專(zhuān)利名稱(chēng)：心臟恢復(fù)劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種在心臟恢復(fù)劑，特別是一種在治療心肌梗塞時(shí)用于機(jī)械性血管再造后恢復(fù)心臟功能的藥物組合物。
背景技術(shù)：
心肌梗塞是一種由于血栓或栓子形成，成者是因?yàn)楣跔顒?dòng)脈痙攣造成冠狀血管不同程度的收縮成阻塞，心肌經(jīng)受局部缺血壞死的疾病。尤其是突發(fā)的、嚴(yán)重的冠狀動(dòng)脈阻塞造成突然的心肌間部缺血，從而導(dǎo)致心肌收縮力的嚴(yán)重?fù)p害而引起致命的心律失常，這種臨床癥狀被認(rèn)為是急性心肌梗塞。
急性心肌梗塞的預(yù)后取決于壞死損害的大小和左心室功能的狀態(tài)。因此，為防止不可逆的心肌局部缺血壞死，目前通常盡可能早的施行使阻塞的冠狀動(dòng)脈再通的機(jī)械性血管再造。然而，即使這種阻塞是短暫的，還不能引起不可逆的心肌壞死，但已有局部缺血損害的心肌收縮力需要幾天時(shí)間才能恢復(fù)到阻塞前的水平。這種短暫的心肌收縮力紊亂稱(chēng)為“stunning心肌”，并且最近在機(jī)械性血管再造后，作為一種心臟機(jī)能障礙正受到特別的關(guān)注。因此，這種疾病的預(yù)后改善以便防止或減輕上述“stunning”，從而維持心肌處于機(jī)能健康狀態(tài)有著重大意義。
已知有一類(lèi)β-激動(dòng)劑，發(fā)現(xiàn)其在心肌梗塞機(jī)械性血管再造后能有效地恢復(fù)心臟功能。但是，在這些藥物無(wú)疑能提高心肌收縮力從而改善心臟機(jī)能的同時(shí)，也擾亂了心肌的能量平衡(例如，增加了心肌能量需求和心肌氧氣需求)，結(jié)果不利地影響心肌代謝(Br.Heart.J.，42，pp.43-50，1979Progr.Cardiovasc，Dis.，19，pp.327-340，1977)。
同時(shí)，洋地黃(一種歷史悠久的強(qiáng)心劑)具有改善心臟機(jī)能而不增加心肌氧氣需求的功能(CardiovascularResearch，1983，17，pp，192-199)。但是，由于洋地黃具有使冠狀血管收縮的作用(Chest.，63，pp.862-867，1973Am.J.Cardiol.，41，pp.88-93，1978)，因此有人認(rèn)為，它有進(jìn)一步惡化心肌血液動(dòng)力學(xué)的可能，因此，使人們對(duì)它應(yīng)用的理論基礎(chǔ)產(chǎn)生懷疑。
最近，已報(bào)道了一種能增加腺嘌呤核苷(一種內(nèi)源性生理活性物質(zhì))產(chǎn)生的藥物，因而它能有效地改善心臟機(jī)能，該藥物即是5-氨基-4-咪唑甲酰氨基核糖甙(rAICA)。但是，這種藥物的活性和效果尚不充分，而且鑒于內(nèi)源性腺嘌呤核苷單獨(dú)不足以說(shuō)明再灌流干擾對(duì)抗機(jī)制，因此有必要研究更新的藥物。
發(fā)明的詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明的目的是為了克服上述弊端，即現(xiàn)有技術(shù)中心臟恢復(fù)劑嚴(yán)重的副作用和不足的活性及效果，從而提供一種新的心臟恢復(fù)劑，其在保證具有改善心臟機(jī)能恢復(fù)效果的同時(shí)，沒(méi)有不良反應(yīng)的危險(xiǎn)。
本發(fā)明的心臟恢復(fù)劑已達(dá)到上述目的，下面詳細(xì)說(shuō)明。
本發(fā)明提供了一種心臟恢復(fù)劑，它包括至少一種從嘌呤核苷(腺嘌呤核苷除外)和嘌呤核苷酸中選出的作為活性成分的物質(zhì)。
