專利名稱：可持續(xù)釋放且不經(jīng)胃腸的藥物制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于生理活性肽或蛋白質(zhì)的持續(xù)或延長(zhǎng)釋放的一種可持續(xù)釋放且不經(jīng)胃腸的制劑及該制劑的制備方法。
對(duì)于治療劑的給藥，一般采用口服。然而，口服生理活性肽或蛋白質(zhì)會(huì)促使消化酶對(duì)肽或蛋白質(zhì)的水解，進(jìn)而降低了從消化道中的吸收率。因此，此類生理活性肽或蛋白質(zhì)通常是通過多次肌內(nèi)注射或皮下注射或通過靜脈滴注來給藥的。但是，這些方法對(duì)于長(zhǎng)期給藥來說不太理想，盡管在多次注射極其受限制的情況下這些方法是可以接受的。作為例舉，為了治療丙型病毒性肝炎，需要在四周或更長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)連續(xù)每天施用干擾素α(參見“JournalofClinicalandExperirnentalMedicine(IGAKUNOAYUMI)”，161，5，359-363(1992))。但在該長(zhǎng)期或頻繁的給藥過程中，病人被迫在很大的程度上受限制。因而，迫切需要開發(fā)此類生理活性肽或蛋白質(zhì)的有效和經(jīng)濟(jì)的給藥體系。
日本專利申請(qǐng)公開號(hào)2930/1988(JP-A-63-2930)披露了一種體系，其中多肽分散在聚交酯中。日本專利公開號(hào)502117/1988(JP-B-63-502117)和日本專利申請(qǐng)公開號(hào)234820/1992(JP-A-4-234820)公開了使用脂質(zhì)體的藥劑，和日本專利公開號(hào)502574/1991(JP-B-3-502574)推薦了一種藥劑，其中含有生理活性多肽的脂質(zhì)體被分散在凝膠中。
然而，當(dāng)這些藥劑被施用時(shí)，在給藥的最初階段這些藥物意想不到地大量釋放出來。因此，血液中藥物濃度升高，藥物的釋放速度不能保持在一定的范圍內(nèi)。此外，由于在制備這些制劑時(shí)使用了有機(jī)溶劑，使多肽變性，降低了其生理活性。
日本專利申請(qǐng)公開號(hào)2930/1988(JP-A-63-2930)披露了生理活性多肽的可持續(xù)釋放體系，該體系包括硬化膠原(atherocollagen)基質(zhì)和分散在該基質(zhì)中的生理活性多肽。然而，作為基質(zhì)使用的硬化膠原。來源于人類之外的或不同于人類的動(dòng)物，并可能表現(xiàn)出抗原性。
日本專利申請(qǐng)公開號(hào)22012/1988(JP-A-63-22012)披露了一種通過將生理活性多肽分散在水不溶性基質(zhì)之中并將該分散體壓模成形而制得的體系，作為多肽不經(jīng)胃腸給藥的可持續(xù)釋放的藥物制劑。該藥物制劑通過利用基質(zhì)的侵蝕在體內(nèi)控制生理活性多肽的釋放。因此，多肽可以被酶催降解或分解，以至于降低了生物利用率。
日本專利申請(qǐng)公開號(hào)85328/1986(JP-A-61-85328)披露了一種藥物制劑，它包括生理活性多肽和聚甘油脂肪酸酯的組合物，其中聚甘油脂肪酸酯分散在水中。但是，該藥物制劑就其配藥形式而言受到限制，因?yàn)樗且环N溶液。此外，由于聚甘油脂肪酸酯被用來促進(jìn)生理活性多肽的經(jīng)皮吸收。該藥物幾乎不能在較長(zhǎng)的一段時(shí)間(例如24小時(shí)或更長(zhǎng))持續(xù)釋放。
因此，本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種可持續(xù)釋放的不經(jīng)胃腸的藥物制劑，其中可抑制生理活性多肽或蛋白質(zhì)的水解，可避免降低它們的活性，并且多肽或蛋白質(zhì)的持續(xù)釋放可保持很長(zhǎng)一段時(shí)間。
本發(fā)明另一個(gè)目的是提供一種可持續(xù)釋放的不經(jīng)胃腸的藥物制劑，其中生理活性多肽或蛋白質(zhì)在給藥的早期大量釋放被抑制了，多肽或蛋白質(zhì)能夠釋放較長(zhǎng)時(shí)間。
