚烷的1/1混合物洗脫，得到200mg產(chǎn)物，其熔點(diǎn)為118℃。
實(shí)施例55-[4-(4，4，4-三氟丁氧基)苯基]-3-甲硫基乙基-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮在50ml三頸燒瓶中引入2g5-[4-(4，4，4-三氟丁氧基)苯基]-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮，1.14g2-氯乙基甲基硫化物或硫醚，2.4g碳酸鉀和30ml二甲基甲酰胺。反應(yīng)混合物加熱到90℃后于該溫度下保持過(guò)夜，之后將其倒入水中。形成的沉淀過(guò)濾收集后水洗并用乙酸乙酯提取。溶液用硫酸鈉干燥后使溶劑蒸發(fā)。用異丙醚重結(jié)晶而得到1.7g產(chǎn)物，其熔點(diǎn)為104.7℃。
本發(fā)明化合物及其物理性能列在后續(xù)表中。
用本發(fā)明化合物進(jìn)行了藥理試驗(yàn)以確定其對(duì)單胺氧化酶的抑制作用。
這些試驗(yàn)中測(cè)定了單胺氧化酶-A(MAO-A)和單胺氧化酶-B(MAO-B)的體外活性。
已采用大鼠腦組織均漿作為酶源來(lái)測(cè)定MAO-A和MAO-B活性。所用方法為C.Fowler和M.Strolin-benedetti在J.Neurochem.，40，1534-1541(1983)中所述方法，其中在所試驗(yàn)的抑制劑存在或不存在情況下讓酶于37℃下預(yù)先保持20分鐘。在這段時(shí)間之后，加入[14C]血清素(5-HT，125μM)而開始進(jìn)行反應(yīng)以測(cè)定MAO-A活性，或者加入[14C]苯基乙基胺(PEA，8μM)而開始進(jìn)行反應(yīng)以測(cè)定MAO-B活性。在[14C]5-HT存在下37℃保溫5分鐘和在[14C]PEA存在下37℃保溫1分鐘后，加鹽酸使反應(yīng)停止。胺的代謝物提取出來(lái)后用液體閃爍計(jì)數(shù)法定量確定放射性。
以抑制常數(shù)Ki(MAO-B)給出對(duì)MAO-B的抑制活性。
對(duì)于本發(fā)明化合物，Ki(MAO-B)為10-6-10-9M。
此外，計(jì)算出Ki(MAO-A)/Ki(MAO-B)比值。對(duì)于本發(fā)明化合物，該比值為103-104。
因此可以看出，本發(fā)明化合物對(duì)MAO-B具有高效選擇抑制活性。
本發(fā)明化合物因而可用來(lái)制備抑制單胺氧化酶B的藥物產(chǎn)品，這些藥物產(chǎn)品尤其可用于治療病理衰老引起的神經(jīng)紊亂，記憶障礙，情緒失調(diào)，精神分裂癥，精神衰弱，衰老引起的精神遲鈍，某些形式的抑郁癥和帕金森氏癥。
本發(fā)明化合物可與賦形劑一起制成口服，胃腸外或直腸給藥的配方組合物如制成片，糖衣片，膠囊，溶液，懸浮液或栓劑。
口服時(shí)活性成分日服用劑量可達(dá)到50mg/kg，可分一或多次用藥。胃腸外給藥時(shí)，日服用劑量可達(dá)到5mg/kg，而直服給藥時(shí)，日服用劑量可達(dá)到10mg/kg。
表
HCl＝鹽酸鹽

權(quán)利要求
1.式(Ⅰ)的1，3，4-二唑-2(3H)-酮衍生物， 其中R1或者為氫原子，或者為可被羥基，苯氧基，(C1-4)烷氧基，(C1-4)烷硫基，巰基，(C1-4)烷氧基-(C1-4)烷氧基，二(C1-4)烷基氨基或N-(C1-4)烷基-N-丙炔基氨基取代的直鏈或支鏈(C1-4)烷基，或者為(C3-4)炔基，以及R2或者為可被一或多個(gè)鹵原子和/或羥基，1-咪唑基或3-四氫吡喃基取代的直鏈或支鏈(C1-8)烷基，或者為(C3-5)三氟烯基。
2.5-[4-(4，4，4-三氟丁氧基)苯基]-3-甲氧基乙基-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮。
3.5-[4-(4，4，4-三氟丁氧基)苯基]-3-羥基乙基-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮。
4.5-[4-(4，4，4-三氟丁氧基)苯基]-3-甲硫基乙基-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮。
5.5-[4-(4，4，4-三氟-2-丁烯氧基)苯基]-3-甲氧基乙基-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮。
6.5-[4-(4，4，4-3(R)-羥基丁氧基)苯基]-3-甲氧基乙基-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮。
7.5-[4-(四氫吡喃-3-基甲氧基)苯基]-3-甲氧基乙基-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮。
8.權(quán)利要求1所述式(Ⅰ)化合物制備方法，其中在溶劑如乙腈或二甲基甲酰胺中于堿如碳酸鉀或氫化鈉存在下用式R2X中R2定義同權(quán)利要求1所述，而X為鹵素子，甲磺酰氧基或甲苯磺酰氧基的化合物處理下式(Ⅱ)化合物 (Ⅱ)其中R1定義同權(quán)利要求1所述。
9.權(quán)利要求1所述式(Ⅰ)化合物制備方法，其中在溶劑如二甲基甲酰胺中于堿如碳酸鉀或氫化鈉存在下用式R1X中R1定義同權(quán)利要求1所述，而X為鹵素子，甲磺酰氧基或甲苯磺酰氧基的化合物處理下式(Ⅲ)化合物 (Ⅲ)其中R2定義同權(quán)利要求1所述。
10.藥物，其特征在于其中包括權(quán)利要求1所述式(Ⅰ)化合物。
11.藥物組合物，其特征在于其中含有權(quán)利要求1所述式(Ⅰ)化合物及各種合適的賦形劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及純對(duì)映體或其混合物，包括外消旋混合物形式的式(I)1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮衍生物及其藥用酸加成鹽和藥用，其中R
文檔編號(hào)A61P25/24GK1106395SQ9411385
公開日1995年8月9日 申請(qǐng)日期1994年11月25日 優(yōu)先權(quán)日1993年11月26日
發(fā)明者J·J·柯尼格, S·杰漢姆, F·普希, P·伯恩尼埃 申請(qǐng)人:合成實(shí)驗(yàn)室公司