專(zhuān)利名稱(chēng)：抑制肺動(dòng)脈高血壓病的方法
肺動(dòng)脈高血壓是一類(lèi)多病因的、嚴(yán)重威脅生命的疾病。病因包括先天性肺、胸和膈膜異常，先天性或獲得性瓣膜疾病或心肌疾病、阻塞性肺疾病，這些病因也可能是自身免疫性疾病、脈管炎和基于膠原之疾病的一種并發(fā)癥(Rubin，Chest.104:236，1993)。肺動(dòng)脈高血壓患者常常表現(xiàn)的癥狀包括呼吸困難、疲勞、暈厥和胸疼，肺動(dòng)脈血壓升高并且在胸X射線(xiàn)照片中發(fā)現(xiàn)肺動(dòng)脈隆凸、肺門(mén)脈管擴(kuò)張和外周血管減少(Rich，Ann.Internal.Med.，107216，1978)。
盡管肺動(dòng)脈高血壓有多種病因，但原發(fā)性肺動(dòng)脈高血壓似乎與自身免疫因素有關(guān)，并且肺動(dòng)脈高血壓已報(bào)道為患者復(fù)合結(jié)締組織病、類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、斯耶格倫綜合征、全身性硬皮病和狼瘡的并發(fā)癥(Sato，Hum.Path.，24:199，1993)。就原發(fā)性肺動(dòng)脈高血壓來(lái)說(shuō)，女性的發(fā)病率比男性高1.7倍，在三十歲到四十歲之間尤為顯著(Rich，Ann.Internal.，Med.，107:216，1987)。育齡婦女原發(fā)性肺動(dòng)脈高血壓病發(fā)病率增高，以及懷孕和口服避孕藥可以使臨床觀察的病情加重(Miller，Ann.Rheum.Dis.46:159，1987；以及Farhat等，JPET.，261686，1992)，指出了雌激素在疾病發(fā)展過(guò)程中的作用。在這一點(diǎn)上，F(xiàn)arhat等人證明雌二醇在灌注的大白鼠肺中可加強(qiáng)血管加壓藥對(duì)凝血噁烷的疾病模擬作用(JPET，261686，1992)。然而雌激素在肺動(dòng)脈高血壓中的作用是復(fù)雜的，并且可能取決于疾病過(guò)程的病因，在注射野百合鹼吡咯(monocrotalinepyrrole)引起的大白鼠肺動(dòng)脈高血壓模型上(Reindel，Tox.Appl.pharm.，106:179，1990)，明顯地見(jiàn)到進(jìn)行性的肺動(dòng)脈高血壓、右心室肥大以及大氣管和血管周?chē)g隙水腫，這些與觀察到的人的病理學(xué)相似。在這個(gè)模型上雌二醇的治療可減輕右心室肥大、防止間隙水腫生成(Farhat等，Br.J.Pharm.，110:719，1993)和減輕離體羊肺的血管缺氧收縮反應(yīng)(Gordon等，J.Appl.physiol.，61:2116，1986)。
目前對(duì)肺動(dòng)脈高血壓的治療還不夠得當(dāng)。并主要依靠血管舒張藥、利尿藥和抗凝藥進(jìn)行治療(Rubin，Drugs，4337，1992；Palevsky，JAMA，2651014，1991)。血管舒張藥只對(duì)少數(shù)原發(fā)性肺動(dòng)脈高血壓患者有效，該藥并發(fā)的全身性低血壓反應(yīng)限制了它的應(yīng)用。正在應(yīng)用的前列環(huán)素輸注和大劑量的鈣離子通道阻斷劑的療效也是有限的。血管舒張藥治療無(wú)效的患者已采用心-肺和單葉肺移植，然而，由于外科手術(shù)的發(fā)病率和死亡率，這個(gè)方法通常僅限于那些經(jīng)過(guò)全力治療仍繼續(xù)惡化的患者?；颊叱３Ｋ烙谟倚乃ソ?，那些出現(xiàn)右心衰竭體征的患者平均可活6-12個(gè)月(Rubin，Drugs，4337，1992)。
