專(zhuān)利名稱(chēng)：粘結(jié)受體拮抗劑iii的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及式Ⅰ噁唑烷酮(Oxazolidinone)衍生物及其生理無(wú)害鹽 其中，R1為未被取代或被-CN、H2N-CH2-、A2N-CH2-、H2N-C(＝NH)-、H2N-C(＝NH)-NH-、H2N-C(＝NH)-NH-CH2-、HO-NH-C(＝NH)-或HO-NH-C(＝NH)-NH-基團(tuán)單一取代的苯基，X為O、S、SO、SO2、-NH-或-NA-，B為
A為含1-6個(gè)碳原子的烷基，R2為H，A，Li，Na，K，NH4或苯甲基，R3為H或(CH2)-COOR2，E為相互獨(dú)立的CH或N，Q為O、S或NH，m為1、2或3，n為0，1，2或3。
EP-A1-0381033公開(kāi)了類(lèi)似化合物。本發(fā)明的目的在于研制出新型的有價(jià)值的化合物，特別是用于制藥方面的化合物。
本發(fā)明使這個(gè)目的得以實(shí)現(xiàn)?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)式Ⅰ化合物及其溶劑化物和鹽有良好的耐受性且具有有價(jià)值的藥理作用。特別是，它們既可抑制血纖維蛋白原、粘連蛋白和VonWillabrand因子與血小板的血纖維蛋白原受體(糖蛋白Ⅱb/Ⅲa)的結(jié)合，又可抑制這些化合物及其他粘著蛋白，如胞外連系蛋白(Vitronectin)、膠原蛋白和昆希氨酸(laminin)，在各種細(xì)胞表面上與相應(yīng)受體的結(jié)合。因而該化合物對(duì)細(xì)胞與細(xì)胞和細(xì)胞與基質(zhì)間的相互作用施加影響。特別是，它們可抑制血小板的凝結(jié)從而用于治療血栓、中風(fēng)、心肌梗塞、發(fā)炎和動(dòng)脈硬化。除此之外，該化合物具有阻止腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移的作用。因而，它們也被用作抗腫瘤劑。
可用EP-A1-0462960所述方法證實(shí)該化合物的這些性質(zhì)。可用EP-Al-0381033所述方法證實(shí)該化合物可抑制血纖維蛋白與血纖維蛋白原受體的結(jié)合。在體外用Bom法(Nature 4832，927-929，1962)可證實(shí)該化合物對(duì)血小板凝聚的抑制作用。
本發(fā)明還涉及制備所述式Ⅰ化合物及其鹽的方法，其特征在于將式Ⅱ化合物 其中，R1如權(quán)利要求1所述定義Z為Cl，Br，I，OH或酯化的羥基，與式Ⅲ化合物反應(yīng)其中，B為上述定義Y為OH、SH、NH2，NAH或從OH、SH衍生的鹽類(lèi)基團(tuán)，
或?qū)⑹舰舻幕衔锘蚱浞磻?yīng)活性衍生物之一，
其中R1、B和X為上述定義，與碳酸的反應(yīng)衍生物反應(yīng)，或?yàn)橹苽涫舰竦碾一衔?R1為被H2N-C(＝NH)-NH-單取式的苯基)，用脒化劑處理對(duì)應(yīng)于式Ⅰ的R1位為氨苯基的氨基化合物，或用溶劑化劑或氫化劑將式Ⅰ化合物從其功能衍生物上脫離，和/或在式Ⅰ化合物中，R1和/或B基團(tuán)之一或兩者轉(zhuǎn)化為其他R1和/或B基團(tuán)，和/或用酸或堿處理，將式Ⅰ化合物轉(zhuǎn)化為鹽。
式Ⅰ化合物至少含有一個(gè)手性中心，固而可有幾種對(duì)映體的形式。所有這些形式(如D型和L型)及其混合物(如DL型)均包括在式Ⅰ內(nèi)。
在上文和下文中，除非特別指出，基團(tuán)和/或參數(shù)B、X、R1到R3、A、E、Q、Y、Z、m和n為式Ⅰ、Ⅱ或Ⅲ所述定義。
在上式中，式A有1-6，優(yōu)選1，2，3或4個(gè)碳原子。具體地講，A優(yōu)選甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基、戊基、1-2-或3-甲基丁基、1，1-，1，2-或2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基或1-，2-，3-或4-甲基戊基。
X優(yōu)選O、S、NH、或NA，如N-CH3，或SO和SO2。
R1優(yōu)選上述在4位或2位、3位取代的苯基，特別優(yōu)選2-、3-或特別是4-脒基苯基;2-、3-或4-氨基甲基苯基;2-3-或4-胍基甲基苯基;2-、3-或4-氰基苯基，2-、3-或4-N-烷基氨基甲基苯基，此時(shí)烷基優(yōu)選為甲基或乙基。
B優(yōu)選單取代或雙取代的苯基或吡咯基或單取代噻吩基、或未取代或取代的吡啶基、呋喃基或嘧啶基，取代基如上文所述。B特別優(yōu)選2-、3-或4-羧甲基，2-，3-或4-甲氧基羧基、乙氧基羰基苯基，還優(yōu)選2-羧甲基噻吩-4-基、2-羧甲基吡咯-4-基，3-羧甲基吡咯-4-基，2，5-二羧甲基或2，3-二羧甲基吡咯-4-基，2-羧甲基-3-羧基或2-羧基甲基-5-羧基吡咯-4-基或2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-、或3，5-二羧甲基苯基，還優(yōu)選前述優(yōu)選基團(tuán)的甲酯或乙酯或從其衍生的Li、Na、K或銨鹽基團(tuán)。
R2優(yōu)選氫、A或Na，而R3特別優(yōu)選H或羧甲基，E優(yōu)選CH、Q優(yōu)選A或NH。
參數(shù)m和n優(yōu)選1、2或3。此外，可變化的n也可為O，優(yōu)選那些式Ⅰ化合物，其中至少上述殘基，基團(tuán)和/或參數(shù)之一具有上述優(yōu)選定義之一。一些優(yōu)選化合物如式Ia到Ij化合物，其與式Ⅰ相同，但在Ia中，X為O;
在Ib中，X為O;
B為2-，3-或4-羧甲基苯基;
在Ic中，X為O，R1為2-，3-或4-脒基苯基;
在Id中，X為NH或NA，R1為2-，3-或4-脒基苯基;
在Ie中，X為S，R1為2-，3-或4-脒基苯基;
在If中，X為O，B為2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二羧甲基苯基;
在Ig中，X為O，B為2-羧甲基或3-羧甲基-噻吩-4-基或吡咯-4-基;
在Ih中，X為O，B為2，3-或2，5-二羧甲基或2-羧甲基-3-羧基或二-羧甲基-5-羧基吡咯-4-基;
在Ii中，X為O，B為2-，3-或4-羧苯基，R1為2-，3-或4-脒基苯基;
在Ij中，X為O，B為2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-、或3，5-二羧甲基苯基
R1為2-、3-或4-脒基苯基。
除此之外，優(yōu)選與式Ia到Ij相同、只是其中的B基的羧基被甲氧羰基或乙氧羰基代替的化合物。
