專利名稱：含有喹喔啉和核苷的組合物制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含有至少1種喹喔啉和至少1種核苷的組合物制劑。喹喔啉是一類已知的化合(O.Hinsberg,J.LiebigsAnn.chem.237327(1986))。在專利文獻(xiàn)中敘述了喹喔啉衍生物的各種藥物用途。奧地利專利284848(1967;12，19)提及1-N-二烷胺基烷基-3，4-氫-喹喔啉-2(1H)-酮為解痙藥。在日本住友化學(xué)株式會(huì)社的一系列專利申請中，敘述了有抗炎作用的4-N-芳?；?、芳脂?；?、芳磺酰基-3，4-二氫-喹喔啉-2(1H)-酮(JA17137/69(1966，4，11)，JA17136/69(1966，4，8)，JA7008/442(1966，8，9)，BE706623(1966，11，16))。在美國專利US3654275(1972，4，4)包括了3，4-二氫-喹喔啉-2(1H)-酮-3-羧酰胺，它們也有抗炎作用。美國家用產(chǎn)品公司在美國專利US4203987(1979，5，21)和4032639(1976，3，22)敘述了作為降壓藥和抗分泌藥的吡啶烷基-四氫-吡嗪并[1，2-a]喹喔啉酮衍生物。Pfizer公司在歐洲專利(EP266102A(1986，10，30)包含了作為醛糖還原酶抑制劑的4-N-苯磺酰-3，4-二氫-喹喔啉-2(1H)-酮-1-烷基羧酸。但迄今尚未證明有抗病毒作用。有關(guān)喹喔啉的其它文件有EP0509398，在這方面表現(xiàn)出有明確的關(guān)系。
如今意外地發(fā)現(xiàn)，式Ⅰ和Ⅰa的喹喔啉及式Ⅰa的互變異構(gòu)體 及其藥用鹽或前藥與至少一種核苷合用顯示有抗病毒作用，尤其是對逆轉(zhuǎn)錄病毒例如“人免疫缺陷病毒(HIV)”有抗病毒作用。
本發(fā)明的式Ⅰ和Ⅰa化合物的定義為1)n為0、1、2、3或4，各個(gè)取代基R1各自獨(dú)立地為氟、氯、溴、碘、三氟甲基、三氟甲氧基、羥基、C1-C8-烷基、C5-C8-環(huán)烷基、C1-C6-烷氧基，(C1-C6-烷氧基)-(C1-C4-烷氧基)，C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷基亞磺?；?、C1-C6-烷磺?；⑾趸?、氨基、疊氮基、C1-C6-烷胺基、二-(C1-C6-烷基)胺基、哌啶子基、嗎啉代基、1-吡咯烷基、4-甲基哌嗪基、硫代嗎啉代基、咪唑基、三唑基、四唑基、C1-C6-?；?、C1-C6-酰氧基、C1-C6-酰胺基、氰基、氨甲?；Ⅳ然?C1-C6-烷基)-氧羰基、羥基磺?；被酋；?，或?yàn)閮?nèi)1-5個(gè)相互獨(dú)立的R6基取代的下述基團(tuán)苯基、苯氧基、苯氧羰基、苯硫基、苯亞磺?；?、苯磺?；?、苯氧磺?；?、苯磺酰氧基、苯胺基磺?；?、苯磺酰胺基、苯甲?；?-吡啶基-3-吡啶基-或4-吡啶基，其中R6可以是氟、氯、溴、碘、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氨基、疊氮基、C1-C6-烷基、C3-C8-環(huán)烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷基亞磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-烷胺基、二(C1-C6-烷基)胺基、，(C1-C6-烷基)氧羰基，苯基、苯氧基、2-、3-、或4-吡啶基。
R2和R5相同或不相同，各自分別是氫、羥基、C1-C6-烷氧基，芳氧基、C1-C6-酰氧基、氰基、氨基、C1-C6-烷胺基、二-(C1-C6-烷基)胺基、芳胺基、C1-C6-酰胺基、C1-C8-烷基，其上可任選由如下基團(tuán)取代;氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、巰基、羥基、C1-C6-酰氧基、苯甲酰氧基、芐氧基、苯氧基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷胺基、二-(C1-C6-烷基)胺基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷基磺酰基、苯磺?；?、氧代、硫代、羧基、氨甲?；?C2-C8-鏈烯基，烯鏈上可任選由以下基團(tuán)取代氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、巰基、羥基、C1-C6-酰氧基、苯甲酰氧基、芐氧基、苯氧基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷胺基、二-(C1-C6-烷基)胺基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷基磺?；⒈交酋；?、氧代、硫代、羧基、氨甲?；?
C3-C8-丙二烯基，任選由以下基團(tuán)取代氟、氯或羥基、C1-C4-烷氧基、氧代、苯基;
C3-C8-炔基，任選由如下基團(tuán)取代氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、巰基、羥基、C1-C6-酰氧基、苯甲酰氧基、芐氧基、苯氧基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷胺基、二-(C1-C6-烷基)胺基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷磺酰基、苯磺?；?、氧代、硫代、羧基、氨甲酰基;
C3-C8-環(huán)烷基，任選由以下基團(tuán)取代;氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、巰基、羥基、C1-C6-酰氧基、苯甲酰氧基、芐氧基、苯氧基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷胺基、二-(C1-C6-烷基)胺基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷磺?；⒈交酋；?、氧代、硫代、羧基、氨甲?；?
C3-C8-環(huán)烯基，可任選由以下基團(tuán)取代氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、巰基、羥基、C1-C6-酰氧基、苯甲酰氧基、芐氧基、苯氧基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷胺基、二-(C1-C6-烷)胺基，C1-C6-烷硫基，C1-C6-烷磺?；?、苯磺?；?、氧代、硫代、羧基、氨甲酰基;
(C3-C8-環(huán)烷基)-(C1-C4-烷基)，任選地被如下基團(tuán)取代氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、巰基、羥基、C1-C6-酰氧基、苯甲酰氧基、芐氧基、苯氧基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷胺基、二-(C1-C6-烷基)胺基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷磺?；⒈交酋；?、氧代、硫代、羧基、氨甲?；?
(C3-C8-環(huán)烯基)-(C1-C4-烷基)，任選地被如下基團(tuán)取代氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、巰基、羥基、C1-C6-酰氧基、苯甲酰氧基、芐氧基、苯氧基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷胺基、二-(C1-C6-烷基)胺基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷磺?；?、苯磺?；?、氧代、硫代、羧基、氨甲?；?
C1-C6-烷羰基，任選地被如下基團(tuán)取代氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、巰基、羥基、C1-C6-酰氧基、苯甲酰氧基、芐氧基、苯氧基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷胺基、二-(C1-C6-烷基)胺基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷磺酰基、苯磺?；?、氧代、硫代、羧基、氨甲酰基;
C2-C8-鏈烯羰基，任選地被如下基團(tuán)取代氟、氯、或羥基、C1-C4-烷氧基、氧代、苯基;
(C3-C8-環(huán)烷基)羰基，任選地被如下基團(tuán)取代氟、氯、或羥基、C1-C4-烷氧基、氧代、苯基;
(C5-C8-環(huán)烯基)羰基，任選地被如下基團(tuán)取代氟、氯、或羥基、C1-C4-烷氧基、氧代、苯基;
(C3-C8-環(huán)烷基)-(C1-C3-烷基)羰基，任選地被如下基團(tuán)取代氟、氯、或羥基、C1-C4-烷氧基、氧代、苯基;
(C5-C6-環(huán)烯基)-(C1-C3-烷基)羰基，任選地被如下基團(tuán)取代氟、氯、或羥基、C1-C4-烷氧基、氧代、苯基;
C1-C8-烷氧羰基，任選地被如下基團(tuán)取代氟、氯、溴、羥基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷胺基、二-(C1-C4-烷基)胺基、C1-C4-烷硫基;
C2-C8-鏈烯氧羰基，任選地被如下基團(tuán)取代;氟、氯、或羥基、C1-C4-烷氧基、氧代、苯基;
C2-C8-炔氧羰基，任選地被如下基團(tuán)取代;氟、氯、羥基、C1-C4-烷氧基、氧代、苯基;
C1-C8-烷硫羰基，任選地被如下基團(tuán)取代;氟、氯、羥基、C1-C4-烷氧基、氧代、苯基;
C2-C8-鏈烯硫羰基，任選地被如下基團(tuán)取代氟、氯、羥基、C1-C4-烷氧基、氧代、苯基;
C1-C8-烷胺-和二-(C1-C8-烷基)胺-羰基，任選地被如下基團(tuán)取代;氟、氯、羰基、C1-C4-烷氧基、氧代、苯基;
吡咯烷-1-基-，嗎啉代基-，哌啶子基-，哌嗪基-，或4-甲基哌嗪-1-基羰基，任選地被如下基團(tuán)取代C1-C4-烷基，C2-C6-鏈烯基，C1-C4-?；?，氧代、硫代、羧基或苯基;
C2-C8-鏈烯胺基-，和二-(C1-C6-鏈烯基)胺基-羰基，任選地被如下基團(tuán)取代氟、氯、羥基、C1-C4-烷氧基、氧代、苯基;
C1-C6-烷磺?；?，任選地被如下基團(tuán)取代;氟、氯、羥基、C1-C4-烷氧基、氧代、苯基;
C1-C6-鏈烯磺酰基，任選地被如下基團(tuán)取代;氟、氯、羥基、C1-C4-烷氧基、氧代、苯基;
或?yàn)榫哂兄炼辔鍌€(gè)各自獨(dú)立的基團(tuán)R6取代的下述基團(tuán)芳基、芳羰基、芳基(硫代羰基)、(芳硫代)羰基、(芳硫代)硫羰基、芳氧羰基、芳胺羰基、(芳胺)硫代羰基、芳烷胺羰基、芳磺?；?、芳烷基、芳基鏈烯基、芳基炔基、芳基炔基、芳烷羰基、芳基鏈烯羰基、芳烷氧羰基、芳基(烷硫代)羰基，其中烷基可含1-5個(gè)碳原子，R6的定義同前，或?yàn)榫哂兄炼嗳齻€(gè)各自獨(dú)立的基團(tuán)R6取代的下述基團(tuán)雜芳基、雜芳烷基、雜芳鏈烯基、雜芳烷羰基、或雜芳鏈烯羰基、雜芳氧羰基、(雜芳硫代)羰基、雜芳胺羰基、雜芳烷氧羰基、雜芳(烷硫代)羰基、雜芳烷胺羰基、其中烷基可含1-3個(gè)碳原子，R3和R4相同或不相同，各自獨(dú)立代表氫、C1-C8-烷基，烷基任選地被如下基團(tuán)取代氟、氯、羥基、氨基、巰基、C1-C4-酰氧基、苯甲酰氧基、芐氧基、苯氧基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷胺基、二-(C1-C4-烷基)胺基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-烷磺酰基、C1-C4-烷亞磺?；?、羧基、氨甲?；?
C2-C8-鏈烯基基，鏈烯基任選地被如下基團(tuán)取代氟、氯、羥基、氨基、巰基、C1-C4-酰氧基、苯甲酰氧基、芐氧基、苯氧基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷胺基、二-(C1-C4-烷基)胺基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-烷磺?；?、C1-C4-烷亞磺酰基、羧基、氨甲酰基;
C3-C8-環(huán)烷基，任選地被如下基團(tuán)取代氟、氯、羥基、氨基、巰基、C1-C4-酰氧基、苯甲酰氧基、芐氧基、苯氧基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷胺基、二-(C1-C4-烷基)胺基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-烷磺?；?、C1-C4-烷亞磺?；Ⅳ然?、氨甲酰基;
C3-C8-環(huán)烯基，任選地被如下基團(tuán)取代氟、氯、羥基、氨基、巰基、C1-C4-酰氧基、苯甲酰氧基、芐氧基、苯氧基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷胺基、二-(C1-C4-烷基)胺基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-烷磺酰基、C1-C4-烷亞磺酰基、羧基、氨甲?；?或?yàn)橛芍炼辔鍌€(gè)各自獨(dú)立的基團(tuán)R6取代的芳基，芳烷基、雜芳基、或雜芳烷基，其中烷基可含有1-3個(gè)碳原子，R6的含義同前;
R3和R4或R3和R5還可以是具有3-8個(gè)碳原子的飽和或不飽和的碳環(huán)或雜環(huán)的一部分，任選地被如下基團(tuán)取代氟、氯、羥基、氨基、C1-C6-烷基、C2-C6-鏈烯基、C2-C6-炔基、C1-C6-酰氧基、苯甲酰氧基、C1-C6-烷氧基、氧代、硫代、羧基、氨甲?；虮交琗為氧、硫、硒或取代的氮N-R2，其中R2的定義同前所述，式Ⅰ或Ⅰa化合物的優(yōu)選一組為這些，其中，2)n為0、1、2或3各個(gè)取代基R1各自獨(dú)立為氟、氯、溴、三氟甲基、三氟甲氧基、羥基、C1-C4-烷基、C5-C6-環(huán)烷基，C1-C4-烷氧基、(C1-C4-烷氧)-(C1-C4-烷氧基)、C1-C4-烷硫基、C1-C4-烷亞磺酰基、C1-C4-烷磺?；⑾趸?、氨基、C1-C4-烷胺基、二-(C1-C4-烷基)胺基、哌啶子基、嗎啉代替、1-吡咯烷基、4-甲基哌嗪基、硫代嗎啉代基、咪唑基、C1-C4-?；1-C4-酰氧基、C1-C4-酰胺基、氰基、氨甲酰基、羧基、(C1-C4-烷基)-氧羰基、羥磺?；被酋；?，或用至多兩個(gè)各自獨(dú)立的R6基取代的下述基團(tuán)苯基、苯氧基、苯氧羰基、苯硫基、苯亞磺?；?、苯磺酰基、苯氧磺?；⒈交酋Ｑ趸?、苯胺磺?；?、苯磺酰胺基、苯甲酰基、2-吡啶基、3-吡啶基、或4-吡啶基，其中R6為氟、氯、溴、氰基、三氟甲基、硝基、氨基、C1-C4-烷基、C3-C7-環(huán)烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-烷亞磺酰基、C1-C4-烷磺?；?、C1-C4-烷胺基、二-(C1-C4-烷)胺基、(C1-C4-烷)-氧羰基、苯基、苯氧基;
R2為氫和R5為氫、羥基、氰基、氨基、C1-C6-烷基，任選由如下基團(tuán)取代氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、巰基、羥基、C1-C4-酰氧基、苯甲酰氧基、芐氧基、苯氧基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷胺基、二-(C1-C4-烷)胺基、C1-C4-烷硫基、氧代、硫代、羧基、氨甲?；?
C2-C8-鏈烯基，任選由如下基團(tuán)取代氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、巰基、羥基、C1-C4-酰氧基、苯甲酰氧基、芐氧基、苯氧基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷胺基、二-(C1-C4-烷)胺基、C1-C4-烷硫基、氧代、硫代、羧基、氨甲?；?
C3-C8-丙二烯基，C3-C8-炔基，任選由如下基團(tuán)取代氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、巰基、羥基、C1-C4-酰氧基、苯甲酰氧基、芐氧基、苯氧基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷胺基、二-(C1-C4-烷)胺基、C1-C4-烷硫基、氧代、硫代、羧基、氨甲酰基;
C3-C8-環(huán)烷基，任選由如下基團(tuán)取代氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、巰基、羥基、C1-C4-酰氧基、苯甲酰氧基、芐氧基、苯氧基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷胺基、二-(C1-C4-烷)胺基、C1-C4-烷硫基、氧代、硫代、羧基、氨甲?；?
C3-C8-環(huán)烯基，任選由如下基團(tuán)取代氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、巰基、羥基、C1-C4-酰氧基、苯甲酰氧基、芐氧基、苯氧基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷胺基、二-(C1-C4-烷)胺基、C1-C4-烷硫基、氧代、硫代、羧基、氨甲?；?
(C3-C8-環(huán)烷基)-(C1-C2-烷基)，任選由如下基團(tuán)取代氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、巰基、羥基、C1-C4-酰氧基、苯甲酰氧基、芐氧基、苯氧基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷胺基、二-(C1-C4-烷)胺基、C1-C4-烷硫基、氧代、硫代、羧基、氨甲?；?
(C3-C8-環(huán)烯基)-(C1-C2-烷基)，任選由如下基團(tuán)取代氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、巰基、羥基、C1-C4-酰氧基、苯甲酰氧基、芐氧基、苯氧基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷胺基、二-(C1-C4-烷)胺基、C1-C4-烷硫基、氧代、硫代、羧基、氨甲?；?