因此肺動(dòng)脈高血壓病具有治療不妥當(dāng)、需要器官移植和預(yù)后不良的特征，因此，有尋找新的治療方法的必要。
本發(fā)明提供了抑制肺動(dòng)脈高血壓病的方法，這些方法包括給需要這種治療的人施用有效劑量的式Ⅰ化合物或其藥學(xué)上適用的鹽或溶劑化物，
其中R1和R3各自獨(dú)立地為H、-CH3、 (C1-C6烷基)或 ，這里Ar為任意取代的苯基，R2系選自吡咯烷子基(pyrrolidino)、六亞甲基亞氨基和哌啶子基。
本發(fā)明涉及發(fā)現(xiàn)了一組經(jīng)選擇的2-苯基-3-芳?；讲⑧绶灶?lèi)(苯并噻吩類(lèi))式Ⅰ化合物可用于抑制肺動(dòng)脈高血壓和控制其癥狀。本發(fā)明提供的治療和預(yù)防方法通過(guò)給需要這種治療的患者施用一定劑量的可有效地抑制肺動(dòng)脈高血壓或控制其癥狀的式Ⅰ化合物或其藥學(xué)上適用的鹽或其溶劑化物來(lái)實(shí)施。
術(shù)語(yǔ)“抑制”包括其通常已接受的意義，包括阻止、防止、遏制和減慢、終止或逆轉(zhuǎn)所述癥狀的進(jìn)程和嚴(yán)重性。因此，本發(fā)明方法包括治療和/或預(yù)防給藥兩個(gè)方面。
肺動(dòng)脈高血壓病包括所有以增加肺血管血壓為特征的疾病，并且能增加產(chǎn)生與肺栓塞、心力衰竭、瓣膜疾病、慢性肺疾病和自身免疫有關(guān)的并發(fā)癥。
雷洛昔芬是本發(fā)明優(yōu)選的化合物，它是其中R1和R3為氫并且R2為1-哌啶基的式Ⅰ化合物的鹽酸鹽。
一般來(lái)講，可以將至少一個(gè)式Ⅰ化合物與常用的賦形劑、稀釋劑或載體進(jìn)行配方并且可壓制成片劑，或者也可以配制成方便口服給藥的酏劑或溶液劑，或通過(guò)肌內(nèi)或靜脈途徑給藥。本發(fā)明化合物還可以經(jīng)皮給藥，并且可以配制成緩釋劑型等。
可以按照已有的方法制備用于本發(fā)明方法中的化合物，如按美國(guó)專(zhuān)利4，133，814、4，418，068和4，380，635所述方法進(jìn)行制備，所有這些文獻(xiàn)均收編在本發(fā)明中作為參考。一般來(lái)講，該方法從帶有6-羥基和2-(4-羥基苯基)基團(tuán)的苯并[b]噻吩開(kāi)始。起始化合物被保護(hù)、?；兔摫Ｗo(hù)，生成式Ⅰ化合物。以上美國(guó)專(zhuān)利敘述了制備上述化合物的實(shí)施例。術(shù)語(yǔ)“任意取代的苯基”包括苯基和用C1～C6烷基、C1～C4烷氧基、羥基、硝基、氯、氟或三(氯或氟)甲基一次或二次取代的苯基。
用于本發(fā)明方法的化合物可以與多種有機(jī)和無(wú)機(jī)酸、堿生成藥學(xué)上適用的酸和堿加成鹽，藥學(xué)上適用的酸和堿加成鹽包括通常用于藥物化學(xué)上的生理上適用的鹽。所述鹽也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。用于生成上述鹽的典型的無(wú)機(jī)酸包括鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、硫酸、磷酸、連二磷酸等。可以應(yīng)用由有機(jī)酸生成的鹽，有機(jī)酸例如有脂肪族一或二羧酸、苯基取代的鏈烷酸、羥基鏈烷酸和羥基鏈烷二酸鹽，以及芳香族酸、脂肪族和芳香族磺酸。