可用文獻(xiàn)(如在經(jīng)典著作中，如Honben-Weyl，Methoden der organischen Chemie(Methods of Organic Chemistry).Geory-Thieme-Vereay，Stuttgart;還有EP-Al-0381033和EP-A1-0462960)所述方法制備式Ⅰ化合物以及用于制備的初始化合物，專(zhuān)一使用已知的且適于上述反應(yīng)的條件。在上下文中，還可使用已知但尚未在此評(píng)述的其他條件。
如有必要，也可在原位合成初始化合物以便不將它們從反應(yīng)混合物分離出來(lái)而立即進(jìn)行下一步反應(yīng)，生成式Ⅰ化合物。
可通過(guò)溶劑化，特別是水解或氫解，使式Ⅰ化合物從其功能衍生物脫離而得到它們。
用于溶劑解或氫解的初始化合物優(yōu)選那些與式Ⅰ相同但一個(gè)或多個(gè)游離氨基和/或羥基變?yōu)橄鄳?yīng)的保護(hù)的氨基和/或羥基，優(yōu)選那些以氨基保護(hù)基團(tuán)取代與N原子相連的H的化合物，特別是那些以R′-N基團(tuán)，其中R′為氨基保護(hù)基團(tuán)，取代HN基團(tuán)的化合物，和/或那些以羥基保護(hù)基團(tuán)取代羥基的氫原子的化合物，如，那些與式Ⅰ相同但以-COOR″基團(tuán)，其中R″為羥基保護(hù)基，取代-COOH基團(tuán)的化合物。
在初始化合物分子中可有幾種相同或不同的保護(hù)氨基和/或羥基。如果存在的保護(hù)基團(tuán)互相不同，它們大多數(shù)可被選擇性消除。
“氨基保護(hù)基團(tuán)”一詞已被熟知，指適于保護(hù)(阻礙)氨基使其不參加化學(xué)反應(yīng)而一旦在分子的另一部位發(fā)生完所需化學(xué)反應(yīng)后可被容易除去的基團(tuán)。這樣基團(tuán)的典型實(shí)例為未取代或取代的?；蓟?如2，4-二硝基苯基(DNP)，芳烷氧基甲基(如，苯甲氧基甲基(BOM)，或芳烷基(如，苯甲基，4-硝基苯甲基或三苯基甲基)。由于氨基保護(hù)基團(tuán)在所需反應(yīng)(或反應(yīng)階段)后被除去，其性質(zhì)和大小并無(wú)界限，然而優(yōu)選那些具有C1-20特別是C1-8的基團(tuán)。根據(jù)現(xiàn)有的方法，“?；币辉~可在很寬的范圍內(nèi)解釋。它包括從脂肪酸、芳香脂肪酸、芳香酸或雜環(huán)羧酸或磺酸衍生的?；唧w講有烷氧羰基、芳氧羰基、特別是芳烷氧羰基。這種?；膶?shí)例為烷?；⑷缫阴；⒈；蚨□；?芳烷酰基，如果苯乙?；?，芳?；?，如苯甲酰基或甲苯?；?芳氧烷?；?，如苯氧乙?；檠豸驶?，如甲氧羰基，乙氧羰基，2、2、2-三氯乙氧羰基，異丙氧羰基、叔丁氧羰基(BOC)或2-碘乙氧羰基，芳烷氧羰基，如苯甲氧基羰基(CBZ)，4-甲氧苯甲氧羰基或9-芴甲氧羰基(FMOC)。氨基保護(hù)基優(yōu)選BOC、DNP和BOM和CBZ、苯甲基和乙?；?br> “羥基保護(hù)基團(tuán)”一詞已被熟知，指適于保護(hù)羥基使其不參加化學(xué)反應(yīng)并且一旦在分子內(nèi)的另一部位進(jìn)行的所需化學(xué)反應(yīng)完成后可輕易除去的基團(tuán)。這種基團(tuán)的典型實(shí)例為上述未取代或取代的芳基、芳烷基或?；?、烷基。由于所需化學(xué)反應(yīng)或反應(yīng)階段后又將羥基保護(hù)基團(tuán)除去，其性質(zhì)和大小并無(wú)界限;優(yōu)選C1-20，特別是C1-10的基團(tuán)。羥基保護(hù)基團(tuán)的實(shí)例為為叔丁基，苯甲基、對(duì)-硝基苯甲?；?、對(duì)-甲苯磺?；鸵阴；貏e優(yōu)選苯甲基和乙?；捎盟龅某Ｒ?guī)方法制備用作初始化合物的式Ⅰ化合物的功能衍生物，如，在已知經(jīng)典著作和專(zhuān)利申請(qǐng)中，如通過(guò)將與式Ⅱ和Ⅲ相同的化合物與至少以保護(hù)基團(tuán)取代H原子的那些化合物之一反應(yīng)而制備。
如，完成式Ⅰ化合物從其功能衍生物的脫離需根據(jù)所用的保護(hù)基團(tuán)而使用各種強(qiáng)酸，用三氟乙酸或高氯酸較為方便，但也使用其他無(wú)機(jī)酸，如鹽酸或硫酸;強(qiáng)有機(jī)羧酸，如三氟乙酸或碳酸，苯磺酸或?qū)?甲苯磺酸。也可但不是總需加入情性溶劑。
適宜的惰性溶劑優(yōu)選有機(jī)酸，如羧酸，如乙酸，醚，如四氫呋喃或二噁烷;酰胺，如二甲基甲酰胺(DMF)，鹵代烴，如二氯甲烷，和醇，如甲醇、乙醇或異丙醇和水。此外，上述溶劑的混合物也同樣適宜。三氟乙酸優(yōu)選過(guò)量使用并不加其他溶劑，高氯酸以乙酸和70%高氯酸以91混合使用。裂解反應(yīng)溫度以約0-50℃為佳，優(yōu)選15-30℃(室溫)。
如，優(yōu)選在15-60℃使用40%三氟乙酸的二氯甲烷溶液或約3-5N鹽酸的二惡烷溶液可消除BOC基團(tuán)，和在15-50℃，使用約5-20%的二甲基胺、二乙基胺或哌啶的DMF溶液消除FMOC基團(tuán)。如，也可在15-30℃，使用約3-10%2-巰基乙醇的DMF/水溶液消除DNP基團(tuán)。
如，可通過(guò)在催化劑(如貴金屬催化劑如，鈀，以在載體，如碳，上為佳)存在下與氫氣反應(yīng)，可消除那些可通過(guò)氫解而移去的保護(hù)基團(tuán)(如BOM，CBZ或苯甲基)。此反應(yīng)的適宜溶劑為上述溶劑，特別是，如，醇，如甲醇或乙醇，或酰胺，如DMF。氫解通常在0-100℃和1-200巴氣壓下進(jìn)行，優(yōu)選20-30℃和1-10巴進(jìn)行。如，在20-30℃，在5-10%Pd-c甲醇中可順利實(shí)現(xiàn)CBZ基團(tuán)的氫解。
也可優(yōu)選將式Ⅱ的噁唑烷酮與Ⅲ化合物反應(yīng)從而得到式Ⅰ化合物。如此最好使用已知的酯化或胺的N-烷基化的方法。
式Ⅱ的離去基團(tuán)Z優(yōu)選Cl、Br、I、C1-6烷基磺酰氧基，如甲基磺酸氧基或乙基磺酰氧基，或C6-10芳基磺酰氧基，如苯基磺酰氧基、對(duì)-甲苯磺酰氧基或1-或2-萘磺酰氧基。
本反應(yīng)優(yōu)選在附加堿存在下，如堿金屬或堿土金屬氫氧化物或碳酸鹽，如鈉、鉀或鈣氫氧化物，或鈉、鉀或鈣碳酸鹽，在惰性溶劑中，如鹵代烴，如二氯甲烷，醚，如THF或二噁烷，酰胺，如DMF或二甲乙酰胺，或腈，如乙腈，在約-10-200℃，優(yōu)選0-120℃的溫度下進(jìn)行。如果離去基團(tuán)Z不同于Ⅰ，最好加入磺化物，如碘化鉀。
通常式Ⅱ初始化合物是新制的。如，通過(guò)將式R1-NH2的取代苯胺，其中R1為上述定義，與式R5CH2CHR6-CH2OH的化合物反應(yīng)(其中R5為Z，R6為OR7，R7為保護(hù)基團(tuán)，R5和R6合在一起也可為O)而合成出式R1-NH-CH2-CHR8-CH2OH(其中R8為OR7或OH)化合物，適當(dāng)消除保護(hù)基R7而得到式R1-NH-CH2-CH(OH)-CH2OH化合物，與碳酸衍生物反應(yīng)如碳酸二乙基酯，得到3-R1-5-羥甲基-2-噁唑烷酮，如用SOCl22、SOBr2、甲基磺酰氯或?qū)?甲苯磺酰氯，將羥甲基轉(zhuǎn)化為CH2Z基團(tuán)，從而制備出初始化合物。式Y(jié)-B(Ⅲ)化合物已被公開(kāi)或用與已知化合物類(lèi)似的方法制備。
