專利名稱：穩(wěn)定的、冷凍干燥的硫化三(環(huán)氮丙基)磷(噻替派)組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及抗腫瘤烷化劑(N，N′，N″-三亞乙基磷酰胺)的穩(wěn)定的、冷凍干燥的組合物和通過將活性成分和藥學(xué)上可接受的堿化劑共冷凍干燥制備上述組合物的方法。
環(huán)化三(環(huán)氮丙基)磷是一種吖丙啶型化合物，也稱為1，1′，1″-硫次膦基三氮丙啶，具有下列結(jié)構(gòu) 它是一種多官能烷化劑，用于乳腺癌、卵巢癌等腫瘤病癥的化學(xué)治療和膀胱表面乳頭狀癌的治療。美國專利2，670，347和4，918，199報導(dǎo)了該化合物的制備。
目前，市場已有非腸胃道使用的藥劑形式的硫化三(環(huán)氮丙基)磷的供應(yīng)，系可重新溶解的無菌粉末，它含有硫化三(環(huán)氮丙基)磷粉末、氯化鈉和碳酸氫鈉混合物。當使用注射用無菌水復(fù)溶時，產(chǎn)生的溶液的pH約為7.6。不論是以其原來的粉末狀還是以重新溶解狀，硫化三(環(huán)氮丙基)磷必須在冷藏條件下(2-8℃)貯藏。但即使在冷藏條件下，以重新溶解的溶液形式貯藏時，穩(wěn)定期也僅5天。
已知硫化三(環(huán)氮丙基)磷無菌粉末用水介質(zhì)重新溶解后，會迅速降解成呈云霧狀的混濁液。據(jù)推理，產(chǎn)生云霧狀混濁是由于該化合物暴露于水時產(chǎn)生了聚合反應(yīng)。目前已經(jīng)知道，硫化三(環(huán)氮丙環(huán))磷整體降解時，會消耗水，因此，可以檢測出水含量的降低。已有報導(dǎo)，溶液在堿性pH時更加穩(wěn)定。
人們已經(jīng)進行了多種嘗試，以穩(wěn)定硫化三(環(huán)氮丙基)磷組合物，減緩或避免在水介質(zhì)中的云霧狀混濁的發(fā)生。根據(jù)碳酸氫鈉的存在會使粉末的環(huán)境堿性化并通過pH機制使硫化三(環(huán)氮丙基)磷穩(wěn)定化這一理論，在粉末配方中加入作為穩(wěn)定劑的碳酸氫鈉。然而，與上述理論相反，數(shù)據(jù)顯示，無菌水中的碳酸氫鈉的存在并未使硫化三(環(huán)氮丙基)磷穩(wěn)定化和阻止云霧狀混濁快速地發(fā)生。
因此，需要一種穩(wěn)定性增加的、在用水介質(zhì)重新溶解后，不會快速發(fā)生上述的呈云霧狀混濁的硫化三(環(huán)氮丙基)磷的配方。
本領(lǐng)域的技術(shù)人員都知道，將在水溶液中較不穩(wěn)定的產(chǎn)物冷凍干燥，可使產(chǎn)物穩(wěn)定化，并因此具有較水溶液更長的貯存壽命，加上凍干的產(chǎn)物較之粉末狀的產(chǎn)物具有在注射投藥前可迅速溶解和順利地重新恢復(fù)成水溶液的優(yōu)點。將在水溶液中不穩(wěn)定的產(chǎn)物冷凍干燥的另一個優(yōu)點是可在液體狀態(tài)下加工和灌入制劑容器，低溫下干燥，由此消除不利的熱效應(yīng)，然后在可能更穩(wěn)定的干燥狀態(tài)下貯存。(見Remington′sPharmaceuticalSciences，15thedition，pp.1483-1485，(1975))。因此，冷凍干燥可能是獲得穩(wěn)定性更好的硫化三(環(huán)氮丙基)磷的配方的理想方法。
然而，本發(fā)明者發(fā)現(xiàn)，將硫化三(環(huán)氮丙基)磷的水溶液冷凍干燥并未導(dǎo)致穩(wěn)定性的顯著提高或恢復(fù)成水溶液后云霧狀混濁形成的顯著減少。
本發(fā)明的目的在于提供一種穩(wěn)定性增加和在水介質(zhì)中不會迅速產(chǎn)生云霧狀混濁的硫化三(環(huán)氮丙基)磷組合物。
本發(fā)明的另一個目的在于提供一種制備用于提高穩(wěn)定性的硫化三(環(huán)氮丙基)磷組合物的方法。
本發(fā)明的還有一個目的在于提供一種在注射投藥前，可迅速溶解和順利地恢復(fù)成水溶液的硫化三(環(huán)氮丙基)磷組合物。