本發(fā)明還有另外一個(gè)目的是提供一種可持續(xù)釋放的不經(jīng)胃腸的藥物制劑，其中生理活性多肽或蛋白質(zhì)可持續(xù)釋放很長(zhǎng)時(shí)間，限制了高維結(jié)構(gòu)的變性和抑制了生理活性多肽或蛋白質(zhì)的活性的降低。
本發(fā)明的進(jìn)一步的目的是提供一種可持續(xù)釋放的不經(jīng)胃腸的藥物制劑，它不含有任何引起抗原性的物質(zhì)并能釋放出生理活性多肽或蛋白質(zhì)達(dá)一個(gè)星期或更長(zhǎng)時(shí)間。
本發(fā)明還有進(jìn)一步的目的是提供一種制備藥物制劑的方法，由該方法能夠以簡(jiǎn)單和方便的方式制得具有如上所述優(yōu)異特性的藥物制劑。
經(jīng)過深入的調(diào)查和研究而實(shí)現(xiàn)上述目的之后，本發(fā)明的發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，選自眾多的聚甘油脂肪酸酯的、特定的聚甘油脂肪酸酯與生理活性多肽或蛋白質(zhì)一起使用能夠明顯地改進(jìn)生理活性多肽或蛋白質(zhì)的持續(xù)釋放，并能在很長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)釋放出生理活性多肽或蛋白質(zhì)。本發(fā)明正是基于上述發(fā)現(xiàn)而完成的。
因此，本發(fā)明的可持續(xù)釋放的不經(jīng)胃腸的藥物制劑包括含有生理活性多肽或蛋白質(zhì)(下文中只要沒有特別聲明，簡(jiǎn)單地稱作生理活性多肽)的基質(zhì)和飽和脂肪酸的聚甘油二酯。該生理活性多肽的平均分子量常常是2，000道爾頓或更高，該二酯在許多情況下是由平均聚合度約為4的聚甘油和具有16～30個(gè)碳原子的飽和脂肪酸形成的二酯。該基質(zhì)可以是柱形、顆粒狀或其它形式。該基質(zhì)可以是用來植入的可注射固體物。
通過將生理活性多肽或蛋白質(zhì)與熔化或軟化了的飽和脂肪酸的聚甘油二酯進(jìn)行混合并將該熔化混合物進(jìn)行模壓成形而制得可持續(xù)釋放的藥物制劑。
在本說明書中，術(shù)語“平均聚合度為4的聚甘油”指作為主要化合物的聚甘油的聚合度(它是由羥值的端基分析法測(cè)得的)并包括四甘油以及作為主要組分的四甘油和不可避免的甘油或甘油聚合物(例如二甘油、三甘油、五甘油，等等)的混合物。因此，聚甘油的平均聚合度可以是約3.7至4.3。
術(shù)語“二酯”指主要化合物的酯鍵的平均值(它是從聚甘油脂肪酸酯的酯值測(cè)得的)，和不僅僅包括一種二酯而且還包括一種混合物，該混合物含有作為主要組分的二酯以及不可避地與其共存的或作為雜質(zhì)在的單酯、三酯。因此，在該二酯中酯鍵的平均值可以是約1.7～2.3。
在基質(zhì)或脂肪酸聚甘油酯不是單一化合物而是混合物的情況下，該物質(zhì)不顯示出明顯的熔點(diǎn)，但在特定的溫度下軟化。在本說明書中所使用的術(shù)語“熔點(diǎn)”在其本意中還包括此類混合物的軟化點(diǎn)。
作為本發(fā)明中生理活性多肽，各種具有生理活性的多肽和蛋白質(zhì)都能采用。該生理活性多肽的平均分子量，例如是約2，000道爾頓或更高，優(yōu)選約5，000～1，000，000道爾頓，更優(yōu)選約10，000～500，000道爾頓，以及特別是約10，000～100，000道爾頓。優(yōu)選的生理活性多肽包括劃分為蛋白質(zhì)的分子，該蛋白質(zhì)在生物化學(xué)領(lǐng)域中被表述為具有高維結(jié)構(gòu)。
生理活性多肽按類來分，例如包括蛋白質(zhì)、酶、核蛋白、糖蛋白、脂蛋白、具有類激素活性的多肽、這些分子的興奮劑、包括拮抗劑的合成類似物等。
本發(fā)明可適用于各種生理活性多肽，并且它們的種類并不嚴(yán)格受限制。作為生理活性多肽的例子，可列舉的有免疫控制因子、淋巴細(xì)胞活素、單核因子、細(xì)胞活素、酶、抗體、生長(zhǎng)刺激因子、生長(zhǎng)抑制因子、激素、疫苗(包括病毒、細(xì)菌、寄生蟲和立克次氏體的抗原)、凝血因子，及其各種前體蛋白質(zhì)、突變蛋白質(zhì)和與其類似的其它物質(zhì)。
