專利名稱：醫(yī)療用材料及其制造方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于形成在醫(yī)療領(lǐng)域里，特別是與血液直接接觸的醫(yī)療器具等的醫(yī)療用材料及其制造方法，更詳細(xì)地說，涉及即使直接與血液接觸也不會(huì)產(chǎn)生血液凝固(形成血栓)，引起血小板損失的醫(yī)療用材料及其制造方法在醫(yī)療領(lǐng)域中，與血液直接接觸的人工心臟、人工肺、人工血管、導(dǎo)管等中使用的高分材料引起的血栓形成正成為重要問題。因此，希望提供具有優(yōu)良抗凝血性或抗血栓性的醫(yī)療用材料。
以前，作為賦予醫(yī)療用材料以抗血栓性的方法，例如已知有(1)將作為抗凝血?jiǎng)┑母嗡嘏c高分子材料復(fù)合化、(2)將血纖維蛋白溶解酶固定在高分子材料表面等的方法[例如參看特開昭54-68097號公報(bào)(特公昭60-40861號公報(bào))、特開昭56-136564號公報(bào)(特公昭59-51304號公報(bào))、特開昭57-75655號公報(bào)(特公昭61-6662號公報(bào))、特開昭57-14358號公報(bào)(特公昭63-43107號公報(bào))]。
但是，上述(1)的方法，肝素對熱是不是穩(wěn)定的，因而在加工和制造上受限制大，而且還有由于材料中的肝素保持量少而不可能期待長期持續(xù)性的問題。
上述(2)的方法，具有加工方法是表面涂敷且處理方法也復(fù)雜而且容易因熱而導(dǎo)致纖維蛋白溶解活性損失，因此制造上受限制大，而且材料中的血纖維蛋白溶解酶的絕對量少而不能期待持續(xù)性等問題。
而且，這些復(fù)合化、固定化時(shí)，關(guān)于用作配位體或隔膜(スベ一サ一)的化學(xué)結(jié)構(gòu)，對人體的安全性實(shí)際上還沒有完全弄清楚。
另一方面，對不產(chǎn)生血栓的具有優(yōu)良的血液適合性的材料也進(jìn)行了開發(fā)。例如，在人工血管領(lǐng)域中，已知有美國ゴァ公司制的聚四氟乙烯的延伸結(jié)構(gòu)人工血管等。然而，這些材料為了獲得抗血栓性，通過延伸做成多孔結(jié)構(gòu)是不可缺少的，因而其用途及制造方法受到很大限制。
此外，還已知有微相分離結(jié)構(gòu)的聚氨基甲酸乙酯或聚氨酯-脲的醫(yī)療用材料，但由于熱成形困難而使制造工序復(fù)雜、制造上受到很大限制，而且微相分離結(jié)構(gòu)隨著加工方法而有很大變化，存在難以獲得規(guī)定抗血栓性等問題。
還有在聚氨基甲酸乙酯或聚氨酯-脲中配合抗血小板劑的醫(yī)療用材料的提案，但存在因熱成形困難使制造工序復(fù)雜、制造上受限制的問題。
另一方面，具有微相分離結(jié)構(gòu)的HEMA(甲基丙烯酸2-羥乙酯)-苯乙烯共聚物具有抗血栓性也是已知的，但由于機(jī)械強(qiáng)小，限于涂敷用材料，使用范圍也局限于極少一部分。
本發(fā)明的主要目的是提供一種能解決上述技術(shù)課題、制造容易、而且能均勻地含有抗血小板劑，并且可持續(xù)放出抗血小板劑的醫(yī)療用材料及其制法。
本發(fā)明者們，為解決上述課題，對各種藥劑和高分子材料的復(fù)合化進(jìn)行了種種研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，抗血小板劑，特別是シロスタゾ一ル、雙哌達(dá)莫、阿司匹林等可以均勻地包含在具有極性基的乙烯衍生物的聚合物或共聚物中，而且可根據(jù)上述聚合物或共聚物的種類、抗血小板劑的含量、含有方法、聚合物或共聚物中的添加劑配合處方來任意控制抗血小板劑的放出速度，并基于這種新事實(shí)完成了本發(fā)明。
也就是，本發(fā)明的醫(yī)療用材料的特征是，在具有極性基的乙烯衍生物的聚合物或共聚物中含有抗血小板劑。


圖1是表示用實(shí)施例1、2和3制得的各薄膜所獲得的溶出藥物濃度隨時(shí)間變化的曲線圖。
圖2是表示用實(shí)施例4和5制得的薄膜所獲得的溶出藥物濃度隨時(shí)間變化的曲線圖。
圖3是表示實(shí)施例7中所用裝置的概略說明圖。
圖4是表示用實(shí)施12及13制得的各薄膜所獲得的溶出藥物濃度隨時(shí)間變化的曲線圖。
圖5是表示用實(shí)施例18制得的各薄膜所獲得的溶出藥物濃度隨時(shí)間變化的曲線圖。
圖6(a)、(b)和(c)各自表示由實(shí)施例22制作的人工心肺用血液回路連接管的剖面圖、側(cè)面圖及正面圖。
作為上述極性基，可列舉羥基、氯原子、氰基、烷氧羰基等。
作為具有這種極性基的乙烯衍生物的聚合物或共聚物，例如可列舉聚氯乙烯、聚乙烯醇、聚丙烯腈、聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯酸酯、氯乙烯-偏二氯乙烯共聚物、乙烯-乙烯醇共聚物。其中，本發(fā)明中尤其適宜使用聚氯乙烯、乙烯-乙烯醇共聚物、聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯酸酯或聚丙烯腈，更優(yōu)選聚氯乙烯、乙烯-乙烯醇共聚物及聚甲基丙烯酸酯。這些聚合物或共聚物，其自身可作醫(yī)療用材料的主要構(gòu)成材料使用，也可涂覆在其它材料上，浸漬使用。而且，這些聚合物或共聚物可單獨(dú)使用，也可2種以上混合使用，或?qū)盈B起來組合使用。