本發(fā)明的上述和其他的目的和優(yōu)點是通過包括一種下述用于非腸道使用的硫化三(環(huán)氮丙基)磷組合物而實現(xiàn)的，該組合物由硫化三(環(huán)氮丙基)磷和藥學(xué)上可接受的堿(由此可使該組合物用水稀釋劑溶解成水溶液時具有7-9的pH)的共凍干而制得。令人驚奇的發(fā)現(xiàn)是，冷凍干燥前在硫化三(環(huán)氮丙基)磷組合物中加入藥學(xué)上可接受的堿后所得產(chǎn)物的穩(wěn)定性顯著增加，用水介質(zhì)重新恢復(fù)成溶液時，減少了云霧狀混濁的形成。
“藥學(xué)上可接受的堿”可選自其分子可吸收質(zhì)子的任何藥學(xué)上可接受的物質(zhì)，但不是碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉、磷酸鈉和氫氧化鈉等親核試劑。
按照本發(fā)明的工藝，在硫化三(環(huán)氮丙基)磷水溶液中加入藥學(xué)上可接受的堿以獲得滴定在7-9水平的溶液的pH，由此制備改良的硫化三(環(huán)氮丙基)磷組合物。然后將所得的溶液用常規(guī)的冷凍干燥技術(shù)冷凍干燥。所得的產(chǎn)物在重新構(gòu)成溶液時，混濁程度有較大減少。
不受本發(fā)明的任何特殊理論的限制，假設(shè)藥學(xué)上可接受的堿與硫化三(環(huán)氮丙基)磷的共凍干導(dǎo)致堿在硫化三(環(huán)氮丙基)磷結(jié)晶表面的沉積，結(jié)果形成一個堿性的微小環(huán)境從而減緩了由質(zhì)子促進的硫化三(環(huán)氮丙基)磷溶液的聚合。這可以解釋硫化三(環(huán)氮丙基)磷與堿的固體混合不能減緩混濁的形成，而冷凍干燥前在溶液中加入堿可使產(chǎn)物減少產(chǎn)生混濁。因此，本發(fā)明是對用于非腸道使用的冷凍干燥的硫化三(環(huán)氮丙基)磷組合物的制備工藝的改進，該改進包括在冷凍干燥前加入可接受量的藥學(xué)上可接受的堿以促進堿與硫化三(環(huán)氮丙基)磷的緊密接觸，在硫化三(環(huán)氮丙基)磷分子周圍形成保護層。
對本發(fā)明的硫化三(環(huán)氮丙基)磷活性成分的說明在美國專利2，670，347和4，918，199中已有描述，并作為參考引入本發(fā)明的應(yīng)用中。
根據(jù)本發(fā)明，凍干的硫化三(環(huán)氮丙基)磷制劑由水溶液中的硫化三(環(huán)氮丙基)磷的整體濃縮物制得。硫化三(環(huán)氮丙基)磷的整體濃縮物的pH約為6.0。將濃度高于硫化三(環(huán)氮丙基)磷整體溶液的另一藥學(xué)上可接受的堿的水溶液加入至硫化三(環(huán)氮丙基)磷的整體溶液中，將生成的溶液的pH提高至7-9的水平，8-9尤佳。然后將溶液滅菌過濾，灌入管形瓶中，冷凍干燥。在下述條件下冷凍干燥較為理想冷凍周期-30℃，至少2小時一級干燥以2℃/小時的速率將擱架從-30℃加熱至0℃。
二級干燥將產(chǎn)物保持在約6℃的溫度至少3小時。
用干燥的過濾過的氮氣解除真空。然后將所得的產(chǎn)物最好在冷藏條件下貯存。在將制劑投藥給患者前，用注射用無菌水等藥學(xué)上可接受的稀釋劑將凍干產(chǎn)物重新恢復(fù)成溶液進行注射。
據(jù)認為，其他成分可以包含在本發(fā)明的產(chǎn)物的配方中。根據(jù)需要，這些成分可以包括潤濕劑或乳化劑、殺菌劑或防腐劑。也可以包括非電解質(zhì)、如甘露醇、右旋糖、蔗糖或葡聚糖等非親核性填充劑，以改善凍干餅的特性。根據(jù)前面的詳細說明，本領(lǐng)域的技術(shù)人員還可以聯(lián)想到上述成分的多種變動以及其他合適的載體。所有這些顯著的變動都包括在附后的權(quán)利要求的范圍之內(nèi)。
下述實施例顯示了組合物的制備和本發(fā)明的凍干制劑與不用堿化劑而冷凍干燥的劑型的比較。這些實施例不應(yīng)該被認為是對本發(fā)明的權(quán)利要求范圍的限制。
實施例1用10g碳酸氫鈉在120ml水的溶液將20mg/ml硫化三(環(huán)氮丙基)磷無菌過濾水溶液0.5L滴定至pH7。保持整體溶液于冰浴中，同時將溶液灌入管形瓶中，將管形瓶裝入冷凍干燥器中，并在那里于-40℃冷凍過夜。管形瓶按下列條件冷凍干燥冷凍周期-30℃，至少2小時一級干燥以2℃小時的速率將擱架從-30℃加熱至0℃二級干燥將產(chǎn)物保持在約6℃的溫度至少3小時。用干燥的過濾過的氮氣解除真空。
實施例2按實施例1中的步驟制備本發(fā)明的凍干制劑，其中，用碳酸鈉代替實施例1中的碳酸氫鈉。