作為說明，生理活性多肽例如包括以下生理活性高分子化合物，突變蛋白質(zhì)和其類似物。
(1)干擾素(α-、β-、γ-等)，白細(xì)胞介素(IL-1，IL-2，IL-3，IL-4，IL-5，IL-6，IL-7，IL-8，IL-10，IL-11)，抗變態(tài)反應(yīng)性因子，抑制因子，細(xì)胞毒素糖蛋白，免疫-細(xì)胞毒素因子，免疫-毒素，淋巴細(xì)胞毒素，腫瘤壞死因子(TNF-α，TNF-β，或類似物)，惡病質(zhì)素，制瘤素，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF-α，TGF-β，等等)，造血因子(例如促紅細(xì)胞生成素)，粒細(xì)胞-菌落刺激因子(G-CSF)，粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞菌落刺激因子(GM-CSF)，巨噬細(xì)胞-菌落刺激因子(M-CSF)，巨噬細(xì)胞多肽，B-細(xì)胞因子(例如B-細(xì)胞生長(zhǎng)因子，等)，T-細(xì)胞因子，等等。
(2)生長(zhǎng)因子，例如，神經(jīng)生長(zhǎng)因子(NGF)，神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(NTF)，對(duì)頭顱神經(jīng)細(xì)胞有作用的多肽，上皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子(EGF)，胰島狀生長(zhǎng)因子(IGF)，生長(zhǎng)激素(GH)，成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(FGF)，成骨質(zhì)生長(zhǎng)因子，atrical促尿鈉排泄因子(ANP)，軟骨誘發(fā)因子以及其它物質(zhì)。屬于這一類的生理活性多肽還包括，例如甲狀旁腺激素(PTH)，內(nèi)絲氨酸(endoserine)及類似物。
(3)具有血小板生長(zhǎng)作用的生理活性多肽，比如血小板衍生的生長(zhǎng)因子(PDGF)，等等。
(4)具有酶催作用的生理活性多肽，例如包括因子Ⅷ，因子Ⅸ，血纖維蛋白溶解因子，組織纖維蛋白溶酶原活化劑(TPA)，尿激酶，蛋白尿激酶，鏈激酶，脂肪皮質(zhì)素(lipocortin)，大皮質(zhì)素(macrocortin)，蛋白質(zhì)C，C-活性蛋白質(zhì)，血管緊張肽原酶抑制劑，金屬蛋白酶，金屬蛋白酶的組織抑制劑(TIMP)，超氧化物歧化酶(SOD)，等等。
(5)具有激素那樣的作用的生理活性多肽，比如胰島素，腸促胰激素，生長(zhǎng)激素釋放因子(GRF)，高血糖素，胃泌激素，催乳激素，促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)，甲狀腺刺激激素(TSH)，促黃體生長(zhǎng)激素(LH)，促卵泡刺激激素(FSH)，縮膽囊肽，人絨毛膜促性腺激素(HCG)，白細(xì)胞激肽，胸腺素(thymocin)，蠕動(dòng)素，激肽釋放酶，等等。
(6)作為疫苗抗原的生理活性多肽包括這些抗原例如HTLV-Ⅰ，HTLV-Ⅱ，受滋病毒類(例如HTLV-Ⅲ/LAV/HIV和HIV-2，等等)，細(xì)胞巨化病素，甲型肝炎病毒，乙型肝炎病毒，丙型肝炎病毒，單純性Ⅰ型皰疹病毒，單純性Ⅱ型皰疹病毒，瘧疾，隱蔽性狂犬病逆轉(zhuǎn)錄病毒，傳染性胃腸炎病毒，副流感病毒，流感病毒，輪病毒類，呼吸多核病毒，水痘-帶狀皰疹病毒，EB病毒，百日咳；和革蘭氏陰性細(xì)菌如假單胞菌屬，內(nèi)毒素，破傷風(fēng)類毒素及其它。此類生理活性多肽可以單獨(dú)施用，或與半抗原配合使用，或與輔助劑結(jié)合使用。
這些生理活性多肽可以是天然的，或通過遺傳組合而制得的。生理活性多肽可以有糖基鏈，該糖基鏈的結(jié)構(gòu)可以不同。此外，生理活性多肽的例子還包括突變體，衍生物，相關(guān)物或類似物，或上述多肽和蛋白質(zhì)的活性片段。