也可通過(guò)式Ⅳ化合物(或其反應(yīng)衍生物)與碳酸反應(yīng)衍生物反應(yīng)而得到式Ⅰ化合物。
具體來(lái)說(shuō)，適宜的碳酸衍生物為碳酸二烷基酯，如碳酸二乙酯和氯甲酸烷基酯，如氯甲酸乙酯。過(guò)量使用適宜的碳酸衍生物也可用作溶劑或懸浮劑。然而，所述溶劑之一也可被選用只要它在反應(yīng)中是惰性。而且可加入堿，特別是堿金屬醇化物，如叔丁氧化鉀。反應(yīng)溫度一般為0-150℃，優(yōu)選70-120℃。
式Ⅳ初始化合物通常為新制的。它們可通過(guò)，如，將式R′-NH-CH2-CH(OH)-CH2OH的上述化合物功能化而得到式R′-NH-CH2-CH(OH)-CH2-Z化合物并使其與式B-Y(Ⅲ)化合物反應(yīng)而制備。
為制備R1為胍苯基的式Ⅰ化合物，可將相應(yīng)的氨苯基化合物與脒化劑反應(yīng)。脒化劑優(yōu)選1-脒基-3，5-二甲基吡唑，特別是當(dāng)其以硝酸酯的形式使用時(shí)。本反應(yīng)可加入堿，如三乙胺或乙基二異丙基胺，并在惰性溶劑或溶劑混合物中，如水/二噁烷，在0-120℃，優(yōu)選60-120℃的溫度下順利進(jìn)行。
也可在式Ⅰ化合物中，將R1和/或B之一或兩者轉(zhuǎn)化為其它的R1和/或B。
具體地說(shuō)，氰基可被還原為氨甲基或轉(zhuǎn)變?yōu)殡呋?，羧基可被酯化，酯基可被分解，苯甲基可被氫化除去和氨甲基可被轉(zhuǎn)化為胍甲基。
氰基可通過(guò)催化氫解被順利還原為氨甲基，如，在阮內(nèi)鎳上，溫度為0-100℃，優(yōu)選10-30℃，壓力為1-200巴，優(yōu)選標(biāo)準(zhǔn)大氣壓，使用惰性溶劑，如低級(jí)醇，如甲醇或乙醇，最好在氨的存在下進(jìn)行。如果反應(yīng)是在，如約20℃和1巴的條件下進(jìn)行，在初始化合物中的苯甲酯或N-苯甲基被保留下來(lái)。如需要通過(guò)氫化分解這些基團(tuán)時(shí)，最好選用貴金屬催化劑，優(yōu)選Pd-c，也可向溶液中加入酸，如乙酸和水。
為制備式Ⅰ脒(R1為脒苯基)，向式I腈(R1為腈苯基)加入氨。此加入可通過(guò)以下幾步已知方法順利完成a)用H2S將腈轉(zhuǎn)化為硫代酰胺，用烷基化劑，如CH3I，將其轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的S-烷基亞氨硫代酯，使其部分與NH3反應(yīng)而得到脒，b)在HCl存在下用醇，如乙醇，將腈轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的亞氨酯并使之與氨反應(yīng)，或c)用(三甲基甲硅烷基)氨基化鋰與腈反應(yīng)并將產(chǎn)物水解。
用相類(lèi)似的方法，可從腈制備相應(yīng)的式IVN-羥基脒(R1為被HO-NH-C(＝NH)-取代的苯基)，只需進(jìn)行a)或(b)兩步反應(yīng)，但用羥基胺替代氨。
為進(jìn)行酯化，將式Ⅰ酸(R2＝H)與過(guò)量式R2-OH醇(R2＝A或苯甲基)反應(yīng)，反應(yīng)應(yīng)在強(qiáng)酸的存在下，如鹽酸或硫酸，溫度在0-100℃，優(yōu)選20-50℃。
相反地，通過(guò)上述的水解法，可將式Ⅰ酯(R2＝A或苯甲基)轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的式Ⅰ酸(R2＝H)，如選用NaOH或KOH的水/二噁烷溶液，溫度選擇0-40℃，優(yōu)選10-30℃。
用酸可將式Ⅰ堿變?yōu)橄鄳?yīng)的酸加成鹽。特別適用于此反應(yīng)的酸為那些能生成生理無(wú)害鹽的酸。因此，可選用無(wú)機(jī)酸，如硫酸、硝酸、氫鹵酸、如鹽酸或氫溴酸、磷酸、如正磷酸，或氨基磺酸，和有機(jī)酸，特別是脂肪酸、脂環(huán)酸，芳基脂肪酸，芳香酸或雜環(huán)單元或多元羧酸、磺酸或硫酸，如甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富馬酸、馬來(lái)酸、乳酸、酒石酸、蘋(píng)果酸、檸檬酸、萄糖酸、抗壞血酸、煙酸、異煙酸、甲磺酸、乙磺酸、乙二磺酸2-羥基乙磺酸、苯磺酸、對(duì)一甲苯磺酸，萘磺酸、萘二磺酸和月桂基硫酸?？捎梅巧磉m用酸加成鹽，如苦味酸鹽，分離和/或純化式Ⅰ化合物。
如有必要，可用強(qiáng)堿，如氫氧化鈉或氫氧化鉀、碳酸鈉或碳酸鉀，將式Ⅰ鹽釋出成游離堿。
也可通過(guò)與相應(yīng)堿反應(yīng)，將式Ⅰ羧酸(R2＝H)變?yōu)槠浣饘倩虬符}，如，鈉鹽、鉀鹽或鈣鹽。
式Ⅰ化合物有一個(gè)或多個(gè)手性中心，因而具有外消旋或光學(xué)活性形式。通過(guò)已知方法可將得到的外消旋物用物理或化學(xué)方式解析為對(duì)映體。通過(guò)與光活性解析劑反應(yīng)，可將外消旋混合體變?yōu)榉菍?duì)映體。如，適宜的解析劑為光活性酸，如D或<的酒石酸、二乙酰酒石酸，二苯甲酰酒石酸、扁桃酸、苯果酸或乳酸，或各種光活性樟腦磺酸，如β-樟腦磺酸。
另一有效解析對(duì)映體的方法是用一種以光活性解析劑裝填的柱子(如用二硝基苯甲酰基苯基甘氨酸);已烷/異丙醇/乙腈的混合物為適宜洗脫劑的一個(gè)實(shí)例。
也可按照上述方法由已有光學(xué)活性的初始化合物(如式Ⅱ化合物)而得到式Ⅰ的光活性化合物。
新的式Ⅰ化合物和其生理無(wú)害鹽可被用于制備藥物制劑，即與至少一種賦形物質(zhì)或輔助物質(zhì)一起配成一種適宜制劑，如有必要，與一種或多種附加的活性化合物一起配成一種適宜制劑。由此得到的制劑可在人類(lèi)醫(yī)學(xué)和獸醫(yī)學(xué)中用作藥物。適宜的賦形物質(zhì)為那些適于腸內(nèi)(如口服或直腸)或胃腸外給藥成適于吸入噴霧給藥且不與新型化合物反應(yīng)的有機(jī)或無(wú)機(jī)物，如水、植物油、苯甲醇、聚乙二醇、甘油三乙酸酯和其他脂肪酸甘油酯、明膠、大豆卵磷脂，碳水化合物，如乳糖或淀粉、硬脂酸鎂、滑石和纖維素。劑型選用片劑、包衣片劑、膠囊劑、糖漿劑、糖汁劑或滴劑，特別是口服給藥;特別優(yōu)選有外包衣或膠囊殼的薄膜片劑和膠囊劑。栓劑用于直腸給藥，溶液劑優(yōu)選為油劑和水劑，而懸浮劑、乳劑或植入劑用于胃腸道外給藥。
為以吸入噴霧給藥，使用含有溶于或懸浮于氣體推進(jìn)劑混合物的活性化合物的噴霧劑。此時(shí)宜將活性化合物制成細(xì)小顆粒且可加入一種或多種生理耐受溶劑，如乙醇?？山柚Ｒ?guī)吸氣器輸入吸入液?？衫鋬龈稍锎诵禄衔铮玫降睦鋬龈稍镂镉糜谥苽渥⑸鋭?。這些制劑可進(jìn)行滅菌消毒和/或含有輔料，如防腐劑、穩(wěn)定劑和/或潤(rùn)溫劑、乳化劑、控制滲透壓的鹽，緩沖物質(zhì)、著色劑和/或調(diào)味劑或香料。如有必要，還可包含一種或多種附加活性物質(zhì)，如一種或多種維生素。
