專利名稱：顯示磷脂酶a2抑制活性的新的羧酸酯衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的磷脂酶A2抑制劑，更確切地說，本發(fā)明指的是由芳環(huán)直鏈結(jié)構(gòu)構(gòu)成并具有磷脂酶A2抑制活性的羧酸衍生物。
磷脂酶A2是存在于細胞中和許多動物的分泌液中，特別是存在于蛇的毒液、哺乳類動物胰腺、各種動物的血小板、高級動物的關(guān)節(jié)炎滲出液等類似物中的一種酶。這種酶尤其能水解磷脂，例如，該酶尤其能水解1，2-二?；视偷腃-2位的脂肪酸酯以形成溶血甘油磷脂和脂肪酸。已經(jīng)指出，與這種酶的活性相關(guān)的是磷脂酶A2可對血管神經(jīng)、肌肉、關(guān)節(jié)、心臟、肺、氣管等顯示出毒性，可誘發(fā)驚厥、血管收縮、氣管狹窄、浮腫等，并可引起關(guān)節(jié)炎、膿毒病、哮喘、呼吸不足等。
如果磷脂酶A2的酶活性可以被抑制，那么被其引起的或與所說的活性相關(guān)的各種疾病將會被治療。從這一觀點來看，本申請人已在日本專利公開(公開)號286088/1990、日本專利公開(公開)號117346/1992等公開了天然的thielocin、磷脂酶A2抑制劑并在wo 93/01157中公開了合成的thielocin的同系物。
近來已發(fā)現(xiàn)，磷脂酶A2包括細胞內(nèi)的PLA2(CPLA2)和分泌型PLA2(SPLA2)，其可清楚地被辨別。人們熟知，細胞內(nèi)的PLA2比分泌型PLA2更優(yōu)行水解含有在2位上被酯化的花生四烯酸的磷脂，但是沒有報道CPLA2的抑制活性。
由于注意到能夠抑制磷脂酶A2活性的天然的thielocin衍生物的結(jié)構(gòu)，本發(fā)明人已發(fā)現(xiàn)新的化合物，其通過所說的天然的thielocin的化學(xué)改性來抑制CPLA2和S PLA2。本發(fā)明的化合物可以預(yù)料到通過抑制從磷脂中分離花生四烯酸并因此抑制各種前列腺素和稱為花生四烯酸酯級聯(lián)的白三烯的產(chǎn)生以減小誘發(fā)炎癥的物質(zhì)的作用。
本發(fā)明涉及由下式表示的化合物或其藥物上可接受的鹽 式中A是羥基、氨基或低級烷基氨基;
R1至R12獨自為氫、甲基、甲氧基、或羥基，條件是所有的R1至R12不是氫;
G1是單鍵，或-(CH2)xO(CH2)y基團，其中X和Y獨自為0至5的整數(shù);
G2是單鍵、氧、硫、羰基、亞磺?；蚧酋；?
G3是烷基、鏈烯基、芳基、芳烷基、芳鏈烯基、二環(huán)[3.1.1]庚烯基、二環(huán)[2.2.1]庚基、冰片基、苯并二氫吡喃基，或下式基團
式中R13和R14獨自為氫、烷基、芳基、-SO2-B(其中B為芳基或烷基)、-CO-D(其中D為芳基或烷氧基)，或CH2-E(其中E為芳基或雜環(huán)基);或R13和R14可以與相鄰的氮原子一起形成雜環(huán)基或下式基團 式中Z是碳原子或氮原子，J、K和L獨自為氫或芳基，條件是當(dāng)Z是碳原子時，J、K和L之一可與Z相結(jié)合以便形成雙鍵;
p和q獨自為0、1或2;和n是1至8的整數(shù)。
本發(fā)明優(yōu)選的化合物是其中G1為單鍵，P為0和Q為1的式(Ⅰ)化合物。本發(fā)明較優(yōu)選的化合物是其中A是氨基或羥基的式(Ⅰ)化合物。本發(fā)明最優(yōu)選的化合物是其中G2為氧原子和G3為任意取代的苯基的式(Ⅰ)化合物，特別是下面所述的實施例47的化合物102。
在本說明書和權(quán)利要求中，每個基團具體指的是下述基團。
“烷基”指的是直鏈或支鏈C1-C10烷基，包括的實例有甲基、乙基、丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、正已基、異已基、正庚基、叔庚基、異庚基、正辛基、異辛基、3，7-二甲基辛基、正壬基、正癸基、等等，且優(yōu)選甲基。所說的烷基可以任意具有一個或多個取代基，其選自鹵原子、烷氧基和苯基。
在“低級烷基氨基”中的“低級烷基”部分指的是直鏈或支鏈C1-C6烷基，包括的實例有甲基、乙基、丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、正已基等，和“低級烷基氨基”，包括例如甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、乙基甲基氨基等。
“烷氧基”指的是直鏈或支鏈C1-C6烷氧基，包括的實例有甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基等，優(yōu)選甲氧基。
“鹵素”的實例包括氟、氯、溴、碘等。
“芳基”包括例如苯基、萘基等，優(yōu)選苯基。所說的芳基可任意具有一個或多個取代基，其選自鹵原子、烷基、烷氧基、三氟甲基、亞烷基二氧基、?；?、羧基、烷氧羰基、氨基甲酰基、羥甲基、腈基和二苯甲基。優(yōu)選的取代基可以是羧基、氨基甲?；Ⅺu原子、甲基。甲氧基和三氟甲基。因此，優(yōu)選的芳基可為例如2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2，3-二氟苯基、2，6-二氟苯基、4-氯苯基、2，4-二氯苯基、4-溴苯基、2，4-二溴苯基、4-甲基苯基、4-乙基苯基、3，5-二叔丁基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2，3-二甲氧基苯基、2，6-二甲氧基苯基、2，4-二甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3，5-二甲氧基苯基、3，4-亞甲基二氧基苯基、3，4-亞乙基二氧基苯基、2-乙酰苯基、3-乙?；交?-乙?；交?、2-羧基苯基、3-羧基苯基、4-羧基苯基、2-甲氧基羰基苯基、3-甲氧基羰基苯基、4-甲氧基羰基苯基、2-乙氧基羰基苯基、3-乙氧基羰基苯基、4-乙氧基羰基苯基、2-氨基甲酰基苯基、3-氨基甲酰基苯基、4-氨基甲?；交?、6-二苯甲基苯基、4-三氟甲基苯基，等等。
“芳烷基”指的是被上述的芳基取代的上述的烷基，例如芐基、苯乙基等。在所說的芳烷基中的“芳基”部分和“烷基”部分可以具有如上所述的一個或多個取代基。
“鏈烯基”指的是直鏈或支鏈C2-C8鏈烯基，包括的實例有乙烯基、烯丙基、丙烯基等。所說的鏈烯基可以任意具有一個或多個取代基，其選自鹵原子、烷氧基和苯基。所說的苯基仍可具有任何取代基，其選自鹵原子、烷氧基、亞烷基二氧基等。
“芳基鏈烯基”指的是被上述芳基取代的上述鏈烯基，例如苯基乙烯基、二苯基乙烯基、苯基烯丙基、苯基丙烯基等。在所說的芳基鏈烯基中的“芳基”部分和“鏈烯基”部分都可具有如上所述的一個或多個取代基。
“亞烷基二氧基”指的是例如亞甲二氧基、亞乙二氧基等。
“?；敝傅氖抢缂柞；?、乙?；?、丙酰基等。
在“烷氧基羰基”中的“烷氧基”部分與上述的烷氧基相同。
本發(fā)明的藥物上可接受的鹽指的是例如與堿金屬如鈉、鉀形成的鹽，或與堿土金屬如鈣形成的鹽。
“雜環(huán)基”指的是在環(huán)部分具有一個或多個選自氧原子、硫原子和氮原子的雜原子并可與碳環(huán)基縮合的環(huán)狀基團，其包括例如吡咯基、吲哚基、異吲哚基、吡唑基、咔唑基、苯并咪唑基、吩噁錫基(phenoxatinyl)、吩噁嗪基、苯并異噁唑基、
苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯二酰亞氨基、鄰磺酰苯酰亞氨基，等等，且優(yōu)選的為苯二酰亞氨基或鄰磺酰苯酰亞氨基。
本發(fā)明的化合物也包括其中結(jié)構(gòu)式的部分即-(CH2)n-G2-G3為下述結(jié)構(gòu)式基團的式(Ⅰ)化合物

另外，本發(fā)明的化合物包括下式的化合物
本發(fā)明的化合物可以通過常規(guī)方法來制備。
正如下述的反應(yīng)流程所表示的那樣，本發(fā)明化合物的一般合成是以醚A的合成為基礎(chǔ)的，醚A是通過式B表示的芳族化合物的酚式羥基與由式C表示的鹵素化合物或者具有相同反應(yīng)性的那些化合物進行偶合反應(yīng)來制備的。酰胺是根據(jù)常規(guī)的方法通過醚A的酰胺化來制備的。

其中R1至R12、G1、G2、G3、P、q和n如上述定義。
本發(fā)明化合物A的合成1)偶合在無水條件下，在堿如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、氫化鈉、氫化鉀、正丁基鋰等存在下，于0-200℃，優(yōu)選60-120℃，在溶劑如四氫呋喃(THF)、二甲亞砜(DMSO)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)等中，來完成通過酚衍生物B與化合物C的偶合而形成醚的反應(yīng)?；衔顲是與酚通?？尚纬擅训幕衔?，包括的實例有鹵素化合物(X＝鹵素)、磺酸酯(X-OSO2CH3、OSO2C6H5、OSO2C6H4CH3、OSO2CF3)等。
2)酯的脫保護酯的脫保護可通過用酸或堿水解或通過用催化還原加氫來完成，可以選擇這些方法之一種，這取決于酯保護基R的特性。酸包括鹽酸、硫酸、三氟乙酸基等，堿包括氫氧化鈉、氫氧化鉀等。在氫氣大氣壓為1-20大氣壓下，使用催化劑如鈀、鉑、銠等，于0-40℃，在溶劑如甲醇、乙醇、二噁烷、乙酸、水或其混合物中，來完成脫保護的加氫反應(yīng)。
中間產(chǎn)物B的合成由Thielavia terricola(RF-143)即一種真菌的培養(yǎng)基肉湯得到的許多Thielocin衍生物和Thielavin衍生物基本上具有式B或其游離酸的結(jié)構(gòu)，并且這些天然化合物可通過化學(xué)改性成為式B化合物。這些化合物可通過化學(xué)合成來制備，本發(fā)明人已經(jīng)公開了這種合成和許多化合物的合成方法(WO93/01157)。
在G1為-(CH2)XO(CH2)Y-(其中X和Y獨自為0-5的整數(shù))的情況下，化合物B可由氫醌衍生物來制備。酚衍生物B通常具有通用的酯保護基R，但是，正如上述的反應(yīng)流程所示的那樣，在與化合物C進行偶合反應(yīng)后，酯保護基R，可通過用通常使用的酸或堿水解而進行脫保來除去。
化合物B的苯環(huán)數(shù)為1-3(P、q＝0，1，2)，并且這些酚和酯B的大多數(shù)合成已詳細公開在上述的日本專利公開中。
中間產(chǎn)物C的合成化合物C是由亞甲基衍生物D和衍生物G3-Z來制備的。

在上述式中，G2、G3和n具有與上述定義相同的意義。
在上述式中的Y包括與X相似的鹵素和磺酸酯，并且另外包括在后序步驟中可變成X的基團。在后一種情況下，產(chǎn)生化合物C的反應(yīng)通過中間產(chǎn)物E來促進，最后Y被X來代替。這類Y的列舉的實例是羥基，并且適合的被保護的羥基包括通常使用的四氫吡喃醚。
在衍生物G3-Z中的Z可稱為親核試劑如醇、硫醇和胺，并與G3結(jié)合形成取代的酚、取代的苯硫酚、取代的苯胺、取代的哌嗪等。由化合物D至化合物C的反應(yīng)基本上是按照與用化合物B和化合物C生成化合物A的合成方法相同的方法來完成的。特別是，偶合反應(yīng)在溶劑如DMF、THF等中，在堿如氫化鈉、三乙胺等存在下來完成。因此，所得化合物C含有新的官能團G2。
按上述方法可生成化合物C，但是某些化合物C包括市場上可買到的產(chǎn)品如4′-溴-4-氯苯丁酮。
本發(fā)明的藥物組合物可通過口服途徑和腸胃外途徑如靜脈內(nèi)途徑、經(jīng)皮途徑等來施用，本發(fā)明的化合物可配制成口服制劑、針劑、軟膏等。
本發(fā)明化合物適合的劑量的變化取決于所要求的治療效果、施用的途徑、患者的年齡和體重、疾病的嚴(yán)重程度，通常每天為1mg至1000mg。一般來說，日劑量可只施用一次或按兩份或三份施用。因此，本發(fā)明的藥物組合物可配制成含有本發(fā)明化合物的分劑量的單元劑量的形式。
下面詳述的實施例和制備例通過本發(fā)明的某些具體實施方案的實例來表示。這些實施例和制備例只是典型的實例，這不應(yīng)在任何方面構(gòu)成對本發(fā)明的限制。
在下述的實施例和制備例中，“TLC”指的是薄層色譜法。
制備例1化合物2的合成 向?qū)θ谆椒?4(2.0g，12.3mmol)的二甲基甲酰胺(15ml)的溶液中加入氫化鈉(60%油懸浮液)(543mg，12.3mmol×1.1)，所得混合物在室溫下攪拌1小時，將其緩慢滴加到1，3-二溴丙烷63(12.5ml，12.3mmol×10)的二甲基甲酰胺(30ml)的溶液中。反應(yīng)混合物在80℃下攪拌3小時，將其冷卻并分配在乙酸乙酯和水中。有機層用水洗滌三次，并用飽和鹽水洗滌一次，將其干燥和濃縮。殘余物在減壓下于40℃至100℃加熱，以便除去過量的二溴丙烷。殘余物在硅膠柱[sio28g，用已烷-乙酸乙酯(1∶0)-(19∶1)展開]上通過色譜提純得到油狀產(chǎn)物2。該產(chǎn)物在真空中干燥并結(jié)晶得到無色晶體化合物2(1.64g，收率47%)。
熔點26-29℃。
1HNMR(CDCl3)δ2.35(quin，J＝6.0Hz，2H)，3.62(t，J＝6.2Hz，2H)，4.16(t，J＝6.0Hz，2H)，6.97(d，J＝8.4Hz，2H)，7.55(d，J＝8.4Hz，2H)lR(石蠟糊)1617，1593，1520，1470，1393，1252，1214，1162，1118，1170，1158，1122，1110，920，837，637，624cm-1制備例2化合物5合成 1，3-二溴丙烷63和對氟苯酚65用與制備例1相同的方法處理，所得粗產(chǎn)物在硅膠柱[sio2，用已烷-乙酸乙酯(1∶0)-(19∶1)展開]上通過色譜提純得到油狀的化合物5(收率41%)。
1HNMR(CDCl3)δ2.31(quin，J＝6.2Hz，2H)，3.61(t，J＝6.2Hz，2H)，4.07(t，J＝5.9Hz，2H)，6.78-7.06(m，4H)TLC Rf＝0.5(乙酸乙酯∶己烷＝1∶9)制備例3
化合物8合成 1，6-二溴已烷66和對三氟甲基苯酚64用與制備例1相同的方法處理，所得粗產(chǎn)物在硅膠柱[sio2，用已烷-乙酸乙酯(1∶0)-(97∶3)展開]上通過色譜提純得到油狀的化合物8(收率4.5%)。
1HNMR(CDCl3)δ1.46-1.65(m，4H)，1.74-1.98(m，4H)，3.43(t，J＝7.7Hz，2H)，4.00(t，J＝6.3Hz，2H)，6.94(d，J＝9.2Hz，2H)，7.53(d，J＝9.2Hz，2H)TLC Rf＝0.65(乙酸乙酯∶己烷＝1∶9)制備例4化合物11合成
1，6-二溴已烷66和對氟苯酚65用與制備例1相同的方法處理，所得粗產(chǎn)物在硅膠柱[lober B，由Merck生產(chǎn)，用己烷-乙酸乙酯(1∶0)-(9∶1)展開]上通過色譜提純得到油狀的化合物11(收率20%)。
1HNMR(CDCl3)δ1.43-1.61(m，4H)，1.70-1.87(m，4H)，3.43(t，J＝6.9Hz，2H)，3.92(t，J＝6.4Hz，2H)，6.76-7.02(m，4H)TLC RF＝0.5(乙酸乙酯∶己烷＝1∶9)制備例5化合物14合成 向?qū)Ψ搅蚍?7(2.13ml，20.0mmol)的1，6-二溴已烷66(15.3ml，20.0mmol×5)的溶液中加入三乙胺(2.79ml，20.0mmol)，所得混合物攪拌1小時。反應(yīng)混合物溶于二氯甲烷中，并且該溶液依次用1N鹽酸和水洗滌過將其干燥和濃縮。殘余物在真空中于40℃加熱到130℃，以便除去過量的二溴已烷。所得剩余物在硅膠柱[sio250g，用已烷-乙酸乙酯(1∶0)-(9∶1)展開]上通過色譜提純得到油狀的化合物14(1.6g)(收率27%)。
1HNMR(CDCl3)δ1.38-1.70(m，6H)，1.77-1.93(m，2H)，2.87(t，J＝7.0Hz，2H)，3.40(t，J＝6.6Hz，2H)，6.92-7.06(m，2H)，7.26-7.39(m，2H)TLC Rf＝0.35(乙酸乙酯∶己烷＝1.19)制備例6化合物17的合成 于室溫向化合物14(582mg，2.0mmol)的二氯甲烷(10ml)的溶液中加入間氯過苯甲酸(828mg，2.0mmol×1.2)?；旌衔飻嚢?0分鐘，并過濾除去不溶物質(zhì)，濃縮濾液，并在乙酸乙酯和硫代硫酸鈉水溶液中分配。有機層依次用水、5%碳酸氫鈉水溶液和水洗滌，將其干燥和濃縮得到油狀的化合物17(660mg)(收率100%)。
1HNMR(CDCl3)δ1.34-1.55(m，4H)，1.64-1.92(m，4H)，3.02-3.17(m，2H)，3.38(t，J＝6.7Hz，2H)，7.19-7.34(m，2H)，7.86-7.99(m，2H)TLC Rf＝0.1(乙酸乙酯∶己烷＝1∶9)