C1-C6-烷羰基，任選由如下基團(tuán)取代氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、巰基、羥基、C1-C4-酰氧基、苯甲酰氧基、芐氧基、苯氧基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷胺基、二-(C1-C4-烷)胺基、C1-C4-烷硫基、氧代、硫代、羧基、氨甲酰基;
C2-C6-鏈烯羰基，任選由如下基團(tuán)取代氟、氯、或羥基、C1-C4-烷氧基、氧代、苯基;
(C3-C6-環(huán)烷)羰基，任選由如下基團(tuán)取代氟、氯、或羥基、C1-C4-烷氧基、氧代、苯基;
(C5-C6-環(huán)烯)羰基，任選由如下基團(tuán)取代氟、氯、或羥基、C1-C4-烷氧基、氧代、苯基;
(C3-C6-環(huán)烷)-(C1-C2-烷基)羰基，任選由如下基團(tuán)取代氟、氯、或羥基、C1-C4-烷氧基、氧代、苯基;
(C5-C6-環(huán)烯)-(C1-C2-烷基)羰基，任選由如下基團(tuán)取代氟、氯、或羥基、C1-C4-烷氧基、氧代、苯基;
C1-C6-烷氧羰基，任選由如下基團(tuán)取代氟、氯、溴、羥基，C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷胺基，二-(C1-C4-烷)胺基，C1-C4-烷硫基;
C2-C6-鏈烯氧羰基，任選由如下基團(tuán)取代氟、氯、或羥基、C1-C4-烷氧基、氧代、苯基;
C2-C6-炔氧羰基，任選由如下基團(tuán)取代氟、氯、或羥基、C1-C4-烷氧基、氧代、苯基;
C1-C6-烷硫羰基，任選由如下基團(tuán)取代氟、氯、或羥基、C1-C4-烷氧基、氧代、苯基;
C2-C6-鏈烯硫羰基，任選由如下基團(tuán)取代氟、氯、或羥基、C1-C4-烷氧基、氧代、苯基;
C1-C6-烷胺基-，二-(C1-C6-烷)胺基羰基，任選由如下基團(tuán)取代氟，氯，羥基，C1-C4-烷氧基，氧代，苯基;
吡咯烷-1-基，嗎啉代基-，哌啶子基-，哌嗪基-，或4-甲基哌嗪-1-基羰基;
C2-C6-鏈烯胺基-，二-(C2-C6-鏈烯)胺基羰基，任選由如下基團(tuán)取代氟，氯，羥基，C1-C4-烷氧基，氧代，苯基;
C1-C4-烷磺?；?，任選由如下基團(tuán)取代氟，氯，羥基，C1-C4-烷氧基，氧代，苯基;
C1-C4-鏈烯磺?；?，任選由如下基團(tuán)取代氟，氯，羥基，C1-C4-烷氧基，氧代，苯基;
或?yàn)橛芍炼嗳齻€(gè)相互獨(dú)立的R6取代的如下基團(tuán)芳基，芳羰基，芳基(硫代羰基)，(芳硫代)羰基，(芳硫代)硫羰基，芳氧羰基，芳胺羰基，(芳胺)硫羰基，芳烷胺羰基，芳磺?；?，芳烷基，芳基鏈烯基，芳炔基，芳烷羰基，芳基鏈烯羰基，芳基(烷硫代)羰基，芳烷氧羰基，其中每個(gè)烷基可含1-5個(gè)碳原子，R6的定義同前;
或?yàn)橛芍炼喽€(gè)相互獨(dú)立的R6取代的如下基團(tuán)1-或2-萘甲基，2-，3-或4-吡啶甲基，2-或3-呋喃甲基，2-或3-噻吩甲基，2-或3-吡咯甲基，2-，3-或4-吡啶羰基，2-或3-呋喃羰基，2-或3-噻吩羰基，2-或3-噻吩乙?；?-，3-，4-吡啶甲氧羰基，2-或3-呋喃甲氧羰基，2-或3-噻吩甲氧羰基，
R3或R4相同或不相同，各自獨(dú)立地代表氫，C1-C6-烷基，任選由如下基團(tuán)取代氟，氯，羥基，氨基，巰基，C1-C4-酰氧基，苯甲酰氧基，芐氧基，苯氧基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-烷胺基，二-(C1-C4-烷)胺基，C1-C4-烷硫基，C1-C4-烷磺?；珻1-C4-烷亞磺?；?，羧基，氨甲酰基;
C2-C8-鏈烯基，任選由如下基團(tuán)取代氟，氯，羥基，氨基，巰基，C1-C4-酰氧基，苯甲酰氧基，芐氧基，苯氧基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-烷胺基，二-(C1-C4-烷)胺基，C1-C4-烷硫基，C1-C4-烷磺酰基，C1-C4-烷亞磺酰基，羧基，氨甲?；?
C3-C8-環(huán)烷基，任選由如下基團(tuán)取代氟，氯，羥基，氨基，巰基，C1-C4-酰氧基，苯甲酰氧基，芐氧基，苯氧基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-烷胺基，二-(C1-C4-烷)胺基，C1-C4-烷硫基，C1-C4-烷磺?；?，C1-C4-烷亞磺酰基，羧基，氨甲酰基;
C3-C8-環(huán)烯基，任選由如下基團(tuán)取代氟，氯，羥基，氨基，巰基，C1-C4-酰氧基，苯甲酰氧基，芐氧基，苯氧基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-烷胺基，二-(C1-C4-烷)胺基，C1-C4-烷硫基，C1-C4-烷磺?；?，C1-C4-烷亞磺?；然?，氨甲?；?
由至多三個(gè)相互獨(dú)立的R6取代的下述基團(tuán)芳基，芳烷基，雜芳基，或雜芳烷基，其中每個(gè)烷基可含有1-3個(gè)碳原子，R6的定義同前，R3和R4還可以是具有3-7個(gè)碳原子的飽和或不飽和的碳環(huán)環(huán)或雜環(huán)的一部分，并任選有如下基團(tuán)取代氟，氯，羥基，氨基，C1-C4-烷基，C2-C4-鏈烯基，C2-C4-炔基，C1-C4-酰氧基，苯甲酰氧基，C1-C4-烷氧基，氧代，硫代，羧基，氨甲?；虮交?，X為氧，硫或硒。
式Ⅰ或Ⅰa化合物還可優(yōu)選如下一組，其中3)n為0，1或2各取代基R1相互獨(dú)立為氟，氯，溴，三氟甲基，羥基，C1-C4-烷基，C1-C4-烷氧基，(C1-C4-烷氧基)-(C1-C4-烷氧)基，C1-C4-烷硫基，硝基，氨基，C1-C4-烷胺基，二-(C1-C4-烷)胺基，哌啶子基，嗎啉代基，1-吡咯烷基，4-甲基哌嗪基，C1-C4-?；珻1-C4-酰氧基，C1-C4-酰胺基，氰基，氨甲?；然?，(C1-C4-烷)氧羰基，羥磺?；?，氨磺酰基，或?yàn)橛芍炼喽€(gè)各自獨(dú)立的R6取代的苯基，苯氧基，苯硫基，苯磺?；?，苯氧磺?；郊柞；?，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，其中R6為氟，氯，溴，氰基，三氟甲基，硝基，氨基，C1-C4-烷基，C1-C4-烷氧基，(C1-C4-烷)氧羰基-，苯基，苯氧基，R2是氫，R5是C1-C6-烷基，任選由以下基團(tuán)取代氟，氯，羥基，C1-C4-酰氧基，苯甲酰氧基，芐氧基，苯氧基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-烷胺基，二-(C1-C4-烷)胺基，C1-C4-烷硫基，氧代，硫代，羧基，氨甲酰基;
C2-C6-鏈烯基，任選由以下基團(tuán)取代氟，氯，羥基，C1-C4-酰氧基，苯甲酰氧基，芐氧基，苯氧基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-烷胺基，二-(C1-C4-烷)胺基，C1-C4-烷硫基，氧代，硫代，羧基，氨甲酰基;
C3-C8-丙二烯基;
C3-C8-炔基，任選由以下基團(tuán)取代氟，氯，羥基，C1-C4-酰氧基，苯甲酰氧基，芐氧基，苯氧基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-烷胺基，二-(C1-C4-烷)胺基，C1-C4-烷硫基，氧代，硫代，羧基，氨甲?；?
C3-C8-環(huán)烷基，任選由以下基團(tuán)取代氟，氯，羥基，C1-C4-酰氧基，苯甲酰氧基，芐氧基、苯氧基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷氨基、二-(C1-C4-烷)胺基，C1-C4-烷硫基、氧代、硫代、羧基、氨甲酰基;
C3-C8-環(huán)烯基，任選由以下基團(tuán)取代氟，氯，羥基，C1-C4-酰氧基，苯甲酰氧基，芐氧基，苯氧基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-烷胺基，二-(C1-C4-烷)胺基，C1-C4-烷硫基，氧代，硫代，羧基，氨甲?；?
(C3-C6-環(huán)烷基)-(C1-C2-烷基)，任選由以下基團(tuán)取代氟、氯、羥基，C1-C4-酰氧基，苯甲酰氧基，芐氧基，苯氧基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-烷胺基，二-(C1-C4-烷)胺基，C1-C4-烷硫基，氧代，硫代，羧基，氨甲?；?
(C3-C6-環(huán)烯基)-(C1-C2-烷基)，任選由以下基團(tuán)取代氟、氯、羥基、C1-C4-酰氧基，苯甲酰氧基，芐氧基，苯氧基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-烷胺基，二-(C1-C4-烷)胺基，C1-C4-烷硫基，氧代，硫代，羧基，氨甲?；?
C1-C6-烷羰基，任選由以下基團(tuán)取代氟，氯，羥基，C1-C4-烷基，C1-C4-酰氧基，苯甲酰氧基，芐氧基，苯氧基，C1-C4-烷胺基，C2-C4-鏈烯胺基，二-(C1-C4-烷)胺基，1-吡咯烷基，哌啶子基，嗎啉代基，4-甲基哌嗪-1-基，C1-C4-烷硫基，氧代，硫代，羧基，氨甲?；?
C2-C6-鏈烯基，任選由以下基團(tuán)取代氟，氯，或羥基;
(C3-C6-環(huán)烷)羰基，(C5-C6-環(huán)烯)羰基，(C3-C6-環(huán)烷基)-(C1-C2-烷)羰基，(C3-C6-環(huán)烯基)-(C1-C2-烷)羰基，C1-C6-烷氧羰基，任選由以下基團(tuán)取代氟，氯，溴，羥基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-烷胺基，二-(C1-C4-烷)胺基，C1-C4-烷硫基;
C2-C6-烯氧羰基，任選被如下基團(tuán)取代氟、氯、羥基、C1-C4-烷氧基;
C2-C6-炔氧羰基，任選被如下基團(tuán)取代氟、氯、羥基、C1-C4-烷氧基;
C1-C6-烷硫氧羰基，任選被如下基團(tuán)取代氟、氯、羥基、C1-C4-烷氧基;
C2-C6-鏈烯硫氧羰基，任選被如下基團(tuán)取代氟、氯、羥基、C1-C4-烷氧基;
C2-C6-烷胺基-和二-(C1-C6-烷)胺基-羰基，任選被如下基團(tuán)取代氟、氯、羥基、C1-C4-烷氧基;
吡咯烷-1-基，嗎啉代基-，哌啶子基-、哌嗪基-、或4-甲基哌嗪-1-基羰基;
C2-C6-鏈烯胺基-和二-(C2-C6-鏈烯)胺基-羰基，任選由如下基團(tuán)取代氟、氯羥基、C1-C4-烷氧基;
C1-C4-烷磺酰基，任選由如下基團(tuán)取代;氟、氯、羥基、C1-C4-烷氧基;
C1-C4-鏈烯磺?；?
或由至多2個(gè)各自獨(dú)立的R6基取代的如下基團(tuán)芳基，芳羰基，(芳硫代)羰基，芳氧羰基，芳胺羰基，(芳胺)硫羰基，芳磺?；纪榘肤驶?，芳烷基，芳基鏈烯基，芳烷羰基，芳烷氧羰基，芳(烷硫代)羰基，基中每個(gè)烷基可含有1-3個(gè)碳原子，R6的定義同前;
或者為由至多2個(gè)各自獨(dú)立的R6取代的如下基團(tuán)1-或2-萘甲基，2-，3-或4-吡啶甲基，2-或3-呋喃甲基，2-或3-噻吩甲基，2-或3-吡咯甲基，2-，3-或4-吡啶羰基，2-或3-呋喃羰基，2-或3-噻吩羰基，2-或3-噻吩乙?；?，2-，3-或4-吡啶甲氧羰基，2-或3-呋喃甲氧羰基，2-或3-噻吩甲氧羰基，和R3和R4相同或不相同，各自獨(dú)立地代表氫，C1-C4-烷基，任選地被如下基團(tuán)取代氟、氯、羥基、氨基、巰基、C1-C4-酰氧基、苯甲酰氧基、苯氧基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷胺基，二-(C1-C4-烷)胺基，C1-C4-烷硫基，C1-C4-烷磺?；珻1-C4-烷亞磺?；然?，氨甲?；?
C2-C6-鏈烯基，任選地由如下基團(tuán)取代氟或氯;
C3-C6-環(huán)烷基，任選地由如下基團(tuán)取代，氟、氯、羥基、氨基、巰基、C1-C4-酰氧基、苯甲酰氧基、芐氧基、苯氧基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷胺基、二-(C1-C4-烷)胺基，C1-C4-烷硫基、C1-C4-烷磺?；?，C1-C4-烷亞磺酰基、羧基，氨甲酰基;
C3-C8-環(huán)烯基，任選地被氟或氯取代為由至多2個(gè)各自獨(dú)立的R6取代的芳基、芐基、雜芳基或雜芳甲基，R3和R4還可以是具有3-6個(gè)碳原子的飽和或不飽和碳環(huán)或雜環(huán)的一部分，并任選地被如下基團(tuán)取代氟、氯、羥基、氨基、C1-C4-酰氧基、苯甲酰氧基、C1-C4-烷氧基、氧代、硫代、羧基、氨甲?；琗代表氧或硫。
式Ⅰ或Ⅰa化合物還可以優(yōu)選以下一組，其中4)n為0、1或2，各取代基R1各自獨(dú)立地代表氟、氯、溴、三氟甲基、羥基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、(C1-C4-烷氧)-(C1-C2-烷氧基)，C1-C4-烷硫基，硝基、氨基，C1-C4-烷胺基、二-(C1-C4-烷)胺基，哌啶子基、嗎啉代基、1-吡咯烷基、4-甲基哌嗪基、C1-C4-?；?、C1-C4-酰氧基、C1-C4-酰胺基、氰基、氨甲?；Ⅳ然?、(C1-C4-烷)氧羰基、羥磺酰基、氨磺酰基，或?yàn)橛芍炼?個(gè)相互獨(dú)立的R6取代的苯基、苯氧基、苯硫基、苯磺?；⒈窖趸酋；?、苯甲酰基、2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，其中R6為氟、氯、溴、氰基、三氟甲基、硝基、氨基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、(C1-C4-烷)氧羰基、苯基、苯氧基，R2為氫，R5為C1-C6-烷基，任選由如下基團(tuán)取代C1-C4-烷氧基或C1-C4-烷硫基;
C2-C6-烯基，任選由如下基團(tuán)取代氧代;
C3-C6-丙二烯基;
C3-C8-炔基，尤其是2-丁炔基;
C3-C6-環(huán)烷基;
C5-C6-環(huán)烯基;
(C3-C6-環(huán)烷)-(C1-C2-烷基)，尤其是環(huán)丙甲基，任選被C1-C4-烷基取代;
(C3-C6-環(huán)烯)-(C1-C2-烷基)，尤其是環(huán)己丙甲基;
C1-C6-烷羰基，任選被如下基團(tuán)取代;氟、氯、羥基、芐氧基、苯氧基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷胺基、C1-C4-鏈烯胺基、二-(C1-C4-烷)胺基，1-吡咯烷基，哌啶子基、嗎啉代基、4-甲基哌嗪-1-基，C1-C4-烷硫基;
C2-C6-鏈烯羰基;
C1-C6-烷氧羰基，任選被如下基團(tuán)取代氟、氯、溴、羥基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷胺基、二-(C1-C4-烷)胺基，C1-C4-烷硫基;
C2-C6-鏈烯氧羰基，尤其是乙烯氧羰基，烯丙氧羰基，異丙烯氧羰基、丁烯氧羰基、戊烯氧羰基;
C2-C6-炔氧羰基，尤其是丙炔氧羰基，丁炔氧羰基，C1-C6-烷硫羰基;
C2-C6-鏈烯硫羰基，尤其是烯丙硫代羰基;
C1-C6-烷胺-和二-(C1-C6-烷)胺-羰基;
吡咯烷-1-基，嗎啉代基-、哌啶子基、哌嗪基-、或4-甲基哌嗪-1-羰基;
C2-C6-鏈烯胺-和二-(C2-C6-烯)胺-羰基;
C1-C4-烷磺?；?