本發(fā)明中的上述聚合物或共聚物，迄今已經(jīng)作為直接與血液接觸的材料在使用，實(shí)際證明具有極高的安全性和穩(wěn)定性。而且，上述聚合物或共聚物能穩(wěn)定供給，并價(jià)格低廉。
上述乙烯衍生物的聚合物或共聚物的分子量，只要能適于醫(yī)療用材料，可采用各種物性的材料，例如聚氯乙烯時(shí)，平均聚合度為800～8000，優(yōu)選為800～4500。還可根據(jù)需要，添加配合鄰苯二甲酸二-2-乙基己酯、鄰苯二甲酸二正癸酯、偏苯三酸三-2-乙基己酯等增塑劑和各種穩(wěn)定劑、二次增塑劑、潤滑劑等。
另一方面，乙烯-乙烯醇共聚物的情況下，乙烯與乙烯醇的組成比，可根據(jù)醫(yī)療用材料的使用方式和加工方法適當(dāng)變更，通常以乙烯的含有率為10～80摩爾%為宜。如果乙烯的含有率超過80摩爾%，則血液的適合性及抗血小板劑的分散性變差；相反，低于10摩爾%時(shí)，則機(jī)械強(qiáng)度、耐水性及后述的熔融法中的加工性降低。聚甲基丙烯酸酯的情況下。最好能使用聚甲基丙烯酸甲酯、熔融溫度低的材料，由于容易用后述的熔融法加工，因而尤其優(yōu)選。
作為本發(fā)明中的抗血小板劑，可列舉的以下物質(zhì)。即，例如シロスタゾ一ル(Cilostazol)、雙哌達(dá)莫、阿司匹林、噻氯匹定、ベラプロスト(beraprost)、吲哚美辛、硫氧唑酮、サチゲレル(Satigrel)、d-吲哚布洛芬、ダゾキシベン(dazoxiben)、フレゲレレ一ト(furegrelate)、オザゲレル(ozagrel)、バ一マゲレル(pirmagrel)、ダズメクレル(dazmegrel)、ミダゾゲレル(midazogrel)、ダルトロバン(daltroban)、スロトロバン(Sulotroban)、バピブロスト(Vapiprost)、クロピドグレル(Clopidgrel)、前列腺素E1、イロブロスト(iloprost)、リマプロスト(limaprost)等；此外還可列舉2-[4，5-雙(4-甲氧苯基)噻唑-2-基]吡咯-1-乙酸乙酯、2-甲基-3-(1，4，5，6-四氫煙?；?吡唑[1，5-a]吡啶、1-(環(huán)己基甲基)-4-(2，3-二氫-2-氧代-1H-咪唑并[4，5-b]喹啉-7-基氧基)-1-氧丁基(オキソブチル)]哌嗪、3-甲基-2-(3-吡啶基)-1H-吲哚-1-辛酸、(E)-7-苯基-7-(3-吡啶基)-6-庚烯酸、(±)-6-(1-咪唑基甲基)-5，6，7，8-四氫化萘-2-羧酸、4-[α-羥基-5-(1-咪唑基)-2-甲基芐基]-3，5-二甲基苯甲酸、1-(2-羧乙基)-2-甲基-3-(1H-咪唑-1-基甲基)吲哚、(E)-1-[3-苯基甲氧基)-1-辛烯基]-1H-咪唑、7-[2α，4α-(二甲基亞甲基)-6β-(2-環(huán)戊基-2β-羥基乙酰氨基)-1α-環(huán)己基]-5(Z)-庚酸、(E)-11-[2-(5，6-二甲基-1-苯并咪唑)亞乙基]-6，11-二氫化苯[b、e]氧雜七環(huán)-2-羧酸、5-{(1R，6S，7S，8R)-8-羥基-7-[(3S)-3-羥基-4，4-二甲基-1，6-壬二炔基(ノナジイニル)-順式-二環(huán)[4、3、0]壬-2-烯-3-基]}-3-含氧戊酸(オキサペンタン酸)、5{(1S，5S，6R，7R)-7-羥基-6-[(E)-(S)-3-羥基-1-辛烯基]二環(huán)[3，3，0]辛-2-烯-3-基}戊酸甲酯、[1α，2α(Z)，3β、4α]-(±)-7-{3-[(苯磺?；?氨基]-二環(huán)[2，2，1]庚-2-基}-5-庚烯酸、(-)-順式-3-乙酸基-5-[2-(二甲基氨基)乙基]-2，3-二氫-8-甲基-2-(4-甲基苯基)-1，5-二苯并硫代吖庚因(ヅベンゾチアゼビピソ)-4-(5H)-酮等。它們可以單獨(dú)或2種以上混合使用。其中，適于使用ヅロスタゾ一ル，雙哌達(dá)莫、ベラブロスト、サチグレル、阿司匹林，其中尤其優(yōu)選シロスタゾ一ル。
相對于上述乙烯衍生物的聚合物或共聚物中含抗血小板劑的本發(fā)明醫(yī)療材料100重量份，抗血小板劑的含有量，是0.01～60重量份，較好是0.1～50重量份，更好是1～44.4重量份，尤其好是4.8～33.3重量份。抗血小板劑的含量如果超過該范圍時(shí)，成形性差，而且即使可成形其物理性質(zhì)也很差，不能實(shí)用?？寡“鍎┑暮康陀谠摲秶鷷r(shí)，抗血小板劑的釋放控制困難，因而凝血防止效果低，沒有添加效果。如以后所述，通過在上述范圍內(nèi)變化抗血小板劑的含有量，就可以控制抗血小板劑的釋放量。通常，抗血小板劑的上限量，是能均勻分散在上述乙烯衍生物的聚合物或共聚物中的量，如果在該上限量所至范圍內(nèi)，含量越高則抗血小板劑的釋放速度越快。另一方面，超過上述上限量，大量含有抗血小板劑時(shí)，釋放速度反而降低，此時(shí)可以期待持續(xù)時(shí)間延長。因此，希望結(jié)合形成的醫(yī)療用材料的種類、目的、用途等，來決定適宜的抗血小板劑的含量。