制備例7化合物20的合成 (1)1，3-二溴丙烷63和已知化合物68用與制備例5(1)中相同的方法處理得到粗產(chǎn)物69。該產(chǎn)物進行下一步反應(yīng)。
TLCRf＝0.45(乙酸乙酯∶己烷＝1∶19)。
(2)向粗產(chǎn)物69的丙酮溶液中加入無水碳酸鉀(10當(dāng)量)和硫酸二甲酯(5當(dāng)量)，混合物稍加回流2小時。過濾反應(yīng)混合物以除去無機物質(zhì)。濃縮濾液，且殘余物在已烷和1N鹽酸中分配。有機層用水洗滌，將其干燥和濃縮。剩余物在硅膠柱[sio2，用已烷展開]上通過色譜提純得到油狀的化合物20(收率31%)。
1HNMR(CDCl3)δ1.42(s，18H)，2.14(quin，J＝6.7Hz，2H)，3.02(t，J＝6.8Hz，2H)，3.54(t，J＝6.5Hz，2H)，3.68(s，3H)，7.26(s，2H)TLC Rf＝0.8(乙酸乙酯∶己烷＝1∶19)制備例8化合物29的合成 (1)1.3-二溴丙烷63和對氟苯硫酚67用與制備例5相同的方法處理，所得粗產(chǎn)物在硅膠柱[sio2，用已烷展開]上通過色譜提純得到油狀的化合物29(收率70%)。
1HNMR(CDCl3)δ2.11(quin，J＝6.6Hz，2H)，3.02(t，J＝6.8Hz，2H)，3.52(t，J＝6.4Hz，2H)，6.92-7.07(m，2H)，7.30-7.43(m，2H)TLC Rf＝0.3(已烷)制備例9化合物32的合成
(1)1.6-二溴已烷66和對氯苯酚70用與制備例1相同的方法處理，所得粗產(chǎn)物在硅膠柱[sio2，用己烷-乙酸乙酯(1∶0)-(99∶1)展開]上通過色譜提純得到無色晶體的化合物32(收率57%)。
熔點25-27℃。
1HNMR(CDCl3)δ1.44-1.62(m，4H)，1.72-1.98(m，4H)，3.43(t，J＝7.7Hz，2H)，3.93(t，J＝6.3Hz，2H)，6.75-6.88(m，2H)，7.18-7.28(m，2H)TLC Rf＝0.2(已烷)制備例10化合物35的合成
(1)1，6-二溴已烷66和化合物68用與制備例5相同的方法處理得到粗產(chǎn)物產(chǎn)物71。該產(chǎn)物按原樣進行下一步反應(yīng)。
TLC Rf＝0.4(乙酸乙酯∶己烷＝1.9)。
(2)向粗產(chǎn)物71的二甲基甲酰胺的溶液中加入硫酸二甲酯(3當(dāng)量)和氫化鈉(1.5當(dāng)量)，所得混合物于室溫下攪拌1小時。向反應(yīng)混合物中注入1N鹽酸和乙醚的混合物，所得混合物進行分配。有機層依次用水和飽和鹽水洗滌，將其干燥和濃縮。殘余物在硅膠柱[sio2，用已烷-乙酸乙酯(1∶0)-(999∶1)展開]上通過色譜提純得到油狀的化合物35(收率27%)。
1HNMR(CDCl3)δ1.22-1.93(m，26H)，2.87(t，J＝6.2Hz，2H)，3.40(t，J＝6.7Hz，2H)，3.67(s，3H)，7.23(s，2H)TLC Rf＝0.6(乙酸乙酯∶己烷＝1∶19)制備例11化合物41的合成
1，3-二溴丙烷63和2，4-二氟苯酚72用與制備例1相同的方法處理，所得粗產(chǎn)物在硅膠柱[sio2，用已烷-乙酸乙酯＝(1∶0)-(19∶1)展開]上通過色譜提純得到油狀的化合物41(收率56%)。
1HNMR(CDCl3)δ2.33(quin，J＝6.2Hz，2H)，3.63(t，J＝6.2Hz，2H)，4.14(t，J＝6.0Hz，2H)，6.73-7.02(m，3H)TLC Rf＝0.5(乙酸乙酯∶己烷＝1∶4)。
制備例12化合物48的合成
1，3-二溴丙烷63和對甲氧基苯酚73用與制備例1相同的方法理，所得粗產(chǎn)物在硅膠柱[sio2，用已烷-乙酸乙酯(1∶10)-(19∶1)展開]上通過色譜提純得到油狀的化合物48(收率69%)。
1HNMR(CDCl3)δ2.29(quin，J＝6.1Hz，2H)，3.60(t，J＝6.5Hz，2H)，3.77(s，3H)，4.05(t，J＝5.8Hz，2H)，6.84(s，4H)TCL Rf＝0.55(乙酸乙酯∶己烷＝1∶4)制備例13化合物51的合成 1，3-二溴丙烷63和β-萘酚74用與制備例1相同的方法處理，所得粗產(chǎn)物在硅膠柱[sio2，用已烷展開]上通過色譜提純得到油狀的化合物51(收率70%)。
1HNMR(CDCl3)δ2.39(quin，J＝6.1Hz，2H)，3.65(t，J＝6.5Hz，2H)，4.23(t，J＝6.0Hz，2H)，7.08-7.51(m，4H)，7.70-7.81(m，3H)TCL Rf＝0.6(乙酸乙酯∶己烷＝1∶4)
制備例14化合物56的合成 1，3-二溴丙烷63和3，4-二甲氧基苯酚75用與制備例1相同的方法處理，所得粗產(chǎn)物在硅膠柱[sio2，用已烷-乙酸乙酯＝(1∶0)-(9∶1)展開]上通過色譜提純得到油狀的化合物56(收率36%)。
1HNMR(CDCl3)δ2.30(quin，J＝6.1Hz，2H)，3.61(t，J＝6.4Hz，2H)，3.84(s，3H)，3.86(s，3H)，4.06(t，J＝5.9Hz，2H)，6.41(dd，J＝8.6Hz，2.8Hz，1H)，6.52(d，J＝2.8Hz，1H)，6.78(d，J＝8.6Hz，1H)TCL Rf＝0.15(乙酸乙酯∶己烷＝1∶4)制備例15化合物60的合成
(1)1，3-二溴丙烷63和對三氟甲基苯胺76用與制備例5相同的方法處理，所得粗產(chǎn)物在硅膠柱[Lober B，由Merck生產(chǎn)，用已烷-乙酸乙酯(1∶0)-(9∶1)展開]上通過色譜提純得到油狀的化合物77(收率52%)。
1HNMR(CDCl3)δ2.16(quin，J＝6.4Hz，2H)，3.39(t，J＝6.6Hz，2H)，3.51(t，J＝6.2Hz，2H)，4.22(brs，1H)，6.63(d，J＝9.0Hz，2H)，7.41(d，J＝8.8Hz，2H)TCL Rf＝0.55(乙酸乙酯∶己烷＝1∶4)(2)向化合物77的甲醇溶液中加入碳酸氫二叔丁酯(ditert-butyl dicarbonate)(3mol當(dāng)量)，混合物于55℃下反應(yīng)42小時，反應(yīng)混合物在乙酸乙酯和稀鹽酸中分配，有機層依次用水、5%碳酸氫鈉水溶液、水和飽和鹽水洗滌，將其干燥和濃縮。殘余物在硅膠柱[sio2，用甲苯展開]上通過色譜提純得到油狀的化合物60(收率54%)。
1HNMR(CDCl3)δ1.46(s，9H)，2.14(quin，J＝7.0Hz，2H)，3.39(t，J＝6.4Hz，2H)，3.83(t，J＝7.1Hz，2H)，7.34(d，J＝8.2Hz，2H)，7.60(d，J＝8.2Hz，2H)TCL Rf＝0.5(乙酸乙酯∶己烷＝1∶9)實施例14-[4[3-(4-三氟甲基苯氧基)丙氧基]-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯基羧基]-2-甲氧基-3，5，6-三甲苯甲酸(4)
(1)在冰冷卻的同時，向化合物1(敘述于國際公布wo93/01157的說明書中)(370g，6.5mmol)的二甲基甲酰胺(100ml)的溶液中加入氫化鈉(60%油狀懸浮液)(286mg，6.5mmol×1.1)，混合物按原樣用冰冷卻攪拌1小時。向該混合物中加入在制備例1中得到的化合物2(2.02g，6.5mmol×1.1)，混合物于100℃下攪拌1小時。冷卻后，反應(yīng)混合物在乙酸乙酯-2N和鹽酸中分配。有機層用水洗滌三次并用飽和鹽水洗滌，將其干燥和濃縮得到油狀的粗產(chǎn)物。所得油狀的粗產(chǎn)物在硅膠柱[Lober B，由Merck生產(chǎn)，用甲苯展開]上通過色譜提純得到油狀的化合物3(4.5g)(收率90%)。
1HNMR(CDCl3)δ2.08(s，3H)，2.12-2.40(m，17H)，3.56(s，3H)，3.78(s，3H)，3.95(t，J＝6.1Hz，2H)，4.31(t，J＝6.1Hz，2H)，7.01(d，J＝8.6Hz，2H)，7.19(s，1H)，7.26-7.50(m，10H)，7.57(d，J＝8.6Hz，2H)TCL Rf＝0.65(乙酸乙酯∶苯＝1∶9)(2)在冰冷卻下，向化合物3(4.5g，5.83mmol)的二氯甲烷(18ml)的溶液中依次加入茴香醚(3.2ml，5.83mmol×5)和三氟乙酸(13.5ml，5.83mmol×30)，所得混合物于室溫下攪拌1小時。濃縮反應(yīng)混合物，殘余物溶于二氯甲烷中并濃縮，繼之再重復(fù)該步驟一次，以便除去過量的三氟乙酸。殘余物由乙醚-已烷重結(jié)晶得到無色晶體的化合物4(2.74g)(收率70%)。
熔點76-79℃(分解)。
1HNMR(CDCl3)δ2.15-2.40(m，20H)，3.80(s，3H)，3.85(s，3H)，3.96(t，J＝6.0Hz，2H)，4.32(t，J＝6.0Hz，2H)，7.01(d，J＝8.4Hz，2H)，7.57(d，J＝8.4Hz，2H)lR(石蠟糊)1733，1614，1577，1520，1329，1262，1160，1100，987，844cm-1C32H35F3O8的元素分析(%)計算值C，63.57;H，5.84;F，9.43測定值C，63.68;H，6.06;F，9.17實施例24-[4-[3-(4-氟苯氧基)丙氧基]-2-甲氧基-3，5，6-三甲苯基羧基]-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯甲酸(7)
(1)用與實施例1(1)相同的方法，使化合物1與制備例2中得到的化合物5反應(yīng)，所得粗產(chǎn)物在硅膠柱[sio2，用己烷-乙酸乙酯(9∶1)展開]上通過色譜提純得到油狀的化合物6(收率100%)。
1H NMR(CDCl3)δ2.08(s，3H)，2.15-2.39(m，17H)，3.56(s，3H)，3.78(s，3H)，3.94(t，J＝6.2Hz，2H)，4.22(t，J＝5.9Hz，2H)，6.83-7.03(m，4H)，7.19(s，1H)，7.28-7.50(m，10H)TCL Rf＝0.47(乙酸乙酯∶己烷＝1∶2)(2)用與實施例1(2)相同的方法，使化合物6進行反應(yīng)，得到粗產(chǎn)物7。該粗產(chǎn)物由二氯甲烷-已烷重結(jié)晶得到無色晶體的化合物7(收率84%)。
熔點134-135℃。
1H NMR(CDCl3∶CD3OD＝9∶1)δ2.16-2.40(m，20H)，3.80(s，3H)，3.82(s，3H)，3.96(t，J＝6.0Hz，2H)，4.23(t，J＝5.9Hz，2H)，6.85-7.07(m，4H)lR(石蠟糊)3440，1722，1575，1507，1206，1164，1095cm-1
C31H35FO8·0.2H2O的元素分析(%)計算值C，66.70;H，6.39;F，3.40測定值C，66.54;H，6.35;F，3.45實施例34-[4-[6-(4-三氟甲基苯氧基)己氧基]-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯基羧基]-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯甲酸(10)
(1)用與實施例1(1)相同的方法，使化合物1與制備例3中得到的化合物8反應(yīng)，所得粗產(chǎn)物在硅膠柱[sio2，用己烷-乙酸乙酯(9∶1)(4∶1)展開]上通過色譜提純得到油狀的化合物9(收率92%)。
1H NMR(CDCl3)δ1.51-1.70(m，4H)，1.80-1.97(m，4H)，2.08(s，3H)，2.17-2.29(m，12H)，2.34(s，3H)，3.56(s，3H)，3.70-3.83(m，5H)，4.03(t，J＝6.4Hz，2H)，6.90-7.01(m，2H)，7.19(s，1H)，7.27-7.60(m，12H)TLC Rf＝0.5(乙酸乙酯∶己烷＝1∶2)(2)化合物9用與實施例1(2)相同的方法處理，所得粗產(chǎn)物由二氯甲烷-已烷重結(jié)晶得到無色晶體的化合物10(收率83%)。
1H NMR(CDCl3)δ1.54-1.67(m，4H)，1.79-1.94(m，4H)，2.17-2.32(m，15H)，2.36(s，3H)，3.76(t，J＝6.5Hz，2H)，3.81(s，3H)，3.86(s，3H)，4.04(t，J＝6.3Hz，2H)，6.96(d，J＝8.4Hz，2H)，7.54(d，J＝8.4Hz，2H)lR(Nujol)1745，1705，1617，1575，1520，1158cm-1C35H41F3O8的元素分析(%)計算值C，65.00;H，6.39;F，8.81測定值C，64.77;H，6.36;F，8.77實施例44-[4-[6-(4-氟苯氧基)己氧基]-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯基羧基]-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯甲酸(13) (1)用與實施例1(1)相同的方法，使化合物1與制備例4中得到的化合物11反應(yīng)，所得粗產(chǎn)物在硅膠柱[sio2，用己烷-乙酸乙酯(9∶1)展開]上通過色譜提純得到油狀的化合物12(收率72%)。
1H NMR(CDCl3)δ1.51-1.67(m，4H)，1.78-1.93(m，4H)，2.04-2.38(m，18H)，3.56(s，3H)，3.70-3.83(m，5H)，3.95(t，J＝6.4Hz，2H)，6.79-7.02(m，4H)，7.19(s，1H)，7.23-7.50(m，10H)
TLC Rf＝0.7(乙酸乙酯∶己烷＝1∶2)(2)化合物12用與實施例1(2)相同的方法處理，所得粗產(chǎn)物由乙醚-已烷重結(jié)晶得到無色晶體的化合物13(收率72%)。
熔點147-148℃。
1H NMR(CDCl3)δ1.52-1.68(m，4H)，1.76-1.93(m，4H)，2.18-2.40(m，18H)，3.76(t，J＝6.4Hz，2H)，3.81(s，3H)，3.86(s，3H)，3.95(t，J＝6.2Hz，2H)，6.79-7.02(m，4H)lR(石蠟糊)1743，1700，1574，1505，1324，1291，1210，1155，1097，1075cm-1C34H41FO8的元素分析(%)計算值C，68.44;H，6.93;F，3.18測定值C，68.25;H，6.95;F，3.22實施例54-[4-[6-(4-氟苯硫基)己氧基]-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯基羧基]-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯甲酸(16)
(1)用與實施例1(1)相同的方法，使化合物1與制備例5中得到的化合物14反應(yīng)，所得粗產(chǎn)物在硅膠柱[sio2，用己烷-乙酸乙酯(19∶1)-(4∶1)展開]上通過色譜提純得到油狀的化合物15(收率100%)。
1H NMR(CDCl3)δ1.46-1.91(m，8H)，2.08(s，3H)，2.16-2.28(m，12H)，2.34(s，3H)，2.90(t，J＝7.2Hz，2H)，3.56(s，3H)，3.72(t，J＝7.2Hz，2H)，3.79(s，3H)，6.92-7.07(m，2H)，7.19(s，1H)，7.27-7.50
(m，12H)TCL Rf＝0.5(乙酸乙酯∶己烷＝1∶2)(2)化合物15用與實施例1(2)相同的方法處理，所得粗產(chǎn)物由二氯甲烷-已烷重結(jié)晶得到無色晶體的化合物16(收率98%)。
熔點137-140℃。
1H NMR(CDCl3)δ1.48-1.90(m，8H)，2.16-2.49(m，18H)，2.90(t，J＝7.2Hz，2H)，3.73(t，J＝6.4Hz，2H)，3.81(s，3H)，3.86(s，3H)，6.92-7.08(m，2H)，7.30-7.40(m，2H)lR1743，1712，1575，1490，1323，1280，1217，1159，1095cm-1C34H41FO7S·0.4H2O的元素分析(%)計算值C，65.87;H，6.80;F，3.06;S，5.17測定值C，65.60;H，6.71;F，3.21;S，5.10實施例64-[4-[6-(4-氟苯基磺?；?已氧基]-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯基羧基]-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯甲酸(19)