C2-C4-鏈烯磺?；?
或者為由至多2個(gè)各自獨(dú)立的R6取代的如下基團(tuán)芳基，尤其是苯基，
芳羰基，尤其是苯甲酰基，(芳硫代)羰基，芳氧羰基，芳胺羰基，(芳胺)硫代羰基，芳烷胺羰基，芳磺?；纪榛?，尤其是芐基、苯乙基、芳基鏈烯基，芳烷羰基，芳烷氧羰基，芳(烷硫代)羰基，其中各個(gè)烷基可含有1-3個(gè)碳原子，R6的定義同前;
或者為由至多2個(gè)各自獨(dú)立的R6取代的如下基團(tuán)1-或2-萘甲基，2-、3-或4-吡啶甲基，2-或3-呋喃甲基，2-或3-噻吩甲基，2-或3-吡咯甲基，2-，3-或4-吡啶羰基，2-或3-呋喃羰基，2-或3-噻吩羰基，2-或3-噻吩乙?；?-3-或4-吡啶甲氧羰基，2-或3-呋喃甲氧羰基，2-或3-噻吩甲氧羰基，R3和R4相同或不相同，各自獨(dú)立為氫，C1-C4-烷基，任選地被如下基團(tuán)取代羥基、巰基、C1-C4-烷氧基，C1-C4-烷硫基，C1-C4-烷磺?；?，C1-C4-烷亞磺?；?，羧基，氨甲?；珻2-C4-鏈烯基，為由至多2個(gè)各自獨(dú)立的R6取代的芳基、芐基、噻吩基或噻吩甲基，R6的定義同前;
R3和R4也可以是具有3-6個(gè)碳原子的飽和或不飽和的碳環(huán)或雜環(huán)的一部分，還可任選地被氧化或硫代;
X為氧或硫，式Ⅰ和Ⅰa中特別有意義的一組化合物的特征是其取代基具有如下的意義n為0和1，各個(gè)R1取代基各自獨(dú)立為;氟、氯、溴、C1-C2-烷基、C1-C2-烷氧基，C2-C4-酰基，氰基。
R2為氫，R5為C2-C6-鏈烯基，C3-C8-炔基，尤其是2-丁炔基，(C3-C6-環(huán)烷)-(C1-C2-烷基)，尤其是環(huán)丙甲基，可任選被C1-C4-烷基取代;
(C3-C6-環(huán)烯)-(C1-C2-烷基)，尤其是環(huán)己烯甲基，C2-C6-烷羰基;
C2-C6-鏈烯羰基;
C1-C6-烷氧羰基;
C2-C6-鏈烯氧羰基，尤其是乙烯氧羰基，烯丙氧羰基，異丙烯氧羰基，丁烯氧羰基，戊烯氧羰基;
C2-C6-炔氧羰基，尤其是丙炔氧羰基，丁炔氧羰基;
C2-C6-鏈烯硫代羰基，尤其是烯丙硫代羰基;
C1-C4-烷磺?；?
C1-C4-鏈烯磺?；?
或者為由至多2個(gè)各自獨(dú)立的R6取代的芳烷基，尤其是芐基，或芳烯基，每個(gè)烷基上可含有1-3個(gè)碳原子，鏈烯基上可含有2-3個(gè)碳原子;
或者為由至多2個(gè)各自獨(dú)立的R6取代的1-萘甲基，2-或3-吡啶甲基，2-呋喃甲基，2-或3-噻吩甲基，其中R6為氟、氯、溴、氰基、C1-C2-烷基，C1-C2-烷氧基;和R3和R4相同或不相同，各自獨(dú)立為氫，C1-C4-烷基，任選地被如下基團(tuán)取代羥基，巰基，C1-C4-烷氧基，C1-C2-烷硫基，且X為氧或硫。
上述定義中所說烷基可為直鏈或支鏈的。除非另行指定，它優(yōu)選含有1-8個(gè)碳原子，尤其優(yōu)選為1-6個(gè)，特別是1-4個(gè)碳原子。例如甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1，1-二甲基乙基，等。
上述定義中所說鏈烯基可為直鏈或支鏈的，含有1-3個(gè)雙鍵，除非另行指定，優(yōu)選含有2-8個(gè)，尤其優(yōu)選為2-6個(gè)碳原子，例如2-丙烯基、1-甲基乙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-甲基-2-丁烯基、2，3-二甲基-2-丁烯基、3，3-二氯-2-丙烯基，戊二烯基，等。
上述定義中所說炔基可為直鏈或支鏈的，含有1-3個(gè)叁鍵。除非另行指定，優(yōu)選含有2-8個(gè)、特別優(yōu)選含3-6個(gè)碳原子。例如2-丙炔基和3-丁炔基，等。
上述定義中所說的環(huán)烷基和環(huán)烯基，除非另行指定，優(yōu)選含3～8個(gè)、特別是4-6個(gè)碳原子。例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯基、環(huán)己基、或環(huán)己烯基。
上述定義中所說的酰基可以是脂肪族、環(huán)脂族或芳香族的?；３橇硇兄付?，優(yōu)選含有1-8個(gè)、特別是2-7個(gè)碳原子。例如?；羌柞；?、乙?；?、氯乙?；?、三氟乙?；⒘u乙?；?、丙?；?、丁酰基、異丁酰基、新戊?；?、環(huán)己甲酰基或苯甲酰基。
上述定義中所說的芳基優(yōu)選為具有6-14個(gè)碳原子的芳香基，尤其是6-10個(gè)碳原子，如苯基、萘基。
上述定義中所說的雜環(huán)基或雜芳基可例如含雜原子O、S、N。此時(shí)是飽和的含氮環(huán)N-Z，Z為H或具有上述定義的R5。
除非另行指定，雜環(huán)優(yōu)選有1-3個(gè)碳原子和1-6個(gè)雜原子，尤其是含3-9個(gè)碳原子和1-4個(gè)雜原子。
上述的雜芳基可考慮是例如2-或3-噻吩基、2-或3-呋喃基、2-、3-或4-吡啶基、嘧啶基、吲哚基、喹啉基或異喹啉基。
上述的芳烷基例如是芐基、苯乙基、萘甲基或苯乙烯基。
上葶的取代基R1-R5優(yōu)選由3個(gè)、尤其是2個(gè)、特別是一個(gè)給定的取代基取代。
對于各個(gè)組合使用的取代基的定義(如芳烷氧羰基)，在所述的優(yōu)選范圍內(nèi)對各單個(gè)取代基也是優(yōu)選的。
式Ⅰ和Ⅰa的化合物可含有多個(gè)不對稱碳原子，這取決于不同的取代基。因而本發(fā)明內(nèi)容既可為純的主體異構(gòu)體，也可是它們的混合物，例如相應(yīng)的消旋體。式Ⅰ和Ⅰa化合物的純立體異構(gòu)體可用已知方法或類似于已知方法直接加以制備或用后續(xù)分離方法得到。
按本發(fā)明，可加入不同的核苷，特別有意義的是齊多夫定(AZT)、地達(dá)諾辛(DDI)、二脫氧胞苷(DDC)和拉米烏定(3-TCR)、司他烏定(D4T)、BW 935U83、BW 1592U89，特別是辛多夫定。所提及的核苷可按通常已知的方法制備(見Merck-Index,11，Rahway版，新澤西州1989，藥物45(4)，P 488，45(5)637，1993，Gruds 44(4)656，1992，Clin.Pharmacol.Ther.55,No.2,198,1994,Anti-viral-chem.chemother 2,NO.3,125-32,1991,Antivirat-Rest,23,Suppl.1，67,1994,第34次JCAAC摘要集，奧爾蘭多，1994，10，4-7。)式Ⅰ和Ⅰa化合物可按已知的方法式改進(jìn)的方法制備(例如見Rodd碳化合物化學(xué)，S.Coffey,M.F.Ansell(編者);Elsevier，阿姆斯特丹，1989，Vol.1v,IJ部，S.30-311。雜環(huán)化合物，R.C.Elderfield(編者);Wiley,紐約，1957;Vol.6，491-495)。
式Ⅰ和Ⅰa化合物的制備如上述1)-4)所述，其中A)為了制備式Ⅰ中X為氧、R1、R2、R3、R4和R5的定義為1)～4)所述的化合物，將式Ⅱ的R1、R3和R4的定義如1)-4)所述的化合物與式Ⅲ化合物反應(yīng) Ⅲ中的R如上面1)-4)中所述的R5和R2的含義，但氫、羥基、C1-C6-烷氧基、芳氧基、C1-C6-酰氧基、氨基、C1-C6-烷胺基、二-(C1-C6-烷)胺基、芳胺基、C1-C6-酰胺基除外;Z為離去基團(tuán)，或B)X為硫，R1、R2、R3、R4和R5的定義如1)-4)所述的式Ⅰ化合物的制備方法是，將式Ⅰ的X為氧，R1、R2、R3、R4和R5的定義如1)-4)所述的化合物與硫化試劑反應(yīng)，或C)制備式Ⅰa中X和R1-R5的定義如1)-4)所述的化合物，是將R1、R2、R3、R4和R5的定義如1)-4)所述的Ⅳ或Ⅳa化合物
與式Ⅲ化合物反應(yīng)，
式中R2為在式Ⅰ及Ⅰa中所述的含義，只是以下基團(tuán)除外氫、羥基、C1-C6-烷氧基、芳氧基、C1-C6-酰氧基、氨基、C1-C6-烷胺基、二-(C1-C6-烷)胺基、芳胺基、C1-C6-酰胺基;Z為離去基團(tuán)，或
D)式Ⅰ中X為氧，R1-R5的定義如1)-4)所述的化合物的制法是，將式Ⅴ化合物環(huán)合 式中R1-R5定義如1)-4)所述，Y為羥基，C1-C4-烷氧基，任選鹵代了的C1-C4-酰氧基、氯、溴或碘，或E)X為氧，R4和R5為氫、R1-R3的定義如1)-4)所述的式Ⅰ化合物的制備，是由式Ⅺ的R1-R3為1)-4)所定義的喹喔啉酮化合物通過其C=N-鏈加氫所得，或
F)X為氧，R1-R5的定義如1)-4)所述的式Ⅰ化合物的制備，是由式Ⅵ的R1、R2和R5的定義為1)-4)的化合物與氯仿或澳仿和式ⅩⅢ的R3與R4的定義為1)-4)所述的羰基化合物反應(yīng)，或與式ⅩⅣα-(三鹵甲基)烷醇反應(yīng)，式中Hal代表Cl,Br,I，R3、R4的含義如1)-4)所述。

G)X為氧，R1-R5的定義如1)-4)所述的式Ⅰ化合物的制備，是式Ⅰ中X為氧、R1、R2、R5及R3和R4為1)-4)所定義，只是R3或R4中至少一個(gè)是氫的化合物與式ⅩⅤ的烷化試劑反應(yīng)，
式中R1為上述R3和R4所定義的意義，但氫除外，Z為離去基團(tuán)，或H)制備下述式Ⅰ化合物，其中X為氧;R1-R4的定義如1)-4)所述;R5為C1-C8-烷基，它任選被如下基團(tuán)取代氟、氯、溴、碘、羥基、C1-C6-酰氧基、苯甲酰氧基、苯氧基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷胺基、二-(C1-C6-烷)胺基，C1-C6-烷硫基、氰基、羧基，氨甲?；?C3-C8-鏈烯基，它任選被如下基團(tuán)取代氟、氯、溴、碘、羥基、C1-C6-酰氧基、苯甲酰氧基、苯氧基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷胺基、二-(C1-C6-烷)胺基、C1-C6-烷硫基、氰基、羧基、氨甲酰基;C4-C8-炔基，它任選由以下基團(tuán)取代氟、氯、溴、碘、羥基、C1-C6-酰氧基、苯甲酰氧基、苯氧基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷胺基、二-(C1-C6-烷)胺基、C1-C6-烷硫基、氰基、羧基、氨甲?；?C5-C8-環(huán)烯基，任選由下基團(tuán)取代氟、氯、溴、碘、羥基、C1-C6-酰氧基、苯甲酰氧基、苯氧基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷胺基、二-(C1-C6-烷)胺基、C1-C6-烷硫基、氰基、羧基、氨甲酰基;(C1-C6-烷氧)-(C1-C6-烷基)，二-(C1-C6-烷胺基)-(C1-C6-烷基)或(C3-C6-環(huán)烷基)烷基，(C6-C8-環(huán)烯基)-烷基，被至多5個(gè)各自獨(dú)立的R6取代的下述基團(tuán)芳烷基、萘烷基、雜芳烷基、其中的烷基可各含有1-3個(gè)碳原子，這些式Ⅰ化合物的制備方法是，將式Ⅰ化合物，式中R5為氫，X為氧，R1-R4的定義為1)-4)所述與式ⅩⅥ的羰基化合物進(jìn)行還原性烷化反應(yīng)，
式中R”和R”’相同或不相同，各自獨(dú)立代表氫、C1-C7-烷基，任選地被如下基團(tuán)取代氟、氯、溴、碘、羥基、C1-C6-酰氧基、苯甲酰氧基、苯氧基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷胺基、二-(C1-C6-烷)胺基、C1-C6-烷硫基、氰基、羧基、氨甲酰基;C3-C7-鏈烯基，任選地被如下基團(tuán)取代氟、氯、溴、碘、羥基、C1-C6-酰氧基、苯甲酰氧基、苯氧基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷胺基、二-(C1-C6-烷)胺基、C1-C6-烷硫基、氰基、羧基、氨甲?；?C3-C7-鏈烯基，任選地被如下基團(tuán)取代氟、氯、溴、碘、羥基、C1-C6-酰氧基、苯甲酰氧基、苯氧基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷胺基、二-(C1-C6-烷)胺基、C1-C6-烷硫基、氰基、羧基、氨甲?；?C4-C8-環(huán)烷基，任選地被如下基團(tuán)取代氟、氯、溴、碘、羥基、C1-C6-酰氧基、苯甲酰氧基、苯氧基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷胺基、二-(C1-C6-烷)胺基、C1-C6-烷硫基、氰基、羧基、氨甲?；?C6-環(huán)烯基，任選地被如下基團(tuán)取代氟、氯、溴、碘、羥基、C1-C6-酰氧基、苯甲酰氧基、苯氧基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷胺基、二-(C1-C6-烷)胺基、C1-C6-烷硫基、氰基、羧基、氨甲酰基;(C1-C6-烷氧)-(C1-C5-烷基)，[二-(C1-C6-烷)胺基]-(C1-C5-烷基)或(C4-C6-環(huán)烷基)烷基，(C6-環(huán)烯基)烷基，由至多5個(gè)各自獨(dú)立的R6取代的下述基團(tuán)芳烷基、萘烷基或雜芳烷基，其中每個(gè)烷基含有0-2個(gè)碳原子;
R”和R’”可相互連結(jié)形成一個(gè)4-8圓環(huán)，或Ⅰ)制備式Ⅰ化合物，其中X為氧，R1、R2、R3和R4的定義同1)-4)所述，R5為C1-C8-烷氧羰基、C1-C8-烷硫羰基、C2-C8-鏈烯氧羰基、C2-C8-鏈烯硫羰基、C2-C8-炔氧羰基、C1-C6-烷胺羰基，C3-C6-鏈烯胺羰基、二-(C1-C6-烷)胺羰基，吡咯烷-1-基，嗎啉代基-、哌啶子基、哌嗪基、-4-甲基哌嗪-1-基羰基，任選被如下基團(tuán)取代氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、氨基、巰基、羥基、C1-C6-酰氧基、苯甲酰氧基、芐氧基、苯氧基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷胺基、二-(C1-C6-烷)胺基、C1-C6-烷硫基，C1-C6-烷磺酰基、苯磺?；?、氧代、硫代、羧基、氨甲?；?