本發(fā)明的醫(yī)療材料，例如可適于作為醫(yī)療器具用材料使用。作為這種醫(yī)療器具，例如可列舉血管導(dǎo)管、插管、監(jiān)測管、人工腎臟、人工心肺、體外循環(huán)用血液回路、人工腎臟用A-V分路、人工血管、人工心臟、人工心臟瓣、血液的臨時(shí)旁通管、人工透析用血液回路、移植片固定模(ステソト)、血液袋、血液成分分離裝置的可自由使用的回路、膜狀或中空狀的透析膜等。
以下說明本發(fā)明材料及使用本發(fā)明材料的器具的制造方法。典型的制造方法中，有溶液法和熔融法。溶液法中，將具有上述極性基的乙烯衍生物的聚合物或共聚物和抗血小板劑均勻地溶解在溶劑中后，蒸去溶劑即獲得本發(fā)明的醫(yī)療用材料。作為上述溶劑，例如可列舉二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲亞砜、環(huán)己酮、四氫呋喃、氯仿、二氯甲烷、丙酮、1，1，1，3，3，3，-六氟-2-丙醇以及它們的2種以上的混合溶劑。其中尤其是，相對于聚氯乙烯以四氫呋喃等，相對于乙烯-乙烯醇共聚物以1，1，1，3，3，3，-六氟-2-丙醇、二甲亞砜等，相對于聚甲基丙烯酸甲酯以二氯甲烷、氯仿等各自的溶解性高，容易蒸去等，因此是適宜的。
使用的上述乙烯衍生物的聚合物或共聚物，最好預(yù)先用索克斯累特回流提取等方法充分清洗，以致除去聚合物或共聚物中的雜質(zhì)等。而且，最好進(jìn)行充分干燥，充分去除聚合物或共聚物中的水分。
成形可以通過以下方法進(jìn)行，即將溶劑中溶解了上述各成分的溶液流延涂覆在玻璃板上，或擠壓成管狀，涂覆在其它結(jié)構(gòu)物上之后，再除去溶劑而成形。因此，可以膜狀、管狀等形態(tài)進(jìn)行涂覆。溶劑的去除，例如可通過風(fēng)干、減壓下的加熱干燥、凝固液的相分離等進(jìn)行。作為上述凝固液，可列舉聚合物或共聚物的貧溶劑，例如水，甲醇、乙醇、丙醇、丁醇等醇類，丙酮等酮類。此種情況下，在高分子材料凝固中，必須極力避免抗血小板劑溶解在凝固液中。因此，上述高分子材料的貧溶劑對抗血小板劑的溶解力大時(shí)，作為凝固液，混合使用能降低抗血小板劑在高分子材料的貧溶劑中溶解力的溶劑，使高分子材料和含在其中的抗血小板劑同時(shí)凝固為宜。
如果具體說明用溶液法成形管狀器具的情況，則是將溶劑中溶解了上述各成分的溶液涂覆在適宜的芯棒表面，使之干燥成形為管，從芯棒上將它撥出即可。作為其它方法，還可是，將上述溶液涂覆在芯棒表面，繼而將它浸漬在凝固液中，使上述聚合物在芯棒表面上凝固以致成形為管狀后，從芯棒上取下管并將其干燥，或者將上述溶液在凝固液中呈中空狀擠壓成形后干燥而制得。還可以在人工血管、血液回路、人工透析用血液回路等既有的器具上，通過浸漬法，減壓法、氣體壓送法，旋轉(zhuǎn)滾筒法等進(jìn)行涂覆而制得。
用溶液法成形膜狀材料的情況下，可列舉通過在玻璃板上流延溶液后干燥并除去溶劑的方法、將溶液直接涂覆或含浸織物、紡織物、無紡布等后干燥并除去溶劑的方法等成形加工為薄膜的方法。還可以在既有的薄膜上，通過浸漬法、噴霧法等涂覆而制得。用上述方法制得的膜上還可進(jìn)一步施加涂覆制得多層膜。
在這種溶液法中，從成形品中釋放抗血小板劑的釋放速度的控制，可通過變化上述聚合物或共聚物中所含的抗血小板劑的含量、聚合物或共聚物的種類，溶劑的去除方法(例如，常壓或減壓下的干燥，或使用凝固液使之干燥的方法)等進(jìn)行。特別是，當(dāng)使用軟質(zhì)聚氯乙烯作為聚氯乙烯時(shí)，還可以通過增塑劑、穩(wěn)定劑、二次增塑劑、潤滑劑等的添加劑的配方來控制釋放速度。涂覆的情況下，也可以通過多次反復(fù)涂覆，變化各次涂覆中上述含量等各條件，更細(xì)致地進(jìn)行釋放控制。特別是，在既有的器具上進(jìn)行涂覆時(shí)，該器具是人工血管和導(dǎo)管這種在體內(nèi)長時(shí)間放置的器具，最好是進(jìn)行多層涂覆，使內(nèi)側(cè)層的抗血小板劑含量高、外側(cè)層的抗血小板劑含量低。由此，就可以保持材料的物理性質(zhì)在很長期間內(nèi)持續(xù)釋放藥劑。
上述溶液法，在抗血小板劑中，特別是使用對熱不穩(wěn)定的藥劑時(shí)是有效的。
另一方面，熔融法的情況下，將上述具有極性基的乙烯衍生物的聚合物或共聚物和抗血小板劑以熔融狀態(tài)混合，成形后獲得本發(fā)明的醫(yī)療用材料。熔融，必須是抗血小板劑不分解并均勻地分散在上述聚合物或共聚物中。因此，必須選擇使用適宜的抗血小板劑及聚合物或共聚物，以致能在抗血板劑的分解溫度以下的溫度使聚合物或共聚物熔融。根據(jù)需要，如果在無氧氣氛中進(jìn)行熔融、成形等作業(yè)，則可防止抗血小板劑和樹脂的氧化。從藥劑和樹脂的穩(wěn)定性和成型品的精度方面考慮，最好盡可能地預(yù)先除去所用聚合物或共聚物中的水分。