(1)用與實施例1(1)相同的方法，使化合物1與制備例6中得到的化合物17反應(yīng)，所得粗產(chǎn)物在硅膠柱[sio2，用己烷-乙酸乙酯(19∶1)-(2∶1)展開]上通過色譜提純得到膠凝狀物質(zhì)的化合物18(收率100%)。
1H NMR(CDCl3)δ1.43-1.61(m，4H)，1.70-1.88(m，4H)，2.08(s，3H)，2.13-2.28(m，12H)，2.34(s，3H)，3.05-3.18(m，2H)，3.56(s，3H)，3.70(t，J＝6.2Hz，2H)，3.79(s，3H)，7.07-7.50(m，13H)，7.89-8.01(m，
2H)TLC Rf＝0.16(乙酸乙酯∶己烷＝1∶2)(2)化合物18用與實施例1(2)相同的方法處理，所得粗產(chǎn)物由二氯甲烷-已烷重結(jié)晶得到無色晶體的化合物19(收率96%)。
1H NMR(CDCl3∶CD3OD＝9∶1)δ1.47-1.61(m，4H)，1.71-1.89(m，4H)，2.16-2.41(m，18H)，3.09-3.11(m，2H)，3.68-3.79(m，2H)，3.81(s，3H)，3.83(s，3H)，7.22-7.38(m，2H)，7.90-8.01(m，2H)lR(石蠟糊)3170，1728，1590，1493，1281，1235，1164cm-1實施例74-[4-[3-(3，5-二叔丁基-4-甲氧基苯硫基)丙氧基]-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯基羧基]-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯甲酸(22)
(1)用與實施例1(1)相同的方法，使化合物1與制備例7中得到的化合物20反應(yīng)，所得粗產(chǎn)物在硅膠柱[sio2，用己烷-乙酸乙酯(19∶1)-(4∶1)展開]上通過色譜提純得到泡沫狀的化合物21(收率100%)。
1H NMR(CDCl3)δ1.42(s，18H)，2.07-2.28(m，17H)，2.34(s，3H)，3.16(t，J＝7.1Hz，2H)，3.56(s，3H)，3.68(s，3H)，3.79(s，3H)，3.86(t，J＝6.2Hz，2H)，7.19(s，1H)，7.24-7.50(m，12H)TLC Rf＝0.5(乙酸乙酯∶己烷＝1∶2)(2)化合物21用與實施例1(2)相同的方法處理，所得粗產(chǎn)物在硅膠柱[sio2，用二氯甲烷-甲醇(1∶0)-(4∶1)展開]上通過色譜提純并由苯凍干得到粉末狀的化合物22(收率81%)。
1H NMR(CDCl3∶CD3OD＝9∶1)δ1.43(s，18H)，2.04-2.32(m，17H)，2.35(s，3H)，3.16(t，J＝7.2Hz，2H)，3.69(s，3H)，3.81(s，3H)，3.83(s，3H)，3.88(t，J＝6.0Hz，2H)，7.30(s，2H)lR(石蠟糊)1740，1695，1570，1406，1156，1098，1073cm-1
C40H50O8S·0.6H2O的元素分析(%)計算值C，68.08;H，7.88;S，4.54測定值C，67.81;H，7.75;S，4.44實施例84-[4-(4-氟芐氧基)-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯基羧基]-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯甲酸(25)
(1)用與實施例1(1)相同的方法，使化合物1與對氟芐基溴23反應(yīng)，所得粗產(chǎn)物在硅膠柱[sio2，用己烷-乙酸乙酯(19∶1)-(9∶1)展開]上通過色譜提純并由乙醚-己烷重結(jié)晶得到無色晶體的化合物24(收率92%)。
熔點151-153℃。
1H NMR(CDCl3)δ2.09(s，3H)，2.17-2.29(m，12H)，2.37(s，3H)，3.57(s，3H)，3.81(s，3H)，4.76(s，2H)，7.04-7.17(m，2H)，7.19(s，1H)，7.29-7.52(m，12H)lR(石蠟糊)1738，1725，1605，1573，1510，1324，1279，1162，1095，1074，986cm-1C42H41FO7的元素分析(%)計算值C，74.54;H，6.11;F，2.81測定值C，74.48;H，6.16;F，2.86(2)化合物24用與實施例1(2)相同的方法處理，所得粗產(chǎn)物由二氯甲烷-己烷重結(jié)晶得到無色晶體的化合物25(收率96%)。
熔點209-211℃。
1H NMR(CDCl3∶CD3OD＝9∶1)δ2.17-2.33(m，15H)，2.37(s，3H)，3.82(s，3H)，3.83(s，3H)，4.78(s，2H)，7.05-7.19(m，2H)，7.43-7.52(m，2H)lR(石蠟糊)1737，1700，1605，1575，1515，1326，1224，1159，1100，1077，986cm-1C29H31FO7的元素分析(%)計算值C，68.22;H，6.12;F，3.72測定值C，67.93;H，6.13;F，3.76實施例94-[4-芐氧基-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯基羧基]-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯甲酸(28)
(1)用與實施例1(1)相同的方法，使化合物1與芐基溴26反應(yīng)，所得粗產(chǎn)物在硅膠柱[sio2，用甲苯-乙酸乙酯(99∶1)展開]上通過色譜提純并由乙醚-已烷重結(jié)晶得到無色晶體的化合物27(收率84%)。
熔點183-185℃。
1H NMR(CDCl3)δ2.09(s，3H)，2.16-2.30(m，12H)，2.37(s，3H)，3.58(s，3H)，3.81(s，3H)，4.80(s，2H)，7.20(s，1H)，7.28-7.55(m，15H)lR(石蠟糊)1760，1723，1573，1156cm-1C42H42O7的元素分析(%)計算值C，76.57;H，6.43測定值C，76.83;H，6.55(2)化合物27用與實施例1(2)相同的方法處理，所得粗產(chǎn)物由二氯甲烷-已烷重結(jié)晶得到無色晶體的化合物28(收率76%)。
熔點200-202℃。
1H NMR(CDCl3)δ2.13-2.42(m，18H)，3.82(s，3H)，3.86(s，3H)，4.81(s，2H)，7.35-7.55(m，5H)lR(石蠟糊)1739，1699，1573，1320，1280，1223，1162，1100，1080cm-1C29H32O7的元素分析(%)計算值C，70.71;H，6.55測定值C，70.80;H，6.71
實施例104-[4-[3-(4-氟苯硫基)丙氧基]-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯基羧基]-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯甲酸(31) (1)用與實施例1(1)相同的方法，使化合物1與制備8中得到的化合物29反應(yīng)，所得粗產(chǎn)物由乙醚-已烷重結(jié)晶得到無色晶體的化合物30(收率93%)。
熔點133-134℃
1H NMR(CDCl3)δ2.03-2.31(m，17H)，2.34(s，3H)，3.15(t，J＝7.2Hz，2H)，3.56(s，3H)，3.79(s，3H)，3.85(t，J＝6.2Hz，2H)，6.96-7.06(m，2H)，7.19(s，1H)，7.27-7.50(m，12H)lR(石蠟糊)1742，1727，1588，1577，1489，1324，1280，1226，1163，1097cm-1C44H45FO7S的元素分析(%)計算值C，71.72;H，6.16;F，2.58;S，4.35測定值C，71.31;H，6.20;F，2.80;S，4.53(2)化合物30用與實施例1(2)相同的方法處理，所得粗產(chǎn)物在硅膠柱[sio2，用二氯甲烷-甲醇(1∶0)-(4∶1)展開]上通過色譜提純并由苯凍干得粉末狀的化合物31(收率94%)。
1H NMR(CDCl3∶CD3OD＝9∶1)δ2.02-2.30(m，17H)，2.35(s，3H)，3.17(t，J＝7.0Hz，2H)，3.76-3.92(m，8H)，6.95-7.09(m，2H)，7.33-7.48(m，2H)lR(石蠟糊)1738，1701，1589，1575，1491，1324，1279，1222，1158，1099，1077cm-1實施例114-[4-[6-(4-氯苯氧基)己氧基]-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯基羧基]-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯甲酸(34)
(1)用與實施例1(1)相同的方法，使化合物1與制備例9中得到的化合物32反應(yīng)，所得粗產(chǎn)物在硅膠柱[sio2，用已烷-乙酸乙酯(19∶1)-(4∶1)展開]上通過色譜提純得到泡沫狀的化合物33(收率98%)。
1H NMR(CDCl3)δ1.50-1.68(m，4H)，1.77-1.94(m，4H)，2.08(s，3H)，2.20(s，6H)，2.25(s，6H)，2.34(s，3H)，3.56(s，3H)，3.68-3.84(m，5H)，3.96(t，J＝6.4Hz，2H)，6.77-6.89(m，2H)，7.16-7.48(m，13H)C47H51ClO8的元素分析(%)計算值C，72.43;H，6.60;Cl，4.55測定值C，72.33;H，6.69;Cl，4.64
(2)化合物33用與實施例1(2)相同的方法處理，所得粗產(chǎn)物由乙醚-已烷重結(jié)晶得到無色晶體的化合物34(收率94%)。
熔點167-168℃。
1H NMR(CDCl3∶CD3OD＝9∶1)δ1.51-1.67(m，4H)，1.79-1.95(m，4H)，2.16-2.31(m，15H)，2.35(s，3H)，3.70-3.94(m，8H)，3.97(t，J＝6.4Hz，2H)，6.77-6.89(m，2H)，7.18-7.29(m，2H)lR(石蠟糊)1744，1702，1597，1578，1493，1324，1289，1245，1156，1099，1076cm-1實施例124-[4-[6-(3，5-二叔丁基-4-甲氧基苯硫基)己氧基]-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯基羧基]-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯甲酸(37)
(1)用與實施例1(1)相同的方法，使化合物1與制備例10得到的化合物35反應(yīng)，所得粗產(chǎn)物在硅膠柱[sio2，用已烷-乙酸乙酯(19∶1)展開]上通過色譜提純得到泡沫狀的化合物36(收率97%)。
1H NMR(CDCl3)δ1.42(s，18H)，1.49-1.90(m，8H)，2.08(s，3H)，2.16-2.27(m，12H)，2.34(s，3H)，2.91(t，J＝7.1Hz，2H)，3.56(s，3H)，3.68(s，3H)，3.73(t，J＝6.4Hz，2H)，3.79(s，3H)，7.19(s，1H)，7.23-7.50(m，12H)TLC Rf＝0.55(乙酸乙酯∶己烷＝1∶2)
(2)化合物36用與實施例1(2)相同的方法處理，所得粗產(chǎn)物在硅膠柱[sio2，用二氯甲烷-甲醇(1∶0)-(49∶1)展開]上通過色譜提純并由苯凍干得到粉末狀的化合物37(收率98%)。
1H NMR(CDCl3∶CD3OD＝9∶1)δ1.42(s，18H)，1.49-1.62(m，4H)，1.64-1.92(m，4H)，2.17-2.30(m，15H)，2.34(s，3H)，2.92(t，J＝7.2Hz，2H)，3.68(s，3H)，3.75(t，J＝6.6Hz，2H)，3.81(s，3H)，3.82(s，3H)，7.25(s，2H)lR(Nujol)1744，1701，1574，1410，1323，1279，1222，1157，1100，1078cm-1C43H60O8S·H2O的元素分析(%)計算值C，68.41;H，8.28;S，4.25測定值C，68.27;H，7.96;S，3.86實施例134-[6-(3，5-二叔丁基-4-甲氧基苯硫基)已氧基]-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯甲酸(40)
(1)用與實施例1(1)相同的方法，使化合物38(敘述于國際公布wo 93/01157的說明書中)與制備例10得到的化合物35反應(yīng)，所得粗產(chǎn)物在硅膠柱[sio2，用已烷-乙酸乙酯(49∶1)-(19∶1)展開]上通過色譜提純得到油狀的化合物39(收率100%)。
1H NMR(CDCl3)δ1.41(s，18H)，1.46-1.92(m，8H)，2.02(s，3H)，2.11(s，3H)，2.17(s，3H)，2.90(t，J＝7.0Hz，2H)，3.52(s，3H)，3.62-3.73(m，5H)，7.18(s，1H)，7.21-7.50(m，12H)TLC Rf＝0.55(乙酸乙酯∶己烷＝1∶4)
(2)化合物39用與實施例1(2)相同的方法處理，所得粗產(chǎn)物在硅膠柱[sio2，用二氯甲烷-甲醇(49∶1)-(9∶1)展開]上通過色譜提純，該產(chǎn)物溶于苯中并濃縮，繼之再重復(fù)一次該步驟得到油狀的化合物40(收率98%)。
1H NMR(CDCl3∶CD3OD＝9∶1)δ1.42(s，18H)，1.46-1.86(m，8H)，2.13(s，3H)，2.17(s，3H)，2.21(s，3H)，2.91(t，J＝7.1Hz，2H)，3.62-3.75(m，5H)，3.77(s，3H)，7.24(s，2H)lR(Film)2739，2684，2604，1734，1700，1575，1458，1408，1222，1112，1010，679cm-1C32H48O5S·0.2苯的元素分析(%)計算值C，71.16;H，8.85;S，5.72測定值C，71.19;H，8.79;S，5.53實施例144-[4-[3-(2，4-二氟苯氧基)丙氧基]-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯基羧基]-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯甲酸(43)
(1)用與實施例1(1)相同的方法，使化合物1與制備例11得到的化合物41反應(yīng)，所得粗產(chǎn)物在硅膠柱[sio2，用已烷-乙酸乙酯(19∶1)-(9∶1)展開]上通過色譜提純得到泡沫狀的化合物42(收率100%)。
1H NMR(CDCl3)δ2.08(s，3H)，2.15-2.37(m，17H)，3.56(s，3H)，3.79(s，3H)，3.96(t，J＝6.0Hz，2H)，4.30(t，J＝6.0Hz，2H)，6.75-7.04(m，3H)，7.19(s，1H)，7.26-7.50(m，10H)
TLC Rf＝0.45(乙酸乙酯∶己烷＝1∶2)(2)用與實施例1(2)相同的方法處理化合物42，所得粗產(chǎn)物由二氯甲烷-己烷重結(jié)晶得到化合物43，無色晶體(收率94%)。
熔點99-101℃1H NMR(CDCl3∶CD3OD＝9∶1)δ2.17-2.40(m，20H)，3.81(s，3H)，3.82(s，3H)，3.98(t，J＝6.0Hz，2H)，4.31(t，J＝6.0Hz，2H)，6.26-7.08(m，3H)lR(Nujol)1735，1714，1699，1602，1574，1515，1322，1284，1261，1215，1177，1097cm-1C31H34F2O8·0.1H2O的元素分析(%)計算值C，64.82;H，6.00;F，6.61測定值C，64.60;H，6.00;F，6.52實施例154-[3-(4-氟苯氧基)丙氧基]-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯甲酸(45)
(1)按用與實施例1(1)中的相同方法，使化合物38與制備例2中得到的化合物5進行反應(yīng)，得到的粗產(chǎn)物用色譜法經(jīng)硅膠柱[sio2，用已烷-乙酸乙酯(1∶0)-(19∶1)展開]提純得到化合物44，膠狀物質(zhì)(收率100%)。