作為活性成分的嘌呤核苷，次黃嘌呤核苷最為優(yōu)選。作為上述嘌呤核苷酸，鳥(niǎo)嘌呤核苷5′-一磷酸(下文縮略為GMP)最為優(yōu)選。GMP也可以一種藥學(xué)上可接受的堿金屬鹽(如鈉鹽、鉀鹽等)的形式使用。其中，具有高溶解度的二鈉鹽(GMP-2Na)最為理想。
本發(fā)明優(yōu)選的一種心臟恢復(fù)劑含有次黃嘌呤核苷和GMP作為活性成分。
本發(fā)明另一優(yōu)選的心臟恢復(fù)劑含有一種嘧啶核苷，如胞嘧啶核苷和尿嘧啶核苷作為另外的活性成分。
本發(fā)明又一優(yōu)選的心臟恢復(fù)劑含有一種嘌呤堿，如腺嘌呤和次黃嘌呤，作為另外的活性成分。
本發(fā)明尤為優(yōu)選的一種心臟恢復(fù)劑含有次黃嘌呤核苷、胞嘧啶核苷、尿嘧啶核苷、GMP(或其鹽)以及胸腺嘧啶脫氧苷作為活性成分。上述組合物中各組份的摩爾比為4∶4∶3∶4∶1時(shí)最好。
此心臟恢復(fù)劑中的活性成分嘌呤核苷可心是除腺嘌呤核苷外的任一已知的嘌呤核苷，因此包括次黃嘌呤核苷、鳥(niǎo)嘌呤核苷等。這些可以單獨(dú)或聯(lián)合使用。其中，次黃嘌呤核苷尤為優(yōu)選?；钚猿煞粥堰屎塑账嵋部梢允侨我黄胀ǖ囊阎堰屎塑账幔ㄏ佘账?、三磷酸腺苷、鳥(niǎo)苷酸(鳥(niǎo)嘌呤核苷-磷酸)、次黃嘌呤核苷酸等。這些核苷酸也可以單獨(dú)或合并使用。當(dāng)然，上述嘌呤核苷和嘌呤核苷酸能同時(shí)用作活性成分。
本發(fā)明的心臟恢復(fù)劑可以包含至少一種選自上述嘌呤核苷(腺嘌呤核苷除外)和嘌呤核苷酸，以及一種嘧啶核苷或一種嘌呤堿亦可兩者伴隨情況都可作為活性成分，也可以將上述活性成分合并使用。
能同時(shí)含有的成分也可以任意從已知化合物中選擇，從心臟機(jī)能恢復(fù)效果的觀點(diǎn)來(lái)看，優(yōu)選的作法是使用兩種或更多不同的嘧啶核苷。同時(shí)使用的嘧啶核苷的比例并不特別限定，但是可以按相對(duì)于嘌呤成分(嘌呤核苷、嘌呤核苷酸和嘌呤堿的總克分子量)計(jì)算通常在0.1-10摩爾當(dāng)量范圍內(nèi)，優(yōu)選0.5-2摩爾當(dāng)量。
本發(fā)明的心臟恢復(fù)劑依靠上述活性成分表現(xiàn)出很好的心臟機(jī)能恢復(fù)效果，但是理想的效果也可通過(guò)將上述提及成分與其它核酸成分和/或其鹽合并使用體現(xiàn)出來(lái)。尤為優(yōu)選的能聯(lián)合并使用的其他成分是胸腺嘧啶脫氧核苷，其比例可按每摩爾上述嘌呤成分計(jì)算從約0.1-10摩爾的范圍內(nèi)適當(dāng)選擇，優(yōu)選0.2-2摩爾。當(dāng)從上述GMP及其鹽中選出的一種化合物作為活性成分時(shí)，其比例可按相對(duì)于每摩爾上述嘌呤成分計(jì)算從約0.1-10摩爾當(dāng)量的范圍內(nèi)適當(dāng)選擇，優(yōu)選約0.5-2摩爾當(dāng)量。
每摩爾嘌呤核苷和/或嘌呤核苷酸的上述嘌呤堿的配方數(shù)量可以從約0.1-10摩爾當(dāng)量的范圍內(nèi)適當(dāng)選擇，優(yōu)選約0.5-2摩爾當(dāng)量。
構(gòu)成本發(fā)明心臟恢復(fù)劑的優(yōu)選的典型的合并使用的核酸成分(包括上述嘌呤核苷和/或嘌呤核苷酸)有(1)腺嘌呤/胞嘧啶核苷，(2)次黃嘌呤核苷/胞嘧啶核苷，(3)次黃嘌呤核苷/尿嘧啶核苷，(4)鳥(niǎo)嘌呤核苷/尿嘧啶核苷，(5)鳥(niǎo)嘌呤核苷/胞嘧啶核苷，(6)次黃嘌呤核苷/胞嘧啶核苷/尿嘧啶核苷，(7)鳥(niǎo)嘌呤核苷/胞嘧啶核苷/尿嘧啶核苷，(8)腺嘌呤核苷/次黃嘌呤核苷/胞嘧啶核苷，(9)腺嘌呤核苷/鳥(niǎo)嘌呤核苷/尿嘧啶核苷，(10)腺嘌呤核苷/次黃嘌呤核苷/胞嘧啶核苷/尿嘧啶核苷，(11)腺嘌呤核苷/次黃嘌