熔融成形時(shí)可采用各種成形法，例如通過擠壓成形形成管狀或片狀物，通過注射成形成結(jié)構(gòu)復(fù)雜的成形物。此外，還可通過使用十字頭(クロスヘツド)等向金屬線上涂覆。
熔融成形時(shí)從成形品中釋放的抗血小板劑的釋放控制，也可通過變化上述聚合物或共聚物中的抗血小板劑的含有量、使用的聚合物或共聚物的種類來進(jìn)行。特別是，使用聚氯乙烯的情況下，與溶液法相同，也可以通過增塑劑、穩(wěn)定劑、二次增塑劑、潤滑劑等的添加劑配方來控制抗血小板劑的釋放。還可進(jìn)行多層(多色)成形，通過變化各層(部分)中抗血小板劑的含量和種類，在獲得作為醫(yī)療用材料所必需的物性的同時(shí)，僅在必要部分獲得抗凝血性，可更精細(xì)地控制釋放。
在本發(fā)明中特別優(yōu)選的組合，是作為抗血小板劑的シロスタゾ一ル和乙烯-乙烯醇共聚物的組合，由于シロスタゾ一ル在乙烯-乙烯醇共聚物中的相溶性優(yōu)良，因而可均勻地混合シロスタゾ一ル。而且，即使在軟質(zhì)聚氯乙烯中，也可通過對添加劑處方下功夫，使シロスタゾ一ル均勻混合。
成形為管狀的本發(fā)明材料，尤其是使用乙烯-乙烯醇共聚物的材料，適合用作體外循環(huán)用血液回路、導(dǎo)管、旁通管等。作為其具體例，可以列舉由外層順序?yàn)橐蚁?α-烯烴共聚物彈性體層、馬來酸改性聚乙烯層和含シロスタゾ一ル的乙烯-乙烯醇共聚物層壓而成的3層結(jié)構(gòu)構(gòu)成的管子。另一方面，使用軟質(zhì)聚氯乙烯成形為管狀的管子，除旁通管、導(dǎo)管外還適合作為體外循環(huán)用血液循環(huán)回路或人工透析用血液回路使用。而且，還可通過使用多層模成形，很容易地制得組成不同的多層管子。
將成形為管狀的本發(fā)明材料，用于心臟手術(shù)時(shí)的體外循環(huán)回路的情況下，作為所含的抗血小板劑，如果使用シロスタゾ一ル、雙哌達(dá)莫等，則不僅抗凝血作用而且血管擴(kuò)張作用也得以發(fā)揮，因而能改善因受控震動(dòng)(ヱソトロ一ドシヨツク)而引起的未梢組織的循環(huán)不全，故更為有利。
成形為膜狀的本發(fā)明材料，可適用于作為血液袋等的原材料。其中也以使用乙烯-乙酸乙烯共聚物和乙烯-α-烯烴共聚物等透氣性大的原材料的多層化膜，特別適于用作血小板保持袋。
此外，通過擠壓成形為纖維狀，或注射成形為線圈狀或鋸齒狀等的本發(fā)明材料，直接或經(jīng)過編織，可適用作血管移植片固定模(ステソト)。這種情況下，如果使用シロスタゾ一ル等作為抗血小板劑，則在抑制移植片固定模表面上形成血栓的同時(shí)，還可抑制血管內(nèi)膜的過度成長，因而特別適于防止血管的再堵塞。還可能由使用十字頭(クロスヘツド)并在表面上涂覆本發(fā)明材料的不銹鋼或鉭制的絲制作血管移植片固定模，具有與上述同樣的效果。
以上敘述了將本發(fā)明材料用于醫(yī)療器具的例子，但作為其它的使用例，還可以，例如將成形為任意形狀的本發(fā)明材料，作為用于發(fā)揮抗血小板作用的部件設(shè)置在醫(yī)療器具內(nèi)的使用方法。例如可列舉，在已有的血小板保存袋中封入膜狀，粒狀等本發(fā)明材料小片的方法，在體外循環(huán)回路內(nèi)的上流固定本發(fā)明材料小片的方法。
本發(fā)明材料，可以根據(jù)上述抗血小板劑的種類和數(shù)量以及含有方法，聚合物或共聚物的種類、添加劑處方等來控制抗血小板劑的釋放速度。
如上所述，本發(fā)明的醫(yī)療用材料，由于能持續(xù)地以有效濃度溶出抗血小板劑，因而具有高抗凝血性及防止因血小板活性化而導(dǎo)致血小板喪失的作用。而且，本發(fā)明的醫(yī)療用材料的制造方法，具有能簡單地制備該材料的效果。
以下列舉實(shí)施例詳細(xì)說明本發(fā)明，但本發(fā)明并不僅限于這些實(shí)施例。
實(shí)施例1將軟質(zhì)聚氯乙烯[平均聚合度1300的聚氯乙烯100重量份，鄰苯二甲酸二-2-乙基己基酯(以下稱DOP)50重量份、環(huán)氧化大豆油5重量份、穩(wěn)定劑(硬脂酸鈣和硬脂酸鋅的混合物)2.2重量份以及潤滑劑0.1重量份組成]190mg及シロスタゾ一ル10mg溶解在四氫呋喃5ml中，流延涂布在玻璃板上。將該物質(zhì)于減壓下(-760mmHg)、40℃放置5小時(shí)，蒸除四氫呋喃，獲得無色透明的薄膜，此時(shí)薄膜中的シロスタゾ一ル含有率為5重量%。
實(shí)施例2除了代替四氫呋喃的蒸除，于室溫浸在水中使之凝固，反復(fù)水洗后、減壓下(-760mmHg)、50℃干燥10小時(shí)外，其余均與實(shí)施例1相同，制得白色的薄膜。相對于這種薄膜的シロスタゾ一ル含有率為5重量%。
實(shí)施例3除了使用DOP含量為10重量份的聚氯乙烯外，其余均與實(shí)施1相同，制得透明薄膜。
分別采取實(shí)施例1、2及3制得的薄膜100mg，投入預(yù)先加溫至37℃的PH7.4的生理食鹽水10ml中，用恒溫振蕩機(jī)于37℃振蕩。振蕩1小時(shí)后，取出試驗(yàn)片，投入另一份加溫至37℃的PH7.4的生理食鹽水10ml中，用恒溫振蕩機(jī)于37℃振蕩1小時(shí)。以后將此操作反復(fù)直至8小時(shí)，調(diào)查各次中溶出液中的シロスタゾ一ル濃度的變化。其結(jié)果示于圖1中。