1H NMR(CDCl3)δ2.02(s，3H)，2.09(s，3H)，2.14(s，3H)，2.25(quin，J＝6.0Hz，2H)，3.51(s，3H)，3.88(t，J＝6.0Hz，2H)，4.19(t，J＝6.0Hz，2H)，6.81-7.04(m，4H)，7.18(s，1H)，7.23-7.47(m，10H)TLC Rf＝0.2(乙酸乙酯∶已烷＝1∶4)(2)用與實施例1(2)相同的方法處理化合物44，所得粗產(chǎn)物由二氯甲烷-己烷重結(jié)晶得到化合物(45，無色晶體)(收率90%)。
熔點129-131℃
1H NMR(CDCl3∶CD3OD＝9∶1)δ2.13(s，3H)，2.17(s，3H)，2.19-2.33(m，5H)，3.77(s，3H)，3.90(t，J＝6.0Hz，2H)，4.21(t，J＝6.0Hz，2H)，6.83-7.04(m，4H)lR(石蠟糊)1696，1596，1575，1508，1319，1291，1251，1221，1104，1063，987，832，746cm-1實施例164-[3-(3，5-二叔丁基-4-甲氧基苯硫基)丙氧基]-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯甲酸(47) (1)用與實施例1(1)中的相同方法，使化合物38與制備例7中得到的化合物20進行反應(yīng)，得到的粗產(chǎn)物用色譜法經(jīng)硅膠柱[sio2，用已烷-乙酸乙酯(1∶0)-(9∶1)展開]提純得到化合物46膠狀物質(zhì)(收率99%)。
1H NMR(CDCl3)δ1.41(s，18H)，2.03(s，3H)，2.05-2.19(m，8H)，3.13(t，J＝6.8Hz，2H)，3.52(s，3H)，3.67(s，3H)，3.80(t，J＝6.0Hz，2H)，7.18(s，1H)，7.22-7.48(m，12H)TLC Rf＝0.45(乙酸乙酯∶己烷＝1∶4)(2)用與實施例1(2)中的相同方法處理化合物46，得到的粗產(chǎn)物用色譜法經(jīng)硅膠柱[sio2，用已烷-乙酸乙酯(9∶1)-二氯甲烷-甲醇(4∶1)展開]提純。將提純的化合物溶于苯中并濃縮，接著再重復(fù)一次該步驟得到化合物47，膠狀物質(zhì)(收率83%)。
1H NMR(CDCl3∶CD3OD＝9∶1)δ1.42(s，18H)，2.04-2.23(m，11H)，3.14(t，J＝7.1Hz，2H)，3.68(s，3H)，3.78(s，3H)，3.82(t，J＝6.2Hz，2H)，7.29(s，2H)lR(Film)2960，2871，1734，1700，1575，1479，1459，1408，1323，1292，1256，1223，1110，1010，679cm-1C29H42O5S·0.8的元素分析(%)計算值C，71.83;H，8.35;S，5.67測定值C，71.83;H，8.43;S，5.68實施例174-[4-[3-(4-甲氧基苯氧基)丙氧基]-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯基羧基]-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯甲酸(50) (1)用與實施例1(1)中的相同方法，使化合物1與制備例12中得到的化合物48進行反應(yīng)，得到的粗產(chǎn)物用色譜法經(jīng)硅膠柱[sio2，用已烷展開]提純，得到化合物49，膠狀物質(zhì)(收率100%)。
1H NMR(CDCl3)δ2.04(s，3H)，2.17-2.33(m，14H)，2.34(s，3H)，3.56(s，3H)，3.78(s，6H)，3.94(t，J＝6.1Hz，2H)，4.20(t，J＝6.0Hz，2H)，6.80-6.92(m，4H)，7.19(s，1H)，7.27-7.50(m，10H)TLC Rf＝0.15(乙酸乙酯∶已烷＝1∶4)(2)用與實施例1(2)中的相同方法處理化合物49，得到的粗產(chǎn)物用色譜法經(jīng)硅膠柱[sio2，用已烷-乙酸乙酯(19∶1)-(0∶1)-二氯甲烷展開]提純，并經(jīng)苯凍干得到化合物50，粉狀物(收率82%)。
1H NMR(CDCl3∶CD3OD＝9∶1)δ2.16-2.39(m，20H)，3.75-3.87(m，9H)，3.98(t，J＝6.0Hz，2H)，4.22(t，J＝6.0Hz，2H)，6.80-6.95(m，4H)lR(Nujol)1738，1702，1575，1508，1462，1323，1279，1231，1156，1098cm-1for C32H38O9計算值C，67.83;H，6.76測定值C，67.59;H，6.72實施例182-甲氧基-3，5，6-三甲基-4-[3-(2-萘氧基)丙氧基]苯甲酸(53)
(1)用與實施例1(1)中的相同方法，使化合物38與制備例13中得到的化合物51進行反應(yīng)，得到的粗產(chǎn)物用色譜法經(jīng)硅膠柱[sio2，用已烷-乙酸乙酯(1∶0)-(9∶1)展開]提純，得到化合物52，油狀物(收率100%)。
1H NMR(CDCl3)δ2.02(s，3H)，2.11(s，3H)，2.16(s，3H)，2.23(quin，J＝6.0Hz，2H)，3.51(s，3H)，3.94(t，J＝6.0Hz，2H)，4.36(t，J＝6.0Hz，2H)，7.11-7.22(m，3H)，7.26-7.50(m，12H)，7.70-7.82(m，3H)TLC Rf＝0.3(乙酸乙酯∶已烷＝1∶4)
(2)用與實施例1(2)中的相同方法，處理化合物52，得到的粗產(chǎn)物用色譜法經(jīng)硅膠柱[sio2，用已烷-乙酸乙酯(9∶1)-(0∶1)展開]提純并經(jīng)苯凍干得到化合物53，粉狀物(收率97%)。
1H NMR(CDCl3∶CD3OD＝9∶1)δ2.15(s，3H)，2.18(s，3H)，2.22(s，3H)，2.35(quin，J＝6.0Hz，2H)，3.76(s，3H)，3.96(t，J＝6.1Hz，2H)，4.38(t，J＝6.1Hz，2H)，7.12-7.23(m，3H)，7.27-7.50(m，2H)，7.72-7.89(m，2H)lR(石蠟糊)1732，1698，1629，1600，1577，1511，1258，1216，1181，1104cm-1C24H26O5·0.4苯的元素分析(%)計算值C，74.48;H，6.72測定值C，74.66;H，6.68實施例194-[2-甲氧基-3，5，6-三甲基-4-[3-(2-萘氧基)丙氧基]苯基羧基]-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯甲酸(55)
(1)用與實施例1(1)中的相同方法，使化合物1與制備例13中得到的化合物51進行反應(yīng)，得到的粗產(chǎn)物用色譜法經(jīng)硅膠柱[sio2，用已烷-乙酸乙酯(49∶2)-(4∶1)展開]提純，得到化合物54，膠狀物質(zhì)(收率100%)。
1H NMR(CDCl3)δ2.08(s，3H)，2.19(s，6H)，2.24(s，6H)，2.29-2.44(m，5H)，3.56(s，3H)，3.78(s，3H)，3.99(t，J＝6.1Hz，2H)，4.39(t，J＝6.1Hz，2H)，7.13-7.24(m，3H)，7.27-7.51(m，12H)，7.71-7.82(m，3H)TLC Rf＝0.15(乙酸乙酯∶己烷＝1∶4)
(2)用與實施例1(2)中的相同方法處理化合物54，得到的粗產(chǎn)物用色譜法經(jīng)硅膠柱[sio2，用已烷-乙酸乙酯(19∶1)-(0∶1)展開]提純并經(jīng)苯凍干得到化合物55，粉狀物(收率75%)。
1H NMR(CDCl3∶CD3OD＝9∶1)δ2.17-2.46(m，20H)，3.80(s，3H)，3.82(s，3H)，4.02(t，J＝6.1Hz，2H)，4.40(t，J＝6.0Hz，2H)，7.13-7.23(m，3H)，7.29-7.50(m，2H)，7.72-7.84(m，2H)lR(Nujol)1738，1702，1630，1576，1323，1279，1259，1217，1158，1098cm-1C35H38O8·0.3苯的元素分析(%)計算值C，72.45;H，6.58測定值C，72.61;H，6.57實施例204-[4-[3-(3，4-二甲氧基苯氧基)丙氧基]-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯基羧基]-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯甲酸(58)
(1)用與實施例1(1)中的相同方法，使化合物1與制備例14中得到的化合物56進行反應(yīng)，得到的粗產(chǎn)物用色譜法經(jīng)硅膠柱[sio2，用已烷-乙酸乙酯(49∶1)-(4∶1)展開]提純，得到化合物57，膠狀物質(zhì)(收率100%)。
1H NMR(CDCl3)δ2.08(s，3H)，2.16-2.37(m，17H)，3.56(s，3H)，3.79(s，3H)，3.85(s，3H)，3.87(s，3H)，3.94(t，J＝6.1Hz，2H)，4.21(t，J＝6.0Hz，2H)，6.44(dd，J＝8.8Hz，3.0Hz，1H)，6.55(d，J＝3.0Hz，1H)，6.80(d，J＝8.8Hz，1H)，7.19(s，1H)，7.27-7.48(m，10H)TLC Rf＝0.1(乙酸乙酯∶已烷＝1∶4)(2)向化合物57(1.27g，1.67mmol)的乙酸乙酯(12ml)溶液中加入鈀碳粉末(200mg)的乙酸乙酯(3ml)的懸浮液，在室溫下向該混合物中通入氫氣(37.4ml，1.67mmol)，該混合物過濾、濃縮，得到的粗產(chǎn)物經(jīng)乙醚-已烷重結(jié)晶得到化合物58，無色晶體(980mg)(收率98%)。
熔點139-141℃1H NMR(CDCl3∶CD3OD＝9∶1)δ2.17-2.38(m，20H)，3.80(s，3H)，3.82(s，3H)，3.85(s，3H)，3.87(s，3H)，3.97(t，J＝6.0Hz，2H)，4.23(t，J＝6.0Hz，2H)，6.47(dd，J＝8.8Hz，2.8Hz，1H)，6.57(d，J＝2.8Hz，1H)，6.82(d，J＝8.8Hz，1H)lR(液體石蠟)1733，1595，1516，1230，1166，1099，1026cm-1實施例214-[4-[3-(2-二苯甲基-4，5-二甲氧基苯氧基)丙氧基]-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯基羧基]-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯甲酸(59)
(1)用與實施例1(2)中的相同方法處理實施例20(1)中得到的化合物57，得到的粗產(chǎn)物用乙酸乙酯-已烷重結(jié)晶得到化合物59，無色晶體(收率97%)。
熔點189-190℃1H NMR(CDCl3∶CD3OD＝9∶1)δ2.01-2.37(m，20H)，3.59-3.70(m，5H)，3.80(s，3H)，3.83(s，3H)，3.89(s，3H)，4.09(t，J＝6.0Hz，2H)，5.82(s，1H)，6.41(s，1H)，6.60(s，1H)，7.01-7.29(m，10H)lR(Nujol)1746，1696，1596，1576，1515，1324，1211，1198，1159，1096，1057cm-1C46H50O10·0.6H2O的元素分析(%)計算值C，71.41;H，6.67測定值C，71.16;H，6.60實施例224-[4-[3-(4-三氟甲基苯氨基)丙氧基]-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯基羧基]-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯甲酸鹽酸鹽(62)
(1)用與實施例1(1)中的相同的方法，使化合物1與制備例15中得到的化合物60進行反應(yīng)，得到的粗產(chǎn)物用色譜法經(jīng)硅膠柱[sio2，用已烷-乙酸乙酯(49∶1)-(9∶1)展開]提純并用乙醚-已烷重結(jié)晶得到化合物61，無色晶體(收率87%)。
熔點156-157℃
1H NMR(CDCl3)δ1.46(s，9H)，2.03-2.26(m，17H)，2.33(s，3H)，3.56(s，3H)，3.70-3.82(m，5H)，3.91-4.02(m，2H)，7.19(s，1H)，7.28-7.50(m，12H)，7.57-7.66(m，2H)lR(Nujol)1731，1695，1615，1275，1163，1124，1063cm-1C50H54F3NO9的元素分析(%)計算值C，69.03;H，6.26;N，1.61;F，6.55測定值C，69.16;H，6.28;N，1.55;F，6.76(2)用與實施例1(2)中的相同方法處理化合物61，得到的粗產(chǎn)物在甲苯和1N氫氧化鉀水溶液中分配，用2N鹽酸酸化水層并用甲基·乙基酮萃取，有機層依次用水和飽和鹽水洗滌，干燥并濃縮。殘余物用含有鹽酸的乙酸乙酯的混合物重結(jié)晶，用乙酸乙酯-乙醚洗滌晶體得到化合物62，無色晶體(收率73%)。
熔點109-114℃1H NMR(CDCl3∶CD3OD＝9∶1)δ2.02-2.26(m，17H)，2.28(s，3H)，3.34(t，J＝7.0Hz，2H)，3.73(s，6H)，3.88(t，J＝6.1Hz，2H)，6.73(d，J＝8.4Hz，2H)，7.40(d，J＝8.4Hz，2H)lR(石蠟糊)2740，2630，2510，2430，1736，1716，1620，1576，1280，1164，1138，1097，1071，987cm-1制備164-(2-甲氧基-3，5，6-三甲基-4-羥基苯甲酸基)-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯甲酸二苯甲基酯(下文指的是Deg.B-Bh-酯) 將50g在The Journal of Antibiotics，36卷，5號(1983)，599-600頁中描述的Thielavin B(約71mmol，約80%純度)溶于200ml無水甲醇中。向該溶液中加入約28%NaoMe/MeOH(85ml，0.44mol)，將混合物在50℃下攪拌5小時，然后，濃縮混合物，加入2NHCL(90ml)，用乙酸乙酯(200ml)萃取并結(jié)晶。然后，將晶體懸浮于乙酸乙酯中，在室溫攪拌情況下向懸浮液中加入二苯基重氮甲烷。將懸浮液在室溫下攪拌1小時，濃縮，并用甲苯結(jié)晶得到定量的Deg，B-Bh-酯。
實施例23-43
方法A將NaH(1.05g，26.25mmol，在油中60%，用已烷漂洗)懸浮于15ml無水DMF中，在冰冷氮氣氛和攪拌下向懸浮液中加入各種苯酚衍生物或苯硫酚衍生物(25mmol，在5mlDMF溶液中)。將1，3-二溴丙烷(50.5g，0.25mmol，在25mlDMF溶液中)加入懸浮液中，混合物在90-100℃下攪拌24-48小時。然后，所得混合物濃縮得到殘余物，然后向殘余物中加入水，將該混合物用乙酸乙酯萃取。有機層用水洗滌、干燥、濃縮，殘余物被干燥，殘余物用乙醚-已烷結(jié)晶提純或用色譜法經(jīng)硅膠(用已烷-乙酸乙酯(1∶0)-(2∶1)展開)提純。
方法B將苯酚(10mmol)、K2CO3(30mmol)、KI(2mmol)和1，3-二溴丙烷(100mmol)于40ml丙酮中回流加熱6-60小時，該混合物用與方法A中相同方法處理。
然后，用與方法A中相同的方法，將得到的化合物用使用NaH/DMF的Deg.B-Bh酯醚化。然后，二苯甲基基團經(jīng)TFA/茴香醚處理被除去或經(jīng)在MeOH/THF(2∶1)中載有氫氣的10%pd-C處理被除去，得到標(biāo)題化合物(-COOH形式)。
實施例234-[4-[3-(4-氯苯氧基)丙氧基]-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯甲酸基｝-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯甲酸(78)熔點119-124℃1H NMR(CDCl3)δ2.18(3H，s)，2.23(3H，s)，2.25(3H，s)，2.28(3H，s)，2.35(6H，s)，2.34-2.39(2H，m)，3.80(3H，s)，3.86(3H，s)，3.94(2H，t，J＝6.0Hz)，4.24(2H，t，J＝6.0Hz)，6.88(2H，d，J＝9.0Hz)，7.26(2H，d，J＝9.0Hz).