實施例3表Ⅰ顯示用HPLC法對本發(fā)明的組合物進行效價測定分析的結(jié)果。
表Ⅱ顯示本發(fā)明的重新溶解的硫化三(環(huán)氮丙基)磷溶液的透明度分析結(jié)果。
表Ⅰ凍干的硫化三(環(huán)氮丙基)磷的效價穩(wěn)定性管形瓶裝，23±2℃貯藏標記規(guī)格每瓶15mg硫化三(環(huán)氮丙基)磷。
實際指標每瓶15.6mg硫化三(環(huán)氮丙基)磷;標記規(guī)格的104%制備將20mg/ml硫化三(環(huán)氮丙基)磷無菌溶液0.78ml灌瓶、冷凍干燥。
硫化三(環(huán)氮丙基)磷(%標記的規(guī)格)初始1月2月對照pH5.7103.099.9101.3NaHCO3pH8 101.1 97.8 96.8Na2CO3104.6 100.6 101.3
NaHCO3低pH7 104.0 100.6 97.4對照/保藏*104.7 101.9 100.8NaHCO3高/保藏 106.3 105.2 100.6Na2CO3/保藏 105.4 104.2 99.0NaHCO3低/保藏 106.2 101.2 97.9＊將整體溶液在10℃循環(huán)浴中保藏24小時。
表Ⅱ凍干的硫化三(環(huán)氮丙基)磷的重新溶解的溶液的透明度管形瓶裝，23±2℃標記規(guī)格每瓶15mg硫化三(環(huán)氮丙基)磷。
實際指標每瓶15.6mg硫化三(環(huán)氮丙基)磷;標記規(guī)格的104%。
制備將20mg/ml硫化三(環(huán)氮丙基)磷無菌溶液0.78ml灌瓶、冷凍干燥。將一些批次的整體溶液在模擬的最壞條件下保藏一段時間試驗步驟將5瓶凍干的硫化三(環(huán)氮丙基)磷用注射用水重新溶解，測定重新溶解的溶液的透明度，用透明(-)、略微云霧狀混濁(+)、云霧狀混濁(++)或云霧狀混濁嚴重(+++)表示。2個月后，由于樣品的有效性，只對3個瓶進行校驗。
重新溶解的溶液的透明度**試驗批量初始1周2周3周1月2月對照pH5.7-+++++++++NaHCO3高pH8 - - - - - +Na2CO3- - - - - +NaHCO3低pH7 - - - - - ++對照/保藏*- + + ++ ++ +++
NaHCO3高/保藏 - - - - - +++Na2CO3/保藏 - - - - - ++NaHCO3低/保藏 - - - - + ++＊將整體溶液在10℃循環(huán)浴中保藏24小時。
權(quán)利要求
1.一種用于非腸道使用的凍干的硫化三(環(huán)氮丙基)磷組合物，其制備工藝包括(a)制備硫化三(環(huán)氮丙基)磷的水溶液；(b)加入足夠量的藥學(xué)上可接受的堿，使生成的溶液的pH調(diào)至7-9；然后(c)冷凍干燥水溶液。
2.在凍干的硫化三(環(huán)氮丙基)磷組合物的制備工藝中，改進之處包括在冷凍干燥組合物之前，加入可接受量的藥學(xué)上可接受的堿，以促進堿與硫化三(環(huán)氮丙基)磷結(jié)晶的緊密接觸。
3.如權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，其中，藥學(xué)上可接受的堿選自碳酸氫鈉和碳酸鈉。
4.如權(quán)利要求2所述的工藝，其特征在于，其中，藥學(xué)上可接受的堿選自碳酸氫鈉和碳酸鈉。
5.如權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，該組合物基本上由權(quán)利要求1的凍干組合物以及藥學(xué)上可接受的賦形劑構(gòu)成。
6.如權(quán)利要求5所述的組合物，其特征在于，其中的藥學(xué)上可接受的賦形劑是非電解質(zhì)的填充劑。
7.如權(quán)利要求6所述的組合物，其特征在于，其中的非電解質(zhì)填充劑選自甘露醇和右旋糖。
全文摘要
一種抗腫瘤烷化劑硫化三(環(huán)氮丙基)磷的穩(wěn)定的凍干組合物以及通過將活性成分與藥學(xué)上可接受的堿化劑共凍干以制備上述組合物的方法。
文檔編號A61K31/675GK1111130SQ9411805
公開日1995年11月8日 申請日期1994年11月9日 優(yōu)先權(quán)日1993年11月9日
發(fā)明者曼欽·S·庫, 豪爾赫·貝萊斯, 喬·霍夫曼, 盧德斯·薩莫拉 申請人:美國氰胺公司