呤核苷/鳥(niǎo)嘌呤核苷/胞嘧啶核苷，(12)胞嘧啶核苷/GMP/尿嘧啶核苷/次黃嘌呤核苷/胸腺嘧啶脫氧核苷，(13)胞嘧啶核苷/GMP-2Na/尿嘧啶核苷/次黃嘌呤核苷/胸腺嘧啶脫氧核苷，(14)胞嘧啶核苷/GMP-2Na/尿嘧啶核苷/腺嘌呤核苷/胸腺嘧啶脫氧核苷，(15)胞嘧啶核苷/GMP-2Na/尿嘧啶核苷/鳥(niǎo)嘌呤核苷/胸腺嘧啶脫氧核苷，(16)腺嘌呤核苷/GMP-2Na尿嘧啶核苷/鳥(niǎo)嘌呤核苷/胸腺嘧啶脫氧核苷，和(11)胞嘧啶核苷/腺嘌呤核苷/GMP-2Na/尿嘧啶核苷/次黃嘌呤核苷/胸腺嘧啶脫氧核苷，在其它成分中。
上述提到的合并使用配方中，尤其先選用(13)胞嘧啶核苷/GMP/尿嘧啶核苷/次黃嘌呤核苷/胸腺嘧啶脫氧核苷，并且各成分的優(yōu)選配方比例通常是4∶4∶3∶4∶1。
本發(fā)明藥物組合物可以通過(guò)稱(chēng)取上述配方中的各個(gè)組份，再由既定的藥學(xué)步驟將它們加工制備成適合于預(yù)定用途的藥物制劑?？刹捎玫膭┝啃问讲⒉惶厥庀薅?，包括用于普通藥物的各種劑量形式，但是靜脈給藥的注射制劑尤為優(yōu)選。這種注射劑可以通過(guò)本身常規(guī)的方法制得，通常包括將上述各組份一起溶于注射用蒸餾水中，必要的話(huà)接著加入各種常用的添加劑，如pH調(diào)節(jié)劑如鹽酸、乙酸、蘋(píng)果酸、檸檬酸、氫氧化鈉或氫氧化鉀，和使水溶液pH值約在6-9的穩(wěn)定劑；并且通過(guò)高壓消毒或由膜濾器過(guò)濾使該溶液滅菌。得到的注射用本發(fā)明心臟恢復(fù)劑所有活性成分的總濃度并不是十分極限的，一般可以約為0.5-10W/V%，優(yōu)選2-8W/V%。
本發(fā)明的心臟恢復(fù)劑，當(dāng)以上述任一劑量形式應(yīng)用或給予病人服用時(shí)，能在心肌上發(fā)揮強(qiáng)有力的收縮作用，但是卻具有可能極低的不良反應(yīng)的優(yōu)點(diǎn)。病人的給藥劑量不能籠統(tǒng)地規(guī)定，因?yàn)檫@需根據(jù)每位病人的病理狀況、年齡、性別和體重，疾病的嚴(yán)重性及其它因素而改變。一般來(lái)說(shuō)，注射用制劑可按每人每天約0.5-50ml的劑量給藥；根據(jù)經(jīng)驗(yàn)，成人患者優(yōu)選1-20ml(約30-620mg活性成分)。
附圖的簡(jiǎn)要說(shuō)明

圖1表示下述實(shí)施例1中描述的本發(fā)明藥物再灌流后心肌收縮力的改善作用。
圖2表示下述實(shí)施例2中描述的本發(fā)明藥物的心臟機(jī)能恢復(fù)效果。
圖3表示下述實(shí)施例3中描述的本發(fā)明藥物再灌流后心肌收縮力的改善作用。
實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的最好方式下述本發(fā)明藥物的制備實(shí)施例及藥理實(shí)驗(yàn)例意在更詳盡地描述本發(fā)明。
實(shí)施例1把按照下面配方(括號(hào)中的數(shù)字表示摩爾比)各成份的純凈晶體于攪拌下加到注射用蒸餾水中，使總量為1升。由此得到的水溶液通過(guò)一個(gè)膜濾器過(guò)濾并且裝入注射劑小瓶中封好。這些小瓶在105℃高壓滅菌40分鐘即得到本發(fā)明心臟恢復(fù)劑的注射用劑量形式(5ml×200小瓶)。這種產(chǎn)品總的游離核酸的濃度為3.35W/V%。
次黃嘌呤核苷0.80W/V%(4)胞嘧啶核苷0.73W/V%(4)GMP-2Na1.22W/V%(4)尿嘧啶核苷0.55W/V%(3)胸腺嘧啶脫氧核苷0.18W/V%(1)實(shí)施例2配方中只是使用次黃嘌呤核苷30mM
，腺嘌呤鹽酸鹽30mM