lR(CHCl3)1732，1700(sh)，1595，1575cm-1C31H35ClO8的元素分析(%)計算值C，65.20;H，6.18;Cl，6.21測定值C，65.35;H，6.26;Cl，5.92.
實施例244-｛4-[3-(2，4-二氯苯氧基)丙氧基]-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯甲酸基｝-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯甲酸(79)熔點162-164℃1H NMR(CDCl3)δ2.17(3H，s)，2.23(3H，s)，2.25(3H，s)，2.28(3H，s)，2.35(6H，s)，2.17-2.41(2H，m)，3.80(3H，s)，3.86(3H，s)，3.99(2H，t，J＝5.8Hz)，4.31(2H，t，J＝5.8Hz)，6.92(1H，d，J＝8.8Hz)，7.21(1H，d，d，J＝8.8，2.6Hz)，7.39(1H，d，J＝2.4Hz).
lR(CHCl3)1732，1700(sh)，1574cm-1.
C31H34Cl2O8的元素分析(%)計算值C，61.49;H，5.66;Cl，11.71.
測定值C，61.66;H，5.73;Cl，11.41.
實施例254-｛4-[3-(4-溴苯氧基)丙氧基]-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯甲酸基｝-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯甲酸(80)熔點126-131℃
1H NMR(CDCl3)δ2.18(3H，s)，2.23(3H，s)，2.25(3H，s)，2.28(3H，s)，2.35(6H，s)，2.18-2.35(2H，m)，3.80(3H，s)，3.86(3H，s)，3.94(2H，t，J＝6.0Hz)，4.24(2H，t，J＝6.0Hz)，6.83(2H，d，J＝9.0Hz)，7.40(2H，d，J＝9.0Hz).
lR(CHCl3)1732，1700(sh)，1590，1570cm-1.
C31H35BrO8的元素分析(%)計算值C，60.49;H，5.73;Br，12.98.
測定值C，60.38;H，5.73;Br，13.15.
實施例264-｛4-[3-[2，4-二溴苯氧基)丙氧基]-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯甲酸基｝-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯甲酸(81)熔點170-172℃1H NMR(CDCl3)δ2.17(3H，s)，2.23(3H，s)，2.25(3H，s)，2.28(3H，s)，2.35(6H，s)，2.17-2.43(2H，m)，3.80(3H，s)，3.86(3H，s)，4.01(2H，t，J＝5.8Hz)，4.31(2H，t，J＝5.8Hz)，6.84(1H，d，J＝8.8Hz)，7.40(1H，d，d，J＝8.8，2.3Hz)，7.69(1H，d，J＝2.3Hz).
lR(CHCl3)1732，1705(sh)，1576cm-1.
C31H34Br2O8的元素分析(%)計算值C，53.62;H，4.94;Br，23.01.
測定值C，53.88;H，4.97;Br，22.78.
實施例274-｛4-[3-(6-二苯甲基苯并[1，3]二氧戊環(huán)-5-基氧基)丙氧基]-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯甲酸基｝-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯甲酸(82)熔點209-213℃1H NMR(CDCl3+CD3OD)δ1.96-2.31(2H，m)，2.06(3H，s)，2.12(3H，s)，2.17(3H，s)，2.22(6H，s)，2.31(3H，s)，3.61(2H，t，J＝6.0Hz)，3.76(6H，s)，4.03(2H，t，J＝6.0Hz)，5.80(1H，s)，5.89(2H，s)，6.35(1H，s)，6.57(1H，s)，7.03-7.28(10H，m).
lR(CHCl3)3375，1733，1573cm-1.
C45H46O10的元素分析(%)計算值C，72.37;H，6.21.
測定值C，53.88;H，4.97;Br，22.78.
實施例284-｛4-[3-(苯并[1，3]二氧戊環(huán)-5-基氧基]-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯甲酸基]-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯甲酸(83)
熔點144-145℃1H NMR(CDCl3)δ2.19(3H，s)，2.24(3H，s)，2.25(3H，s)，2.29(3H，s)，2.35(6H，s)，2.19-2.35(2H，m)，3.80(3H，s)，3.86(3H，s)，3.93(2H，t，J＝6.0Hz)，4.19(2H，t，J＝5.8Hz)，6.37(1H，d，d，J＝8.4，2.6Hz)，6.54(1H，d，J＝2.4Hz)，6.73(1H，d，J＝8.4Hz).
lR(CHCl3)3490，1733，1700(sh)，1625，1600，1570cm-1.
C32H36O10的元素分析(%)計算值C，66.20;H，6.25.
測定值C，66.21;H，6.26.
實施例294-｛4-[3-(4-甲基苯氧基)丙氧基]-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯甲酸基｝-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯甲酸(84)熔點127-129℃1H NMR(CDCl3)δ2.19(3H，s)，2.24(3H，s)，2.25(3H，s)，2.29(3H，s)，2.30(3H，s)，2.35(6H，s)，2.19-2.35(2H，m)，3.80(3H，s)，3.86(3H，s)，3.95(2H，t，J＝6.0Hz)，4.23(2H，t，J＝6.0Hz)，6.85(2H，d，J＝8.8Hz)，7.10(2H，d，J＝8.8Hz).
lR(CHCl3)3480，1733，1700(sh)，1600，1565cm-1.
C32H38O8的元素分析(%)計算值C，69.80;H，6.96.
測定值C，70.04;H，7.02.
實施例304-｛4-[3-(4-乙基苯氧基)丙氧基]-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯甲酸基｝-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯甲酸(85)熔點118-121℃1H NMR(CDCl3)δ1.22(3H，t，J＝7.6Hz)，2.20(3H，s)，2.25(6H，s)，2.29(3H，s)，2.35(6H，s)，2.20-2.35(2H，m)，2.61(2H，q，J＝7.6Hz)，3.80(3H，s)，3.86(3H，s)，3.95(2H，t，J＝6.0Hz)，4.24(2H，t，J＝6.0Hz)，6.87(2H，d，J＝8.6Hz)，7.13(2H，d，J＝8.6Hz).
lR(CHCl3)3480，1732，1705(sh)，1605，1575cm-1.
C33H40O8的元素分析(%)計算值C，70.19;H，7.14.
測定值C，70.21;H，7.13.
實施例314-｛4-[3-(4-乙?；窖趸?丙氧基]-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯甲酸基]-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯甲酸(86)
熔點178-181℃1H NMR(CDCl3)δ2.18(3H，s)，2.23(3H，s)，2.25(3H，s)，2.28(3H，s)，2.35(6H，s)，2.18-2.35(2H，m)，2.58(3H，s)，3.80(3H，s)，3.86(3H，s)，3.96(2H，t，J＝5.8Hz)，4.35(2H，t，J＝5.8Hz)，6.99(2H，d，J＝9.0Hz)，7.97(2H，d，J＝9.0Hz).
lR(CHCl3)3475，1732，1700(sh)，1672，1599，1574cm-1.
C33H38O9的元素分析(%)計算值C，68.50;H，6.62.
測定值C，68.29;H，6.65.
實施例324-｛4-[3-(4-羧基苯氧基)丙氧基]-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯甲酸基｝-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯甲酸(87)熔點253-255℃1H NMR(CDCl3+CD3OD＝14∶1)δ2.18(3H，s)，2.22(6H，s)，2.25(3H，s)，2.29(3H，s)，2.34(3H，s)，2.18-2.35(2H，m)，3.80(3H，s)，3.83(3H，s)，3.96(2H，t，J＝5.8Hz)，4.34(2H，t，J＝5.8Hz)，6.98(2H，d，J＝8.9Hz)，8.04(2H，d，J＝8.9Hz).
lR(Nujol)3175，2716，2660，1741，1686，1603，1574cm-1.
C32H36O1O的元素分析(%)計算值C，66.20;H，6.25.
測定值C，66.24;H，6.37.
實施例334-｛4-[3-(2-氟苯氧基)丙氧基]-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯甲酸基｝-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯甲酸(88)熔點150-151℃1H NMR(CDCl3)δ2.19(3H，s)，2.24(3H，s)，2.25(3H，s)，2.29(3H，s)，2.36(6H，s)，2.30-2.41(2H，m)，3.81(3H，s)，3.87(3H，s)，3.98(2H，t，J＝6.0Hz)，4.34(2H，t，J＝6.0Hz)，6.88-7.18(4H，m).
lR(CHCl3)1733，1700(sh)，1600，1565cm-1.
C31H35FO8的元素分析(%)計算值C，67.14;H，6.36;F，3.43.
測定值C，66.91;H，6.42;F，3.41.
實施例344-｛4-[3-(3-氟苯氧基)丙氧基]-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯甲酸基｝-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯甲酸(89)熔點163-166℃1H NMR(CDCl3)δ2.19(3H，s)，2.24(3H，s)，2.25(3H，s)，2.28(3H，s)，2.35(6H，s)，2.28-2.34(2H，m)，3.80(3H，s)，3.86(3H，s)，3.95(2H，t，J＝6.0Hz)，4.25(2H，t，J＝6.0Hz)，6.63-6.76(3H，m)，7.19-7.31(1H，m).
lR(CHCl3)1732，1705(sh)，1610，1591cm-1.
C31H35FO8的元素分析(%)計算值C，67.14;H，6.36;F，3.43.
測定值C，66.86;H，6.48;F，3.41.
實施例354-｛4-[3-(4-氟苯磺?；?丙氧基]-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯甲酸基｝-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯甲酸(90)使用苯硫酚代替苯酚進行同樣的反應(yīng)，得到磺?；衔铩?br> 熔點123-125℃1H NMR(CDCl3)δ2.05-2.18(2H，m)，2.20(3H，s)，2.26(6H，s)，2.29(3H，s)，2.36(6H，s)，3.16(2H，t，J＝7.2Hz)，3.81(3H，s)，3.87(3H，s)，3.83-3.90(2H，m)，6.98-7.07(2H，m)，7.36-7.43(2H，m).
lR(CHCl3)3475，1732，1700(sh)，1588，1574cm-1.
C31H35FO7S的元素分析(%)計算值C，65.25;H，6.18;F，3.33;S，5.62.
測定值C，65.10;H，6.27;F，3.52;S，5.42.
實施例364-｛4-[3-(4-氟苯磺?；?丙氧基]-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯甲酸基]-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯甲酸(91)將實施例35中得到的磺?；衔?1.495g，6mmol)溶于20ml二氯甲烷-乙醚(3∶1)中，在室溫并攪拌下，向該溶液中加入MCPBA(間氯過苯甲酸，85%，3.7g，18mmol)進行氧化反應(yīng)，制備磺酰基化合物。將該化合物進行與上述相同的反應(yīng)，得到磺?；衔?1。
熔點170-176℃1H NMR(CDCl3)δ2.15(3H，s)，2.21(3H，s)，2.24(3H，s)，2.28(3H，s)，2.35(6H，s)，2.19-2.30(2H，m)，3.40-3.47(2H，m)，3.80(3H，s)，3.86(3H，s)，3.80-3.90(2H，m)，7.25-7.34(2H，m)，7.96-8.03(2H，m).
lR(CHCl3)3475，1732，1700(sh)，1591cm-1.
C31H35FO9S的元素分析(%)計算值C，61.78;H，5.85;F，3.15;S，5.32.