或者為由至多5個(gè)各自獨(dú)立的R6取代的下列基團(tuán)芳氧羰基、芳硫(羰基)，芳胺羰基、雜芳氧羰基、雜芳硫羰基、雜芳胺羰基、芳烷氧羰基、(芳烷硫)羰基、芳烷胺羰基、雜烷氧羰基、(雜烷硫)羰基、雜烷胺羰基，其中各個(gè)烷基可含有1-3個(gè)碳原子，
該反應(yīng)是在式ⅩⅦ化合物合與式ⅩⅧ化合物之間進(jìn)行;

式中R1、R2、R3和R4的定義如1)-4)所述，n等于0、1、2或3，Ⅹ為氧，U是離去基團(tuán);Nu為C1-C8-烷氧基、C2-C8-鏈烯氧基、C2-C8-炔氧基，C1-C8-烷硫基、C2-C8-鏈烯硫基、C1-C8-烷胺基、二-(C1-C8-烷)胺基，C2-C8-鏈烯胺基和二-(C1-C6-烷)胺基，任選地被如下基團(tuán)取代氟、氯、溴、羥基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷胺基、二-(C1-C4-烷)胺基、C1-C4-烷硫基、吡咯烷-1-基、嗎啉代基-、哌啶子基-、哌嗪基、或4-甲基哌嗪-1-基，任選地被C1-C4-烷、C2-C6-鏈烯基、C1-C4-?；?、氧代、硫代、羧基或苯基，或者為由至多5個(gè)各自獨(dú)立的R6取代的(R6定義同前)下列基團(tuán)芳氧基、芳硫基、芳胺基、芳烷氧基、芳烷硫基、芳烷胺基、雜芳氧基、雜芳硫基、雜芳胺基、雜芳烷氧基、雜芳烷硫基、雜芳烷胺基，其中每個(gè)烷基可含1-3個(gè)碳原子。
上述方法A可優(yōu)選地按如下條件進(jìn)行式Ⅲ中取代基Z是個(gè)適宜的離去基團(tuán)，如氯、溴或碘，硫酸的適宜基團(tuán)，脂肪族或芳香族磺酸酯，或任選鹵代的酰氧基。
該反應(yīng)宜于惰性溶劑中進(jìn)行。適宜的有芳香烴如甲苯或二甲苯，低碳醇如甲醇、乙醇或1-丁醇，醚類如四氫呋喃或乙二醇二甲醚，非質(zhì)子性極性溶劑如N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮，乙腈，硝基苯、二甲基亞砜、或這些溶劑的混合物。也可以在相轉(zhuǎn)移催化劑如芐基三乙銨氯化物存在下與堿的水溶液的兩相系統(tǒng)中進(jìn)行。
適宜堿的存在用于與反應(yīng)中生成的酸相結(jié)合，堿例如有堿金屬的或堿土金屬的碳酰鹽或碳酸氫鹽，如碳酸鈉、碳酸鈣或碳酸氫鈉，堿金屬的或堿土金屬的氫氧化物如氫氧化鉀或氫氧化鋇，醇鹽如乙醇鈉或叔丁醇鉀，有機(jī)鋰化物如丁基鋰或二異丙胺鋰，堿金屬的式堿土金屬的氫化物，如氫化鈉式氫化鈣;堿金屬的氟化物如氟化鉀，式有機(jī)堿如三乙胺或吡啶。
在許多情況下宜加入碘鹽，例如碘化鉀。反應(yīng)一般在溫度為-10～160℃之間進(jìn)行，優(yōu)選為室溫下進(jìn)行。
這類反應(yīng)需要有親核性取代基，例如羥基-、巰基-、或氨基，只是在式Ⅱ或Ⅲ的化合物的1-位或(和)4-位除外。在進(jìn)行反應(yīng)時(shí)，要以適當(dāng)?shù)姆绞窖苌蛴每梢猿舻谋Ｗo(hù)基如乙酰基或芐基保護(hù)。
為進(jìn)行前述的B)反應(yīng)，適宜的硫化試劑優(yōu)選是2，4-雙(4-甲氧苯基)-1，3-二硫-2，4-二磷雜丁烷-2，4-二硫化物(芳森試劑)，雙(三環(huán)已錫)硫化物，雙(三正丁錫)硫化物，雙(三苯錫)硫化物，雙(三甲基甲硅烷基)硫化物或五硫化磷。
反應(yīng)宜于在有機(jī)溶劑或溶劑混合物中，室溫或較高溫度下、優(yōu)選為溶劑混合物的沸點(diǎn)下進(jìn)行，盡可能在無水條件下進(jìn)行。適宜的溶劑是二硫化碳、甲苯、二甲苯、吡啶、1，2-二氯乙烷、在用前述的錫-或硅-硫化物時(shí)，硫化反應(yīng)在路易斯酸如三氯化硼存在下進(jìn)行。
式Ⅰ化合物有其它的羰基存在時(shí)，例如化合物中X為氧，R1-R6中有一個(gè)或多個(gè)是?；鶗r(shí)，在硫化反應(yīng)之前，該羰基要以已知方法用適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基保護(hù)，例如縮醛化，以后再脫保護(hù)基生成所需的化合物。
上述的C反應(yīng)中，取代基Z是適當(dāng)?shù)碾x去基團(tuán)，優(yōu)選為氯、溴、碘、硫酸的適當(dāng)基團(tuán)，脂族或芳族磺酸酯或任選鹵代的酰氧基。
該反應(yīng)條件與方法A所述的相同。
D)項(xiàng)所述的環(huán)化反應(yīng)在適宜的溶劑中進(jìn)行，如甲醇、乙醇、N，N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮。反應(yīng)在堿存在下進(jìn)行，適宜的有堿金屬的或堿土金屬的碳酸鹽或-碳酸氫鹽、如碳酸鈉、碳酸鈣或碳酸氫鈉，堿金屬的或堿土金屬的氫氧化物如氫氧化鉀或氫氧化鋇，醇化物如乙醇鈉或叔丁醇鉀，有機(jī)鋰化物如丁基鋰或二異丙胺鋰，堿金屬的或堿土金屬的氫化物，如氫化鈉或氫化鈣，或有機(jī)堿如三乙胺或吡啶，后者也可以作為溶劑，或用有機(jī)或無機(jī)酸如乙酸、三氟乙酸、鹽酸或磷酸。反應(yīng)優(yōu)選于20-120℃進(jìn)行，尤其優(yōu)選于室溫下進(jìn)行。
通式Ⅴ的化合物，其中R1-R5及Y的定義和1)-5)所述，制備是由式Ⅵ化合物(R1、R2和R5的定義如1)～4)所述)經(jīng)式Ⅶ化合物的烷化作用得到的。

式Ⅶ中R3、R4、Y的定義如1)～5)所述，Z如A)中所定義。該烷化的反應(yīng)條件如方法A所示。
在適宜的條件下同時(shí)發(fā)生閉環(huán)反應(yīng)，生成通式Ⅰ的二氫喹喔啉。
通式Ⅴ化合物，其中R1、R3-R5及Y的定義如1)-5)所述，R2為氫，還可由式Ⅷ的化合物制備，其中R1，R3-R5及Y的定義如1)～5)所述，這是按已知方法將硝基還原成氨基而實(shí)現(xiàn)的。
在適宜條件下，例如在酸存在下通過還原反應(yīng)，同時(shí)發(fā)生閉環(huán)反應(yīng)，生成通式Ⅰ的二氫喹喔啉。
該還原反應(yīng)按標(biāo)準(zhǔn)方法進(jìn)行(例如參閱“有機(jī)化學(xué)方法”(Houben-Weyl)，E.Muller(編者)，G.Thieme出版社，斯圖加特，1957，卷X1/1，360～490頁)，例如用乙酸中的氯化亞錫，鹽酸中的TiCl3，或催化氫化法進(jìn)行。試劑的選擇取決于不同取代基R1、R3-R5的化學(xué)穩(wěn)定性而定。例如鏈烯基存在時(shí)選用第一個(gè)法，以便保留雙鍵。
所述合成方法中用作用原料的通式Ⅵ苯二胺是文獻(xiàn)已知的，或可買到或按文獻(xiàn)已知方法來合成。
式Ⅲ的N-鄰-硝基苯基氨基酸衍生物，其中R1n，R3-R5的定義如1)～4)所述，Y為OR7，R7為氫、C1-C6-烷基，必要時(shí)例如被鹵素取代的苯基、芐基或9-芴甲基，例如可將式Ⅺ的鄰-鹵代硝基芳香化物 Ⅸ式中R1定義如1)～4)所述，W為氟、氯、溴或碘，胺化用通式Ⅹ氨基酸或其酯進(jìn)行胺化，
式中R3、R4、R5和R7的定義如1)～5)所述。反應(yīng)可在無機(jī)或有機(jī)輔助堿(Hilfsbase)存在下進(jìn)行，如碳酸鈉或-鉀，氫氧化鈉或三乙胺。宜用惰性溶劑，溫度為0～150℃，優(yōu)選于回流溫度下進(jìn)行。適宜的溶劑用開鏈或環(huán)狀醚，例如四氫呋喃或乙二醇二甲醚，芳香烴如甲苯、氯苯、醇類如乙醇，異丙醇或乙二醇單甲醚，非質(zhì)子性極性溶劑例如N，N-二甲基甲酰胺，N-甲基吡咯烷酮或1，3-二甲基-四氫-2(1H)嘧啶酮。
式Ⅷ的Y為羥基的N-鄰-硝基苯基氨基酸，必要時(shí)可按已知的標(biāo)準(zhǔn)方法轉(zhuǎn)變成其Y為C1-C4-烷氧基、任選鹵代的C1-C4-酰氧基、氟、氯、溴或碘的式Ⅷ羧酸衍生物。
通式為Ⅸ的鄰-鹵代硝基芳香物和通式Ⅹ的氨基酸是文獻(xiàn)已知的，可以買到或按文獻(xiàn)已知的方法制備。
上述E)的反應(yīng)優(yōu)選用催化氫化(用氫氣)或甲硅烷化(用烷基甲硅烷如二苯基甲硅烷)方法，于氫化催化劑如阮內(nèi)鎳或鈀碳存在下、氫壓為1～5巴，或用復(fù)合金屬氫化物類還原劑還原，如硼氫化鈉或氰基硼氫化鈉，或用金屬或金屬鹽與酸反應(yīng)，如鋅/乙酸或SnCl2/HCl。反應(yīng)宜于在惰性溶劑中進(jìn)行，如低碳醇如甲醇或異丙醇，醚類如四氫呋喃或乙二醇二甲醚，非質(zhì)子性極性溶劑如N，N-二甲基甲酰胺，芳烴如甲苯或二甲苯，或這些溶劑的混合物，溫度為-20～100℃，優(yōu)選于室溫下進(jìn)行。
若所述的反應(yīng)中用手性的氫化催化劑如二-μ-氯-雙[(環(huán)辛-1C，5C-二烯)銣(Ⅰ)]/(+)或(-)-4，5-雙苯膦-甲基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊烷，或手性的復(fù)合金屬氫化物如三(N-芐氧羰-L-脯氨酰氧)硼氫化鈉，從而選擇性地產(chǎn)生了單一的對映體。
式Ⅺ化合物中存在有取代基例如氧代基、且這些基團(tuán)可在上述條件下進(jìn)行氫化或還原時(shí)，應(yīng)用所具有的取代基不被發(fā)生反應(yīng)、但可衍生所需基團(tuán)例如羥基的式Ⅺ中間體是必須的。這些取代基也可用常規(guī)保護(hù)基進(jìn)行保護(hù)，例如生成縮醛保護(hù)基，進(jìn)行上述反應(yīng)后，再將保護(hù)基除去。
其R1-R3定義為1)～4)所述的通式Ⅺ喹喔啉酮可按已知方法制備，它是通過其R1和R2的定義如1)～4)所述，R5為氫的式Ⅵ苯二胺與其R3定義為1)～4)所述的式Ⅻα-酮基羧酸縮合而生成，
式中R3的定義如1)-4)所述。
反應(yīng)宜在惰性溶劑中0～150℃溫度下進(jìn)行。適宜的溶劑如醇類，例如乙醇或異丙醇，開鏈或環(huán)狀醚類如乙二醇二甲醚或四氫呋喃?；蚍琴|(zhì)子極性溶劑如N，N-二甲基甲酰胺或乙腈。
上述F)反應(yīng)宜于在兩相系統(tǒng)中進(jìn)行，是由有機(jī)的、與水不混合的溶劑或溶劑混合物例如由鹵代烴如二氯甲烷或1，2二氯乙烷或芳烴如甲苯或二甲苯構(gòu)成，水相是堿金屬的或堿土金屬的氫氧化物如氫氧化鈉或氫氧化鈉的濃水溶液。相轉(zhuǎn)移催化劑的存在是有利的，例如氯化芐基三乙銨或溴化四丁銨。
反應(yīng)通常在0～50℃下進(jìn)行，優(yōu)選于室溫下反應(yīng)。
式Ⅵ、ⅩⅢ或ⅩⅣ化合物的取代基若在反應(yīng)條件下不穩(wěn)定，必須使該基團(tuán)進(jìn)行反應(yīng)，以使它們能夠衍生成所需基團(tuán)。取代基也可用常規(guī)的保護(hù)基保護(hù)，待上述反應(yīng)完成后，再把保護(hù)基除掉。
上述G)反應(yīng)中，式ⅩⅤ的Z是適宜的離去基團(tuán)，如氯、溴、碘、硫酸的適宜基團(tuán)，脂族或芳族磺酸酯，或任選鹵素取代的酰氧基。
這個(gè)反應(yīng)的反應(yīng)條件與方法A的相同。
于H)中所述的反應(yīng)優(yōu)選于氫化催化劑如鈀碳存在下用氫氣催化氫化，氫壓為1～5巴，或用復(fù)合金屬氫化物等還原劑還原，如用硼氫化鈉，三乙氧硼氫化鈉或氰基硼氫化鈉。
反應(yīng)宜在惰性溶劑中進(jìn)行，如低碳醇類，如甲醇或異丙醇，醚類如四氫呋喃或乙二醇二甲醚，鹵代烴如二氯甲烷或二氯乙烷，溫度為-20～100℃，優(yōu)選于室溫下進(jìn)行。酸的存在是有利的，如乙酸或三氟乙酸，或路易斯酸如四氯化鈦。在式Ⅰ和ⅩⅥ化合物中若有可能被氫化或還原的基團(tuán)如氧代基，則用式Ⅰ和ⅩⅥ的中間體，它所具有的取代基不被反應(yīng)，但它可被衍生化成必須的基團(tuán)如羥基。對酸敏感的基團(tuán)如縮醛或在反應(yīng)條件下有反應(yīng)性的基團(tuán)如伯胺，也可以被避免或用常規(guī)的保護(hù)基保護(hù)。
于Ⅰ)所述的反應(yīng)宜于在惰性溶劑中進(jìn)行。適宜的例如用芳烴如甲苯或二甲苯，低碳醇如甲醇、乙醇或正丁醇，醚類如四氫呋喃或乙二醇二甲醚，非質(zhì)子性質(zhì)極性溶劑如N，N-二甲基甲酰胺，N-甲基-2-吡咯烷酮，乙腈，硝基苯、二甲基亞砜或這些溶劑的混合物。也可以在兩相系統(tǒng)中，在相轉(zhuǎn)移催化劑如氯化芐基三乙銨的存在下與堿的水溶液反應(yīng)。
適宜的堿例如有堿金屬的或堿土金屬的氫氧化物，如氫氧化鉀或氫氧化鋇，醇鹽如乙醇鈉或叔丁醇鉀，有機(jī)鋰化合物如丁基鋰或三異丙胺鋰，堿金屬的或堿土金屬的氫化物如氫化鈉或氫化鈣，堿金屬氟化物如氟化鉀，或用有機(jī)堿如三乙胺或吡啶。反應(yīng)通常在-10°～160℃進(jìn)行，優(yōu)選于室溫下反應(yīng)。
反應(yīng)中可能有的親核取代基如化合物ⅩⅦ和ⅩⅧ中的羥基、巰基或氨基，為不使其參與反應(yīng)，以適當(dāng)?shù)姆绞绞怪苌蛴每闪呀獾舻某Ｒ?guī)保護(hù)基加以保護(hù)，如乙?；蚱S基。
該反應(yīng)所必需的化合物ⅩⅦ，式中R1、R2、R3和R4的定義如1)～4)所述，n為0、1、2、3、X為氧，U為適宜的離去基團(tuán)如鹵素如氯、溴、碘，鹵代的脂族或芳族醇根如2，2，2-三氯乙氧基，氯苯氧基或徑氮原子相連的雜環(huán)如咪唑基、三唑基，苯并三唑基，其制備方法是，使式Ⅰ化合物(R5為氫、X為氧、R1、R2、R3的R4的定義如1)～4)所述)與適宜的碳酸衍生物如光氣、雙光氣，三光氣，氯代甲酸三氯乙醇酯或羰基二咪唑反應(yīng)或與適宜的鹵代羰酰鹵如溴乙酰氯反應(yīng)。
該反應(yīng)宜在惰性溶劑中進(jìn)行，適宜的有芳烴如甲苯或二甲苯，醚類如四氫呋喃或乙二醇二甲醚，或鹵代烷類如二氯甲烷或二氯乙烷。
可以使用適宜的堿，如堿金屬的或堿土金屬的氫化物如氫氧化鉀或氫氧化鋇，或有機(jī)堿如三乙胺或吡啶。
反應(yīng)一般在-30～160℃進(jìn)行，優(yōu)選于室溫下反應(yīng)。
于1)-4)所述的化合物與作為藥物的核苷合用也屬于本發(fā)明的內(nèi)容，優(yōu)選用于治療病毒性疾病。
作為人藥的適應(yīng)癥范圍例如可有1)人的逆轉(zhuǎn)錄病毒感染的治療和預(yù)防2)HIVI(人免疫缺陷病毒)的治療和預(yù)防;和HIVII引起的疾病(愛滋病)以及與它相關(guān)的狀態(tài)如ARC(與愛滋病有關(guān)的復(fù)雜狀態(tài))及LAS(淋巴脈癥侯群)以及由這種病毒引起的免疫減弱和腦疾患。
3)治療和預(yù)防HTLV-Ⅰ或HTLV-Ⅱ感染。
4)治療和預(yù)防愛滋病攜帶者狀態(tài)。
作為獸藥用的適應(yīng)癥例如有a)Maedivisna(綿羊和山羊)b)進(jìn)行性肺炎病毒(PPV)(綿羊和山羊)c)羊關(guān)節(jié)炎腦膜炎病毒(綿羊和山羊)d)Zwoegerziekte病毒(綿羊)e)貧血性感染病毒(馬)f)貓白血病毒引起的感染，g)貓免疫缺陷病毒引起的感染。