從圖1中可確認(rèn)實(shí)施例1、2及3任何一種薄膜，從溶出初期直至8小時(shí)后，都示出超過有效濃度(1.1μg/ml)的持續(xù)的シロスタゾ一ル的溶出。由此得知，實(shí)施例1、2及3的各種薄膜都具有高的抗凝血性。
還可知實(shí)施例1和2中溶劑的去除方法不同，由于這種差別，使得シロスタゾ一ル的溶出濃度不同，釋放性有差異。
此外，實(shí)施例1和3中增塑劑的量不同，由于這種差異使釋放性也不同。
軟質(zhì)聚氯乙烯的情況下，增塑劑的溶出是令人擔(dān)心的，但是可以確認(rèn)任何實(shí)施例中都沒有增塑劑的溶出，故確認(rèn)為シロスタゾ一ル是選擇性的溶出(釋放)。
此處，按照與實(shí)施例1中相同方法制備薄膜，但是相對于薄膜的シロスタゾ一ル含有率為10重量%時(shí)，所得薄膜呈白濁狀。這被認(rèn)為是，シロスタゾ一ル的含量超過飽和狀態(tài)。對此，按上述同樣方法調(diào)查シロスタゾ一ル的溶出量，結(jié)果確認(rèn)同樣是從溶出開始直至8小時(shí)后都示出超過有效濃度的溶出，但與實(shí)施例1(5重量%)相比較，其溶出濃度變低。
增加增塑劑的添加量時(shí)，較低的シロスタゾ一ル含有率會(huì)引起膜的白濁化。而且，所得薄膜為透明，シロスタゾ一ル含有率相同的情況下，增塑劑數(shù)量多的溶出濃度高。即使改變所用聚氯乙烯的聚合度，對于導(dǎo)致薄膜白濁化的シロスタゾ一ル的含有率也幾乎沒有影響。
實(shí)施例4將乙烯-乙烯醇共聚物(日本合成化學(xué)工業(yè)社制、乙烯含量32摩爾%)450mg置于180℃的熱盤上加熱熔融后，添加50mgシロスタゾ一ル，立即攪拌混合后，用壓力機(jī)加壓，獲得厚約為100μm的薄膜。相對于這種薄膜的シロスタゾ一ル的含有率為10重量%。
實(shí)施例5除了使用乙烯-乙烯醇共聚物475mg及シロスタゾ一ル25mg外，按與實(shí)施例4相同方法制得薄膜。
分別從實(shí)施例4和實(shí)施例5制得的膜上取100mg試樣，按與實(shí)施例1、2及3相同方法進(jìn)行試驗(yàn)，調(diào)查各次溶出液中的シロスタゾ一ル濃度的變化。其結(jié)果示出圖2中。
從圖2中可看出，緩慢的溶出量降低，但可確認(rèn)直至8小時(shí)后都顯示出超過有效濃度(1.1μg/ml)的シロスタゾ一ル的持續(xù)溶出。因而可得知，實(shí)施例4及5的薄膜都具有高的抗凝血性。還可得知，シロスタゾ一ル的含有率高時(shí)，(實(shí)施例4)其溶出濃度也高。
在實(shí)施例4中，如果增加シロスタゾ一ル的含有率，直至20重量%都可獲得透明的薄膜，但是一旦超過30重量%則得到白濁化的薄膜。按同樣方法調(diào)查シロスタゾ一ル的溶出量，確認(rèn)任何一種膜從溶出初期直至8小時(shí)后都顯示出超過有效濃度的溶出，但與聚氯乙烯的情況相同，關(guān)于白濁化的薄膜，認(rèn)為其溶出濃度不會(huì)超過シロスタゾ一ル含有率為20重量%透明薄膜。即使改變所用乙烯-乙烯醇共聚物的種類(乙烯含量、分子量、皂化度等)，對于導(dǎo)致薄膜白濁化的シロスタゾ一ル的含有率也幾乎沒有影響。
實(shí)施例6(血液袋的制造)在軟質(zhì)聚氯乙烯[平均聚合度1100的聚氯乙烯100重量份、DOP50重量份、環(huán)氧化大豆油5重量份、穩(wěn)定劑(硬脂酸鈣和硬脂酸鋅的混合物)0.3重量份以及潤滑劑0.1重量份組成]的厚度250μm的薄膜上，連續(xù)噴霧·干燥聚氯乙烯(平均聚合度1100的聚氯乙烯100重量份和DOP40重量份組成)和シロスタゾ一ル(相對于固態(tài)成分總量含有5重量%)的四氫呋喃溶液(總濃度為4重量%)，對薄膜表面施以10μm厚的涂覆，將涂覆面作為內(nèi)面將該膜重合起來，進(jìn)行高頻密封后即制成血液袋。
實(shí)施例7(人工血管的制造)在ジャバソゴアテックス社制的人工血管(ゴアテックスEPTFEグラフト、ストレ一グラフト，內(nèi)徑3mm，長10cm)的內(nèi)外表面上進(jìn)行輝光放電處理后，浸漬在乙醇中，減壓除去空隙中的氣泡后，用圖3示出的裝置將乙烯-乙烯醇共聚物(日本合成化學(xué)工業(yè)社制，乙烯含量32摩爾%)和シロスタゾ一ル(按照相對于固態(tài)成分總量為10重量%的比例配合)的1，1，1，3，3，3-六氟-2-丙醇溶液(總濃度為5重量%)循環(huán)，從而保持人工血管內(nèi)的空隙結(jié)構(gòu)，進(jìn)行涂覆，制成具有抗凝血性覆膜的人工血管。人工血管上的涂覆量約為200mg。
圖3中，1是人工血管，收容在減壓室2內(nèi)。人工血管的兩端上連接有各自循環(huán)用的管子5、6，通過泵3，使上述乙烯-乙烯醇共聚物和シロスタゾ一ル的溶液4在人工血管1內(nèi)循環(huán)，從而進(jìn)行涂覆。