測定值C，62.01;H，6.01;F，3.40;S，5.36.
實施例374-｛4-[3-(2，3-二氟苯氧基)丙氧基]-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯甲酸基｝-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯甲酸(92)熔點190-191℃1H NMR(CDCl3)δ2.19(3H，s)，2.24(3H，s)，2.25(3H，s)，2.29(3H，s)，2.35(6H，s)，2.24-2.41(2H，m)，3.81(3H，s)，3.86(3H，s)，3.98(2H，t，J＝5.8Hz)，4.36(2H，t，J＝5.8Hz)，6.73-7.07(3H，m).
lR(CHCl3)1732，1700(sh)，1610，1565cm-1.
C31H34F2O8的元素分析(%)計算值C，65.03;H，5.98;F，6.64.
測定值C，64.97;H，6.04;F，6.74.
實施例384-｛4-[3-(2，6-二氟苯氧基)丙氧基]-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯甲酸基｝-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯甲酸(93)熔點107-113℃1H NMR(CDCl3)δ2.20-2.33(2H，m)，2.22(3H，s)，2.26(3H，s)，2.28(3H，s)，2.29(3H，s)，2.36(6H，s)，3.81(3H，s)，3.86(3H，s)，3.99(2H，t，J＝6.2Hz)，4.42(2H，t，J＝6.2Hz)，6.86-7.06(3H，m).
lR(CHCl3)3475，3350，1732，1703，1574cm-1.
C31H34F2O8的元素分析(%)計算值C，65.03;H，5.98;F，6.64.
測定值C，64.95;H，6.05;F，6.62.
實施例394-｛4-[3-(2-甲氧基苯氧基)丙氧基]-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯甲酸基｝-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯甲酸(94)熔點130-131℃1H NMR(CDCl3)δ2.19(3H，s)，2.25(6H，s)，2.28(3H，s)，2.35(6H，s)，2.19-2.44(2H，m)，3.80(3H，s)，3.86(3H，s)，3.87(3H，s)，3.98(2H，t，J＝5.9Hz)，4.32(2H，t，J＝6.2Hz)，6.93-7.04(4H，m).
lR(CHCl3)1732，1700(sh)，1590，1570cm-1.
熔點C32H38O9·0.2AcOEt的元素分析(%)計算值C，67.43;H，6.83.
測定值C，67.48;H，6.79.
實施例404-｛4-[3-(2，6-二甲氧基苯氧基)丙氧基]-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯甲酸基｝-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯甲酸(95)熔點155-158℃1H NMR(CDCl3)δ2.23(3H，s)，2.25(3H，s)，2.28(6H，s)，2.36(3H，s)，2.20-2.33(2H，m)，3.81(3H，s)，3.85(9H，s)，4.01(2H，t，J＝6.1Hz)，4.24(2H，t，J＝6.1Hz)，6.59(2H，d，J＝8.4)，7.00(1H，t，J＝8.4).
lR(CHCl3)1732，1700(sh)，1594cm-1.
C33H40O10的元素分析(%)計算值C，66.43;H，6.76.
測定值C，66.64;H，7.04.
實施例414-｛4-[3-(3，5-二甲氧基苯氧基)丙氧基]-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯甲酸基｝-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯甲酸(96)
熔點112-114℃1H NMR(CDCl3)δ2.19(3H，s)，2.24(6H，s)，2.28(3H，s)，2.34(3H，s)，2.35(3H，s)，2.19-2.35(2H，m)，3.78(6H，s)，3.80(3H，s)，3.86(3H，s)，3.94(2H，t，J＝5.8Hz)，4.22(2H，t，J＝5.8Hz)，6.13(2H，s)，7.18-7.30(1H，m)，8.82(1H，bs).
lR(CHCl3)1732，1700(sh)，1599cm-1.
C33H40O10的元素分析(%)計算值C，66.43;H，6.76.
測定值C，66.23;H，6.76.
實施例424-｛4-[3-(4-氨基甲酰基苯氧基)丙氧基]-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯甲酸基｝-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯甲酸(97)熔點235-240℃1H NMR(CDCl3+CD3OD)δ2.18(3H，s)，2.22(3H，s)，2.23(3H，s)，2.25(3H，s)，2.28(3H，s)，2.34(3H，s)，2.18-2.40(2H，m)，3.80(3H，s)，3.82(3H，s)，3.96(2H，t，J＝5.8Hz)，4.33(2H，t，J＝5.8Hz)，6.99(2H，d，J＝8.8Hz)，7.82(2H，d，J＝8.8Hz).
lR(CHCl3)3492，3406，3310，2664，2550，1731，1698，1666，1605，1573cm-1.
C32H37NO9·0.9H2O的元素分析(%)計算值C，64.50;H，6.56;N，2.35.
測定值C，64.54;H，6.31;N，2.44.
實施例434-｛4-[3-(4-甲氧基羰基苯氧基)丙氧基]-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯甲酸基｝-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯甲酸(98)熔點165-169℃1H NMR(CDCl3)δ2.18(3H，s)，2.23(3H，s)，2.25(3H，s)，2.28(3H，s)，2.35(6H，s)，2.18-2.35(2H，m)，3.80(3H，s)，3.86(3H，s)，3.90(3H，s)，3.96(2H，t，J＝5.8Hz)，4.33(2H，t，J＝6.2Hz)，6.97(2H，d，J＝9.0Hz)，8.02(2H，d，J＝9.0Hz).
lR(CHCl3)3676，3572，3490，2586，1720(sh)，1711，1604，1576cm-1.
C33H38O10的元素分析(%)計算值C，66.65;H，6.44.
測定值C，66.62;H，6.48.
實施例44-47
實施例444-｛4-[3-(4-氟苯氧基)丙氧基]-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯甲酸基｝-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯甲酰胺(99)在冰冷并攪拌的同時，向?qū)嵤├?中得到的苯甲酸酯衍生物7(1.101g，2mmol)的20mlDMF溶液中加入WSCD.HCL(水溶性的碳化二亞胺鹽酸鹽＝1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺，422mg 2.2mmol)和HOBt·H2O(1-羥基苯并三唑，337mg，2.2mmol)?；旌衔镌?℃下攪拌1小時，然后向其中加入NH4OH(28%，1.4ml，10mmol)水溶液。混合物在室溫下攪拌21小時，然后在真空中濃縮、用水洗滌、用乙酸乙酯萃取、用稀鹽酸洗滌、用水洗滌、經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮，殘余物用色譜法在Lobar(B，CHCL3∶MeOH∶H2O＝64∶12∶1)提純，得到粗化合物(868mg，78%)，該化合物接著用二氯甲烷/乙醚/已烷結(jié)晶得到標(biāo)題化合物99(635mg，57%)。
熔點146-149℃1H NMR(CDCl3)δ2.18(3H，s)，2.23(6H，s)，2.25(3H，s)，2.32(3H，s)，2.34(3H，s)，2.18-2.34(2H，m)，3.80(3H，s)，3.81(3H，s)，3.94(2H，t，J＝6.0Hz)，4.22(2H，t，J＝6.0Hz)，5.87(2H，s)，6.84-7.04(4H，m).
lR(CHCl3)3506，3390，1732，1672，1585cm-1.
C31H36FNO7的元素分析(%)計算值C，67.26;H，6.55;F，3.43;N，2.53.
測定值C，66.99;H，6.59;F，3.64;N，2.54.
實施例454-｛4-[3-(4-氨基甲?；窖趸?丙氧基]-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯甲酸基｝-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯甲酰胺(100)實施例32中制備的化合物87用與實施例44中相同方法處理，得到化合物100(65%)。
熔點284-286℃1H NMR(DMSO)δ2.15(9H，s)，2.18(6H，s)，2.26(3H，s)，2.15-2.26(2H，m)，3.71(6H，s)，3.92(2H，t，J＝5.8Hz)，4.30(2H，t，J＝5.8Hz)，7.03(2H，d，J＝8.6Hz)，7.19(1H，bs)，7.50(1H，bs)，7.76(2H，bs)，7.86(2H，d，J＝8.6Hz).
lR(Nujol)3352，3176，1746，1647，1619，1602，1569cm-1.
C32H38N2O8·O.3H2O的元素分析(%)計算值C，65.81;H，6.66;N，4.80.
測定值C，65.86;H，6.51;N，4.98.
實施例464-｛4-[3-(4-甲氧基羰基苯氧基)丙氧基]-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯甲酸基｝-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯甲酰胺(101)實施例43中制備的化合物98用與實施例44中相同的方法處理，得到化合物101(73%)。
熔點202-204℃1H NMR(DMSO)δ2.17(3H，s)，2.22(6H，s)，2.25(3H，s)，2.32(3H，s)，2.34(3H，s)，2.25-2.40(2H，m)，3.79(3H，s)，3.81(3H，s)，3.90(3H，s)，3.95(2H，t，J＝5.8Hz)，4.33(2H，t，J＝6.2Hz)，6.97(2H，d，J＝9.0Hz)，8.01(2H，d，J＝9.0Hz).
lR(CHCl3)3508，3390，1720(sh)，1712，1673，1605，1586cm-1.
C33H39NO9的元素分析(%)計算值C，66.77;H，6.62;N，2.36.
測定值C，66.86;H，6.61;N，2.39.
實施例474-｛4-[3-(4-羧基苯氧基)丙氧基]-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯甲酸基｝-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯甲酰胺(102)在攪拌的同時，向?qū)嵤├?6中制備的酰胺酯(101，694mg，1.17mmol)的30ml DMSO的溶液中加入1N KOH(3.5ml，3.5mmol)，使酰胺酯進行水解得到602mg的標(biāo)題化合物102(89%)
熔點267-268℃1H NMR(CDCl3+CD3OD)δ2.19(3H，s)，2.22(3H，s)，2.23(3H，s)，2.25(3H，s)，2.30(3H，s)，2.34(3H，s)，2.25-2.41(2H，m)，3.80(3H，s)，3.81(3H，s)，3.97(2H，t，J＝6.0Hz)，4.34(2H，t，J＝5.7Hz)，6.98(2H，d，J＝8.7Hz)，8.03(2H，d，J＝9.3Hz).
lR(Nujol)3376，3182，2722，2618，2498，1732，1693，1636，1603，1578cm-1.
C32H37NO9·0.3H2O的元素分析(%)計算值C，65.70;H，6.48;N，2.39.
測定值C，65.72;H，6.41;N，2.53.

實施例484-[4-(4，4-二苯基丁-3-烯基氧基)-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯甲酸基]-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯甲酸(103)ⅰ)于室溫并在攪拌的同時，將1-溴丙醇(10g，71.9mmol)與2，3-二氫吡喃(19.7ml，215.7mmol)在于THF中的對-TsOH·H2O存在下進行反應(yīng)，得到12.45gγ-溴丙基四氫吡喃基-2-醚(78%)。
ⅱ)將上述得到的γ-溴丙基四氫吡喃基-2-醚(2.23g，10mmol)溶于13ml THF中，向該溶液中加入2.62g三苯膦(10mmol)。將該混合物在氮氣氛下回流加熱31小時，(Litt.F.Bohlmann，H.Bornowski und.P.Herbst Chem.Ber.，93 1931-1937(1960)。過濾除去沉淀晶體，并用乙醚洗滌得到2.904g γ-溴代三苯基鏻丙醇(72%)。熔點為234-236℃。向所得到的889mg鏻鹽(2.2mmol)的25ml乙醚的懸浮液中加入正-BuLi(1.64mol/l己烷 2.8ml＝4.65mmol)，將該混合物在室溫下攪拌1小時，向其中加入二苯酮(404mg，2.2mmol)，該混合物在室溫下攪拌3.5小時。將混合物倒入稀鹽酸中，用乙酸乙酯萃取，用水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮。將殘余物在使用甲苯-乙酸乙酯(9∶1)作為洗脫液的硅膠上經(jīng)快速色譜提純，得到285mg 4.4-二苯基丁-3-烯基丙醇(57%)。將該醇(720mg，3.21mmol)溶于10ml無水CH2CL2中，并混合物在冰冷卻下攪拌。向混合物中加入Et3N(1.34ml，9.63mmol)和MsCL(373μl，4.82mmol)，所得混合物在室溫下攪拌1小時。將該混合物倒入水中，用CH2CL2萃取，用水洗滌、經(jīng)硫酸鈉干燥、并濃縮得到914mg甲磺?；?94%)。按實施例23中描述的NaH/DMF方法，將甲磺?；锱cDeg.B-Bh酯偶合，然后用TFA/茴香醚按常規(guī)方法使得到的化合物脫保護以除去Bh基團，得到標(biāo)題化合物103，粉狀物(共計10%)。
1H NMR(CDCl3)δ2.19(3H，s)，2.24(3H，s)，2.25(3H，s)，2.29(3H，s)，2.35(6H，s)，2.65(2H，q，J＝6.9Hz)，3.80-3.91(2H，m)+3.80(3H，s)，3.86(3H，s)，6.19(1H，t，J＝7.5Hz)，7.23-7.46(10H，m).
lR(CHCl3)3676，3604，3488，1731cm-1.
實施例494-｛4-[2(6，6-二甲基二環(huán)[3，1，1]庚-2-烯-2-基)乙氧基]-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯甲酸基｝-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯甲酸(104)通過實施例48中描述的MsCL-Et3N/CH2CL2方法，將商業(yè)上可得到的(1R)-(-)-諾卜醇轉(zhuǎn)化為甲磺?；铮磳嵤├?3中的描述的NaH-NaI/DMF方法將甲磺?；锱cDeg.B-Bh-酯偶合。TFA/茴香醚按常規(guī)方法使得到的化合物脫保護以除去Bh基團，得到標(biāo)題化合物104，粉狀物(共計59%)1H NMR(CDCl3)δ0.85-1.30(2H，m)，1.56(3H，s)，1.57(3H，s)，1.66-2.30(4H，m)，2.21(3H，s)，2.25(3H，s)，2.26(3H，s)，2.28(3H，s)，2.35(6H，s)，2.46-2.53(2H，m)，3.74-3.89(2H，m)，3.81(3H，s)，3.85(3H，s)，5.56(1H，bs).
lR(CHCl3)3674，3574，3486，1772，1732cm-1.
實施例504-[4-(3，7-二甲基辛氧基)-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯甲酸基]-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯甲酸(105)按實施例23中描述的NaH-NaI/DMF方法，將香葉基氯和Deg.B-Bh-酯相互偶合。然后，使用H2/10%Pd-C/THF，按常規(guī)方法使所得的化合物脫保護以除去Bh基團，同時還原雙鍵，得到標(biāo)題化合物105(共計52%)。
熔點145-148℃1H NMR(CDCl3)δ0.88(6H，d，J＝6.4Hz)，0.97(3H，d，J＝6.4Hz)，1.13-1.95(8H，m)，2.19-2.39(2H，m)，2.21(3H，s)，2.23(3H，s)，2.26(6H，s)，2.31(3H，s)，2.34(3H，s)，3.75-3.86(2H，m)，3.80(3H，s)，3.82(3H，s)，5.00(1H，bs).
lR(CHCl3)3382，1740，1700，1620，1600cm-1.
C32H46O7·H2O的元素分析(%)計算值C，69.66;H，8.59.
測定值C，69.94;H，8.39.