本發(fā)明組合物在抗HIV和HIV引起的疾病方面特別有意義。
本發(fā)明還涉及含有至少一種按本發(fā)明的化合物組合物的藥物、涉及這些化合物制備的藥物的應(yīng)用，優(yōu)選用于治療病毒性疾病，特別是因HIV引起的疾病。
上述化合物的組合物在制備治療病毒疾病的藥物方面的應(yīng)用也屬于本發(fā)明的內(nèi)容。
本發(fā)明的藥物可用于口服，腸胃外(靜脈注射)用藥、直腸、皮下、肌肉、局部用藥。
它們可以溶液、散劑(片劑、膠囊，微型膠囊)、軟膏(霜?jiǎng)┗蚰z)或栓劑。用于這些制劑的助劑可考慮是藥劑學(xué)上常規(guī)的液體或固體添加劑和稀釋劑、助溶劑、乳化劑、潤滑劑、矯味劑，色素和(或)緩沖劑。
適宜的劑量是每日每公斤體重0.1-10mg，優(yōu)選為0.2-8mg。所用的劑型單元取決于所用物質(zhì)的各自藥代動(dòng)力學(xué)或所用的格林制劑。
本發(fā)明化合物所用的劑型單元例如是1-1500mg，優(yōu)選為50-500mg。
本發(fā)明的配方制劑的組成可以擴(kuò)大范圍并借助現(xiàn)有技術(shù)方法加以優(yōu)化。適宜的組成為例如1∶1000-1000∶1，優(yōu)選為1∶100-100∶1。
試驗(yàn)說明細(xì)胞培養(yǎng)中的HIV感染HIV試驗(yàn)按照Pauwels等(見J.VirologicalMethods20，(1988，309-321)的方法經(jīng)改進(jìn)后進(jìn)行。正常人血淋巴細(xì)胞(PBL)經(jīng)Ficoll-Hypaque富集，并于RPMI1640，20%胎牛血清中用植物凝集素(90μg/ml)和白介素-2(40μg/ml)刺激。為了用可感染的HIV感染，刮取PBL，然后將細(xì)胞刮皮懸浮于1mlHIV-病毒溶液中使其吸附，于37℃溫育1小時(shí)。
將病毒吸附溶液離心，被接種的細(xì)胞刮皮置于生長介質(zhì)中，使每ml細(xì)胞數(shù)為1×105個(gè)。在96個(gè)微型滴盤的每個(gè)井中加入被感染的細(xì)胞，使成1×104細(xì)胞/井。
另一種代替PBL細(xì)胞的用于抗病毒試驗(yàn)的細(xì)胞是H9。
受試化合物的組合作用試驗(yàn)是用方格盤滴定法進(jìn)行。微型滴板的第1豎行只含有培養(yǎng)基和細(xì)胞，未作感染，而其它方面，嚴(yán)格按上述條件處理(對照細(xì)胞)。微型滴板的第2豎行是在培養(yǎng)基中只含HIV-感染的細(xì)胞(病毒對照)，其它井中含有本發(fā)明化合物-單獨(dú)或組合的-并含有不同的濃度，從第三豎行開始，受試物質(zhì)按2階加以稀釋(每井中含100μl)。對于組合物的第二個(gè)物質(zhì)的稀釋操作在另一個(gè)96井的微型滴板上進(jìn)行，然后加到已制成的第1個(gè)板上。這樣，每個(gè)井中含有制成的HIV-感染細(xì)胞液100μl。受試物濃度范圍在IC50濃度之上和之下的大約是10-50倍。
試驗(yàn)組分于37℃溫育，直到未加受試物的病毒對照組中用顯微鏡檢查到宿主細(xì)胞上有典型的合胞體出現(xiàn)(感染后的第3-6天之間)。在該試驗(yàn)條件下未經(jīng)處理的病毒對照組生成20-50個(gè)合胞體，而未經(jīng)處理的細(xì)胞對照組無合胞體出現(xiàn)。
然后收獲96井滴板的培養(yǎng)物，并在HIV特異的ELISA試驗(yàn)中，用HIV-特異的抗原加以研究。
由相應(yīng)的細(xì)胞對照、病毒對照和內(nèi)部受試對照試驗(yàn)得出的截?cái)嘀涤?jì)算百分抑制率，并估算給藥的感染細(xì)胞的藥物濃度為IC50值，為50%病毒特異的抗原被抑制時(shí)受試化合物的濃度。為了分析化合物的協(xié)同作用，可由每個(gè)組合物的抑制作用的計(jì)算值與測定值的差值求出(Prichard，M.N.等 Antimicrob.Agents chemorh.1993，37540-545)。
差值大于零表示有協(xié)同作用，例如與下式A的化合物有如下結(jié)果 化學(xué)表征S-4-異丙氧羰-6-甲氧基-3-(甲硫甲基)-3，4-二氫喹喔啉-2(1H)-硫酮，mp.101℃。
表1aAZT與式(A)化合物的活性計(jì)算值與測定值的差異表 表1b式(A)化合物與3′-TC抑制作用的計(jì)算值與測定值間的差異表
AZT的濃度范圍為0.7-12nM且喹喔啉濃度為1-6nM時(shí)，該組合物有協(xié)同作用。喹喔啉濃度范圍為1.5-6nM、3TC濃度為3-25nM時(shí)也有協(xié)同作用。為了測定化合物的協(xié)同毒性作用，試驗(yàn)了各個(gè)化合物的TOX-50值濃度，并以同樣的方式表示。沒有一種受試的組合物有協(xié)同毒性作用。
下面的實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步說明。
實(shí)施例1(3S)-6-氯-3-甲基-3，4-二氫-喹喔啉-2(1H)-酮A)(S)-N-(3-氯-6-硝基苯基)丙氨酸2，4-二氯硝基苯(21.0g，0.109mol)和23.0g(0.258mol)L-丙胺酸于400ml2-甲氧基乙醇中加入120ml2N氫氧化鈉，加熱回流48h。真空濃縮，剩余物用碳酸氫鈉水溶液處理，乙酸乙酯萃取3次，加入6N鹽酸酸化，黃色產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用飽和氯化鈉溶液洗滌一次，硫酸鎂干燥，減壓蒸去溶劑，得14.7g(55%)黃色固體，mp.167-169℃(乙酸乙酯結(jié)晶)。
1H-NMR(270 MHz,d6-DMSO)∶δ=1.47(d,J=7Hz,3H),4.57(五重峰J=7Hz,1H),6.77(dd,J=9.2Hz,1H),7.11(d,J=2Hz,1H),8.12(d,J=9Hz,2H),8.41(br.d,J=7Hz,1H),13.2ppm(br.,1H).
MS∶(M+H)+=245
B)(3S)-6-氯-3-甲基-3，4-二氫-喹喔啉-2(1H)-酮實(shí)施例1A得之產(chǎn)物14.0g(0.057mol)溶于400ml甲醇，加入阮內(nèi)鎳，室溫下1atm氫壓下氫化。吸收完計(jì)量氫后，濾除催化劑，真空濃縮反應(yīng)液，剩余物于硅膠層析，乙酸乙酯/庚烷=1∶2和1∶1洗脫，得6.0g(53%)褐色固體，mp.122-123℃(異丙醇/庚烷重結(jié)晶后)1H-NMR(60MHz,d6-DMSO)∶δ=1.23(d,J=11Hz,3H),3.81(dq,J=11,4 Hz,1H),6.27(br.,1H),6.3-6.9(m,3H),10.3ppm(br.,1H).
MS∶(M+H)+=197[a]23D=+77.3°(c=1,MeOH)C)(3R)-6-氯-3-甲基-3，4-二氫-喹喔啉-2-(1H)-酮本化合物按實(shí)施例1A和1B所述的方法，自D-丙氨酸制備，其mp.123-124℃(異丙醇/庚烷重結(jié)晶后)。
NMR數(shù)據(jù)與實(shí)施例1B所述化合物的相同。D23]]>=-81.0°(C=1，MeOH)D)(3RS)-6-氯-3-甲基-3，4-二氫-喹喔啉-2(1H)-酮由DL-丙氨酸起始，按實(shí)施例1A和1B所述的方法制得產(chǎn)物，mp.110℃(異丙醇/庚烷重結(jié)晶)。
NMR數(shù)據(jù)與實(shí)施例1B所述化合物的相同。
按照類似的方法，用相應(yīng)的鹵化芳香烴和氨基酸衍生物制得如下的式Ⅰ化合物實(shí)施例Ⅱ(3S)-3-芐基-7-氯-3，4-二氫喹喔啉-2(1H)-酮A)(S)-N-(4-氯-2-硝基苯基)苯丙氨酸L-苯丙氨酸(8.3g，0.05mol)和4.8g(0.025mol)2，5-二氯硝基苯溶于40ml無水二甲基亞砜(DMSO)，氬氣氛中、80℃下加熱攪拌。4.2g叔丁醇鉀(0.025mol)溶解于30mlDMSO的溶液于40分鐘內(nèi)滴加到上述反應(yīng)液中。于80-90℃再攪拌3小時(shí)。冷卻后，濾除未反應(yīng)的苯丙氨酸，水洗。堿性的濾液用乙醚萃取2次，除去未反應(yīng)的二氯硝基苯，用冰乙酸酸化，乙酸乙酯萃取，硫酸鎂干燥，蒸干。
產(chǎn)物為紅色油狀物，6.7g(84%)不需純化，進(jìn)入下步反應(yīng)。B)(3S)-3-芐基-7-氯-3，4-二氫喹喔啉-2(1H)-酮由實(shí)施例ⅡA得之產(chǎn)物12g溶解于300ml無水甲醇中，加入鈀碳催化劑，于1atm氫壓下室溫氫化，反應(yīng)畢，濾除催化劑，濃縮，硅膠層析，異丙醚洗脫，得1.32g所需產(chǎn)物，異丙醇結(jié)晶，mp.185℃。
1H-NMR(270MHz,d6-DMSO)∶δ=2.9(m,2H),4.08(m,1H),6.09(d,1H),6.7(m，2H),6.78(m,1H),7.2(m，5H),10.34ppm(br.s,1H).
MS∶(M+H)+=273,(M-92)+=181.
表2中所列的化合物按上述實(shí)例所述方法制備。

Bn=芐基i-pr=異丙基t-Bu=叔丁基實(shí)施例Ⅲ(3S)-4-N-(芐氧羰基)-6-氯-3-甲基-3，4-二氫-喹喔啉-2(1H)-酮實(shí)施例1B的化合物1.0g(5.1mmol)溶解于20ml二氯甲烷。加入10ml2N碳酸氫鈉水溶液，冰冷卻和劇烈攪拌下，滴加入0.9ml(90%，5.7mmol)氯代甲酸芐酯。然后在室溫下攪拌該兩相系統(tǒng)60小時(shí)。在30小時(shí)后，再加入0.2ml(1.3mmol)氯代甲酸芐酯。反應(yīng)完全后，分開兩相，有機(jī)相用水洗滌，硫酸鎂干燥，真空蒸除溶劑。硅膠層析純化，叔丁基甲醚/庚烷=1∶1洗脫，得1.65g(98%)白色泡沫狀產(chǎn)品。
1H-NMR(270MHz,d6-DMSO)∶δ=1.15(d,J=7Hz,3H)，4.85(q,J=7Hz,1H),5.20(d,J＝12Hz,1H),5.27(d,J＝12Hz,1H),6.97(d,J＝7Hz,1H),7.19(dd,J=8,2Hz，1H),7.3-7.45(m,5H),7.67(d,J=2Hz,1H),10.81ppm(br.s,1H).
MS∶(M+H)+=381實(shí)施例Ⅳ
(3S)-4-N-(芐氧羰基)-6-氯-3-甲基-8-硝基-3，4-二氫-喹喔啉2(1H)-酮實(shí)施例Ⅲ的化合物1.5g(4.5mmol)在15ml乙酸中進(jìn)行亞硝化?？偣?ml(124.3mmol)發(fā)煙硝酸于0℃到室溫的溫度下4小時(shí)內(nèi)滴入。然后傾入到100ml冰水中，吸濾析出的黃色固體，用水充分洗滌，干燥，mp.85℃(升華)。
1H-NMR(270MHz,d6-DMSO)∶δ=1.22(d,J=8Hz,3H),4.89(q,J=8Hz,1H),5.24(d,J=12Hz,1H),5.31(d,J=12Hz,1H),7.35-7.5(m,5H),7.69(s,1H),8.00(s,1H),11.11ppm(br.s,1H).
MS∶(M+H)+=376實(shí)施例Ⅴ(3S)-8-氨基-4-N-(芐氧羰基)-6-氯-3-甲基-3，4-二氫-喹喔啉-2(1H)-酮實(shí)施例Ⅳ的化合物1.5g(4.0mmol)溶解于150ml甲醇，加入阮內(nèi)鎳催化劑，于latm氫壓室溫下氫化。吸收理論量的氫后，濾除催化劑，真空濃縮。硅膠層析純化，乙酸乙酯/庚烷=2∶1洗脫。褐色固體產(chǎn)量0.68g(49%)，mp.152-154℃。
1H-NMR(270MHz,d6-DMSO)∶δ=1.11(d,J=8Hz,3H),4.79(q,J=8Hz,1H),5.15(d,J=12Hz,1H),5.24(d,J=12Hz,1H),5.38(br.s,2H),6.42(s,1H),7.3-7.4(m,6H),10.59ppm(br.s,1H).
MS∶(M+H)+=346實(shí)施例ⅥA)(3S)-6-氯-3-甲基-4-N-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-3，4-二氫-喹喔啉-2(1H)-酮實(shí)施例1B的化合物1.0g(5.0mmol)溶解于20ml乙腈中，在1.0g(7.0mmol)粉狀碳酸鉀存在下于室溫下用0.92ml(90%，7.0mmol)溴化3-甲基-2-丁-1-烯進(jìn)行烷基化，7小時(shí)后反應(yīng)結(jié)束。過濾、濃縮，硅膠層析，用乙酸乙酯/庚烷=1∶2洗脫，收率0.97g(72%)，為褐色固體，mp.117-118℃(用甲基叔丁基醚/庚烷結(jié)晶)。
1H-NMR(270MHz,d6-DMSO)∶δ=1.02(d,J=8Hz,3H),1.74(s,6H),3.69(dd,J=14,8Hz,1H),3.85-3.9(m,2H),5.19(m,1H),6.65-6.8(m,3H),10.47ppm(br.s,1H).
MS∶(M+H)+=265[a]D23]]>=+168.0°(c=1,MeOH)
B)(3R)-6-氯-3-甲基-4-N-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-3，4-二氫-喹喔啉-2(1H)-酮按照實(shí)施例ⅥA所述的方法，由實(shí)施例1C化合物開始制備該化合物，得mp.115-117℃(自異丙醇/乙醚重結(jié)晶)，其NMR數(shù)據(jù)與實(shí)施例ⅥA所述的相同。D23]]>=-172°(C=1，MeOH)C)(3RS)-6-氯-3-甲基-4-N-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-3，4-二氫喹喔啉-2(1H)-酮該化合物由實(shí)施例1D化合物開始，按照實(shí)施例ⅥA所述的方法制得，mp.148-149℃(自異丙醇/乙醚重結(jié)晶)。其NMR數(shù)據(jù)與實(shí)施例ⅥA所述的相同。
實(shí)施例Ⅶ(3S)-6-氯-3-甲基-4-N-(2-丁烯-1-基)-3，4-二氫-喹喔啉-2(1H)-酮本物質(zhì)按照實(shí)施例ⅥA所述化合物制法制備，只是用1-溴代-2-丁烯作烷化試劑。mp.87-88℃(乙醚/庚烷結(jié)晶)。
1H-NMR(270MHz,d6-DMSO)∶δ=1.01(d,J=8Hz,3H),1.70(dd,J=8,1Hz,3H),3.63(dd,J=16,6Hz,1H),3.85-4.0(m,2H),5.47(m,1H),5.75(m,1H),6.65-6.8(m,3H),10.48ppm(br.s,1H).