通常以與已知的市售藥物類(lèi)似的方式服用本發(fā)明物質(zhì)，特別是與EP-A-459256所述化合物類(lèi)似的方式服用，即優(yōu)選5mg/劑量單位。每日服藥量?jī)?yōu)選0.1-20g/kg體重K，特別是1-10mg/kg體重量。然而對(duì)于每個(gè)患者的特殊用量決定于很多因素，如所用特殊化合物的活性、年齡、體重、健康狀況和性別、食物、給藥時(shí)間和途徑、排泄速度、聯(lián)合使用的藥物、實(shí)施治療的各種疾病的嚴(yán)重性。優(yōu)選口服給藥。
在上下文中，所有溫度都用℃表示。在下面實(shí)例中，常規(guī)操作是指根據(jù)最終產(chǎn)物的組成，需要時(shí)加水，調(diào)PH值在2-8之間，用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取混合物，將兩相分離，用硫酸鈉干燥有機(jī)相并蒸發(fā)濃縮，用硅膠層析和/或結(jié)晶法純化產(chǎn)物。
實(shí)例1將1當(dāng)量的NaH加到含1.7g對(duì)一甲氧基羰基甲基苯酚鈉(通過(guò)將對(duì)-羥苯甲基氰化物變?yōu)橄鄳?yīng)的羧酸，用甲醇酯化得到對(duì)-甲氧羰基甲基苯酚，再將其變?yōu)榉欲}而制備)的20ml二甲基甲酰胺(DMF)溶液，在室溫?cái)嚢璐嘶旌衔?0分鐘。然后加入溶于10mlDMF的3.0g3-對(duì)-氰基苯基-5-甲磺酰氧基甲基噁唑烷-2-酮(“A”)[通過(guò)將對(duì)-氨基苯基氰與2，3-環(huán)氧丙-1-醇反應(yīng)得到對(duì)-(N-2，3-二羥丙氨基)-苯基氰，再將其與碳酸二乙酯，在叔丁氧鉀的存在下反應(yīng)得到3-對(duì)-氰基苯基-5-羥甲基噁唑烷-2-酮，再用甲磺酰氯將其酯化而制備]，再在室溫?cái)嚢杌旌衔?5分鐘。除去溶劑，常規(guī)操作而得到3-對(duì)-氰基苯基-5-(對(duì)-甲氧羰基甲基苯氧基甲基噁唑烷-2-酮，M.P.114-115℃類(lèi)似地，通過(guò)將“A”與鄰-甲氧羰基甲基苯酚鈉反應(yīng);可得到3-對(duì)-氰基苯基-5-(鄰-甲氧羰基甲基苯氧基甲基)噁唑烷-2-酮，M++1＝366;
與間-甲氧羰基甲基苯酚鈉反應(yīng)，可得到3-對(duì)-氰基苯基-5-(間-甲氧羰基甲基苯氧基甲基)噁唑烷-2-酮，M.P.129-130℃
與2，4-雙(甲氧羰基甲基)苯酚鈉反應(yīng)，可得列3-對(duì)-氰基苯基-5-[2，4-雙(甲氧羰基甲基)-苯氧甲基]噁唑烷-2-酮;
與2，5-雙(甲氧羰基甲基)苯酚鈉反應(yīng)，可得到3-對(duì)-氰基苯基-5-[2，5-雙(甲氧羰基甲基)-苯氧甲基]噁唑烷-2-酮;
與2，6-雙(甲氧羰基甲基)苯酚鈉反應(yīng)，可得到3-對(duì)-氰基苯基-5-[2，6-雙(甲氧羰基甲基)-苯氧甲基]噁唑烷-2-酮;
與3，4-雙(甲氧羰基甲基)苯酚鈉反應(yīng)，可得到3-對(duì)-氰基苯基-5-[3，4-雙(甲氧羰基甲基)-苯氧甲基]噁唑烷-2-酮;
與3，5-雙(甲氧羰基甲基)苯酚鈉反應(yīng)，可得到3-對(duì)-氰基苯基-5-[3，5-雙(甲氧羰基甲基)-苯氧甲基]噁唑烷-2-酮;
與2-甲氧羰基甲基-4-羥基噻吩鈉鹽反應(yīng)可得到3-對(duì)-氰基苯基-5-(2-甲氧羰基甲基噻吩-4-基氧甲基)噁唑烷-2-酮;
與3-甲氧羰基甲基-4-羥基噻吩鈉鹽反應(yīng)，可得到3-對(duì)-氰基苯基-5-(3-甲氧羰基基噻吩-4-基氧甲基)噁唑烷-2-酮;
與2-甲氧羰基甲基-3-羥基噻吩鈉鹽反應(yīng)到3-對(duì)-氰基苯基-5-(2-甲氧羰基甲基噻吩-3-基氧甲基)噁唑烷-2-酮;
與2-甲氧羰基甲基-4-羥基吡咯鈉鹽反應(yīng)，得到3-對(duì)-氰基苯基-5-(2-甲氧羰基甲基吡咯-4-基氧甲基)噁唑烷-2-酮;
與3-甲氧羰基甲基-4-羥基吡咯鈉反應(yīng)，得到3-對(duì)-氰基苯基-5-(3-甲氧羰基甲基吡咯-4-基氧甲基)噁唑烷-2-酮;
與2-甲氧羰基甲基-3-羧基-4-羥基吡咯鈉鹽反應(yīng)，可得到3-對(duì)-氰基苯基-5-(2-甲氧羰基甲基-3-羧基吡咯-4-基氧甲基)噁唑烷-2-酮;
與2-羧基-3-羥基-5-甲氧羰基甲基吡咯鈉鹽反應(yīng)，可得到3-對(duì)-氰基苯基-5-(2-羧基-5-甲氧羰基甲基吡咯-3-基氧甲基)噁唑烷-2-酮。
實(shí)例2在室溫和1巴壓力下，用0.6g阮內(nèi)鎳氫化40ml溶有0.9g3-對(duì)-氰基苯基-5-(對(duì)-甲氧羰基甲基苯氧基甲基)噁唑烷-2-酮(M.P.114-115℃)的10%氨的甲醇溶液，直到出氫完全。過(guò)濾異蒸發(fā)濃縮，常規(guī)操作后得到3-對(duì)-氨基甲基苯基-5-(對(duì)-甲氧羰基甲基苯氧甲基)噁唑烷-2-酮。
通過(guò)類(lèi)似方法氫化相應(yīng)的腈，可以得到下列化合物3-對(duì)-氨基甲基苯基-5-(鄰-甲氧羰基甲基苯氧甲基)噁唑烷-2-酮;
3-對(duì)-氨基甲基苯基-5-(間-甲氧羰基甲基苯氧甲基)噁唑烷-2-酮;
3-對(duì)-氨基甲基苯基-5-[2，4-雙(甲氧羰基甲基)苯氧甲基]噁唑烷-2-酮;
3-對(duì)-氨基甲基苯基-5-[2，5-雙(甲氧羰基甲基)苯氧甲基]噁唑烷-2-酮;
3-對(duì)-氨基甲基苯基-5-[2，6-雙(甲氧羰基甲基)苯氧甲基]噁唑烷-2-酮;
3-對(duì)-氨基甲基苯基-5-[3，4-雙(甲氧羰基甲基)苯氧甲基]噁唑烷-2-酮;
3-對(duì)-氨基甲基苯基-5-[3，5-雙(甲氧羰基甲基)苯氧甲基]噁唑烷-2-酮;
3-對(duì)-氨基甲基苯基-5-(2-甲氧羰基甲基噻吩-4-基氧甲基)噁唑烷-2-酮;
3-對(duì)-氨基甲基苯基-5-(3-甲氧羰基甲基噻吩-4-基氧甲基)噁唑烷-2-酮;
3-對(duì)-氨基甲基苯基-5-(2-甲氧羰基甲基噻吩-3-基氧甲基)噁唑烷-2-酮;
3-對(duì)-氨基甲基苯基-5-(2-甲氧羰基甲基噻吩-4-基氧甲基)噁唑烷-2-酮;
3-對(duì)-氨基甲基苯基-5-(3-甲氧羰基甲基噻吩-4-基氧甲基)噁唑烷-2-酮;
3-對(duì)-氨基甲基苯基-5-(2-甲氧羰基甲基噻吩-3-羧基吡咯-4-基氧甲基)噁唑烷-2-酮;
3-對(duì)-氨基甲基苯基-5-(2-羧基-5-甲氧羰基甲基吡咯-3-基氧甲基)噁唑烷-2-酮;
實(shí)施例3將2，4g3-對(duì)-氨基甲基苯基-5-(對(duì)-甲氧羰基甲基苯氧甲基)惡唑烷-2-酮溶于20ml二氯甲烷中，加入12ml三氟乙酸，在室溫下攪拌混合物20分鐘。蒸發(fā)濃縮后，經(jīng)過(guò)常規(guī)操作，得到3-對(duì)-氨基甲基苯基-5-(對(duì)-羧基甲基苯氧基甲基)噁唑烷-2-酮。
用類(lèi)似方法水解相應(yīng)的酯，可得到下列羧酸3-對(duì)-氰基苯基-5-(對(duì)-羧基甲基苯氧基甲基)噁唑烷-2-酮;