實施例51-54
3-氨基-1-丙醇(3.756g，50mmol)溶于無水二氯甲烷中，向其中加入3，4-二氫-2H-吡喃(6.8ml，75mmol)和對-TSOH·H2O(10.45g，55mmol)。該混合物在室溫下攪拌69小時，用2N-NaOH(27.5ml，55mmol)中和、分配并用二氯甲烷萃取、用水洗滌、經(jīng)硫酸鈉干燥、濃縮得到7.701(97%)粗殘余物(THP-3-氨基丙酸酯)。
將得到的THP-3-氨基丙酸酯(3.184g，20mmol)溶于30ml無水二氯甲烷中，在冰冷卻并攪拌的同時，向其中加入三乙胺(14ml，0.1mol)和苯磺酰氯(5.1ml，0.04mol)。該混合物在室溫下攪拌15小時，將其倒入水中，用二氯甲烷萃取、用水洗滌、經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮。將殘余物于硅膠上經(jīng)快速色譜法提純得到1.80g(30%)THP-3-苯基磺?；被狨ァ?br> 然后，將1.76g(5.9mmol)丙酸酯溶于THF(15ml)中，向其中加入NaH(60%的油懸浮液，274mg，6.17mmol)，在室溫下攪拌該混合物0.5小時并冷卻。向混合物中加入苯磺酰氯(0.9ml，7.06mmol)/THF(15ml)，所得混合物在室溫下攪拌25小時，將其倒入水中，用乙酸乙酯萃取、用水洗滌、經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮。殘余物于硅膠上經(jīng)快速色譜法提純得到2.36g(91%)THP-3-二苯基磺酰基氨基丙酸酯。用對-TsOH/98%MeOH使該化合物脫保護以除去THP，并用MsCL-Et3N/CH2CL2將得到的化合物甲磺?；?，得到甲磺酰基-3-二苯基磺?；被狨?。同樣將脫保護的丙酸酯與MsCL或Mel反應(yīng)得到甲磺酰基-3-甲基磺?；交酋；被狨?，或甲磺?；?3-甲基苯基磺?；被狨?。
在室溫并攪拌的同時，向THP-3-苯基磺酰基氨基丙酸酯(1.1g，3.67mmol)的二噁烷(5ml)溶液中加入三乙胺(0.56ml，4.14mmol)，(BOC)2O(1.2g，5.5mmol)和DMAP(45mg，0.37mmol)。將該混合物在室溫下攪拌3小時，倒入冰水中，用二氯甲烷萃取，用水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮。殘余物于硅膠上用快速色譜法提純得到1.203g(82%)THP-3-BOC-苯基磺?；被狨ァＨ缓?，該化合物脫保護以除去THP，所得的化合物甲磺?；玫郊谆酋；?3-BOC-苯基磺酰基氨基丙酸酯。用上述的NaH/DMF方法使每種甲磺酰酯與Deg.B-Bh-酯偶合，并用上述的TFA/茴香醚方法使該化合物脫保護以除去Bh基團，得到每種標(biāo)題化合物。
實施例514-｛4-[(3-二苯基磺?；被?丙氧基]-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯甲酸基｝-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯甲酸(106)
熔點189-190℃1H NMR(CDCl3)δ2.15(3H，s)，2.20(3H，s)，2.25(3H，s)，2.29(3H，s)，2.35(6H，s)，3.71-3.91(2H，m)，3.80(3H，s)，3.86(3H，s)，3.99-4.07(2H，m)，7.54-7.74(6H，m)，8.05-8.10(4H，m).
lR(CHCl3)3674，3572，3488，1733，1710(sh)，1573cm-1.
C37H41NO11S2·0.4Et2O的元素分析(%)計算值C，60.25;H，5.89;N，1.82;S，8.33.
測定值C，60.60;H，5.63;N，1.84;S，8.17.
實施例524-｛4-[(3-甲基磺?；交酋；被?丙氧基]-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯甲酸基｝-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯甲酸(107)熔點158-162℃1H NMR(CDCl3)δ2.16(3H，s)，2.21(6H，s)，2.24(3H，s)，2.28(3H，s)，2.33(3H，s)，2.16-2.33(2H，m)，3.46(3H，s)，3.73-3.78(2H，m)，3.78(6H，m)，4.00(2H，t，J＝7.4Hz)，7.53-7.73(3H，m)，8.05-8.10(2H，m).
lR(CHCl3)1734，1710(sh)，1600(sh)，1574cm-1.
C32H39NO11S2·H2O的元素分析(%)計算值C，53.84;H，6.07;N，1.96;S，8.98測定值C，53.36;H，5.51;N，1.94;S，8.11
實施例534-｛4-[(3-甲基苯基磺?；被?丙氧基]-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯甲酸基｝-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯甲酸(108)1H NMR(CDCl3)δ2.09(2H，t，J＝7.2Hz)，2.21(3H，s)，2.25(6H，s)，2.29(3H，s)，2.36(6H，s)，2.82(3H，s)，3.29(2H，t，J＝7.2Hz)，3.75-3.90(2H，m)，3.81(3H，s)，3.86(3H，s)，7.50-7.66(3H，m)，7.80-7.85(2H，m)，7.54-7.68(3H，m)，8.05-8.10(2H，m).
lR(CHCl3)1732，1700(sh)，1600(sh)，1570cm-1.
C32H39NO9S·0.2C6H6的元素分析(%)計算值C，63.36;H，6.44;N，2.23;S，5.09測定值C，63.33;H，6.44;N，2.17;S，4.85.
實施例544-｛4-[(3-苯基磺?；被?丙氧基]-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯甲酸基｝-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯甲酸(109)泡沫狀物質(zhì)
1H NMR(CDCl3)δ2.00(2H，t，J＝6.0Hz)，2.12(3H，s)，2.17(3H，s)，2.24(3H，s)，2.28(3H，s)，2.34(6H，s)，3.26-3.35(2H，m)，3.76-3.81(2H，m)，3.79(3H，s)，3.86(3H，s)，5.12(1H，t，J＝6.0Hz)，7.53-7.68(3H，m)，7.90-7.94(2H，m).
lR(CHCl3)3490，3360，2586，1732，1710(sh)，1573cm-1.
C31H37NO9S·0.7H2O的元素分析(%)計算值C，60.81;H，6.32;N，2.29;S，5.24測定值C，60.79;H，6.28;N，2.39;S，5.13.
實施例55-63
化合物110、111、112、113、114和115的合成用與實施例51-54中相同方法，使3-溴丙胺鹽酸鹽與對氟苯磺酰氯和甲磺酰氯反應(yīng)得到單磺酰基化合物。然后，將該化合物與對氟苯磺酰氯、甲磺酰氯、甲基碘或(BOC)2O反應(yīng)得到所需的磺?；衔?。用實施例23中描述的NaH/DMF方法，使每個磺酰基化合物與Deg.B-Bh-酯偶合，并用上述的TFA/茴香醚方法或H2/10% pd-C/MeOH-THF(1∶1)方法使化合物脫保護以除去Bh基團，得到相應(yīng)的所需化合物。
實施例554-[4-[3-二(4-氟苯基)磺?；被趸鵠-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯甲酸基]-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯甲酸(110)熔點191-194℃1H NMR(CDCl3)δ2.16(3H，s)，2.21(3H，s)，2.25(3H，s)，2.29(3H，s)，2.35(6H，s)，2.15-2.29(2H，m)，3.74(2H，t，J＝5.8Hz)，3.81(3H，s)，3.86(3H，s)，4.02(2H，t，J＝7.6Hz)，7.23-7.31(4H，m)，8.08-8.15(4H，m).
lR(CHCl3)1733，1700(sh)，1591cm-1.
C37H39F2NO11S2的元素分析(%)計算值C，57.28;H，5.07;N，1.81;F，4.90;S，8.27測定值C，57.69;H，5.20;N，1.79;F，4.96;S，8.34.
實施例564-｛4-[3-(4-氟苯基)磺?；被趸鵠-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯甲酸基｝-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯甲酸(111)熔點188-190℃1H NMR(CDCl3)δ2.01(2H，t，J＝6.8Hz)，2.13(3H，s)，2.18(3H，s)，2.24(3H，s)，2.28(3H，s)，2.34(6H，s)，3.26-3.36(2H，bd)，3.76-3.83(2H，m)，3.79(3H，s)，3.85(3H，s)，5.22(1H，bs)，7.18-7.27(2H，m)，7.90-7.97(2H，m).
lR(CHCl3)3594，3486，3334，-1732，1710(sh)，1592cm-1.
C31H36FNO9S·0.6H2O的元素分析(%)計算值C，59.24;H，5.97;N，2.23;F，3.02;S，5.10測定值C，59.16;H，5.91;N，2.28;F，3.10;S，5.17.
實施例574-｛4-[3-甲基磺?；?(4-氟苯基)磺酰基氨基丙氧基]-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯甲酸基｝-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯甲酸(112)
熔點163-165℃1H NMR(CDCl3)δ2.18(3H，s)，2.23(3H，s)，2.25(3H，s)，2.28(3H，s)，2.35(6H，s)，2.18-2.35(2H，m)，3.45(3H，s)，3.75-3.83(2H，m)，3.81(3H，m)，3.86(3H，s)，3.99(2H，t，J＝7.6Hz)，7.21-7.29(2H，m)，8.07-8.14(2H，m).
lR(CHCl3)1732，1700(sh)，1591cm-1.
C32H38FNO11S2·0.3H2O的元素分析(%)計算值C，54.81;H，5.55;N，2.00;S，9.15;F，2.71測定值C，54.93;H，5.84;N，2.02;S，8.70;F，2.61.
實施例584-｛4-[3-甲基-(4-氟苯基)磺?；被趸鵠-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯甲酸基｝-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯甲酸(113)熔點142-144℃1H NMR(CDCl3)δ2.03-2.16(2H，m)，2.21(3H，s)，2.25(3H，s)，2.26(3H，s)，2.28(3H，s)，2.35(6H，s)，2.81(3H，s)，3.29(2H，t，J＝6.8Hz)，3.78-3.83(2H，m)，3.81(3H，s)，3.85(3H，s)，7.19-7.28(2H，m)，7.81-7.88(2H，m).
lR(CHCl3)1732，1700(sh)，1592cm-1.
C32H38FNO9S的元素分析(%)計算值C，60.84;H，6.06;N，2.22;S，5.08;F，3.01測定值C，60.95;H，6.14;N，2.23;S，5.30;F，3.19.
實施例594-[4-(3-叔丁氧基羰基甲磺酰基氨基丙氧基)-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯甲酸基]-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯甲酸(114)熔點156-158℃1H NMR(CDCl3)δ1.57(9H，s)，2.20(3H，s)，2.25(3H，s)，2.26(3H，s)，2.28(3H，s)，2.35(6H，s)，2.15-2.28(2H，m)，3.32(3H，s)，3.78-3.86(2H，m)，3.80(3H，s)，3.86(3H，s)，3.97(2H，t，J＝7.2Hz).
lR(CHCl3)1727cm-1.
C31H43NO11S的元素分析(%)計算值C，58.38;H，6.80;N，2.20;S，5.03;
測定值C，58.57;H，6.86;N，2.31;S，4.86.
實施例604-[4-[(3-二甲磺酰基氨基丙氧基)-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯甲酸基]-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯甲酸(115)熔點197-201℃
1H NMR(CDCl3)δ2.21(3H，s)，2.25(3H，s)，2.26(3H，s)，2.28(3H，s)，2.36(6H，s)，2.32-2.39(2H，m)，3.35(6H，s)，3.81(3H，s)，3.86(3H，s)，3.81-3.84(2H，m)，4.06(2H，t，J＝7.6Hz).
lR(CHCl3)1734，1700(sh)cm-1.
C27H37NO11S2·0.8Et2O的元素分析(%)計算值C，53.74;H，6.72;N，2.08;S，9.50測定值C，53.99;H，6.07;N，1.81;S，9.30.
化合物116、117和118的合成用與上述的相同方法將3-溴丙胺鹽酸鹽與苯甲酰氯反應(yīng)得到單苯甲?；衔?。然后，同樣將該化合物與苯甲酰氯或(BOC)2O反應(yīng)生成所需的苯甲?；衔?。用上述的NaH/DMF方法將每個苯甲酰化合物與Deg.B-Bh-酯偶合，用上述的TFA/茴香醚方法使所得化合物脫保護以除去Bh基團，得到所需的化合物。
實施例614-[4-[(3-苯甲?；被趸?-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯甲酸基]-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯甲酸(116)
熔點140-143℃1H NMR(CDCl3)δ2.15-2.26(2H，m)，2.19(3H，s)，2.20(3H，s)，2.23(3H，s)，2.26(6H，s)，2.34(3H，s)，3.73-3.83(2H，m)，3.79(6H，s)，3.91(2H，t，J＝5.4Hz)，6.22(1H，bs)，6.89(1H，t，J＝5.0Hz)，7.35-7.50(3H，m)，7.75-7.80(2H，m).
lR(CHCl3)3428，2542，1731，1651，1600，1576cm-1.
C32H37NO8·1.2H2O的元素分析(%)計算值C，65.67;H，6.79;N，2.39測定值C，65.74;H，6.66;N，2.43.
實施例624-[4-[(3-二苯甲?；被趸?-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯甲酸基]-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯甲酸(117)熔點203-204℃1H NMR(CDCl3)δ2.20(3H，s)，2.22(3H，s)，2.25(6H，s)，2.30(3H，s)，2.34(3H，s)，2.20-2.40(2H，m)，3.79(3H，s)，3.81(3H，s)，3.92(2H，t，J＝6.6Hz)，4.34(2H，t，J＝7.0Hz)，6.09(1H，bs)，7.08-7.25(6H，m)，7.41-7.48(4H，m).
lR(CHCl3)1730，1696，1647，1600，1575cm-1.
C39H41NO9的元素分析(%)計算值C，70.15;H，6.19;N，2.10測定值C，70.15;H，6.34;N，2.18.
實施例634-｛4-[3-二芐基氨基)丙氧基)-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯甲酸基｝-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯甲酸(118)將3-溴丙胺鹽酸鹽(2.19g，10mmol)溶于無水乙腈中，在攪拌的同時向其中加入三乙胺(12.5ml，90mmol)和芐基溴(4.8ml，40mmol)。該混合物在55℃下加熱6小時，然后倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取，用水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮得到1.41g芐基胺，粗殘余物(44%)。
按NaH/DMF方法將芐基胺用Deg.B-Bh-酯進行氨基醚化，然后，用上述的H2/10%Pd-C/MeOH-THF(2∶1)的方法將所得化合物脫保護以除去Bh基團，得到612mg所需化合物118(69%)。
泡沫狀物質(zhì)1H NMR(CDCl3)δ2.03-2.32(2H，m)，2.12(3H，s)，2.17(3H，s)，2.19(3H，s)，2.22(3H，s)，2.25(3H，s)，2.32(3H，s)，2.74(2H，t，J＝6.6Hz)，3.65-3.81(2H，m)，3.70(3H，s)，3.76(3H，s)，3.77(4H，s)，6.16(1H，bs)，7.25-7.41(10H，m).
lR(CHCl3)1731，1700(sh)cm-1.
C39H45NO7·1.8H2O的元素分析(%)計算值C，69.68;H，7.29;N，2.08測定值C，69.73;H，6.89;N，2.37.
實施例64和65
實施例644-｛4-[3-(1，3-二氧代-1，3-二氫異吲哚-2-基)丙氧基]-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯甲酸基｝-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯甲酸(119)在攪拌的同時，向3-溴丙胺鹽酸鹽(2.826g，13mmol)的130ml無水氯仿的懸浮液中加入三乙胺(1.84ml，13.2mmol)、鄰苯二甲酸酐(2.103g14.2mmol)和4A分子篩(5g)，該混合物在回流下加熱5小時，將該混合物倒入冰水中，用二氯甲烷萃取，用NaHCO3的稀水溶液洗滌，然后用水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，并濃縮得到1.308g粗殘余物(38%)。
用實施例23中描述的NaH/DMF方法將得到的鄰苯二甲酰亞胺與Deg.B-Bh-酯偶合，并通過上述的TFA/茴香醚將該化合物脫保護以除去Bh基團，得到所需的化合物119
熔點197-200℃1H NMR(CDCl3)δ2.21(3H，s)，2.25(3H，s)，2.26(3H，s)，2.28(3H，s)，2.35(6H，s)，2.18-2.31(2H，m)，3.80(3H，s)，3.86(3H，s)，3.81-3.88(2H，m)，3.92(2H，t，J＝7.0Hz)，7.71-7.90(4H，m).
lR(CHCl3)1769，1720(sh)，1711，1600(sh)，1570cm-1.