所述藥學(xué)上適用的鹽包括乙酸鹽、苯基乙酸鹽、三氟乙酸鹽、丙烯酸鹽、抗壞血酸鹽、苯甲酸鹽、氯代苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、鄰-乙酰氧基苯甲酸鹽、萘-2-苯甲酸鹽、溴化物、異丁酸鹽、苯基丁酸鹽、β-羥基丁酸鹽、丁炔-1，4-二酸鹽、己炔-1，4-二酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、氯化物、肉桂酸鹽、檸檬酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、羥基乙酸鹽、庚酸鹽、馬尿酸鹽、乳酸鹽、蘋(píng)果酸鹽、馬來(lái)酸鹽、羥基馬來(lái)酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、煙酸鹽、異煙酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、對(duì)苯二甲酸鹽、磷酸鹽、磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、丙炔酸鹽、丙酸鹽、苯基丙酸鹽、水楊酸鹽、癸二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、焦硫酸鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、磺酸鹽、苯磺酸鹽、對(duì)溴苯磺酸鹽、氯代苯磺酸鹽、乙烷磺酸鹽、2-羥基乙烷磺酸鹽、甲磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、酒石酸鹽等。優(yōu)選的鹽是鹽酸鹽。
藥學(xué)上適用的酸加成鹽一般可通過(guò)式Ⅰ化合物與等摩爾或過(guò)量的酸反應(yīng)制得。反應(yīng)物通常于互溶劑如乙醚或苯中進(jìn)行反應(yīng)。鹽一般在約1小時(shí)～10天內(nèi)從溶液中析出，并且可以經(jīng)過(guò)濾分離，或者按常規(guī)方法除去溶劑。
通常用于生成鹽的堿包括氫氧化銨、堿金屬和堿土金屬氫氧化物、碳酸鹽，以及脂肪族的伯、仲、叔胺，脂肪族二胺。用于制備加成鹽的堿尤其包括氫氧化銨、碳酸鉀、甲胺、二乙胺、乙二胺和環(huán)己胺。
與化合物(由該化合物衍生得到鹽)相比較，藥學(xué)上適用的鹽一般具有提高溶解度的性質(zhì)，因此它們通常更適用于配制液劑或乳劑。
藥物制劑可以按本技術(shù)領(lǐng)域已知的方法制備。例如，將化合物與常用的賦形劑、稀釋劑或載體一起配制，并可配制成片劑、膠囊劑、混懸液劑、粉劑等。適用于上述制劑的賦形劑、稀釋劑和載體包括填充劑和增量劑如淀粉、糖、甘露糖醇以及硅衍生物；粘合劑如羧甲基纖維素和其他的纖維素衍生物、藻酸鹽、明膠和聚乙烯吡咯烷酮；濕潤(rùn)劑如甘油；崩解劑如碳酸鈣和碳酸氫鈉；阻滯溶解劑如石蠟；吸收促進(jìn)劑如季銨化合物；表面活性劑如鯨蠟醇、單硬脂酸甘油酯；吸附載體如高嶺土和膨潤(rùn)土；以及潤(rùn)滑劑如滑石、硬脂酸鈣和硬脂酸鎂以及固體聚乙二醇。
本發(fā)明的化合物也可以配制成方便口服給藥的酏劑或溶液劑，或配成適于非經(jīng)胃腸道(如經(jīng)肌內(nèi)、皮下或靜脈途徑)給藥的溶液劑。另外，本發(fā)明化合物還非常適用于配制成緩釋劑型等。緩釋制劑可以這樣構(gòu)成，以使它們僅僅或最好在腸道的特定部位并可能在一定時(shí)間內(nèi)釋放活性成分。包衣材料、包袋材料和保護(hù)材料可以由例如聚合物質(zhì)或蠟制得。