生理活性多肽可以單獨(dú)使用或結(jié)合使用。能夠激活該生理活性多肽的物質(zhì)和/或與該物質(zhì)具有算術(shù)的或協(xié)同的效應(yīng)的其他試劑能夠較好地與該生理活性多肽結(jié)合使用。例如，干擾素α能夠與激活物質(zhì)或試劑例如白細(xì)胞介素、香菇糖、minophagen或類似物結(jié)合使用。激活物質(zhì)或試劑可以單獨(dú)作用或與生理活性多肽結(jié)合使用。
本發(fā)明的特征在于，通過與眾多聚甘油脂肪酸酯中的物定聚甘油脂肪酸酯結(jié)合，該生理活性多肽可持續(xù)釋放很長(zhǎng)時(shí)間。
在聚甘油脂肪酸酯中，術(shù)語“聚甘油”指“一種多羥基醇，在其每一個(gè)分子中有n(當(dāng)是環(huán)狀結(jié)構(gòu)時(shí))至n+2(當(dāng)是直鏈或支鏈時(shí))個(gè)羥基，和n-1(當(dāng)是直鏈或支鏈時(shí))至n(當(dāng)是環(huán)狀結(jié)構(gòu)時(shí))個(gè)醚鍵”[“聚甘油酯”SakamotoYakuhinKogyoCO.Ltd,Japan出版發(fā)行，PP12(May2,1986)]。聚甘油能夠通過甘油的脫水縮合制得，或者從甘油蒸餾后殘留物中回收而得。
當(dāng)該組分與生理活性多肽結(jié)合使用時(shí)，本發(fā)明采用了飽和脂肪酸的聚甘油二酯。當(dāng)脂肪酸是不飽和脂肪酸時(shí)，生理活性多肽會(huì)在早期釋放出來，極大地減弱或降低了持續(xù)釋放作用。此外，甚至當(dāng)該化合物是由聚甘油和飽和脂肪酸形成的酯時(shí)，單酯、三酯、四酯、五酯或類似物會(huì)顯著損害或降低生理活性多肽的持續(xù)釋放作用。
飽和脂肪酸的例子包括具有16～30個(gè)碳原子的飽和脂肪酸，比如棕櫚酸，十七烷酸，硬脂酸，花生酸，山萮酸，二十四烷酸，蠟酸，褐煤酸，蜂花酸，等等。飽和脂肪酸的優(yōu)選例子包括具有16～22個(gè)碳原子的脂肪酸(例如，棕櫚酸，硬脂酸，山萮酸，等)，特別好的是棕櫚酸，硬脂酸及類似物。
這些飽和脂肪酸的二酯可以是由單獨(dú)的脂肪酸或由兩種或多種脂肪酸的混合物形成的二酯。
聚甘油的聚合度并不特意限定在特定值(該值對(duì)持續(xù)釋放性能沒有不利影響)并選自取決于脂肪酸種類的范圍。
優(yōu)選的聚甘油具有平均聚合度為約3-5，尤其是4。當(dāng)平均聚合度低于3或高于5時(shí)，取決于飽和脂肪酸的種類，生理活性多肽易于被釋放或解脫出來，并且在某些情況下幾乎不會(huì)賦予其很高的持續(xù)釋放性能。因此，平均聚合度為4的聚甘油使用起來是合理的。
飽和脂肪酸的聚甘油二酯的熔點(diǎn)例如是40～60℃，優(yōu)選約42～58℃和更優(yōu)選的45～55℃。
優(yōu)選的飽和脂肪酸的聚甘油二酯是由平均聚合度為4的聚甘油和具有16～22個(gè)碳原子的飽和脂肪酸形成的。
飽和脂肪酸的聚甘油二酯的例子包括三甘油二酯，比如二棕櫚酸三甘油酯，二硬脂酸三甘油酯和二山萮酸三甘油酯；四甘油二酯，比如二棕櫚酸四甘油酯，雙十七烷酸四甘油酯，二硬脂酸四甘油酯，二花生酸四甘油酯，二山萮酸四甘油酯，雙二十四烷酸四甘油酯，二蠟酸四甘油酯，三褐煤酸四甘油酯，二蜂花酸四甘油脂，單棕櫚酸單硬脂酸四甘油酯，單棕櫚酸單山萮酸四甘油酯和單硬脂酸單山萮酸四甘油酯；五甘油二酯，比如二棕櫚酸五甘油酯，二硬脂酸五甘油酯，二山五甘油酯及類似物。二酯的優(yōu)選實(shí)例包括四甘油二酯類，比如二棕櫚酸四甘油酯，二硬脂酸四甘油酯，二山萮酸四甘油酯和其它類似物。這些二酯可以獨(dú)立地使用或結(jié)合使用。
聚甘油二酯可用作乳化劑，作為食品添加劑，其在體內(nèi)的安全性已被證實(shí)。此外，二酯最終在體內(nèi)被吸收而且不存在抗原性。