實(shí)施例8(透析用血液回路的制造)在テモ社制的血液回路(クリランス血液回路BH)的主管內(nèi)面，用旋轉(zhuǎn)滾筒法涂覆聚氯乙烯(由平均聚合度1100的聚氯乙烯100重量份和DOP40重量份組成)和シロスタゾ一ル(相對于固態(tài)成分含有5重量%)的四氫呋喃溶液(總濃度10重量%)，制得具有厚為10μm的抗凝血性覆膜的血液回路。
實(shí)施例9(血液回路的制造)在軟質(zhì)聚氯乙烯[由平均聚合度800的聚氯乙烯100重量份、DOP40重量份、環(huán)氧化大豆油7重量份、穩(wěn)定劑(硬脂酸鈣和硬脂酸鋅的混合物)3重量份及潤滑劑0.2重量份組成]中，按相對于總量為5重量%的比例，熔融混合シロスタゾ一ル，進(jìn)而使用軟質(zhì)聚氯乙烯[由平均聚合度1700的聚氯乙烯100重量份、DOP70重量份、環(huán)氧化大豆油6重量份、穩(wěn)定劑(硬脂酸鈣和硬脂酸鋅的混合物)2.2重量份以及潤滑劑0.1重量份組成]，由使用圓形模的共擠壓成形機(jī)，在氮?dú)夥罩兄频猛鈴?mm、內(nèi)徑4.5mm、厚1.25mm的2層管子，制得的管子，其外側(cè)是軟質(zhì)聚氯乙烯層(厚1.00mm)，其內(nèi)側(cè)是含シロスタゾ一ル的軟質(zhì)聚氯乙烯層(厚0.25mm)。
實(shí)施例10將乙烯-乙烯醇共聚物(日本合成化學(xué)工業(yè)社制，乙烯含量32摩爾%)360mg及シロスタゾ一ル40mg溶解于1，1，1，3，3，3-六氟-2-丙醇10ml中、流延涂覆在玻璃板上。于室溫將它干燥8小時(shí)，進(jìn)而用真空干燥機(jī)于40℃干燥24小時(shí)，制得無色透明的薄膜(厚約50μm)。該薄膜的シロスタゾ一ル含有率為10重量%。
將所得薄膜取樣100mg，按與實(shí)施例1、2及3相同方法進(jìn)行試驗(yàn)，與實(shí)施例4和5同樣，繼續(xù)觀察超過有效濃度的シロスタゾ一ル的釋放。
在該制造方法中，如果シロスタゾ一ル的含有率超過20重量%，就會(huì)獲得白濁化的薄膜。
實(shí)施例11
將聚甲基丙烯酸甲酯(住友化學(xué)工業(yè)社制)360mg及シロスタゾ一ル40mg溶解在氯仿10ml中，流延涂覆在玻璃板上。室溫下將它干燥8小時(shí)，進(jìn)而用真空干燥機(jī)于40℃干燥24小時(shí)，制得無色透明的薄膜(厚約50μm)。
將所得薄膜取樣100mg，按與實(shí)施例1、2及3相同方法進(jìn)行試驗(yàn)，與試驗(yàn)結(jié)果觀察超過有效濃度的シロスタゾ一ル的釋放。
實(shí)施例12將乙烯-乙烯醇共聚物(日本合成化學(xué)工業(yè)社制、乙烯含量32摩爾%)360mg及雙哌達(dá)莫40mg溶解在1，1，1，3，3，3-六氟-2-丙醇10ml中，流延涂覆在玻璃板上。室溫下將它干燥8小時(shí)，進(jìn)而用真空干燥機(jī)于40℃干燥24小時(shí)，制得無色透明的薄膜(厚約50μm)。
在該制造方法中，如果雙哌達(dá)莫含有率超過20重量%，就會(huì)得到白濁化的薄膜。
實(shí)施例13用分析粉碎機(jī)粉碎乙烯-乙烯醇共聚物(日本合成化學(xué)工業(yè)社制、乙烯含量44摩爾%)，取粒徑為50μm-125μm的樣品。將這種樣品900mg及雙哌達(dá)莫100mg混合，在試驗(yàn)臺(tái)上用壓力機(jī)(東洋精機(jī)制)于180℃擠壓2分鐘后制得厚約100μm的透明薄膜。
在這種方法中，如果雙哌達(dá)莫含有率超過20重量%，就會(huì)得到不透明的薄膜。
對由上述實(shí)施例12及13制得的薄膜，各自取樣100mg，按與實(shí)施例1、2及3同樣的方法進(jìn)行試驗(yàn)。持續(xù)8小時(shí)地觀察超過有效濃度(1.8μg/ml)的雙哌達(dá)莫的釋放(參看圖8)。
實(shí)施例14將100%聚氯乙烯(信越化學(xué)社制；KP-13E)173mg、DOP17mg及雙哌達(dá)莫10mg溶解在四氫呋喃5ml中，流延涂覆在玻璃板上。用真空干燥機(jī)于40℃將它干燥24小時(shí)后制得無色透明的薄膜(厚約50μm)。
實(shí)施例15用分析粉碎機(jī)(R-8型)粉碎聚甲基丙烯酸甲酯(住友化學(xué)制)，取粒徑為50μm～125μm的樣品950mg。在其中添加混合雙哌噠莫50mg，在試驗(yàn)工作臺(tái)上用壓力機(jī)(東洋精機(jī)制)于180℃經(jīng)2分鐘擠壓，制得厚約100μm的透明膜。
關(guān)于樹脂種類和試劑分散狀態(tài)的關(guān)系以及釋放性的關(guān)系，認(rèn)為使用雙哌達(dá)莫情況下也有和シロスタゾ一ル情況下同樣的傾向。
實(shí)施例16將乙烯-乙烯醇共聚物(日本合成化學(xué)工業(yè)社制、乙烯含量32摩爾%)360mg及阿司匹林40mg溶解于1，1，1，3，3，3-六氟-2-丙醇10ml中，流延涂覆在玻璃板上。于室溫將它干燥8小時(shí)，進(jìn)而用真空干燥機(jī)于40℃干燥24小時(shí)，制得無色透明的薄膜(厚約50μm)。