MS∶(M+H)+=251實(shí)施例Ⅷ4-N-(異丙烯氧羰基)-3，3，7-三甲基-3，4-二氫喹喔啉-2(1H)酮3，3，7-三甲基-3，4-二氫喹喔啉-2(1H)-酮0.4g(2.1mmol)溶于10ml無水吡啶中，室溫?cái)嚢柘屡c0.24ml(2.2mol)氯代甲酸異丙烯酯混合。室溫下攪拌6小時(shí)，加入水，濾集生成的沉淀，水洗后，干燥。得0.4g(69%)無水結(jié)晶，mp.185℃。
1H-NMR(270MHz,d6-DMSO)∶δ=1.5(s,6H),1.9(s.3H),2.25(s,3H),4.7(m.2H),6.7-6.9(m,2H),7.15(d,J=8Hz,1H),10.6ppm(br.s,1H).MS∶M+=274
實(shí)施例Ⅸ(3S)-6-氯-4-N-(4-甲氧基苯氧羰基)-3-甲基-3，4-二氫-喹喔啉-2-(1H)-酮實(shí)施例1B的化合物0.5g(2.55mmol)溶解于10ml無水N，N-二甲基甲酰胺，加入0.41ml(2.8mmol)三乙胺。攪拌下先滴加入0.42ml(2.8mmol)氯代甲酸-4-甲氧基苯酯，2小時(shí)后再滴加入0.21ml(1.9mmol)。反應(yīng)完全后，減壓蒸除溶劑，剩余物用乙酸乙酯處理，水洗滌，硫酸鈉干燥，濃縮后，得0.48g(54%)白色固體，mp.187-190℃(異丙醇重結(jié)晶)。
1H-NMR(270MHz,d6-DMSO)∶δ=1.24(d,J=8Hz,3H),3.77(s,3H),4.94(q,J=8Hz,1H),6.97(dd,J=8.2Hz,1H),7.03(d,J=8Hz,1H),7.2-7.3(m,3H),7.78(s,1H),10.89ppm(br.s,1H).
MS∶(M+H)+=347實(shí)施例Ⅹ(3S)-6-氯-4-N-(4-氟苯氧羰基)-3-甲基-3，4-二氫-喹喔啉-2(1H)-酮本化合物的制法類似于實(shí)施例ⅥA所述的化合物，只是用氯代甲酸-4-氟苯酯作為?；噭?。mp.168-170℃(異丙醇結(jié)晶)。
1H-NMR(270MHz,d6-DMSO)∶δ=1.24(d,J=8Hz,3H),4.94(q,J=8Hz,1H),7.03(d,8Hz,1H),7.2-7.5(m,5H),7.83(d,J=2Hz,1H),10.90ppm(br.s,1H).
MS∶(M+H)+=335實(shí)施例Ⅺ(3S)-6-氯-4-N-(4-氯苯氧羰基)-3-甲基-3，4-二氫喹喔啉-2(1H)-酮。
本化合物的制法類似于實(shí)施例ⅥA所述的化合物，只是用氯代甲酸4-氯苯酯作為?；噭?。mp.185-188℃(用異丙醇/乙醚結(jié)晶后)。
1H-NMR(270MHz,d6-DMSO)∶δ=1.25(d,J=8Hz,3H),4.94(q,J=8Hz,1H),7.04(d,8Hz,1H),7.25(dd,J=8,2Hz,1H),7.35-7.6(m,4H),7.80(s,1H),10.91ppm(br.s,1H).
MS∶(M+H)+＝351
實(shí)施例Ⅻ(3S)-4-N-(2-溴甲氧羰基)-6-氯-3-甲基-3，4-二氫喹啉-2(1H)-酮本化合物的制備類似于實(shí)施例ⅥA所述的化合物，只是用氯代甲酸-2-溴乙酯作為?；噭?。mp.133-136℃(異丙醇結(jié)晶)1H-NMR(270MHz,d6-DMSO)∶δ=1.16(d,J=8Hz,3H),3.7-3.8(m,2H),4.4-4.6(m,2H),4.86(q,J=8Hz),6.99(d,8Hz,1H),7.21(dd,8,2Hz,1H),7.74(d,J=2Hz,1H),10.84ppm(br.s,1H).
MS∶(M+H)+=348實(shí)施例ⅩⅢ(3S)-6-氯-N-(異丙烯氧羰基)-3-甲基-3，4-二氫-喹喔啉-2(1H)-酮本化合物的制法類似于實(shí)施例ⅥA所述的化合物，只是用氯代甲酸異丙烯酯作為?；噭琺p.158-159℃。
1H-NMR(270MHz,CDCl3)∶δ=1.33(d,J=8Hz,3H),2.02(s,3H),4.79(s,1H),4.83(s,1H),5.17(q,J=8Hz,1H),6.86(d,J=8Hz,1H),7.12(dd,J=8,2Hz,1H),7.74(br.s,1H),9.28ppm(br.s,1H).
MS∶(M+H)+=281
實(shí)施例ⅩⅣ(3S)-6-氯-3-甲基-4-N-(乙烯氧羰基)-3，4-二氫喹喔啉-2(1H)-酮本化合物的制法類似于實(shí)施例ⅥA所述的化合物，只是用氯代甲酸乙烯酯作為酰化試劑，mp.177-179℃。
1H-NMR(270MHz,d6-CDCl3)∶δ=1.33(d,J=8Hz,3H),4.96(dd,J=14,2Hz,1H),5.20(q,J=8Hz,1H),6.83(d,J=8Hz,1H),7.12(dd,J=8,2Hz,1H),7.2-7.3(m,2H),7.71(br.s,1H),9.42ppm(br.s.1H).
MS∶(M+H)+=267實(shí)施例ⅩⅤ和ⅩⅥ按照實(shí)施例ⅥA所述的方法，6-氯-3，4-二氫-喹喔啉-2(1H)-酮與3-甲基-2-丁烯-1-基溴化物反應(yīng)。經(jīng)硅膠層析分離兩個(gè)產(chǎn)物，6-氯-4-N-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-3，4-二氫-喹喔啉-2(1H)-酮，mp.150-151℃(乙酸乙酯重結(jié)晶)。
1H-NMR(270MHz,d6-DMSO)∶δ=1.72(s，6H),3.67(s,2H),3.80(d,J=7Hz,2H),5.20(m,1H),6.7-6.8(m,3H),10.49ppm(br.s,1H).
MS∶(M+H)+＝2516-氯-4-N-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-3-(1，1-二甲基-2-丙烯-1-基)-3，4-二氫-喹喔啉-2(1H)-酮，mp.110-112℃(庚烷重結(jié)晶)。
1H-NMR(270MHz,d6-DMSO)∶δ=0.94(s,3H),0.97(s,3H),1.65(s,3H),1.66(s,3H),3.77(dd,J=16.7Hz,1H),4.23(dd,J=16.7Hz,1H),4.8-4.9(m,2H),5.02(m,1H),5.75(dd,J=17,11Hz,1H),6.6-6.7(m,3H),10.49ppm(br.s,1H).
MS:(M+H)+=319用類似的方法，由相應(yīng)未取代的喹喔啉酮合成下面的式Ⅰ化合物，并任選地進(jìn)一步衍生化










注C5H9=3-甲基-2-丁烯-1-基C4H7=2-丁烯基C5H11=3-甲基-1-丁基C6H11=2，2-二甲基環(huán)丙-1-甲基sC6H11=4-甲基-3-戊烯-2-基C3H3=2-丙烯-1-基(CH3)2CCHCO=3，3-二甲基丙烯基lPOC=異丙烯氧羰基ALAC=烯丙胺羰基ALOC=烯丙氧羰基C4H3O=呋喃基C4H3S＝噻吩基C5H4N＝吡啶基Ph=苯基實(shí)施例ⅩⅦ6，7-二甲氧基-3-甲基-3，4-二氫-喹喔啉-2(1H)-酮4，5-二甲氧基-1，2-二硝基苯34.2g(0.15mol)于500ml甲醇中，加入阮內(nèi)鎳催化劑，于1atm氫壓下氫化。吸收完理論量氫后，濾除催化劑，真空除去溶劑，為了除掉所有的水，兩次溶于甲醇并蒸干。得到褐色油狀4，5-二甲氧基-1，2-苯二胺24.0g，將其溶于200ml乙醇(96%)。加入21.0ml(0.15mol)三乙胺和17.1ml(0.15mol)2-氯丙酸甲酯，加熱回流48小時(shí)。濃縮深暗色溶液，溶解于乙酸乙酯中，水洗兩次，硫酸鈉干燥，真空除去溶劑，粗產(chǎn)品用乙醚結(jié)晶，得6.2g(19%)，硅膠層析，乙酸-乙酯洗脫后，分析純樣品的mp.151℃。
1H-NMR(60MHz,d6-DMSO)∶δ=1.22(d,J=7Hz,3H),3.63(s,3H),3.67(s,1H),3.6-3.7(m,1H),5.62(br.s,1H)，6.40(s,1H),6.45(s,1H),9.90ppm(br.s,1H).
MS∶M+=222用類似方法合成如下的式Ⅰ化合物，并任選地進(jìn)一步衍生化
注C5H9=3-甲基-2-丁烯-1-基lPOC=異丙烯氧羰基實(shí)施例ⅩⅧ(3RS)-6-氯-4-N-(環(huán)丙基)-3-甲基-3，4-二氫喹喔啉-2(1H)-酮A)(2RS)-N-(4-氯-2-環(huán)丙胺基苯基)-(2-溴丙酰胺)4-氯-2-環(huán)丙胺基-硝基苯2.10g(0.01mol)于100ml甲醇中加入阮內(nèi)鎳催化劑，于latm氫壓下氫化。吸收完計(jì)算量氫后，濾除催化劑，真空除去溶劑。為了除去所有水份，兩次加入甲醇并濃縮干。褐色油狀物4-氯-2-環(huán)丙胺基苯胺(1.80g)溶解于50ml無水1，2-二甲氧基乙烷，攪拌下冷卻到-60℃。1.1ml(0.01mol)2-溴丙酰氯于5ml無水1，2-甲氧基乙烷的溶液慢慢滴入，于-60～-70℃攪拌反應(yīng)混合物2小時(shí)。然后溫?zé)岬酱蠹s-20℃，傾入到150ml浴冷的飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取2次，有機(jī)相用水洗滌1次，硫酸鈉干燥，真空濃縮。于乙醚/戊烷結(jié)晶后得2.51g(79%)所需產(chǎn)物，mp.130℃。
1H-NMR(270MHz,d6-DMSO)∶δ=0.4-0.5(m,2H),0.7-0.8(m,2H),1.75(d,J=7Hz,3H),2.39(m,1H),4.72(q,J=7Hz,1H),5.6(br.s,1H),6.66(dd,J=8,2Hz,1H),6.96(d,J=2Hz,1H)，7.21(d,J=8Hz,1H),9.36ppm(br.s,1H).
MS∶(M+H)+=319,317
B)(3RS)-6-氯-4-N-(環(huán)丙基)-3-甲基-3，4-二氫-喹喔啉-2(1H)-酮實(shí)施例ⅩⅧA化合物318mg(1.0mmol)溶解于20ml乙醇(96%)，加入0.28ml(2.0mmol)三乙胺后加熱回流18小時(shí)。減壓蒸除溶劑，反應(yīng)產(chǎn)物經(jīng)硅膠層析純化，乙酸乙酯/庚烷=1∶2洗脫。產(chǎn)量200mg(85%)，為白色結(jié)晶，mp.167℃(戊烷中重結(jié)晶)。
1H-NMR(270MHz,d6-DMSO)∶δ=0.40(m,1H),0.63(m,1H),0.76(m,1H),0.98(m,1H),1.12(d,J=7Hz,3H),2.47(m,1H),3.87(q.J=7Hz,1H)，6.78(s,2H),7.0(s,1H),10.46ppm(br.s,1H).
MS∶(M+H)+=237下面的式Ⅰ化合物按照實(shí)施例ⅩⅧ所述的反應(yīng)步驟、用相應(yīng)的鄰位取代的硝基苯和2-鹵代羧酸衍生物反應(yīng)而合成，并在必要時(shí)進(jìn)一步衍生化
注C3H5=環(huán)丙基C6H5=苯基實(shí)施例ⅩⅨ7-氯-1-N-(環(huán)丙基)-3，3-二甲基-3，4-二氫-喹喔啉-2(1H)-酮4-氯-2-環(huán)丙胺基-硝基苯2.0g(9.4mmol)按實(shí)施例ⅩⅧA所述方法氫化。生成的4-氯-2-環(huán)丙胺基苯胺1.70g溶于20ml二氯乙烷中。加入1.6ml(2.0mmol)氯仿、1.8ml(2.45mmol)丙酮和0.10g(0.4mmol)氯化芐基三乙銨，反應(yīng)液冷卻到10℃。劇烈攪拌下慢慢滴入4ml50%氫氧化鈉，溫度不得超過10℃。于10℃攪拌5小時(shí)后，稀釋兩相并分開。有機(jī)相同用水洗滌1次，硫酸鎂干燥，真空濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠層析純化，乙酸乙酯/庚烷=1∶2洗脫，產(chǎn)量1.0g(42%)。為白色結(jié)晶，mp.132-133℃(甲苯/庚烷重結(jié)晶)。
1H-NMR(270MHz,d6-DMSO)∶δ=0.45-0.55(m,2H),1.05-1.1(m,2H),1.19(s,6H),2.71(m,1H),6.09(br.s,1H),6.71(d,J=8Hz,1H),6.88(dd,J=8,2Hz,1H),7.19ppm(d,J=2Hz,1H).
MS∶(M+H)+=251用類似的方法合成下列式Ⅰ的化合物，并必要時(shí)進(jìn)一步衍生化



注C5H9=3-甲基-2-丁烯-1-基sC6H11=4-甲基-3-戊烯-2-基lPOC=異丙烯氧羰基實(shí)施例ⅩⅩ3，3-二甲基-4-N-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-3，4-二氫-喹喔啉-2(1H)-酮本化合物由3，3-二甲基-3，4-二氫喹喔啉-2(1H)酮(J.T.Lai，Synthesis1982，71)按實(shí)施例ⅥA所述的化合物合成的類似方法合成。mp.146-147℃(甲基叔丁醚/庚烷結(jié)晶后)。
1H-NMR(270MHz,d6-DMSO)∶δ=1.27(s,3H),1.68(s,3H),1.72(s,3H),3.88(d,J=7Hz,1H),5.15(m,1H),6.60(d,J=7Hz,1H)，6.67(t,J=7Hz,1H),6.78(d,J=7Hz,1H),6.87(t,J=7Hz,1H),10.33ppm(br.s,1H).MS∶(M+H)+=245實(shí)施例ⅩⅪ4-N-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-3，4-二氫-喹喔啉-2(1H)-酮-3-螺-1’-環(huán)己烷本化合物由螺-[環(huán)己烷-1，3’-(3’，4’-二氫-喹喔啉-(1’H)-酮](J.T.Lai，Synthesis，1982，71)按照類似于實(shí)施例ⅥA所述的化合物進(jìn)行合成。mp.82-83℃(庚烷結(jié)晶)。
1H-NMR(270MHz,d6-DMSO)∶δ=1.25-1.75(m,10H),3.75(d,J=6Hz,2H),5.07(m,1H),6.7-7.0(m,4H),10.15ppm(br.s,1H).
MS∶(M+H)+=285實(shí)施例ⅩⅫ4-N-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-3，4-二氫-喹喔啉-2(1H)硫酮-3-螺-1’-環(huán)己烷于氬氣氛下，將實(shí)施例ⅩⅪ的化合物500mg(1.8mmol)與370mg(0.9mmol)2，4-雙-(4-甲氧苯基)-1，3-二硫-2，4-二膦雜丁烷-2，4-二硫化物(Lawesson試劑)于10ml無水甲苯中加熱加流1.5小時(shí)，然后真空濃縮，產(chǎn)物經(jīng)硅膠層純化，甲基叔丁醚/庚烷=10∶1洗脫。產(chǎn)量50mg(9%)，黃色結(jié)晶mp.125℃。
1H-NMR(270MHz,d6-DMSO)∶δ=1.1-1.9(m,16H),3.64(d,J=7Hz,2H),4.99(m,1H),6.95-7.1(m,3H),7.18(d,J=7Hz,1H),12.2ppm(br.s,1H).