包括聚甘油較高級(jí)脂肪酸酯和多肽或蛋白質(zhì)的基質(zhì)已披露于日本專利申請(qǐng)公開號(hào)223533/1990(JP-A-2-223533)，EP-A-443572，日本專利申請(qǐng)公開號(hào)237/1993(JP-A-5-2237)和132416/1993(JP-A-5-132416)。然而，這些現(xiàn)有的文獻(xiàn)并沒有報(bào)道，包括飽和脂肪酸聚甘油二酯和生理活性多肽的結(jié)合物的基質(zhì)能夠在非常長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)釋放出生理活性多肽。
本發(fā)明的藥物制劑是由包括生理活性多肽和二酯的基質(zhì)組成。通常，優(yōu)選的制劑是由生理活性多肽分散在二酯中的基質(zhì)制得的。該基質(zhì)優(yōu)選在室溫下或環(huán)境溫度(5～35℃)下為固體形式，并且，生理活性多肽通常均勻分散在二酯中。當(dāng)生理活性多肽在制備過程中溶于熔化了的二酯中時(shí)，均勻混合得到的藥物制劑是理想的，其中多肽在室溫下以固體形式進(jìn)行分散。此類藥物制劑的特征在于在很大的程度上抑制了生理活性多肽在施用的早期階段的釋放，并在很長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)持續(xù)地或連續(xù)地釋放多肽，同時(shí)保持其高維結(jié)構(gòu)。
生理活性多肽對(duì)于二酯的比例可在寬范圍內(nèi)選擇，生理活性多肽在由兩組分組成的基質(zhì)中的比率例如是約0.0001～50%(重量)，優(yōu)選約0.001～20%(重量)和更優(yōu)選約0.001～10%(重量)，剩下的由二酯構(gòu)成。
如果需要，該基質(zhì)中可添加通常在固體藥物制劑的領(lǐng)域中使用的試劑，比如賦形劑，粘合劑和崩解劑，以及各種添加劑如穩(wěn)定劑、防腐劑和類似物。穩(wěn)定劑的例子包括明膠，清蛋白，球蛋白，魚精蛋白，海藻糖，D-葡萄糖，葡聚糖及其它。作為防腐劑，例如可列舉對(duì)羥苯甲酸酯類(例如羥苯甲酸甲酯，羥苯甲酸丙酯等)，芐醇，氯代丁醇，乙基汞硫代水楊酸鈉，等等。
可持續(xù)釋放的不經(jīng)胃腸的藥物制劑可以是任何形式的，只要不經(jīng)胃腸施用或非口服，而且通常以這樣一種劑量形式由基質(zhì)形成，以使病人不經(jīng)受過多的疼痛或痛苦，例如，一種小型或壓縮的基質(zhì)。本發(fā)明的特征是，甚至這樣的小型或壓縮基質(zhì)可以借助于(例如)注射針來施用，該生理活性多肽能夠持續(xù)釋放很長(zhǎng)時(shí)間。作為說明，與生理活性多肽的單獨(dú)或獨(dú)立施用相比較，本發(fā)明藥物制劑的非口服施用能夠延長(zhǎng)生理活性多肽在血液中的時(shí)間，例如7天或更長(zhǎng)。因此，能夠極大地減少該制劑的劑量時(shí)間和疼痛或痛苦。
該藥物制劑可用作，例如能夠皮下注射施用或肌內(nèi)注射施用(例如藥丸或植入物，等)的可注射固體，轉(zhuǎn)化粘液質(zhì)可吸收的組合物如栓劑。該制劑的形狀或形式能夠從取決于配藥形式的范圍內(nèi)選擇，并且，例如可以是粉料或顆粒料形式如粉劑、粒劑或丸劑；以扁平、橢圓、棒條或柱的形式如用來植入的可注射藥丸或片劑；或以球形或橢圓形如栓劑。當(dāng)用來注射時(shí)，該制劑常常以柱或粉的形式。該藥物制劑的優(yōu)選形式包括，例如柱形如圓柱形式，和顆粒形式如球形。
根據(jù)配藥形式還可選擇本發(fā)明的非經(jīng)胃腸的或非口服的藥物制劑的尺寸，只要它不使病人過分痛苦。對(duì)于注射來說，當(dāng)制劑是柱形基質(zhì)時(shí)，其尺寸例如是直徑約3mm或以下，長(zhǎng)約30mm或以下，優(yōu)選直徑約1mm或以下，長(zhǎng)度約20mm或以下，它能夠通過使用11G或以下的針頭施用，更優(yōu)選直徑約0.1～1mm和長(zhǎng)度約1～20mm，在實(shí)際使用時(shí)優(yōu)選的是以圓筒或圓柱形式的?？勺⑸淞罨|(zhì)的粒徑是最大直徑約1mm或以下，優(yōu)選約150μm或以下，更優(yōu)選約1～100μm。根據(jù)藥物制劑的形式或形狀可以選擇基質(zhì)的重量，對(duì)于注射來說，其重量常常是，例如約40mg或以下，優(yōu)選約1～25mg。