3-對(duì)-氰基苯基-5-(鄰-羧甲基苯氧基甲基)噁唑烷-2-酮;
3-對(duì)-氰基苯基-5-(間-羧甲基苯氧基甲基)噁唑烷-2-酮;
3-對(duì)-氰基苯基-5-[2，4-雙(羧甲基)苯氧基甲基]噁唑烷-2-酮;
3-對(duì)-氰基苯基-5-[2，5-雙(羧甲基)苯氧基甲基]噁唑烷-2-酮;
3-對(duì)-氰基苯基-5-[2，6-雙(羧甲基)苯氧基甲基]噁唑烷-2-酮;
3-對(duì)-氰基苯基-5-[3，4-雙(羧甲基)苯氧基甲基]噁唑烷-2-酮;
3-對(duì)-氰基苯基-5-[3，5-雙(羧甲基)苯氧基甲基]噁唑烷-2-酮;
3-對(duì)-氰基苯基-5-(2-羧甲基噻吩-4-基氧甲基)噁唑烷-2-酮;
3-對(duì)-氰基苯基-5-(2-羧甲基噻吩-3-基氧甲基)噁唑烷-2-酮;
3-對(duì)-氰基苯基-5-(2-羧甲基吡咯-4-基氧甲基)噁唑烷-2-酮;
3-對(duì)-氰基苯基-5-(3-羧甲基吡咯-4-基氧甲基)噁唑烷-2-酮;
3-對(duì)-氰基苯基-5-(2-羧甲基-3-羧基吡咯-4-基氧甲基)噁唑烷-2-酮;
3-對(duì)-氰基苯基-5-(2-羧基-5-羧甲基吡咯-3-基氧甲基)噁唑烷-2-酮;
3-對(duì)-氰基苯基-5-(對(duì)-羧甲基苯氧基甲基)噁唑烷-2-酮;
3-對(duì)-氨基甲基苯基-5-(鄰-羧甲基苯氧基甲基)噁唑烷-2-酮;
3-對(duì)-氨基甲基苯基-5-(間-羧甲基苯氧基甲基)噁唑烷-2-酮;
3-對(duì)-氨基甲基苯基-5-[2，4-雙(羧甲基)苯氧甲基]噁唑烷-2-酮;
3-對(duì)-氨基甲基苯基-5-[2，5-雙(羧甲基)苯氧甲基]噁唑烷-2-酮;
3-對(duì)-氨基甲基苯基-5-[2，6-雙(羧甲基)苯氧甲基]噁唑烷-2-酮;
3-對(duì)-氨基甲基苯基-5-[3，4-雙(羧甲基)苯氧基甲基]噁唑烷-2-酮;
3-對(duì)-氨基甲基苯基-5-[3，5-雙(羧甲基)苯氧基甲基]噁唑烷-2-酮;
3-對(duì)-氨基甲基苯基-5-[2-羧甲基噻吩-4-基氧甲基)噁唑烷-2-酮;
3-對(duì)-氨基甲基苯基-5-(3-羧甲基噻吩-4-基氧甲基)噁唑烷-2-酮;
3-對(duì)-氨基甲基苯基-5-(2-羧甲基噻吩-3-基氧甲基)噁唑烷-2-酮;
3-對(duì)-氨基甲基苯基-5-(2-羧甲基吡咯-4-基氧甲基)噁唑烷-2-酮;
3-對(duì)-氨基甲基苯基-5-(3-羧甲基吡咯-4-基氧甲基)噁唑烷-2-酮;
3-對(duì)-氨基甲基苯基-5-(2-羧甲基-3-羧基吡咯-4-基氧甲基)噁唑烷-2-酮;
3-對(duì)-氨基甲基苯基-5-(2-羧基-5-羧甲基吡咯-3-基氧甲基)噁唑烷-2-酮;
實(shí)施例4將20ml20%NaOH溶液加到20ml含0.6g3-對(duì)-氨基甲基苯基-5-(對(duì)-羧甲基苯氧甲基)噁唑烷-2-酮的THF的溶液中，在室溫?cái)嚢璐嘶旌衔?4小時(shí)，得到3-對(duì)-氨基甲基苯基-5-(對(duì)-羧甲基苯氧甲基)噁唑烷-2-酮鈉鹽，M.P.286-287℃
實(shí)施例5將0.17ml乙基二異丙胺加到由17ml二噁烷和5ml水組成的溶有0.2g1-脒基-3，5-二甲基吡唑硝酸酯的溶液中，攪拌此混合物15分鐘。再加入0.4g3-對(duì)-氨基甲基苯基-5-(對(duì)-甲氧羰基甲基苯氧甲基)噁唑烷-2-酮，使此混合物沸騰30小時(shí)，蒸發(fā)濃縮并進(jìn)行常規(guī)操作。從而得到3-對(duì)-胍基甲基苯基-5-(對(duì)-甲氧羰基甲基苯氧甲基)噁唑烷-2-酮。
類(lèi)似地，可得下列產(chǎn)物從3-對(duì)-氨基甲基苯基-5-(鄰-甲氧羰基甲基苯氧基甲基)噁唑烷-2-酮，可得到3-對(duì)-胍基甲基苯基-5-(鄰-甲氧羰基甲基苯氧基甲基)噁唑烷-2-酮;
從3-對(duì)-氨基甲基苯基-5-(間-甲氧羰基甲基苯氧基甲基)噁唑烷-2-酮，可得到3-對(duì)-胍基甲基苯基-5-(間-甲氧羰基甲基苯氧甲基)噁唑烷-2-酮;
從3-對(duì)-氨基甲基苯基-5-[2，4-雙(甲氧羰基甲基)苯氧甲基]噁唑烷-2-酮，可得到3-對(duì)-胍基甲基苯基-5-[2，4-雙(甲氧羰基甲基)苯氧甲基]噁唑烷-2-酮;
從3-對(duì)-氨基甲基苯基-5-[2，5-雙(甲氧羰基甲基)苯氧甲基]噁唑烷-2-酮，可得到3-對(duì)-胍基甲基苯基-5-[2，5-雙(甲氧羰基甲基)苯氧甲基]噁唑烷-2-酮;
從3-對(duì)-氨基甲基苯基-5-[2，6-雙(甲氧羰基甲基)苯氧甲基]噁唑烷-2-酮，可得到3-對(duì)-胍基甲基苯基-5-[2，6-雙(甲氧羰基甲基)苯氧甲基]噁唑烷-2-酮;
從3-對(duì)-氨基甲基苯基-5-[3，4-雙(甲氧羰基甲基)苯氧甲基]噁唑烷-2-酮，可得到3-對(duì)-胍基甲基苯基-5-[3，4-雙(甲氧羰基甲基)苯氧甲基]噁唑烷-2-酮;
從3-對(duì)-氨基甲基苯基-5-[3，5-雙(甲氧羰基甲基)苯氧甲基]噁唑烷-2-酮，可得到3-對(duì)-胍基甲基苯基-5-[3，5-雙(甲氧羰基甲基)苯氧甲基]噁唑烷-2-酮;
從3-對(duì)-氨基甲基苯基-5-(2-甲氧羰基甲基噻吩-4-基氧甲基)噁唑烷-2-酮，可得到3-對(duì)-胍基甲基苯基-5-(2-甲氧羰基甲基噻吩-4-基氧甲基)噁唑烷-2-酮;
從3-對(duì)-氨基甲基苯基-5-(3-甲氧羰基甲基噻吩-4-基氧甲基)噁唑烷-2-酮;
3-對(duì)-胍基甲基苯基-5-(3-甲氧羰基甲基噻吩-3-基氧甲基)噁唑烷-2-酮;
從3-對(duì)-氨基甲基苯基-5-(2-甲氧羰基甲基噻吩-3-基氧甲基)噁唑烷-2-酮，可得到3-對(duì)-胍基甲基苯基-5-(2-甲氧羰基甲基噻吩-3-基氧甲基)噁唑烷-2-酮;
從3-對(duì)-氨基甲基苯基-5-(2-甲氧羰基甲基噻吩-4-基氧甲基)噁唑烷-2-酮，可得到3-對(duì)-胍基甲基苯基-5-(2-甲氧羰基甲基噻吩-4-基氧甲基)噁唑烷-2-酮;
從3-對(duì)-氨基甲基苯基-5-(3-甲氧羰基甲基吡咯-4-基氧甲基)噁唑烷-2-酮，可得到3-對(duì)-胍基甲基苯基-5-(3-甲氧羰基甲基吡咯-4-基氧甲基)噁唑烷-2-酮;
從3-對(duì)-氨基甲基苯基-5-(2-甲氧羰基甲基-3-羧基吡咯-4-基氧甲基)噁唑烷-2-酮，得到3-對(duì)-胍基甲基苯基-5-(2-甲氧羰基甲基-3-羧基吡咯-4-基氧甲基)噁唑烷-2-酮;
從3-對(duì)-氨基甲基苯基-5-(2-羧基-5-甲氧羰基甲基吡咯-3-基氧甲基)噁唑烷-2-酮，得到3-對(duì)-胍基甲基苯基-5-(2-羧基-5-甲氧羰基甲基吡咯-3-基氧基甲)噁唑烷-2-酮。