為抑制肺動(dòng)脈高血壓病或其癥狀需應(yīng)用的本發(fā)明式Ⅰ化合物的具體劑量將取決于由主治醫(yī)師決定的疾病的嚴(yán)重程度、給藥途徑以及有關(guān)的因素。一般來(lái)講，每天接受的有效劑量為約0.1～1000mg，更一般的是約50～200mg。該劑量每天將對(duì)需治療的患者一次或分三次施用，或更經(jīng)常按需要施用，以便有效地治療或預(yù)防所述疾病或癥狀。
正如施用帶有堿性基團(tuán)(如哌啶子基環(huán))的藥物時(shí)習(xí)慣使用其酸加成鹽一樣，以酸加成鹽的形式施用式Ⅰ化合物通常是優(yōu)選的。優(yōu)選對(duì)婦女，尤其是老年人(如絕經(jīng)后的婦女)施用本發(fā)明化合物。為此，可利用下述口服劑型的藥物。
制劑在下述制劑中“活性成分”是指式Ⅰ化合物。
制劑1明膠膠囊劑硬明膠膠囊劑按下面方法制備成分量(mg/膠囊)活性成分0.1-1000淀粉,NF0-650可流動(dòng)的淀粉粉末0-650聚硅氧烷流體(350厘沲)0-15將上述成分混合，通過(guò)美國(guó)45號(hào)篩并將其裝入硬明膠膠囊。
已經(jīng)制備的雷洛昔芬具體的膠囊劑實(shí)施例包括下述制劑制劑2雷洛昔芬膠囊劑成分量(mg/膠囊)雷洛昔芬1淀粉,NF112可流動(dòng)的淀粉粉末225.3聚硅氧烷流體(350厘沲)1.7制劑3:雷洛昔芬膠囊劑成分量(mg/膠囊)
雷洛昔芬5淀粉,NF108可流動(dòng)的淀粉粉末225.3聚硅氧烷流體(350厘沲)1.7制劑4:雷洛昔芬膠囊劑成分量(mg/膠囊)雷洛昔芬10淀粉,NF103可流動(dòng)的淀粉粉末225.3聚硅氧烷流體(350厘沲)1.7制劑5:雷洛昔芬膠囊劑成分量(mg/膠囊)雷洛昔芬50淀粉,NF150可流動(dòng)的淀粉粉末397聚硅氧烷流體(350厘沲)3.0按照合理的改變，還可以將上述具體的制劑進(jìn)行變化。
用下述成分制備片劑制劑6片劑成分量(mg/片)活性成分0.1-1000微晶纖維素0-650煅制的二氧化硅0-650硬脂酸0-15將上述成分混合并壓制成片劑。
另外，每片含0.1～1000mg活性成分的片劑可以按下法制備制劑7片劑成分量(mg/片)活性成分0.1-1000淀粉45微晶纖維素35聚乙烯吡咯烷酮(為10%的水溶液)4羧甲基纖維素鈉4.5硬脂酸鎂0.5滑石1
將活性成分、淀粉和纖維素通過(guò)美國(guó)45號(hào)篩，并充分地混合。使聚乙烯吡咯烷酮溶液與得到的粉末混合，然后再通過(guò)美國(guó)14號(hào)篩。得到的顆粒于50～60℃干燥并通過(guò)美國(guó)18號(hào)篩。將預(yù)先通過(guò)美國(guó)60號(hào)篩的羧甲基纖維素鈉、硬脂酸鎂和滑石加到顆粒中，在混合以后將其在壓片機(jī)上壓制成片劑。
每5ml劑量含0.1-1000mg活性成分的各個(gè)混懸液劑可按下法制備制劑8混懸液劑成分量(mg/5ml)活性成分0.1-1000mg羧甲基纖維素鈉50mg糖漿1.25mg苯甲酸溶液0.10ml調(diào)味劑適量著色劑適量純水加至5ml將活性成分通過(guò)美國(guó)45號(hào)篩并與羧甲基纖維素鈉和糖漿混合，得到調(diào)勻的糊狀物。用一些水將苯甲酸溶液、調(diào)味劑、著色劑稀釋?zhuān)缓笥跀嚢柘录尤?。再加入足量的水至所需體積。
試驗(yàn)方法試驗(yàn)1
按Farhat等提出的方法(JPET，261686(1992))(該文獻(xiàn)收編在本申請(qǐng)中作為參考)進(jìn)行。將4-30只大白鼠活殺至死。通過(guò)灌注法由肝肺靜脈放出肺中血。在肺動(dòng)脈插導(dǎo)管，并且在氣管插導(dǎo)管以維持通氣，肺導(dǎo)管與灌注管路相連，摘除整個(gè)肺，懸浮在灌注室內(nèi)。用statham壓力傳感器測(cè)定血管收縮藥對(duì)離體已灌注的肺灌注壓力的影響。測(cè)定在雌二醇存在的情況下，由凝血噁烷模擬疾病引起的灌注壓升高(血管收縮作用)，并測(cè)定式Ⅰ化合物抑制凝血噁烷作用的能力或雌二醇對(duì)凝血噁烷作用的增強(qiáng)作用。