可通過各種方法制備本發(fā)明的藥物制劑，最好是不使用可使多肽變性的有機(jī)溶劑。作為這樣的方法例如可列舉一種方法，該方法包括將生理活性多肽混合到熔化或軟化了的飽和脂肪酸聚甘油二酯中，然后將所得熔化混合物模壓成一種制劑。雖然生理活性多肽在水溶液中是熱力學(xué)不穩(wěn)定的，但是，固體形式如凍干粉末卻是穩(wěn)定的。因此，呈固體粉末或顆粒形式如干粉的生理活性多肽能夠較好地用于均勻混合。
在模壓時(shí)，可根據(jù)藥物制劑的形式或形狀使用任何一種模壓方法。例如，通過以下方式能夠得到一種注劑用針頭將熔化混合物吸入注射器，然后將吸入物從針頭擠出得到柱狀產(chǎn)品；或?qū)⑷刍旌衔锏稳胄D(zhuǎn)板或盤中，然后離心或翻滾該液滴得到球狀產(chǎn)品。此外，細(xì)顆粒藥物制劑可通過以下方式制得將熔化混合物噴成霧狀并急冷粉末產(chǎn)品；或?qū)⒊尚萎a(chǎn)品如丸劑通入粉碎裝置如噴射碾機(jī)中得到細(xì)粒料。
下面的實(shí)施例和試驗(yàn)例僅僅是想要進(jìn)一步說明本發(fā)明，而不應(yīng)認(rèn)為是限制本發(fā)明的范圍。
實(shí)施例實(shí)施例1二棕櫚酸四甘油酯(300mg；酯鍵數(shù)2.0；由SakamotoYakuhinKogyoCo,Ltd.Japan制造)在48℃下加熱熔化，然后添加7.2mg凍干粉末干擾素α。通過使用注射器，部分熔化混合物被吸進(jìn)11G的針頭，在室溫下冷卻，吸入物從針頭擠出得到圓柱形基質(zhì)藥物制劑(直徑1mm，長(zhǎng)度10mm，重量約10mg)。
實(shí)施例2二硬脂酸四甘油酯(300mg，酯鍵數(shù)2.0；由SakamotoYakuhinKogyoCo.Ltd，Japan制造。)在58℃下加熱熔化，然后向該熔化物加入7.2mg凍干粉末干擾素α。用注射器將一部分熔化混合物吸進(jìn)11G的針頭，在室溫下冷卻。吸入物被擠出得到圓柱形基質(zhì)藥物制劑(直徑1mm，長(zhǎng)度10mm，重量約10mg)。
實(shí)施例3按照與實(shí)施例1中相同的方法制備二棕櫚酸四甘油酯和凍干粉末干擾素α的熔化混合物。將熔化混合物吸進(jìn)1ml注射器(TerumoCo,Ltd,Japan)，并保持溫度在50℃，用空氣噴槍(HakukoCo,Ltd,Japan)將該基質(zhì)霧化，并從27G的針頭(TerumoCo,Ltd,Japan)擠出得到球形物料。該球形物料通過篩網(wǎng)(16目)除去直徑1mm或更高的粒狀產(chǎn)品。
實(shí)施例4在48℃下加熱熔化后，向熔化了的二棕櫚酸四甘油酯(300mg;SakamotoYakuhinKogyoCo,Ltd,Japan)中加入1.5mg凍干粉末白細(xì)胞介素-2。用注射器將一部分熔化混合物吸進(jìn)11G的針頭，在室溫下冷卻，然后將吸入物從針頭擠出得到圓柱形基質(zhì)藥物制劑，其直徑為1mm，長(zhǎng)度為20mm和重量為約20mg。
實(shí)施例5二棕櫚酸四甘油酯(300mg;SakamotoYakuhinKogyoCo,Ltd,Japan)在48℃下加熱熔輪，然后向該熔化物添加1.5mg凍干粉末胰島素。用注射器將熔化混合物吸進(jìn)11G的針頭，并在室溫下冷卻。吸入物從針頭中擠出得到圓柱形基質(zhì)藥物制劑(直徑1mm，長(zhǎng)度20mm，約20mg重量)。
對(duì)比實(shí)施例1代替二棕櫚酸四甘油酯，使用單棕櫚酸甘油酯(酯鍵數(shù)1.0;RikenVitaminCo,Ltd,Japan)按照與實(shí)施例1中同樣的方法得到圓柱形基質(zhì)藥物制劑(直徑1mm，長(zhǎng)度10mm，重量約10mg)。
對(duì)比實(shí)施例2代替二棕櫚酸四甘油酯，使用單棕櫚酸二甘油酯(酯鍵數(shù)1.0;SakamotoYakuhinKogyoCo,Ltd,Japan)重復(fù)實(shí)施例1的操作過程得到圓柱形基質(zhì)藥物制劑，其直徑1mm，長(zhǎng)度10mm和重量約10mg。