實(shí)例6在10℃，將H2S氣體通入由50ml吡啶和7ml三乙胺組成的含1.2g3-對(duì)-氰基苯基-5-(對(duì)-甲氧羰基甲基苯氧甲基)惡唑烷-2-酮(如實(shí)例1制備)的溶液中。然后在室溫?cái)嚢璐嘶旌衔?4小時(shí)并蒸發(fā)濃縮;將底液溶于50ml丙酮并用9ml甲基碘處理。將此混合物再攪拌6天后，過(guò)濾，用5ml丙酮洗滌底液，并將其溶于30ml甲醇;向此液加入4.6g乙酸銨并在室溫?cái)嚢?4小時(shí)。經(jīng)過(guò)常規(guī)操作，得到3-對(duì)-脒基苯基-5-(對(duì)-甲氧羰基甲基苯氧甲基)噁唑烷-2-酮(半氫碘酸鹽)，M.P.151-152℃，類(lèi)似地，可得到下列產(chǎn)物從3-對(duì)-氰基苯基-5-(鄰-甲氧羰基甲基苯氧甲基)噁唑烷-2-酮，可得到3-對(duì)-脒基苯基-5-(鄰-甲氧羰基甲基苯氧甲基)噁唑烷-2-酮(氫碘酸鹽)，M++1＝384;
從3-對(duì)-氰基苯基-5-[2，4-雙(甲氧羰基甲基苯氧甲基]噁唑烷-2-酮，可得到3-對(duì)-脒基苯基-5-[2，4-雙(甲氧羰基甲基)苯氧甲基]噁唑烷-2-酮;
從3-對(duì)-氰基苯基-5-[2，5-雙(甲氧羰基甲基)苯氧甲基]噁唑烷-2-酮，可得到3-對(duì)-脒基苯基-5-[2，5-雙(甲氧羰基甲基)苯氧甲基]噁唑烷-2-酮;
從3-對(duì)-氰基苯基-5-[2，6-雙(甲氧羰基甲基)苯氧甲基]噁唑烷-2-酮,可得到3-對(duì)-脒基苯基-5-[2，6-雙(甲氧羰基甲基)苯氧甲基]噁唑烷-2-酮;
從3-對(duì)-氰基苯基-5-[3，4-雙(甲氧羰基甲基)苯氧甲基]噁唑烷-2-酮，可得到3-對(duì)-脒基苯基-5-[3，4-雙(甲氧羰基甲基)苯氧甲基]噁唑烷-2-酮;
從3-對(duì)-氰基苯基-5-[3，5-雙(甲氧羰基甲基)苯氧甲基]噁唑烷-2-酮，可得到3-對(duì)-脒基苯基-5-[3，5-雙(甲氧羰基甲基)苯氧甲基]噁唑烷-2-酮;
從3-對(duì)-氰基苯基-5-(2-甲氧羰基甲基噻吩-4-基氧甲基)噁唑烷-2-酮，可得到3-對(duì)-脒基苯基-5-(2-甲氧羰基甲基噻吩-4-基氧甲基)噁唑烷-2-酮;
從3-對(duì)-氰基苯基-5-(3-甲氧羰基甲基噻吩-4-基氧甲基)噁唑烷-2-酮，可得到
3-對(duì)-脒基苯基-5-(3-甲氧羰基甲基噻吩-4-基氧甲基)噁唑烷-2-酮;
從3-對(duì)-氰基苯基-5-(2-甲氧羰基甲基噻吩-3-基氧甲基)噁唑烷-2-酮，可得到3-對(duì)-脒基苯基-5-(2-甲氧羰基甲基噻吩-3-基氧甲基)噁唑烷-2-酮;
從3-對(duì)-氰基苯基-5-(2-甲氧羰基甲基吡咯-4-基氧甲基)噁唑烷-2-酮，可得到3-對(duì)-脒基苯基-5-(2-甲氧羰基甲基吡咯-4-基氧甲基)噁唑烷-2-酮;
從3-對(duì)-氰基苯基-5-(3-甲氧羰基甲基吡咯-4-基氧甲基)噁唑烷-2-酮，可得到3-對(duì)-脒基苯基-5-(3-甲氧羰基甲基吡咯-4-基氧甲基)噁唑烷-2-酮;
從3-對(duì)-氰基苯基-5-(2-甲氧羰基甲基-3-羧基吡咯-4-基氧甲基)噁唑烷-2-酮，可得到3-對(duì)-脒基苯基-5-(2-甲氧羰基甲基-3-羧基吡咯-4-基氧甲基)噁唑烷-2-酮;
從3-對(duì)-氰基苯基-5-(2-羧基-5-甲氧羰基甲基吡咯-3-基氧甲基)噁唑烷-2-酮，可得到3-對(duì)-脒基苯基-5-(2-羧基-5-甲氧羰基甲基吡咯-3-基氧甲基)噁唑烷-2-酮。
實(shí)例7用與實(shí)例3類(lèi)似方法，通過(guò)水解由實(shí)例6得到的相應(yīng)的酯，可得到下列羧酸3-對(duì)-脒基苯基-5-(對(duì)-羧甲基苯氧甲基)噁唑烷-2-酮，M.P.281℃;
3-對(duì)-脒基苯基-5-(鄰-羧甲基苯氧甲基)噁唑烷-2-酮，M.P.274℃;
3-對(duì)-脒基苯基-5-(間-羧甲基苯氧甲基)噁唑烷-2-酮(鹽酸鹽)M.P.271℃3-對(duì)-脒基苯基-5-[2，4-雙(羧甲基)苯氧甲基]噁唑烷-2-酮;
3-對(duì)-脒基苯基-5-[2，5-雙(羧甲基)苯氧甲基]噁唑烷-2-酮;
3-對(duì)-脒基苯基-5-[2，6-雙(羧甲基)苯氧甲基]噁唑烷-2-酮;
3-對(duì)-脒基苯基-5-[3，4-雙(羧甲基)苯氧甲基]噁唑烷-2-酮;
3-對(duì)-脒基苯基-5-[3，5-雙(羧甲基)苯氧甲基]噁唑烷-2-酮;
3-對(duì)-脒基苯基-5-(2-羧甲基噻吩-4-基氧甲基)噁唑烷-2-酮;
3-對(duì)-脒基苯基-5-(3-羧甲基噻吩-4-基氧甲基)噁唑烷-2-酮;
3-對(duì)-脒基苯基-5-(2-羧甲基噻吩-3-基氧甲基)噁唑烷-2-酮;
3-對(duì)-脒基苯基-5-(2-羧甲基吡咯-4-基氧甲基)噁唑烷-2-酮;
3-對(duì)-脒基苯基-5-(3-羧甲基吡咯-4-基氧甲基)噁唑烷-2-酮;
3-對(duì)-脒基苯基-5-(2-羧甲基-3-羧基吡咯-4-基氧甲基)噁唑烷-2-酮;
3-對(duì)-脒基苯基-5-(2-羧基-5-羧甲基吡咯-3-基氧甲基)噁唑烷-2-酮。
實(shí)例8用與實(shí)例3類(lèi)似方法，通過(guò)水解由實(shí)例5得到的相應(yīng)酯，可得到下列羧酸3-對(duì)-胍基甲基苯基-5-(對(duì)-羧甲基苯氧甲基)噁唑烷-2-酮，M.P.＞300℃;
3-對(duì)-胍基甲基苯基-5-(鄰-羧甲基苯氧基甲基)噁唑烷-2-酮;
3-對(duì)-胍基甲基苯基-5-(間-羧甲基苯氧基甲基)噁唑烷-2-酮;
3-對(duì)-胍基甲基苯基-5-[2，4-雙(羧甲基)苯氧甲基]噁唑烷-2-酮;
3-對(duì)-胍基甲基苯基-5-[2，5-雙(羧甲基)苯氧甲基]噁唑烷-2-酮;
3-對(duì)-胍基甲基苯基-5-[2，6-雙(羧甲基)苯氧甲基]噁唑烷-2-酮;
3-對(duì)-胍基甲基苯基-5-[3，4-雙(羧甲基)苯氧甲基]噁唑烷-2-酮;
3-對(duì)-胍基甲基苯基-5-[3，5-雙(羧甲基)苯氧甲基]噁唑烷-2-酮;
3-對(duì)-胍基甲基苯基-5-(2-羧甲基噻吩-4-基氧甲基)噁唑烷-2-酮;
3-對(duì)-胍基甲基苯基-5-(3-羧甲基噻吩-4-基氧甲基)噁唑烷-2-酮;
3-對(duì)-胍基甲基苯基-5-(2-羧甲基噻吩-3-基氧甲基)噁唑烷-2-酮;
3-對(duì)-胍基甲基苯基-5-(2-羧甲基吡咯-4-基氧甲基)噁唑烷-2-酮;
3-對(duì)-胍基甲基苯基-5-(3-羧甲基吡咯-4-基氧甲基)噁唑烷-2-酮;
3-對(duì)-胍基甲基苯基-5-(2-羧甲基吡咯-3-羧基吡咯-4-基氧甲基)噁唑烷-2-酮;
3-對(duì)-胍基甲基苯基-5-(2-羧基-5-羧甲基吡咯-(3-基氧甲基)噁唑烷-2-酮。
實(shí)例9與實(shí)例1類(lèi)似，將對(duì)-甲氧羰基甲基硫代苯酚鈉[通過(guò)將對(duì)-巰基苯甲基氰化物變?yōu)橄鄳?yīng)羧酸，用甲醇酯化成對(duì)-甲氧羰基甲基硫代苯酚并將其變?yōu)榱虼椒欲}而得到]與3-對(duì)-氰基苯基-5-甲磺酰氧甲基噁唑烷-2-酮(“A”)(由實(shí)例1制)備反應(yīng)，可得到3-對(duì)-氰基苯基-5-(對(duì)-甲氧羰基甲基苯基硫代甲基)噁唑烷-2-酮。
類(lèi)似地，將“A”與鄰-甲氧羰基甲基硫代苯酚鈉反應(yīng)，可得到3-對(duì)-氰基苯基-5-(鄰-甲氧羰基甲基苯基硫代甲基)噁唑烷-2-酮;