MS∶(M+H)+=301另一個(gè)產(chǎn)物為3，4-二氫-喹喔啉-2(1H)-硫酮-3-螺-1’-環(huán)己烷，產(chǎn)量110mg(26%)，黃色結(jié)晶，mp.178℃。
1H-NMR(270MHz,CDCl3)∶δ=1.25-2.2(m,10H),4.18(br.s,1H),6.7-6.8(m,3H),6.97(m,1H),9.42ppm(br.s,1H).
MS∶(M+H)+=233.
實(shí)施例ⅩⅩⅢ(3S)-6-氯-4-N-(異丙烯氧羰基)-3-甲基-3，4-二氫喹喔啉-2(1H)-硫酮實(shí)施例ⅩⅢ的化合物0.5g(1.78mmol)溶解于10ml無水吡啶中，加入0.47g(2.12mmol)五硫化磷，加熱回流4小時(shí)。真空濃縮，硅膠層析，乙酸乙酯/庚烷=1∶1洗脫，得到0.25g(47%)黃色結(jié)晶性固體，mp.148℃～150℃(乙酸乙酯/庚烷重結(jié)晶)1H-NMR(270MHz,d6-DMSO)∶δ=1.24(d,J=7Hz,3H),1.96(s,3H),4.8-4.9(m,2H),5.28(q，J=7Hz,1H),7.22(d,J=8Hz,1H),7.30(dd,J=8,2Hz,1H),7.72(br.s,1H),12.84ppm(br.s,1H).
MS∶(M+H)+=297.
下面所述的式Ⅰ化合物以類似的方法由相應(yīng)的3，4-二氫喹喔啉-2(1H)-酮合成

注C5H9=3-甲基-2-丁烯-1-基ALOC=烯丙氧羰基lPOC=異丙烯氧羰基C5H4N=吡啶基實(shí)施例ⅩⅩⅣ(3RS)-3-甲基-4-N-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-2-甲硫基-3，4-二氫-喹喔啉(3RS)-3-甲基-4-N-(3-甲基-2-丁烯-1-基)，-3，4-二氫-喹喔啉-2(1H)-硫酮(表7，NO.1)0.49g(2.0mmol)溶解于20ml乙醇(96%)并與5.1ml(2.2mmol)1%乙醇鈉溶液混合。室溫下攪拌15分鐘，滴加0.14ml(2.2mmol)碘甲烷，再于室溫下攪拌2小時(shí)。反應(yīng)混合物濃縮，剩余物經(jīng)硅膠層析，乙酸乙酯/庚烷=1∶6洗脫，得500mg(96%)產(chǎn)品，為黃色油狀物。
1H-NMR(d6-DMSO)∶δ=0.96(d,J=7Hz,3H),1.72(s,6H),2.44(s,3H),3.71(dd,J=15,6Hz,1H),3.89(dd,J=15,6Hz,1H),4.00(q,J=7Hz,1H),5.20(m,1H),6.65-6.75(m,2H),7.02(t,J=8Hz,1H),7.11ppm(d,J=8Hz,1H).
MS∶(M+H)+=261用相同的方法合成如下的式Ⅰ化合物4-異丙烯氧羰基-2-(異丙烯氧羰基)-硫代-3，3，7，8-四甲基-3，4-二氫喹喔啉，mp.115℃。
實(shí)施例ⅩⅩⅤ(3RS)-3-甲基-4-N-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-3，4-二氫喹喔啉-2(1H)-酮(3RS)-3-甲基-3，4-二氫-喹喔啉-2(1H)-酮4.86g(0.03mol)溶解于50mlN，N-二甲基甲酰胺中，在4.6g(0.033mol)粉狀碳酸鉀存在下，用4.2ml(0.033mol)3-甲基-2-丁烯-1-基溴化物烷基化。室溫下攪拌反應(yīng)混合物，使所有原料發(fā)生轉(zhuǎn)化。真空蒸除溶劑，剩余物用乙酸乙酯和水處理，分開兩相，水相用乙酸乙酯萃取二次，合并有機(jī)相，用水洗滌2次，硫酸鈉干燥，真空濃縮，從戊烷中結(jié)晶，得5.80g(84%)白色結(jié)晶性產(chǎn)物，mp.92-93℃。
1H-NMR(270MHz,d6-DMSO)∶δ=0.99(d,J=7Hz,3H),1.72(s,6H),3.67(dd,J=15,7Hz,1H),3.86(q,J=7Hz,1H),3.88(dd,J=15,7Hz,1H),5.21(m,1H),6.65-6.9(m,4H)，10.31ppm(br.s,1H).
MS∶(M+H)+=231實(shí)施例ⅩⅩⅥ3，3a-二氫吡咯并[1，2-a]喹喔啉-1，4(2H，5H)-=酮
2-氟硝基苯14.1g(0.1mol)與L-谷氨酸45.0g(0.3mol)于100ml2-甲氧基乙醇中攪拌下加熱95℃并滴入300ml2N氫氧化鈉，然后再于此溫度下攪拌3小時(shí)。冷卻后，溶液中加入甲醇400ml，加入阮內(nèi)鎳催化劑，常壓下氫化。吸氫畢，濾除催化劑，減壓蒸除溶劑，剩余物用250ml2N鹽酸酸化，于蒸汽浴上加熱約30分鐘。濾集生成的沉淀，用水、乙醇洗滌，干燥，mp.255℃(分解)。
1H-NMR(60MHz,d6-DMSO)∶δ=1.9-2.7(m,4H),4.5(t,J=8Hz,1H),6.8-7.3(m,3H),7.8-8.2(m,1H),10.7ppm(br.s,1H).
MS∶M+=202實(shí)施例ⅩⅩⅦ7-苯氧磺?；?3，3a-二氫吡咯并[1，2-a]喹喔啉-1，4-(2H，5H)-二酮按類似的方法，用4-氯-3-硝基苯磺酸苯酯與L-谷氨酸反應(yīng)，得本化合物，mp.140℃(分解)。
1H-NMR(60MHz,d6-DMSO)∶δ=1.6-2.5(m,4H),4.07(t,J=6Hz,1H),6.7-7.6(m,8H),10.57ppm(br.s,1H).
MS∶M+=358
實(shí)施例ⅩⅩⅧ3-羧甲基-3，4-二氫-喹喔啉-2(1H)-酮2-氟硝基苯14.1g(0.1mol)與L-天冬氨酸40.0g(0.3mol)于100ml2-甲氨基乙醇中攪拌下加熱到95℃，滴加300ml2N氫氧化鈉。然后再于此溫度下攪拌1小時(shí)。冷卻后，與500ml甲醇混合，用阮內(nèi)鎳催化劑，常壓氫化。吸氫畢，濾除催化劑，溶液減壓濃縮，剩余物500ml2N鹽酸酸化，濃縮，乙酸鈉中和，乙酸乙酯萃取，硫酰鈉干燥，蒸除溶劑，先得到油狀剩余物，用水?dāng)嚢韬蠼Y(jié)晶化。mp.152-154℃1H-NMR(60MHz,d6-DMSO)∶δ=2.5-2.7(dd部分遮蓋，2H)，4.1(td,J=6,2Hz,1H),5.98(br.s,1H),6.5-6.9(m,4H),10.30(br.s,1H),12.37ppm(br.s,1H).
MS∶M+=206CHN-分析計(jì)算值C58.2;H4.8;N13.6%實(shí)測值C58.4;H4.7;N13.7%實(shí)施例ⅩⅩⅨ7-苯氧磺?；?3，4-二氫喹喔啉-2(1H)-酮
A)N-[(2-硝基-4-苯氧磺?；?苯基]甘氨酸甲酯4-氯-3-硝基苯磺酸苯酯62.7g(0.2mol)和甘氨酸甲酯鹽酸鹽100.4g(0.8mol)溶解于250ml甲醇中，加入三乙胺200ml，加熱回流15分鐘。冷卻后，加入1升2N乙酸，吸濾，水洗。剩余物用乙酸乙酯重結(jié)晶，甲醇和異丙醚洗滌，mp.120-123℃。
B)7-苯氧磺?；?3，4-二氫-喹喔啉-2(1H)-酮N-[(2-硝基-4-苯氧基磺?；?苯基]甘氨酸甲酯36.6g(0.1mol)溶于250mlN，N-二甲基甲酰胺和250ml甲醇的混合物中，加入阮內(nèi)鎳催化劑，常壓下氫化、吸氫畢，濾除催化劑，溶液真空蒸發(fā)。剩余物溶于40ml2-甲氧基乙醇，于蒸汽浴上加熱。濾集生成的沉淀，甲醇洗滌，mp.253～254℃。
1H-NMR(60MHz,d6-DMSO)∶δ=4.0(d,J=4Hz,2H),6.6-7.6(m,9H),10.43ppm(br.s,1H).
MS∶(M+H)+=305實(shí)施例ⅩⅩⅩ4-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-7-苯氧磺?；?3，4-二氫-喹喔啉-2(1H)-酮7-苯氧磺?；?3，4-二氫喹喔啉-2(1H)-酮1.52g(5.0mmol)于20mlN，N-二甲基甲酰胺和2ml3-甲基-2-丁烯-1-基溴化物于100℃攪拌8小時(shí)。冷卻后，加入水，乙酸乙酯萃取。硫酸鎂干燥，濃縮溶液，硅膠層析，乙酸乙酯/庚烷=1∶1洗脫。收集含有產(chǎn)物的組分，用戊烷搗碎，濾集，mp.132℃。
1H-NMR(270MHz,d6-DMSO)∶δ=1.73(s,6H),3.90(s,2H),3.93(部分遮蓋d,J=6Hz,2H),5.20(br.t,J=6Hz,1H),6.75-7.45(m,8H),10.66ppm(s,1H).
MS∶(M+H)+=373用類似方法，由相應(yīng)的鹵代芳香物與氨基酸衍生物合成下面的式Ⅰ化合物并于氮原子-4位進(jìn)一步衍生化

注C5H9=3-甲基-2-丁烯-1-基4-lmi=4-咪唑基lPOC=異丙烯氧羰基實(shí)施例ⅩⅩⅪ6-氯-7-苯氧磺?；?1，2，3，3a-四氫吡咯并[2，1-c]-喹喔啉-4(5H)-酮A)2，4-二氯-3-硝基-苯磺酸苯酯2，6-二氯硝基苯與過量氯磺酸于130℃下攪拌7小時(shí)。冷卻后傾入冰內(nèi)，濾集酰酰氯，洗成中性，氫氧化鈉干燥劑上干燥，mp.91℃。得到的磺酰氯29.05g(0.1mol)與苯酚11.5g(0.12mol)溶于150ml丙酮，于10℃與14ml三乙胺混合。冷卻下攪拌1小時(shí)，室溫下攪拌4小時(shí)，加入200ml水，10℃下濾集析出的固體，用水洗滌，真空下80℃干燥，mp.102℃。
B)N-[(3-氯-2-硝基-4-苯氧磺?；?苯基]脯氨酸2，4-二氯-3-硝基-苯磺酸苯酯34.8g(0.1mol)、69.0g(0.6mol)L-脯氨酸、200ml2N氫氧化鈉和200ml2-甲氧基乙醇于80℃攪拌10分鐘。該澄清溶液于50℃加濃鹽酸酸化，并傾入冰中。濾集析出的沉定，用水洗至中性，80℃干燥，mp.148℃(甲醇中重結(jié)晶)。
C)6-氯-7-苯氧磺?；?1，2，3，3a-四氫吡咯并[2，1-c]喹喔啉4(5H)-酮N-[(3-氯-2-硝基-4-苯氧磺?；?苯基]脯氨酸38.0g(0.075mol)于500ml甲醇和25ml濃氨水中，用阮內(nèi)鎳催化劑常壓氫化。吸氫畢，濾除催化劑，溶液濃縮，加入2N鹽酸，于蒸汽浴上加熱30分鐘。冷卻，濾集固體，水洗至中性，mp.197℃(乙酸中重結(jié)晶)。
實(shí)施例ⅩⅩⅫ8-(4-甲基-1-哌嗪基)-3-(2-甲基丙基)-5-苯氧磺?；?3，4-二氫喹喔啉-2(1H)-酮A)2-氯-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-3-硝基苯磺酸苯酯
2，4-二氯-3-硝基苯磺酸苯酯17.4g(0.05mol)與25ml甲基哌嗪于100ml異丙醇中加熱回流10分鐘，然后濃縮。剩余物與50ml50%甲醇攪拌，濾集，先用50%甲醇、后用水洗滌，mp.94-95℃(環(huán)己烷重結(jié)晶)。
B)N-[(3-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-硝基-6-苯氧磺?；?-苯基]亮氨酸鹽酸鹽2-氯-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-3-硝基苯磺酸苯酯41.1g(0.1mol)與L-亮氨酸39.3g(0.3mol)于100mlN，N-二甲基甲酰胺、50ml2-甲氧基乙醇和100ml2N氫氧化鈉的混合物中于95℃攪拌8小時(shí)。冷卻的反應(yīng)混合物用濃鹽酸酸化，析出的沉淀用乙酸乙酯溶解，硫酸鈉干燥，真空蒸除溶劑，得橙色油狀物。
C)8-(4-甲基-1-哌嗪基)-3-(2-甲基丙基)-5-苯氧磺?；?3，4-二氫-喹喔啉-2(1H)-酮鹽酸鹽N-[(3-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-硝基-6-苯氧磺?；?苯基]亮氨酸鹽酸鹽25.3g(0.05mol)于250ml甲醇和25ml乙酸中用阮內(nèi)鎳催化劑作常壓氧化，吸氫畢，濾除催化劑，濃縮溶液，加入2N鹽酸，于蒸汽浴上加熱10分鐘。真空濃縮，剩余物溶于水，用氨水調(diào)成堿性，乙酸乙酯溶解。濃縮后得油狀物，溶于400ml二異丙醚中，用醇和氯化氫中和，濾集沉淀，異丙醚洗滌，干燥，mp.90℃(分解)。
MS∶M+=458
用類似的方法，由相應(yīng)的鹵代芳香化物和氨基酸衍生物合成如下的式Ⅰ化合物并任選地于氮原子-4位上衍生化 注C5H9=3-甲基-2-丁烯-1-基實(shí)施例ⅩⅩⅩⅢ(3RS)-4-N-環(huán)己基-3-甲基-3，4-二氫喹喔啉-2(1H)-酮向(3RS)-3-甲基-3，4-二氫喔啉-2(1H)-酮0.81g(0.005mol)和1ml(0.1mmol)環(huán)己酮于20ml1，2-二氯乙烷的溶液中滴加三氟乙酸1.9ml(0.025mol)，滴加時(shí)，稍溫?zé)崾钩食蚊魅芤骸＜尤?.1g(0.01mol)三乙酰硼氫化鈉后，攪拌反應(yīng)液使放熱30分鐘，加入飽和碳酸氫鈉溶液使反應(yīng)迅速中止。分開兩相，有機(jī)相用飽和氯化鈉水溶液洗滌，硫酸鎂干燥，濃縮。產(chǎn)物經(jīng)硅膠層析純化，乙酸乙酯/庚烷=1∶1洗脫，得1.15g(94%)所需產(chǎn)物，mp.131-132℃(甲苯/庚烷)。
1H-NMR(270MHz,d6-DMSO)∶δ=0.97(d,J=7Hz,3H),1.0-2.0(m,10H),3.39(m,1H),3.91(q,J=7Hz,1H)，6.68-6.94(m,4H),10.27ppm(br.s,1H).
MS∶(M+H)+=245.
用類似的方法合成如下的式Ⅰ化合物


注C5H11=3-甲基-1-丁基c-C4H7=環(huán)丁基c-C5H9=環(huán)戊基實(shí)施例ⅩⅩⅩⅣ(3RS)-3-甲基-4-N-(3-氯代-1-丁基)-3，4-二氫喹喔啉-2(1H)-酮3-甲基-3，4-二氫喹喔啉-2(1H)-酮0.5g(3.1mmol)與0.35ml(4.3mmol)甲基乙烯基酮和催化量的三乙胺于20ml無水乙醇中、室溫下攪拌20小時(shí)。經(jīng)硅膠層析純化，甲基叔丁基醚/庚烷=2∶1洗脫，得620mg(87%)所需產(chǎn)物，mp.108-109℃(甲基叔丁基醚/庚烷)1H.NMR(270MHz,d6-DMSO)∶δ=1.03(d,J=7Hz,3H),2,11(s,3H),2,77(t,J=6Hz,2H),3,30(m,1H),3,50(m,1H),3,88(q,J=7Hz,1H),6,68(m,1H)，6,78(m,1H)，6,88(m,1H),10,31ppm(br.s,1H).