對(duì)比實(shí)施例3代替二硬脂酸四甘油酯，使用單硬脂酸甘油酯(酯鍵數(shù)1.0;TakedaChemicalIndustries,Ltd,Japan)，按照與實(shí)施例2中同樣方法制得圓柱形藥物制劑(直徑1mm，長(zhǎng)度10mm，重量約10mg)。
對(duì)比實(shí)施例4代替二硬脂酸四甘油酯，使用單硬脂酸二甘油酯(酯鍵數(shù)1.0;由SakamotoYakuhinKogyoCo,Ltd,Japan制造)，重復(fù)實(shí)施例2的操作過程得到圓柱形基質(zhì)藥物制劑，其直徑為1mm，長(zhǎng)度為10mm和重量約10mg。
對(duì)比實(shí)施例5
代替二硬脂酸四甘油酯，使用單硬脂酸四甘油酯(酯鏈數(shù)1.0，SakamotoYakuhinKogyoCo,Ltd,Japan)，按照與實(shí)施例2中同樣操作過程制得圓柱形藥物制劑(直徑1mm，長(zhǎng)度10mm和重量約10mg)。
對(duì)比實(shí)施例6代替二硬脂酸四甘油酯，使用三硬脂酸四甘油酯(酯鍵數(shù)3.0;由SakamotoYakuhinKogyoCo,Ltd,Japan制造)，重復(fù)實(shí)施例2中同樣的操作過程得到圓柱形藥物制劑(直徑1mm，長(zhǎng)度10mm，重量約10mg)。
實(shí)施例6代替二棕櫚酸四甘油酯，使用二肉豆蔻酸四甘油酯(酯鍵數(shù)2.0;SakamotoYakuhinKogyoCo,Ltd,Japan)之外，按照與在實(shí)施例2中同樣方法制得圓柱形藥物制劑(直徑1mm，長(zhǎng)度10mm，重量約10mg)。
試驗(yàn)例在實(shí)施例1和2以及對(duì)比實(shí)施例1～6中得到的基質(zhì)藥物制劑分別用注射器由11G的針頭按10mg的劑量在雄性JCL-SD小鼠(齡期6個(gè)星期)以背部進(jìn)行皮下注射。每一圓柱形基質(zhì)藥物制劑含有4×107國(guó)際單位(IU)的干擾素α的水溶液。
在施藥后，隨著時(shí)間的推移從小鼠尾部靜脈收集0.6ml血液，得到血漿樣本。血漿樣本分別取自三只小鼠，使用兩種抗干擾素α抗體，由疊層(Sandwich)ELISA測(cè)定每一血漿樣本中干擾素α的濃度，并計(jì)算其平均值。作為干擾素α標(biāo)準(zhǔn)單位，使用了Canferon-TM(TakedaChemicalIndustries,Ltd,Japan)。在施用后隨著時(shí)間的推移，血漿中干擾素α的濃度平均值被列于表1和2。
表1和2中，術(shù)語“ND”指“不可檢測(cè)的”。
從表1和2可明顯看出，通過使用聚甘油較高級(jí)脂肪酸酯當(dāng)中的二棕櫚酸四甘油酯和二硬脂酸四甘油酯分別獲得的實(shí)施例1和實(shí)施例2的藥物制劑能夠持續(xù)釋放干擾素α達(dá)一個(gè)星期或更長(zhǎng)時(shí)間，而且干擾素α的釋放時(shí)間比對(duì)比實(shí)施例的藥物制劑的長(zhǎng)2倍或更多。


權(quán)利要求
1.一種可持續(xù)釋放的不經(jīng)胃腸的藥物制劑，它包括一種含有生理活性多肽或蛋白質(zhì)和飽和脂肪酸聚甘油二酯的基質(zhì)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的可持續(xù)釋放的不經(jīng)胃腸的藥物制劑，其中聚甘油的平均聚合度為4。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的可持續(xù)釋放的不經(jīng)胃腸的藥物制劑，其中飽和脂肪酸具有16～30個(gè)碳原子。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的可持續(xù)釋放的不經(jīng)胃腸的藥物制劑，其中聚甘油的平均聚合度為4和飽和脂肪酸具有16～30個(gè)碳原子。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的可持續(xù)釋放的不經(jīng)胃腸的藥物制劑，其中該生理活性多肽或蛋白質(zhì)被分散在該二酯中。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的可持續(xù)釋放的不經(jīng)胃腸的藥物制劑，其中該生理活性多肽或蛋白質(zhì)具有的分子量為2，000道爾頓或更高。