與間-甲氧羰基甲基硫代苯酚鈉反應(yīng)，可得到3-對(duì)-氰基苯基-5-(間-甲氧羰基甲基苯基硫代甲基)噁唑烷-2-酮;
與2，4-雙(甲氧羰基甲基)硫代苯酚鈉反應(yīng)，得到3-對(duì)-氰基苯基-5-[2，4-雙(甲氧羰基甲基)苯基硫代甲基]噁唑烷-2-酮;
與2，5-雙(甲氧羰基甲基)硫代苯酚鈉反應(yīng)，得到3-對(duì)-氰基苯基-5-[2，5-雙(甲氧羰基甲基)苯基硫代甲基]噁唑烷-2-酮;
與2，6-雙(甲氧羰基甲基)硫代苯酚鈉反應(yīng)，得到3-對(duì)-氰基苯基-5-[2，6-雙(甲氧羰基甲基)苯基硫代甲基]噁唑烷-2-酮;
與3，4-雙(甲氧羰基甲基)硫代苯酚鈉反應(yīng)，得到3-對(duì)-氰基苯基-5-[3，4-雙(甲氧羰基甲基)苯基硫代甲基]噁唑烷-2-酮;
與3，5-雙(甲氧羰基甲基)硫代苯酚鈉反應(yīng)，得到3-對(duì)-氰基苯基-5-[3，5-雙(甲氧羰基甲基)苯基硫代甲基]噁唑烷-2-酮;
與2-甲氧羰基甲基-4-羥基噻吩鈉鹽反應(yīng)，得到3-對(duì)-氰基苯基-5-(2-甲氧羰基甲基噻吩-4-基氧甲基)噁唑烷-2-酮;
與3-甲氧羰基甲基-4-羥基噻吩鈉反應(yīng)，得到3-對(duì)-氰基苯基-5-(3-甲氧羰基甲基噻吩-4-基氧甲基)噁唑烷-2-酮;
與2-甲氧羰基甲基-4-羥基噻吩鈉鹽反應(yīng)，得到3-對(duì)-氰基苯基-5-(2-甲氧羰基甲基噻吩-3-基氧甲基)噁唑烷-2-酮;
與2-甲氧羰基甲基-4-羥基吡咯鈉鹽反應(yīng)，得到3-對(duì)-氰基苯鹽-5-(2-甲氧羰基甲基吡咯-4-基氧甲基)噁唑烷-2-酮;
與3-甲氧羰基甲基-4-羥基吡咯鈉鹽反應(yīng)，得到3-對(duì)-氰基苯基-5-(3-甲氧羰基甲基吡咯-4-基氧甲基)噁唑烷-2-酮;
與2-甲氧羰基甲基-3-羧基-4-羥基吡咯鈉鹽反應(yīng)，得到3-對(duì)-氰基苯基-5-(2-甲氧羰基甲基-3-羧基吡咯-4-基氧甲基)噁唑烷-2-酮;
與2-羧基-3-羥基-5-(甲氧羰基甲)基吡咯鈉鹽反應(yīng)，得到3-對(duì)-氰基苯基-5-(2-羧基-5-甲氧羰基甲基吡咯-3-基氧甲基)噁唑烷-2-酮。
實(shí)例10類(lèi)似于實(shí)例6，由實(shí)例9所得腈可得到下列脒基苯基噁唑烷-2-酮衍生物3-對(duì)-脒基苯基-5-(對(duì)-甲氧羰甲基苯基硫代甲基)噁唑烷-2-酮;
3-對(duì)-脒基苯基-5-(鄰-甲氧羰甲基苯基硫代甲基)噁唑烷-2-酮;
3-對(duì)-脒基苯基-5-(間-甲氧羰甲基苯基硫代甲基)噁唑烷-2-酮;
3-對(duì)-脒基苯基-5-[2，4-雙(甲氧羰基甲基)苯基硫代甲基]噁唑烷-2-酮;
3-對(duì)-脒基苯基-5-[2，5-雙(甲氧羰基甲基)苯基硫代甲基]噁唑烷-2-酮;
3-對(duì)-脒基苯基-5-[2，6-雙(甲氧羰基甲基)苯基硫代甲基]噁唑烷-2-酮;
3-對(duì)-脒基苯基-5-[3，4-雙(甲氧羰基甲基)苯基硫代甲基]噁唑烷-2-酮;
3-對(duì)-脒基苯基-5-[3，5-雙(甲氧羰基甲基)苯基硫代甲基]噁唑烷-2-酮;
3-對(duì)-脒基苯基-5-(2-甲氧羰基甲基噻吩-4-基氧甲基)噁唑烷-2-酮;
3-對(duì)-脒基苯基-5-(3-甲氧羰基甲基噻吩-4-基氧甲基)噁唑烷-2-酮;
3-對(duì)-脒基苯基-5-(2-甲氧羰基甲基吡咯-4-基氧甲基)噁唑烷-2-酮;
3-對(duì)-脒基苯基-5-(3-甲氧羰基甲基吡咯-4-基氧甲基)噁唑烷-2-酮;
3-對(duì)-脒基苯基-5-(2-甲氧羰基甲基-3-羧基吡咯-4-基氧甲基)噁唑烷-2-酮;
3-對(duì)-脒基苯基-5-(2-羧基-5-甲氧羰甲基吡咯-3-基氧甲基)噁唑烷-2-酮。
實(shí)例11類(lèi)似于實(shí)例3，通過(guò)水解由實(shí)例10得到的相應(yīng)酯，可得到下列羧酸3-對(duì)-脒基苯基-5-(對(duì)-羧甲基苯基硫代甲基)噁唑烷-2-酮;
3-對(duì)-脒基苯基-5-(鄰-羧甲基苯基硫代甲基)噁唑烷-2-酮;
3-對(duì)-脒基苯基-5-(間-羧甲基苯基硫代甲基)噁唑烷-2-酮;
3-對(duì)-脒基苯基-5-[2，4-雙(羧甲基)苯基硫代甲基]噁唑烷-2-酮;
3-對(duì)-脒基苯基-5-[2，5-雙(羧甲基)苯基硫代甲基]噁唑烷-2-酮;
3-對(duì)-脒基苯基-5-[2，6-雙(羧甲基)苯基硫代甲基]噁唑烷-2-酮;
3-對(duì)-脒基苯基-5-[3，4-雙(羧甲基)苯基硫代甲基]噁唑烷-2-酮;
3-對(duì)-脒基苯基-5-[3，5-雙(羧甲基)苯基硫代甲基]噁唑烷-2-酮;
3-對(duì)-脒基苯基-5-(2-羧甲基噻吩-4-基氧甲基)噁唑烷-2-酮;
3-對(duì)脒基苯基-5-(3-羧甲基噻吩-4-基氧甲基)噁唑烷-2-酮;
3-對(duì)-脒基苯基-5-(2-羧甲基噻吩-3-基氧甲基)噁唑烷-2-酮;
3-對(duì)-脒基苯基-5-(2-羧甲基吡咯-4-基氧甲基)噁唑烷-2-酮;
3-對(duì)-脒基苯基-5-(3-羧甲基吡咯-4-基氧甲基)噁唑烷-2-酮;3-對(duì)-脒基苯基-5-(2-羧甲基-3-羧基吡咯-4-基氧甲基)噁唑烷-2-酮;
3-對(duì)-脒基苯基-5-(2-羧基-5-羧甲基吡咯-3-基氧甲基)噁唑烷-2-酮;
實(shí)例12類(lèi)似于實(shí)例1，將對(duì)-甲氧羰基甲基苯胺[通過(guò)將對(duì)一氨基苯甲基氰化物變?yōu)閷?duì)-氨基苯基乙酸并用甲醇將其酯化而制備]與3-對(duì)-氰基苯基-5-甲磺酰氧甲基惡唑烷-2-酮(“A”)[由實(shí)例1得到]反應(yīng)，可得到3-對(duì)-氰基苯基-5-(對(duì)-甲氧羰基甲基苯基氨基甲基)噁唑烷-2-酮。
類(lèi)似地，將“A”與鄰-甲氧羰基甲基苯胺反應(yīng)，可得到3-對(duì)-氰基苯基-5-(鄰-甲氧羰基甲基苯基氨基甲基)噁唑烷-2-酮;
與間-甲氧羰基甲基苯胺反應(yīng)，可得到3-對(duì)-氰基苯基-5-(間-甲氧羰基甲基苯基氨基甲基)噁唑烷-2-酮;
與2，4-雙(甲氧羰基甲基)苯胺反應(yīng)，可得到3-對(duì)-氰基苯基-5-[2，4-雙(甲氧羰基甲基)苯基氨基甲基]噁唑烷-2-酮;
與2，5-雙(甲氧羰基甲基)苯胺反應(yīng)，可得到3-對(duì)-氰基苯基-5-[2，5-雙(甲氧羰基甲基)苯基氨基甲基]噁唑烷-2-酮;
與3，4-雙(甲氧羰基甲基)苯胺反應(yīng)，可得到3-對(duì)-氰基苯基-5-[3，4-雙(甲氧羰基甲基)苯基氨基甲基]噁唑烷-2-酮。
實(shí)例13類(lèi)似于實(shí)例6，由實(shí)例9制備的腈，可得到下列脒基苯基惡唑烷-2-酮衍生物3-對(duì)-脒基苯基-5-(對(duì)-甲氧羰基甲基苯基氨基甲基)噁唑烷-2-酮;
3-對(duì)-脒基苯基-5-(鄰-甲氧羰基甲基苯基氨基甲基)噁唑烷-2-酮;
3-對(duì)-脒基苯基-5-(間-甲氧羰基甲基苯基氨基甲基)噁唑烷-2-酮;