MS∶(M+H)+=233,M+=232實(shí)施例ⅩⅩⅩⅤ(3S)-6-氯-4-N-氯代羰基-3-甲基-3，4-二氫喹喔啉-2(1H)-酮實(shí)施例1B的化合物2.0g(0.01mol)于100ml無水甲苯中在2ml(0.014mol)三乙胺存在下，與雙-(三氯甲基)-碳酸酯(三光氣)1.5g(0.005mol)于80℃下加熱1小時(shí)。冷卻后，用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，硫酸鎂干燥，減壓蒸除溶劑，剩余物與庚烷攪拌，結(jié)晶，得到足夠純的目的物。硅膠層析，用乙酸乙酸/庚烷1∶1洗脫得分析純樣品，mp.142-144℃。
1H-NMR(270MHz,d6-DMSO)∶1，25(d,J=7Hz,3H),3,83(q,J=7Hz,1H),6,61(dd,J=6,2Hz,1H),6,70(s,2H),10,3ppm(br.s,1H).
MS∶(M+H)+=259實(shí)施例ⅩⅩⅩⅥ(3S)-6-氯-4-N-(2-甲氧乙氧羰基)-3-甲基-3，4-二氫喹喔啉-2(1H)-酮將含55%的氫化鈉的礦物油懸浮物0.16g加到0.24ml(3.0mmol)2-甲氧基乙醇于10ml無水乙二醇二甲醚的溶液中，反應(yīng)混合物室溫下攪拌30分鐘。冰冷卻下加入實(shí)施例ⅩⅩⅩⅤ的化合物0.50g(1.9mmol)，然后溫?zé)嶂潦覝兀瑪嚢?0分鐘，加入飽和氯化鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取數(shù)次。有機(jī)相用飽和含鹽水溶液洗滌一次，硫酸鎂干燥，真空蒸除溶劑，硅膠層析，乙酸乙酯/庚烷1∶1洗脫，乙醚/庚烷結(jié)晶，得所需產(chǎn)物0.29g(51%)，mp.93-94℃。
1H-NMR(200MHz,d6-DMSO)∶δ=1，13(d,JJ=7,5Hz,3H),3,32(s,3H),3,6(m,2H),4,24(m,1H),4,35(m,1H),4,81(l,J=7,5Hz,1H),6,98(d,J=9Hz),1H)，7,2(dd,J=9,3Hz,1H),7,66(d,J=3Hz,1H),10,81ppm(br.2,1H).
MS∶(M+H)+=299
實(shí)施例ⅩⅩⅩⅦ(3S)-6-氯-3-甲基-4-N-[(苯硫代)羰基]3，4-二氫喹喔啉-2(1H)-酮冰冷卻下，將0.17g含氫化鈉55%礦物油懸浮物加到0.31ml(3.0mmol)硫酚于10ml乙二醇二甲醚中的溶液中。室溫下攪拌1小時(shí)。再于冰冷卻下將0.5g(1.9mmol)實(shí)施例ⅩⅩⅩⅤ的化合物加入，室溫下再攪拌2小時(shí)。加入飽和氯化鈉溶液，乙酸乙酯萃取2次，硫酸鈉干燥，蒸除溶劑，固體剩余物用庚烷/異丙醇重結(jié)晶，得0.35g(35%)，mp.194-195℃。
1H-NMR(200MHz,d6-DMSO)∶δ=1,10(d,J=7Hz,3H),4,93(q,J=7Hz,1H),7,08(d,J=9Hz,1H)，7,33(dd,J=9,3Hz,1H),7,4-78,6(m,5H),7,78(d,J=3Hz,1H),10,16ppm(br.s,1H).
MS∶(M+H)+=333,(M-C6H5SH+H)+223用類似的方法合成如下的式Ⅰ化合物

表7的化合物31在本發(fā)明中具有特別的意義。
權(quán)利要求
1.含有至少一種核苷和至少一種式I和(或)Ia化合物或其藥用鹽或前藥的組合物制劑。 式I中，1)n為0、1、2、3或4，各個(gè)取代基R1各自獨(dú)立地為氟、氯、溴、碘、三氟甲基、三氟甲氧基、羥基、C1-C8烷基、C5-C8-環(huán)烷基、C1-C6-烷氧基，(C1-C6-烷氧基)-(C1-C4-烷氧基)，C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷基亞磺?；?、C1-C6-烷磺?；?、硝基、氨基、疊氮基、C1-C6-烷胺基、二-(C1-C6-烷基)胺基、哌啶子基、嗎啉代基、1-吡咯烷基、4-甲基哌嗪基、硫代嗎啉代基、咪唑基、三唑基、四唑基、C1-C6-酰基、C1-C6-酰氧基、C1-C6-酰胺基、氰基、氨甲?；?、羧基、(C1-C6-烷基)-氧羰基、羥基磺?；?、氨磺酰基，或?yàn)閮?nèi)1-5個(gè)相互獨(dú)立的R6基取代的下述基團(tuán)苯基、苯氧基、苯氧羰基、苯硫基、苯亞磺?；⒈交酋；?、苯氧磺?；⒈交酋Ｑ趸?、苯胺基磺?；?、苯磺酰胺基、苯甲?；?-吡啶基-、3-吡啶基-或4-吡啶基，其中R6可以是氟、氯、溴、碘、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氨基、疊氮基、C1-C6-烷基、C3-C8-環(huán)烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷基亞磺酰基、C1-C6-烷基磺?；?、C1-C6-烷胺基、二(C1-C6-烷基)胺基、，(C1-C6-烷基)氧羰基，苯基、苯氧基、2-、3-、或4-吡啶基。R2和R5相同或不相同，各自分別是氫、羥基、C1-C6-烷氧基，芳氧基、C1-C6-酰氧基、氰基、氨基、C1-C6-烷胺基、二-(C1-C6-烷基)胺基、芳胺基、C1-C6-酰胺基、C1-C8-烷基，其上可任選由如下基團(tuán)取代；氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、巰基、羥基、C1-C6-酰氧基、苯甲酰氧基、芐氧基、苯氧基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷胺基、二-(C1-C6-烷基)胺基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷基磺酰基、苯磺酰基、氧代、硫代、羧基、氨甲?；?；C2-C8-鏈烯基，烯鏈上可任選由以下基團(tuán)取代氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、巰基、羥基、C1-C6-酰氧基、苯甲酰氧基、芐氧基、苯氧基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷胺基、二-(C1-C6-烷基)胺基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷基磺?；⒈交酋；⒀醮?、硫代、羧基、氨甲酰基；C3-C8-丙二烯基，任選由以下基團(tuán)取代氟、氯或羥基、C1-C4-烷氧基、氧代、苯基；C3-C8-炔基，任選由如下基團(tuán)取代；氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、巰基、羥基、C1-C6-酰氧基、苯甲酰氧基、芐氧基、苯氧基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷胺基、二－(C1-C6-烷基)胺基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷基磺酰基、苯磺酰基、氧代、硫代、羧基、氨甲?；籆3-C8-環(huán)烷基，任選由以下基團(tuán)取代；氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、巰基、羥基、C1-C6-酰氧基、苯甲酰氧基、芐氧基、苯氧基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷胺基、二-(C1-C6-烷基)胺基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷磺酰基、苯磺酰基、氧代、硫代、羧基、氨甲?；籆3-C8-環(huán)烯基，可任選由以下基團(tuán)取代氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、巰基、羥基、C1-C6-酰氧基、苯甲酰氧基、芐氧基、苯氧基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷胺基、二-(C1-C6-烷基)胺基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷基磺酰基、苯磺酰基、氧代、硫代、羧基、氨甲?；?C3-C8環(huán)烷基)-(C1-C4-烷基)，任選地被如下基團(tuán)取代氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、巰基、羥基、C1-C6-酰氧基、苯甲酰氧基、芐氧基、苯氧基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷胺基、二-(C1-C6-烷基)胺基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷磺?；⒈交酋；⒀醮?、硫代、羧基、氨甲?；?C3-C8-環(huán)烯基)-(C1-C4-烷基)，任選地被如下基團(tuán)取代氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、巰基、羥基、C1-C6-酰氧基、苯甲酰氧基、芐氧基、苯氧基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷胺基、二-(C1-C6-烷基)胺基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷磺?；?、苯磺?；?、氧代、硫代、羧基、氨甲?；籆1-C6-烷羰基，任選地被如下基團(tuán)取代氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、巰基、羥基、C1-C6-酰氧基、苯甲酰氧基、芐氧基、苯氧基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷胺基、二-(C1-C6-烷基)胺基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷磺?；⒈交酋；⒀醮?、硫代、羧基、氨甲?；?；C2-C8-鏈烯羰基，任選地被如下基團(tuán)取代氟、氯、或羥基、C1-C4-烷氧基、氧代、苯基；(C3-C8-環(huán)烷基)羰基，任選地被如下基團(tuán)取代氟、氯、或羥基、C1-C4-烷氧基、氧代、苯基；(C5-C8-環(huán)烯基)羰基，任選地被如下基團(tuán)取代氟、氯、或羥基、C1-C4-烷氧基、氧代、苯基；(C3-C8-環(huán)烷基)-(C1-C3-烷基)羰基，任選地被如下基團(tuán)取代氟、氯、或羥基、C1-C4-烷氧基、氧代、苯基；(C5-C6-環(huán)烯基)-(C1-C3-烷基)羰基，任選地被如下基團(tuán)取代氟、氯、或羥基、C1-C4-烷氧基、氧代、苯基；C1-C8-烷氧羰基，任選地被如下基團(tuán)取代氟、氯、溴、羥基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷胺基、二-(C1-C4-烷基)胺基、C1-C4-烷硫基；C2-C8-鏈烯氧羰基，任選地被如下基團(tuán)取代；氟、氯、或羥基、C1-C4-烷氧基、氧代、苯基；C2-C8-炔氧羰基，任選地被如下基團(tuán)取代；氟、氯、羥基、C1-C4-烷氧基、氧代、苯基；C1-C8-烷硫羰基，任選地被如下基團(tuán)取代；氟、氯、或羥基、C1-C4-烷氧基、氧代、苯基；C2-C8-鏈烯硫羰基，任選地被如下基團(tuán)取代氟、氯、或羥基、C1-C4-烷氧基、氧代、苯基；C1-C8-烷硫羰基，任選地被如下基團(tuán)取代氟、氯、羥基、C1-C4-烷氧基、氧代、苯基；C2-C8-鏈烯硫羰基，任選地被如下基團(tuán)取代；氟、氯、羥基、C1-C4-烷氧基、氧代、苯基；C1-C8-烷胺-和二-(C1-C8烷基)胺-羰基，任選地被如下基團(tuán)取代；氟、氯、羥基、C1-C4-烷氧基、氧代、苯基；吡咯烷-1-基-，嗎啉代基-，哌啶子基-，哌嗪基-，或4-甲基哌嗪-1-基羰基，任選地被如下基團(tuán)取代C1-C4-烷基，C2-C6-鏈烯基，C1-C4-酰基，氧代、硫代、羧基或苯基；C2-C8-鏈烯胺基-，和二-(C1-C6鏈烯基)胺基-羰基，任選地被如下基團(tuán)取代氟、氯、羥基、C1-C4-烷氧基、氧代、苯基；C1-C6-烷磺?；芜x地被如下基團(tuán)取代氟、氯、羥基、C1-C4-烷氧基、氧代、苯基；C1-C6-鏈烯磺?；?，任選地被如下基團(tuán)取代氟、氯、羥基、C1-C4-烷氧基、氧代、苯基；或?yàn)榫哂兄炼辔鍌€(gè)各自獨(dú)立的基團(tuán)R6取代的下述基團(tuán)；芳基、芳羰基、芳基(硫代羰基)、(芳硫代)羰基、(芳硫代)硫羰基、芳氧羰基、芳胺羰基、(芳胺)硫代羰基、芳烷胺羰基、芳磺?；?、芳烷基、芳基鏈烯基、芳基炔基、芳基炔基、芳烷羰基、芳基鏈烯羰基、芳烷氧羰基、芳基(烷硫代)羰基，其中烷基可含1-5個(gè)碳原子，R6的定義同前，或?yàn)榫哂兄炼嗳齻€(gè)各自獨(dú)立的基團(tuán)R6取代的下述基團(tuán)雜芳基、雜芳烷基、雜芳鏈烯基、雜芳烷羰基、或雜芳鏈烯羰基、雜芳氧羰基、(雜芳硫代)羰基、雜芳胺羰基、雜芳烷氧羰基、雜芳(烷硫代)羰基、雜芳烷胺羰基、其中烷基可含1-3個(gè)碳原子，R3和R4相同或不相同，各自獨(dú)立代表氫、C1-C8-烷基，烷基任選地被如下基團(tuán)取代氟、氯、羥基、氨基、巰基、C1-C4-酰氧基、苯甲酰氧基、芐氧基、苯氧基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷胺基、二-(C1-C4-烷基)胺基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-烷磺?；?、C1-C4-烷亞磺?；Ⅳ然?、氨甲?；?；C2-C8-鏈烯基基，鏈烯基任選地被如下基團(tuán)取代氟、氯、羥基、氨基、巰基、C1-C4-酰氧基、苯甲酰氧基、芐氧基、苯氧基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷胺基、二-(C1-C4-烷基)胺基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-烷磺酰基、C1-C4-烷亞磺?；?、羧基、氨甲?；籆3-C8-環(huán)烷基，任選地被如下基團(tuán)取代氟、氯、羥基、氨基、巰基、C1-C4-酰氧基、苯甲酰氧基、芐氧基、苯氧基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷胺基、二-(C1-C4-烷基)胺基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-烷磺?；1-C4-烷亞磺?；?、羧基、氨甲?；?；C3-C8環(huán)烯基，任選地被如下基團(tuán)取代；氟、氯、羥基、氨基、巰基、C1-C4-酰氧基、苯甲酰氧基、芐氧基、苯氧基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷胺基、二-(C1-C4-烷基)胺基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-烷磺酰基、C1-C4-烷亞磺酰基、羧基、氨甲酰基；或?yàn)橛芍炼辔鍌€(gè)各自獨(dú)立的基團(tuán)R6取代的芳基，芳烷基、雜芳基、或雜芳烷基，其中烷基可含有1-3個(gè)碳原子，R6的含義同前；R3和R4或R3和R5還可以是具有3-8個(gè)碳原子的飽和或不飽和的碳環(huán)或雜環(huán)的一部分，任選地被如下基團(tuán)取代氟、氯、羥基、氨基、C1-C6-烷基、C2-C6-鏈烯基、C2-C6-炔基、C1-C6-酰氧基、苯甲酰氧基、C1-C6-烷氧基、氧代、硫代、羧基、氨甲?；虮交?，X為氧、硫、硒或取代的氮N-R2，其中R2的定義同前所述，
2.權(quán)利要求1的組合物制齊，其特征是，核苷選自以下藥物齊多夫定，地達(dá)諾辛、二脫氧胞苷，拉米烏定、司他烏定、BW935U83和BW1592U89。
3.權(quán)利要求1或2的組合物制劑，其特征是，含有齊多夫定和S-4-異丙氧羰基-6-甲氧基-3-(甲硫基甲基)-3，4-二氫-喹喔啉-2(1H)-硫酮。
4.藥劑含用任選有效量的按權(quán)利要求1-3的一個(gè)或多個(gè)組合物和必要時(shí)常規(guī)的助劑和(或)載體。
5.按權(quán)利要求1-3中一個(gè)或多個(gè)的用作藥物的組合物制劑。
6.按權(quán)利要求1-3中一個(gè)或多個(gè)的用于制造治療病毒疾病的藥物的組合物制劑。
7.制備藥物的方法，其特征是，權(quán)利要求1-3中一個(gè)或多個(gè)組合物制劑與任選的常規(guī)助劑和(或)載體制成適宜的藥用劑型。
全文摘要
含有至少一種核苷和至少一種式I和(或)Ia化合物或其藥物鹽的組合物制劑具有抗病毒活性。式中X、n及取代基R
文檔編號(hào)A61P31/12GK1108935SQ9411987
公開日1995年9月27日 申請日期1994年12月7日 優(yōu)先權(quán)日1993年12月9日
發(fā)明者C·麥西爾, G·里斯, J-P·科萊姆, M·略瑟, A·帕瑟斯, M·布倫科 申請人:赫徹斯特股份公司