C33H35NO9的元素分析(%)計算值C，67.22;H，5.98;N，2.38測定值C，66.85;H，6.08;N，2.23.
實施例654-｛4-[3-(1，1-二羥基-3-氧代-3H-苯并[d]異噻唑-2-基)丙氧基]-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯甲酸基｝-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯甲酸(120)將3-溴丙胺鹽酸鹽(2.189g，10mmol)懸浮于15ml的無水二氯甲烷中，向該懸浮液中加入三乙胺(7ml，50mmol)和2-(氯磺?；?苯甲酸甲酯(2.738g，10.5mmol)。該混合物在室溫下攪拌66小時，倒入冰水中，用二氯甲烷萃取，用水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，并濃縮。殘余物于硅膠上經(jīng)快速色譜提純，得到617mg1，1-二羥基-3-氧代-3H-苯并[d]異噻唑(20%)。用上述的NaH/DMF方法將該異噻唑用Deg.B-Bh-酯醚化，用上述的TFA/茴香醚方法使該化合物脫保護以除去Bh基團，得到309mg所需的化合物120(97%)。
熔點222-223℃
1H NMR(CDCl3)δ2.23(6H，s)，2.26(3H，s)，2.28(3H，s)，2.32(3H，s)，2.35(3H，s)，2.23-2.45(2H，m)，3.80(3H，s)，3.83(3H，s)，3.90(2H，t，J＝6.0Hz)，4.11(2H，t，J＝7.4Hz)，5.15(1H，bs)，7.84-8.11(4H，m).
lR(CHCl3)3486，1731，1590，1573cm-1.
C32H35NO10S的元素分析(%)計算值C，61.43;H，5.64;N，2.24;S，5.12測定值C，61.79;H，5.73;N，2.19;S，4.79.
實施例66-69 化合物121、122、123和124的合成用與實施例48中的相同方法，將3-溴丙醇與DHP(對-TsOH/CH2CL2)反應(yīng)得到THP-保護化合物。然后，按實施例23中描述的NaH/DMF方法，使該化合物與4-二苯亞甲基哌啶、4-(二苯基甲基)哌啶、4-[二(4-氟苯基)甲基]哌啶、或4-(4-氟苯基)哌嗪反應(yīng)，并按實施例51-54中描述的對-TsOH/98%MeOH方法，使每個化合物脫保護以除去THPs。然后，使用MsCL/TEA/CH2CL2使每個化合物甲磺?；?，得到氨基甲磺?；?。用上述的NaH/DMF方法，該化合物用Deg.B-Bh-酯氨基醚化，用上述的TFA/茴香醚方法，使所得化合物脫保護以除去Bh基團，得到所需的化合物。
實施例664-｛4-[3-(4-二苯亞甲基哌啶-1-基)丙氧基]-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯甲酸基｝-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯甲酸(121)熔點153-156℃1H NMR(CDCl3)δ2.16(6H，s)，2.21(6H，s)，2.25(3H，s)，2.30(3H，s)，2.16-2.35(2H，m)，2.72(4H，bs)，2.95(2H，t，J＝14.6Hz)，3.08(4H，bs)，3.74(3H，s)，3.78(3H，s)，3.50-3.78(2H，bm)，5.29(1H，bs)，7.10-7.33(10H，m).
lR(CHCl3)1731，1670，1595，1573cm-1.
C43H49NO7·1.6H2O的元素分析(%)計算值C，71.66;H，7.30;N，1.94測定值C，71.59;H，6.88;N，1.97.
實施例674-[4-[3-(二苯基甲基哌嗪-1-基)丙氧基]-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯甲酸基]-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯甲酸(122)熔點161-165℃1H NMR(CDCl3+CD3OD)δ2.17(3H，s)，2.19(3H，s)，2.22(6H，s)，2.28(3H，s)，2.31(3H，s)，2.22-2.35(2H，m)，2.71(4H，bs)，2.98(2H，t，J＝19.6Hz)，3.13(4H，bs)，3.76(3H，s)，3.82(3H，s)，3.76-3.83(2H，m)，4.34(1H，s)，7.20-7.44(10H，m).
lR(CHCl3)1731，1669，1573cm-1.
C42H50N2O7·2.1H2O的元素分析(%)計算值C，68.85;H，7.46;N，3.82測定值C，68.57;H，6.99;N，3.69.
實施例684-[4-[3-(二-4-氟苯甲基哌嗪-1-基)丙氧基]-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯甲酸基｝-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯甲酸(123)
熔點234-238℃(分解)1H NMR(CDCl3)δ2.14(3H，s)，2.20(6H，s)，2.23(3H，s)，2.28(3H，s)，2.33(3H，s)，2.14-2.29(2H，m)，2.63(2H，bs)，2.93(4H，bs)，3.39(2H，bs)，3.63-3.85(4H，bs)，3.78(3H，s)，3.79(3H，s)，4.37(1H，s)，6.95-7.04(4H，m)，7.26-7.39(4H，m).
lR(CHCl3)3475，1731，1668，1603，1574cm-1.
C42H48F2N2O7·CF3CO2H的元素分析(%)計算值C，62.55;H，5.85;N，3.32;F，11.24測定值C，62.28;H，5.83;N，3.31;F，11.28.
實施例694-[4-[3-(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)丙氧基]-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯甲酸基]-2-甲氧基-3，5，6-三甲基苯甲酸(124)熔點137-141℃1H NMR(CDCl，sat)δ2.18(3H，s)，2.22(3H，s)，2.24(3H，s)，2.25(3H，s)，2.31(3H，s)，2.34(3H，s)，2.18-2.34(2H，m)，3.28-3.50(10H，m)，3.78-3.88(2H，m)，3.79(3H，s)，3.82(3H，s)，6.89-7.06(4H，m).
lR(Nujol)3448，2566，1724，1648，1571cm-1.
C35H43FN2O7的元素分析(%)計算值C，67.51;H，6.96;N，4.50;F，3.05測定值C，62.14;H，6.72;N，4.16;F，5.51.
本發(fā)明的效應(yīng)作為本發(fā)明的抑制靶化合物的磷脂酶A2(PLA2)特別能水解甘油磷脂的Sn-2酯鍵而產(chǎn)生溶血磷脂和游離脂肪酸。在磷脂整合性以及形成的游離脂肪酸和溶血磷脂的毒性作用方面所產(chǎn)生的變化對于改變的膜的性質(zhì)是至關(guān)重要的。此外，游離脂肪酸、花生四烯酸和溶血磷脂的產(chǎn)生被認為是在產(chǎn)生脂類炎癥介質(zhì)、廿烷類物質(zhì)和可能的血小板活性因子中的限速步驟。
這種酶在自然界中是廣泛的并以分泌型和細胞內(nèi)型兩種型存在。
哺乳動物的分泌型PLA2被分成兩類，即胰型(Ⅰ組)和非胰型(Ⅱ組)。這種胰型PLA2是一種重要的酶，其大量存在于胰腺的消化分泌物中。另外，在炎癥部位如炎癥關(guān)節(jié)炎患者等的滑液中發(fā)現(xiàn)了非胰腺的Ⅱ型PLA2，認為其對發(fā)炎過程中的各種生理階段起重要作用。這種酶可參與各種疾病的炎癥過程中，這些疾病如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、γ-陰性敗血病休克、成年人呼吸窘迫綜合癥、腸炎。存在的大量證據(jù)表明，這種分泌型PLA2明顯地參與發(fā)病的炎癥過程。因此，抑制分泌型PLA2可成為有用的治療方式[Pruzansky W.& Vadas P.Immunol Today，12(5)，143-146(1991)]。
另一方面，在包括血小板、巨噬細胞、腎的腎小球膜細胞、成單核細胞和巨噬細胞系、腎等的各種細胞的細胞溶質(zhì)中已發(fā)現(xiàn)了細胞內(nèi)PLA2(細胞溶質(zhì)的PLA2，cPLA2)。認為CPLA2優(yōu)先水解2-位被花生四烯酸酯化的磷脂，并且其酶的活性應(yīng)隨與磷酸化有關(guān)的各種生理刺激物移位至膜而被增強。因此，認為CPLA2是通過調(diào)節(jié)花生四烯酸(其為用于生物合成廿烷類物質(zhì)的先驅(qū)步驟)的釋放能力而包含在一系列與各種病理方面有關(guān)的調(diào)節(jié)反應(yīng)中[CLark.J.D.，Cell，65，1043-1051，1991;Sharp J.D.，J.Biol.Chem.，266(23)，14850-14853(1991)]。因此，認為能明顯抑制細胞內(nèi)PLA2的任何物質(zhì)將會提供各種治療方法。
根據(jù)下述的試驗方法測定本發(fā)明化合物的分泌型和細胞內(nèi)型磷脂酶A2的抑制活性。
分泌型PLA2抑制活性的測定根據(jù)Penynolds L.J.，Hughes L.L.，Dennis E.A.等人Anal.Biochem.201，190-197(1992)中描述的方法測定分泌型PLA2的活性。
將根據(jù)該文獻中描述的方法制備的二庚酰硫代卵磷脂用作底物。人體分泌型PLA2用作酶，在Triton x100(0.3mM)和5.5′-二硫代雙(2-硝基苯甲酸)(125μm)存在下，于緩血酸胺緩沖液(25mM，PH7.3)、CaCl2(10mM)、Kcl(100mM)、牛血清清蛋白(1.0mg/ml)中，將二庚酰硫代PC(1mM)與人體分泌型PLA2反應(yīng)，然后在反應(yīng)后30分鐘時測定在405nm處的吸光度的變化。
抑制活性(%)通過下式計算[具有抑制劑和PLA2的吸光度的變化。具有抑制劑而無PLA2的吸光度的變化)/(沒有抑制劑和具有PLA2的吸光度的變化。沒有抑制劑和PLA2的吸光度的變化)]×100
由圖中計算IC50值(μM)，表示在縱座標(biāo)軸上是抑制值，橫座標(biāo)軸上為抑制劑濃度的Log值。
結(jié)果列于表1中。
細胞內(nèi)PLA2抑制活性的測定根據(jù)R.M.Kramer，E.F.Roberts，J.Manetta和J.E.Putnam，J.Biol.Chem.，268(8)，5268-5272(1991)中描述的方法來測定CPLA2活性。簡單地說，使用超聲處理的核蛋白體(其含有以2∶1摩爾比的1-棕櫚酰-2-[14C]花生四烯酸基-sn-甘油基-3-膽堿磷酸和sn-1，2-二油?；视?來測定細胞內(nèi)PLA2活性。該試驗混合物含有1mMCaCl2，2mM二硫蘇糖醇、150mM Nacl、50mM Hepes，PH7.4，和0.1mg/ml BSA。底物是含有1μM二油?；视偷?μM放射性同位素標(biāo)記的卵磷脂核蛋白體。用與計算分泌型PLA2抑制活性的IC50的相同方法計算本試驗的IC50值。
結(jié)果列于表1
表1s-PLA2抑制 c-PLA2抑制實施例號 [IC50(μM)] [IC50(μM)]121202189.03323.04277.45474.069.0127>500.54822319453310131311144.812>502.013>501.914149.416>502.617121418>501919161.820113521151.422424.3239.44.024122.8254.61326152.627131.5286.91029128.530165.4317.024321038332612
34509.73650>5037126.6386.77.1398.912406.113417.05.9425.031435.114440.949.3450.29>50460.74>50470.222248123.049444.150503.0512.14.2524.521536.0205417>50556.86.35614>50575.716585.3265911>506028>506133>50623.89.563122.5646.425656.72166186.867175.1681711691236
佐劑關(guān)節(jié)炎的實驗原始記錄將0.5mg丁酸分枝桿菌(Mycobacterium butyricum(Difco)的在0.05ml液體石蠟中的懸浮液皮下施用于7-8周、體重150-170g的Crj/LEW雄性鼠的左腳墊而產(chǎn)生佐劑關(guān)節(jié)炎。在施用佐劑后，每日用體積描量器(Plethysmometer)測量兩腳的浮腫體積。已施用佐劑，并從第二天開始，每天口服施用在0.6%阿拉伯樹膠中的試驗化合物的懸浮液，施用佐劑17-18天之后，將腳的浮腫體積與沒有施用佐劑時的腳的體積彼此進行比較，在對照組中浮腫的體積被定義為100%，該值是通過從測量的體積中減去正常鼠的腳體積(1.2ml)得到的，使用抑制劑得到的抑制百分數(shù)被定義為抑制率。使用抑制率通過Student′s-t試驗測定效果。
表2實施例號劑量:mg/kg,P.O抑制%(對未處理的腳)1 10 43.4*2 10 52.3**69 10 24.6*23 10 66.0**25 10 66.0**29 10 33.1*＊P＜0.05，＊＊P＜0.01對佐劑對照
權(quán)利要求
1.一種下式的化合物或其藥物上可接受的鹽 式中A是羥基、氨基或低級烷基氨基；R1至R12獨自為氫、甲基、甲氧基、或羥基，條件是所有的R1至R12不是氫；G1是單鍵，或-(CH2)xO(CH2)y-基團，其中X和Y獨自為0至5的整數(shù)；G2是單鍵、氧、硫、羰基、亞磺酰基或磺?；?；G3是烷基、鏈烯基、芳基、芳烷基、芳鏈烯基、二環(huán)[3.1.1]庚烯基、二環(huán)[2.21]庚基、冰片基、苯并二氫吡喃基，或下式基團 式中R13和R14獨自為氫、烷基、芳基、SO2-B(其中B是芳基或烷基)、-CO-D(其中D是芳基或烷氧基)，或CH2-E(其中E是芳基或雜環(huán)基)；或R13和R14可與相鄰的氮原子一起形成雜環(huán)基或下式基團 式中Z是碳原子或氮原子，J，K和L獨自為氫或芳基，條件是當(dāng)Z為碳原子時，J、K或L之一可與Z相結(jié)合以便形成雙鍵；P和Q獨自為0、1或2；和n是1至8的整數(shù)。
2.權(quán)利要求1的化合物或其藥物上可接受的鹽，其中G1是單鍵，P是0，且q是1。
3.權(quán)利要求2的化合物或其藥物上可接受的鹽，其中A是氨基。
4.權(quán)利要求2的化合物或其藥物上可接受的鹽，其中A是羥基。
5.權(quán)利要求3或4的化合物或其藥物上可接受的鹽，其中G2是氧，且G3是任意取代的苯基。
6.權(quán)利要求1的化合物或其藥物上可接受的鹽，其中R13和R14與相鄰的氮原子一起形成下式基團
7.一種用于抑制磷脂酶A2的藥物組合物，其包括與藥物上可接受的載體相結(jié)合的權(quán)利要求1的化合物。
全文摘要
本發(fā)明公開了顯示磷脂酶A
文檔編號A61K31/47GK1107137SQ94118648
公開日1995年8月23日 申請日期1994年9月30日 優(yōu)先權(quán)日1993年10月1日
發(fā)明者大谷光昭, 加藤利幸, 掘洋三 申請人:鹽野義制藥株式會社