在該制造方法中，如果阿司匹林含有率超過20重量%，就會(huì)得到白濁化的薄膜。
實(shí)施例17將100%聚氯乙烯(信越化學(xué)社制；KP-13E)127mg、DOP63mg及阿司匹林10mg溶解于四氫呋喃5ml中，流延涂覆在玻璃板上。用真空干燥機(jī)于40℃將它干燥24小時(shí)，制得無色透明的薄膜(厚度約50μm)。
實(shí)施例18將聚甲基丙烯酸甲酯(住友化學(xué)工業(yè)社制)360mg及阿斯匹林40mg溶解在氯仿10ml中，流延涂覆在玻璃板上。室溫下將它干燥8小時(shí)，進(jìn)而用真空干燥機(jī)于40℃干燥24小時(shí)，制得無色透明的薄膜(厚度約50μm)。
關(guān)于樹脂種類和試劑分散狀態(tài)的關(guān)系以及釋放性的關(guān)系，認(rèn)為在使用阿司匹林的情況下也有與シロスタゾ一ル情況下相同的傾向。
將由上述實(shí)施例18制得的薄膜取樣100mg，按與實(shí)施例1、2及3同樣方法進(jìn)行試驗(yàn)，直至8小時(shí)地持續(xù)觀察超過有效濃度(1μg/ml)的阿司匹林的釋放(參看圖5)。
實(shí)施例19(移植片固定模的制造)。
將バルマッッ一シャッッステント(Palmaz-Shatz Stent)(美國Johnson&Johnson.Co.制)浸漬在乙烯-乙烯醇共聚物-シロスタゾ一ル溶液[將乙烯-乙烯醇共聚物(日本合成化學(xué)、ソァノ一ルK3825N)500mg及シロスタゾ一ル500mg溶解在六氟-2-丙醇100ml中制成，シロスタゾ一ル含量50重量%]中、風(fēng)干后，再次浸漬風(fēng)干。重復(fù)這種操作，制成厚度約50μm的涂覆層(シロスタゾ一ル含量50重量%)。將它于40℃真空下干燥72小時(shí)，完全除去溶劑后，在另外制成的乙烯-乙烯醇共聚物-シロスタゾ一ル溶液[將乙烯-乙烯醇共聚物(日本合成化學(xué)·ソアノ一ルK3825N)950mg及シロスタゾ一ル50mg溶解于1，1，1，3，3，3-六氟-2-丙醇100ml中制成]中浸漬-風(fēng)干重復(fù)進(jìn)行在以前的涂覆層上制成厚度10μm的第2涂覆層(シロスタゾ一ル含量5重量%)。
實(shí)施例20(移植片固定模的制造)用粉碎機(jī)(フリツチエ公司制，回旋加速粉碎機(jī))，粉碎乙烯-乙烯醇共聚物(クラレ(株)制，乙烯含量44摩爾%)，取粒徑50～125μm的樣品。將該樣品45g和シロスタゾ一ル(大塚制藥(株))5g經(jīng)干式混合，用小型混煉擠壓機(jī)(CSI社、CS-194AMAXMIXINGEXTRUDER)，于氮?dú)夥障?80℃混煉擠壓后，延伸，制成粗細(xì)為0.25μm的、シロスタゾ一ル均勻分散的乙烯-乙烯共聚物絲。這種絲線的シロスタゾ一ル含量為10重量%。
將16根這種絲線捻合起來，制成長2cm，擴(kuò)張時(shí)外徑2.5mm，收縮時(shí)外徑1.4mm的自身擴(kuò)張型(壁型移植片固定模)。
實(shí)施例21(導(dǎo)管的制造)將聚甲基丙烯酸甲酯(住友化學(xué)工業(yè)社)1.8g及シロスタゾ一ル(大塚制藥)0.2g，溶解于氯仿100ml中，用該溶液按浸漬法涂覆另外由軟質(zhì)聚氯乙烯成形的內(nèi)徑為1.2mm、外徑為2.0mm、長70cm的單腔導(dǎo)管的內(nèi)面及外面，涂覆厚度約100μm。
實(shí)施例22(血液回路連接器的制造)用粉碎機(jī)(フリツチュ社，回旋加速粉碎機(jī))粉碎聚甲基丙烯酸甲酯(住友化學(xué))，篩分后，取粒徑125～50μm的樣品。將該樣品95g及シロスタゾ一ル5g經(jīng)干式混合，通過小型混煉擠壓機(jī)(CSI社，CS-194A MAX MIXING EXTRUDER)，使用線股模，氮?dú)夥障?80℃混煉擠出。將擠出物造粒后，用小型注射成形機(jī)通過注射成形制成圖6形狀的人工心肺用血液回路連接器10。
權(quán)利要求
1.醫(yī)療用材料，其特征在于，在具有極性基的乙烯衍生物的聚合物或共聚物中含有抗血小板劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的醫(yī)療用材料，其中，所述極性基是羥基、氯原子、氰基或烷氧羰基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的醫(yī)療用材料，其中，所述極性基是羥基、氯原子或烷氧羰基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的醫(yī)療用材料，其中，所述極性基是羥基、低級烷氧羰基或氯原子。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的醫(yī)療用材料，其中，所述聚合物或共聚物是聚氯乙烯、乙烯-乙烯醇共聚物、聚丙烯腈、聚甲基丙烯酸酯或聚丙烯酸酯