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的可持續(xù)釋放的不經(jīng)胃腸的藥物制劑，其中生理活性多肽或蛋白質(zhì)是干擾素、白細(xì)胞介素或胰島素。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的可持續(xù)釋放的不經(jīng)胃腸的藥物制劑，其中該飽和脂肪酸具有16-22個(gè)碳原子。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的可持續(xù)釋放的不經(jīng)胃腸的藥物制劑，其中該飽和脂肪酸是棕櫚酸或硬脂酸。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的可持續(xù)釋放的不經(jīng)胃腸的藥物制劑，其中生理活性多肽或蛋白質(zhì)在基質(zhì)中所占比例為0.0001～50%(重量)。
11.根據(jù)權(quán)利要求1的可持續(xù)釋放的不經(jīng)胃腸的藥物制劑，其中該基質(zhì)是以柱形或顆粒形式的。
12.根據(jù)權(quán)利要求1的可持續(xù)釋放的不經(jīng)胃腸的藥物制劑，其中該基質(zhì)是用來植入的可注射固體。
13.一種可持續(xù)釋放的不經(jīng)胃腸的藥物制劑，它包括一種含有平均分子量為5，000～1，000，000道爾頓的生理活性多肽或蛋白質(zhì)和平均聚合度為4的聚甘油與具有16～20個(gè)碳原子的飽和脂肪酸的二酯的基質(zhì)，基中該基質(zhì)是可以皮下注射施用或肌內(nèi)注射施用的，以及，以該基質(zhì)為基礎(chǔ)有0.001～20%(重量)的生理活性多肽或蛋白質(zhì)分散在該二酯中。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的可持續(xù)釋放的不經(jīng)胃腸的藥物制劑，其中該飽和脂肪酸是棕櫚酸、硬脂酸或山萮酸。
15.根據(jù)權(quán)利要求13的可持續(xù)釋放的不經(jīng)胃腸的藥物制劑，其中該二酯的熔點(diǎn)為40～60℃，該基質(zhì)在室溫下是固體形式。
16.根據(jù)權(quán)利要求13的可持續(xù)釋放的不經(jīng)胃腸的藥物制劑，其中該生理活性多肽或蛋白質(zhì)是干擾素。
17.一種制備可持續(xù)釋放的不經(jīng)胃腸的藥物制劑的方法，它包括將生理活性多肽或蛋白質(zhì)與熔化了的或軟化了的飽和脂肪酸聚甘油二酯進(jìn)行混合，然后模壓該熔化了的混合物。
18.根據(jù)權(quán)利要求17的制備可持續(xù)釋放的不經(jīng)胃腸的藥物制劑的方法，其中熔化混合物被模壓成柱形或顆粒形。
19.根據(jù)權(quán)利要求17的制備可持續(xù)釋放的不經(jīng)胃腸的藥物制劑的方法，其中以干粉形式的生理活性多肽或蛋白質(zhì)與熔化了的或軟化了的二酯混合。
全文摘要
一種不經(jīng)胃腸的藥物制劑，它包括一種含有生理活性多肽或蛋白質(zhì)和飽和脂肪酸聚甘油二酯的基質(zhì)，該基質(zhì)在室溫下是固體形式。生理活性多肽或蛋白質(zhì)的分子量是2,000道爾頓或更高。飽和脂肪酸包括具有16～30個(gè)碳原子的脂肪酸，如棕櫚酸、硬脂酸等等。該基質(zhì)可以是柱形或顆粒形的。該不經(jīng)胃腸的藥物制劑能夠用作皮下施用的或肌內(nèi)施用的可注射固體(例如用來植入的丸劑或片劑)、栓劑或類似物，并且能夠長(zhǎng)久持續(xù)地釋放生理活性多肽或蛋白質(zhì)達(dá)一個(gè)星期或更長(zhǎng)時(shí)間。
文檔編號(hào)A61K9/14GK1104488SQ94115750
公開日1995年7月5日 申請(qǐng)日期1994年8月24日 優(yōu)先權(quán)日1993年8月26日
發(fā)明者山懸豐, 伊賀勝美, 岡田弘晃 申請(qǐng)人:武田藥品工業(yè)株式會(huì)社