3-對(duì)-脒基苯基-5-[2，4-雙(甲氧羰基甲基)苯基氨基甲基]噁唑烷-2-酮;
3-對(duì)-脒基苯基-5-[2，5-雙(甲氧羰基甲基)苯基氨基甲基]噁唑烷-2-酮;
3-對(duì)-脒基苯基-5-[3，4-雙(甲氧羰基甲基)苯基氨基甲基]噁唑烷-2-酮。
實(shí)例14類(lèi)似于實(shí)例3，通過(guò)水解由實(shí)例13制備的相應(yīng)酯，可得到下列羧酸3-對(duì)-脒基苯基-5-(對(duì)-羧甲基苯基氨基甲基)噁唑烷-2-酮;
3-對(duì)-脒基苯基-5-(鄰-羧甲基苯基氨基甲基)噁唑烷-2-酮;
3-對(duì)-脒基苯基-5-(間-羧甲基苯基氨基甲基)噁唑烷-2-酮;
3-對(duì)-脒基苯基-5-[2，4-雙(羧甲基)苯基氨基甲基]噁唑烷-2-酮;
3-對(duì)-脒基苯基-5-[2，5-雙(羧甲基)苯基氨基甲基]噁唑烷-2-酮;
3-對(duì)-脒基苯基-5-[3，4-雙(羧甲基)苯基氨基甲基]噁唑烷-2-酮;
實(shí)例15類(lèi)似于實(shí)例1，將對(duì)-甲氧羰基甲基-N-甲基苯胺[通過(guò)將對(duì)-N-甲基氨基苯甲基氰化物變成對(duì)-甲基氨基苯基乙酸并用甲醇將其酯化]與3-對(duì)-氰基苯基-5-甲磺酰氧甲基噁唑烷-2-酮(“A”)[由實(shí)例1制備]反應(yīng)，可得到3-對(duì)-氰基苯基-5-(對(duì)-甲氧羰基甲基苯基N-甲基氨基甲基)噁唑烷-2-酮。
實(shí)例16類(lèi)假于實(shí)例6，由實(shí)例15制備的腈，可得到3-對(duì)-脒基苯基-5-(對(duì)-甲氧羰基甲基苯基-N-甲基氨基甲基)噁唑烷-2-酮。
實(shí)例17類(lèi)似于實(shí)例3，通過(guò)水解由實(shí)例16制備的酯，可得到3-對(duì)-脒基苯基-5-(對(duì)-羧甲基苯基-N-甲基氨基甲基)噁唑烷-2-酮。
下列實(shí)例涉及藥物制劑
實(shí)例A注射瓶劑用2N鹽酸，將3升含有100g式Ⅰ活性化合物和5g磷酸氫二鈉的雙蒸水溶液調(diào)至PH6.5，過(guò)濾滅菌后裝入注射瓶中，冷凍干燥，將瓶無(wú)菌封口。每支注射瓶含5mg活性化合物。
實(shí)例B栓劑將20mg式Ⅰ活性化合物混合物與100g大豆卵磷脂和1400g可可脂一起熔融，將此混合物倒入模具并冷卻。每個(gè)栓劑含20mg活性化合物。
實(shí)例C溶液劑將1g式Ⅰ活性化合物、9.38gNaH2PO4.2H2O、28.48g Na2HPO4.12H2O和0.1g氯芐烷胺溶于940ml雙蒸水中制成溶液。將溶液調(diào)至PH6.8，加到1升并光照滅菌。此溶液可用于滴眼劑。
實(shí)例D膏劑在無(wú)菌條件下，將500mg式Ⅰ活性化合物與99.5g凡士林混合。
實(shí)例E片劑將含1kg式活性Ⅰ化合物、4kg乳糖、1.2kg馬鈴薯淀粉、0.2kg滑石粉和0.1kg硬脂酸鎂的混合物以常規(guī)方法壓制成片，使每片含10mg活性化合物。
實(shí)例F包衣片劑類(lèi)似于實(shí)例E壓制成片，然后按常規(guī)方法用蔗糖、馬鈴薯淀粉、滑石粉、黃蓍膠和著色劑制成的包衣包上。
實(shí)例G膠囊劑將2kg式Ⅰ活性化合物按常規(guī)方法分別裝入硬明膠膠囊中，使每個(gè)膠囊含20mg活性化合物。
實(shí)例H安瓿瓶劑將60升含有1kg式Ⅰ活性化合物的雙蒸水溶液分別裝入安瓿瓶并在無(wú)菌條件下冷凍干燥，將安瓿瓶無(wú)菌封口。每支安瓿瓶含10mg活性化合物。
權(quán)利要求
1.式Ⅰ噁唑烷酮衍生物及其生理無(wú)害鹽 其中，R1為未被取代或被下列基團(tuán)取代的苯基CN、H2N-CH2-、A2N-CH2-、H2N-C(=NH)-、H2N-C(=NH)-NH-、H2N-C(=NH)-NH-CH2-、HO-NH-C(=NH)-或HO-NH-C(=NH)-NH-。X為O、S、SO、SO2、-NH-或-NA-，B為 A為C1-C6烷基，R2為H、A、Li、Na、K、NH4或苯甲基，R3為H或(CH2)n-COOR2，E為相互獨(dú)立的CH或N，Q為O、S或NH，m為1，2或3n為0、1、2或3。
2.權(quán)利要求1的化合物可選自(a)3-對(duì)-脒基苯基-5-(對(duì)-羧甲基苯氧甲基)噁唑烷-2-酮;(b)3-對(duì)-脒基苯基-5-(對(duì)-甲氧羰基甲基苯氧甲基)噁唑烷-2-酮;(c)3-對(duì)-氨基甲基苯基-5-(對(duì)-羧甲基苯氧甲基)噁唑烷-2-酮鈉鹽;(d)3-對(duì)-胍基甲基苯基-5-(對(duì)-羧甲基苯氧甲基)噁唑烷-2-酮。
3.權(quán)利要求1所述的式Ⅰ對(duì)映體化合物或其鹽。
4.制備權(quán)利要求1所述式Ⅰ化合物及其鹽的方法，其特征在于式Ⅱ化合物 其中，R1定義如權(quán)利要求1所述，Z為Cl、Br、I、OH或反應(yīng)活性酯化的羥基，與式Ⅲ化合物反應(yīng)Y-B(Ⅲ)其中，B為上述定義Y為OH、SH、NH2、NAH或可從OH或SH衍生的鹽類(lèi)基團(tuán);或式Ⅳ化合物或其反應(yīng)衍生物之一R1-NH-CH2-CH(OH)-CH2-X-B (Ⅳ)其中，R1、B和X為上述定義，與碳酸的反應(yīng)衍生物反應(yīng);或?yàn)橹苽涫舰竦碾一衔铮琑1為H2N-C(＝NH)-NH-單取代的苯基，將以氨苯基取代R1基的式Ⅰ相應(yīng)的氨基化合物與脒化劑反應(yīng);或通過(guò)用溶劑化劑或氫解劑處理，使式Ⅰ化合物從其功能衍生物之一脫離;和/或在式Ⅰ化合物中，將R1和/或B之一或兩者變成其他R1和/或B基，和/或通過(guò)用酸或堿處理，將式Ⅰ化合物變成其鹽的一種。
5.制備藥物制劑的方法，其特征在于將權(quán)利要求1所述的式Ⅰ化合物和/或其生理無(wú)害鹽的一種，與至少一種固態(tài)、液態(tài)或半液態(tài)賦形物質(zhì)或輔助物質(zhì)制成一種合適劑量的劑型。
6.藥物制劑，包含至少一種權(quán)利要求1所述的式Ⅰ化合物和/或其生理無(wú)害鹽之一。
7.權(quán)利要求1所述式Ⅰ化合物，或其生理無(wú)害鹽用于制備藥物。
8.將權(quán)利要求1所述的式Ⅰ化合物或其生理無(wú)害鹽用于治療血栓、心肌梗塞、中風(fēng)、骨質(zhì)蔬松、動(dòng)脈硬化、發(fā)炎和/或腫瘤。
全文摘要
新的式I噁唑烷酮衍生物及其生理無(wú)害鹽，式中各基團(tuán)定義詳見(jiàn)說(shuō)明書(shū)。該式I化合物可抑制血纖維蛋白原與相應(yīng)受體的結(jié)合，從而可用于治療血栓，中風(fēng)，心肌梗塞，炎癥，動(dòng)脈硬化，骨質(zhì)疏松及腫瘤。
文檔編號(hào)A61K31/505GK1106806SQ9411535
公開(kāi)日1995年8月16日 申請(qǐng)日期1994年9月20日 優(yōu)先權(quán)日1993年9月23日
發(fā)明者J·岡特, H·珠拉希克, P·拉達(dá)茲, H·武爾茲格, G·麥爾澤, S·B·達(dá)尼勞斯基 申請(qǐng)人:默克專(zhuān)利股份有限公司