式Ⅰ化合物的活性通過(guò)降低凝血噁烷模擬疾病引起的肺灌注壓升高而得到證明。
試驗(yàn)2取5-50只大白鼠，按每公斤體重3.5克施用野百合堿吡咯，本試驗(yàn)通過(guò)組織病理學(xué)、熒光素偶合的葡聚糖在支氣管肺泡灌洗液中的積聚(作為肺水腫的測(cè)定)和用standthamP23ID壓力傳感器測(cè)量肺動(dòng)脈壓(Reindel等，ToxandApplid.Pharm，106:179-200(1990))(該文獻(xiàn)收編在本申請(qǐng)中作為參考)對(duì)肺病進(jìn)行評(píng)價(jià)。施用式Ⅰ化合物，并評(píng)價(jià)其對(duì)大白鼠的作用。
動(dòng)物經(jīng)式Ⅰ化合物治療后，降低了動(dòng)物支氣管肺泡灌洗液中熒光素偶合的葡聚糖的吸收，指示出肺水腫降低，證明了式Ⅰ化合物的活性。自胸腔摘取大白鼠肺，用改性的Karnovskys固定液灌注，并按組織病理學(xué)方法進(jìn)行處理。治療后的大白鼠動(dòng)脈壁厚度降低，和肺動(dòng)脈血壓降低一樣，是式Ⅰ化合物保護(hù)性作用的證據(jù)。
試驗(yàn)3選5-50名患肺動(dòng)脈高血壓病的婦女作臨床研究。由于這些疾病存在特異反應(yīng)性和主觀性，該研究設(shè)安慰劑對(duì)照組，即將受試婦女分成兩組，一組接受式Ⅰ化合物作為活性劑，另一組接受安慰劑。試驗(yàn)組的婦女，每天口服劑量50-200mg藥物。接連進(jìn)行該治療3～12個(gè)月。精確記錄兩組中癥狀的數(shù)目和嚴(yán)重程度以及在試驗(yàn)結(jié)束時(shí)將這些結(jié)果進(jìn)行比較。將各組成員之間的結(jié)果進(jìn)行比較，此外，還將各個(gè)患者的結(jié)果與試驗(yàn)開(kāi)始之前各個(gè)患者報(bào)告的癥狀進(jìn)行比較。
式Ⅰ化合物在上述至少一個(gè)試驗(yàn)中具有正性的效果，表明了式Ⅰ化合物的效用。
權(quán)利要求
1.適用于抑制肺動(dòng)脈高血壓病的藥物組合物，該組合物含有下述式Ⅰ化合物或其藥學(xué)上適用的鹽或溶劑化物作為活性成分， 其中R1和R3各自獨(dú)立地為H、-CH3、 (C1-C6烷基)或 ，這里Ar為任意取代的苯基，R2選自吡咯烷子基、六亞甲基亞氨基和哌啶子基。
2.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述化合物為其鹽酸鹽。
3.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中該組合物適用于預(yù)防給藥。
4.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述化合物為下式化合物或其鹽酸鹽，
全文摘要
本發(fā)明提供了抑制肺動(dòng)脈高血壓病的方法，該方法包括給需要這種治療的患者施用有效量的I式化合物或其藥學(xué)上適用的鹽或溶劑化物，R
文檔編號(hào)A61K31/445GK1109753SQ9411974
公開(kāi)日1995年10月11日 申請(qǐng)日期1994年12月19日 優(yōu)先權(quán)日1993年12月21日
發(fā)明者S·H·朱克曼 申請(qǐng)人:伊萊利利公司