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的醫(yī)療用材料，其中，所述聚合物或共聚物是聚氯乙烯、聚甲基丙烯酸酯或乙烯-乙烯醇共聚物。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的醫(yī)療用材料，其中，所述聚合物和共聚物是乙烯-乙烯醇共聚物。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的醫(yī)療用材料，其中，相對于所述醫(yī)療用材料100重量份，抗血小板劑的含有量為0.01～60重量份。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的醫(yī)療用材料，其中，相對于所述醫(yī)療用材料100重量份，抗血小板劑的含有量為1～44.4重量份。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的醫(yī)療用材料，其中，相對于上述醫(yī)療用材料100重量份，抗血小板劑的含有量為4.8～33.3重量份。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的醫(yī)療用材料，其中，所述抗血小板劑的含有量為總體的20重量%以下。
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的醫(yī)療用材料，其中，所述抗血小板劑是選自シロスタゾ一ル、雙哌達(dá)莫、ベテブロスト、サチグレル及阿司匹林中的至少一種。
13.醫(yī)療用材料，其特征在于，在具有極性基的乙烯衍生物的聚合物或共聚物中含有シロスタゾ一ル。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的醫(yī)療用材料，其中，相對于所述醫(yī)療用材料100重量份，シロスタゾ一ル的含有量為0.01～60重量份。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的醫(yī)療用材料，其中，相對于所述醫(yī)療用材料100重量份，シロスタゾ一ル的含有量為1～44.4重量份。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的醫(yī)療用材料，其中，相對于所述醫(yī)療用材料100重量份，シロスタゾ一ル的含有量為4.8～33.3重量份。
17.根據(jù)權(quán)利要求13所述的醫(yī)療用材料，其中，所述シロスタゾ一ル的含有量為總體的20重量%以下。
18.根據(jù)權(quán)利要求13、14、15、16或17所述的醫(yī)療用材料，其中，所述聚合物或共聚物是聚氯乙烯、乙烯-乙烯醇共聚物、聚丙烯腈、聚甲基丙烯酸酯或聚丙烯酸酯。
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的醫(yī)療用材料，其中，所述聚合物或共聚物是乙烯-乙烯醇共聚物。
20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的醫(yī)療用材料，其中，在乙烯-乙烯醇共聚物中含有シロスタゾ一ル。
21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的醫(yī)療用材料，其中，シロスタゾ一ル的含有量為總體的20重量%以下。
22.醫(yī)療用材料，其特征在于，將具有極性基的乙烯衍生物的聚合物或共聚物以及シロスタゾ一ル以熔融狀態(tài)混合。
23.根據(jù)權(quán)利要求22所述的醫(yī)療用材料，其中，所述聚合物或共聚物是乙烯-乙烯醇共聚物。
24.醫(yī)療用材料的制造方法，其特征在于，將具有極性基的乙烯衍生物的聚合物或共聚物以及抗血板劑以熔融狀態(tài)混合。
25.醫(yī)療用材料的制造方法，其特征在于，將具有極性基的乙烯衍生物的聚合物或共聚物以及抗血板劑溶解在溶劑中后，除去溶劑。
26.根據(jù)權(quán)利要求1～13，20或21所述的醫(yī)療用材料，其中，所述醫(yī)療用材料是醫(yī)療器具用材料。
27.根據(jù)權(quán)利要求24或25所述的醫(yī)療用材料的制造方法，其中，所述醫(yī)療用材料是醫(yī)療器具用材料。
28.根據(jù)權(quán)利要求24或25所述的醫(yī)療用材料的制造方法，其中，所述抗血小板劑是シロスタゾ一ル。
29.根據(jù)權(quán)利要求27所述的醫(yī)療用材料的制造方法，其中，所述抗血小板劑是シロスタゾ一ル。
全文摘要
本發(fā)明的藥療用材料，是在具有極性基的乙烯衍生物的聚合物或共聚物中含有抗血小板劑的材料，由于能持續(xù)地以有效濃度溶出抗血小板劑，因而具有高的抗凝血性及防止因血小板的活性化而引起的血小板損失的作用。
文檔編號A61L33/00GK1112775SQ94190516
公開日1995年11月29日 申請日期1994年7月13日 優(yōu)先權(quán)日1993年7月21日
發(fā)明者井口誠一郎, 東野里香 申請人:株式會(huì)社大塚制藥工廠, 大塚制藥株式會(huì)社