，和尿嘧啶核苷60mM[1.47W/V%(2)]，重復(fù)實(shí)施例1中其它步驟即得本發(fā)明的一種三元體系的心臟恢復(fù)藥。
實(shí)施例3配方中只是使用次黃嘌呤核苷53.3mM[1.43W/V%(4)]，GMP-2Na53.3mM[2.17W/V%(4)]和胸腺嘧啶脫氧核苷13.3mM
，重復(fù)實(shí)施例1中其它步驟即得本發(fā)明的一種三元體系的心臟恢復(fù)藥。
實(shí)施例4配方中只是使用次黃嘌呤核苷30mM
和GMP-2Na30mM[19.7W/V%(1)]，重復(fù)實(shí)施例1中其它步驟即得本發(fā)明的一種二元體系的心臟恢復(fù)藥。
實(shí)施例5單獨(dú)使用次黃嘌呤核苷60mM
，重復(fù)實(shí)施例1中其它步驟即得本發(fā)明的一種一元體系的心臟恢復(fù)藥。
實(shí)施例6用GMP-2Na60mM[19.7W/V%]，重復(fù)實(shí)施例1中其它步驟即得本發(fā)明的一種一元體系的心臟恢復(fù)藥。
實(shí)施例1成年雜種狗(每組4-6只)用戊巴比妥鈉麻碎(30mg/kg，靜脈內(nèi))，從左股靜脈以0.1或0.2ml/kg/min的速度給予實(shí)施例1的心臟恢復(fù)藥80分鐘。本組被指定為“發(fā)明組1”(劑量0.1ml，n=6)或“發(fā)明組2”(劑量0.2ml，n=6)。
作為本發(fā)明藥物的替代，類(lèi)似給予相同數(shù)量的rAICA(3mM水溶液)或生理鹽水(0.9%NaCl)，規(guī)定為“參比組”(rAICA的劑量=0.1ml，n=4)或“對(duì)照組”(生理鹽水的劑量=0.2ml，n=6)開(kāi)始給予每種實(shí)驗(yàn)藥物30分鐘后，將對(duì)應(yīng)組的動(dòng)物切開(kāi)胸廓以暴露左室壁，把從左前下行冠狀動(dòng)脈(LAD)的開(kāi)端約1cm的位置仔細(xì)分離。接著，將一根結(jié)扎冠狀動(dòng)脈用的絲縫線穿過(guò)上述位置，同時(shí)把一電磁流速計(jì)的探針置于適當(dāng)位置以測(cè)量冠脈血流。
然后，將一根超聲波晶體探針嵌入左室壁中并測(cè)出心肌的長(zhǎng)度。同時(shí)，左室壓、動(dòng)脈壓及心率也一同被監(jiān)測(cè)。直到各參數(shù)變平穩(wěn)后，完全地結(jié)扎冠狀動(dòng)脈，從而保持心肌處于局部缺血狀態(tài)20分鐘，隨后進(jìn)行30分鐘的再灌流。
作為心肌收縮力的指示，心肌長(zhǎng)度和左室壓的測(cè)量值可用于計(jì)算心室長(zhǎng)度的%變化(%SS；節(jié)變短)和左室壓線性微分(dp/dt)。
結(jié)果如圖1所示(橫坐標(biāo)為以分鐘計(jì)的時(shí)間，縱坐標(biāo)為%SS)。
有關(guān)圖1，(1)為“發(fā)明組1”(劑量=0.1ml，n=6)，(2)為“發(fā)明組2”(劑量=0.2ml，n=6)，(3)為“參比組”(rAICA0.1ml，n=4)，(4)為“對(duì)照組”(生理鹽水0.2ml，n=6)。每個(gè)數(shù)據(jù)都是平均值±SD。符號(hào)*和#表示根據(jù)Tukey′stest得出的P＜0.05(與0.9%的“NaCl組”比較)和P＜0.05(與給予rAICA的“參比組”比較)。時(shí)間(分鐘)標(biāo)于橫坐標(biāo)上，包括從0開(kāi)始的各藥物的給藥時(shí)間點(diǎn)，以及用符號(hào)“-”標(biāo)出給藥前的時(shí)間點(diǎn)。30-50分鐘段為局部缺血時(shí)間段，隨后的50-80分鐘段為再灌流時(shí)間段。
從圖1可明顯看出，在急性心肌梗塞模型中，“發(fā)明組”(“發(fā)明組”1和2)再灌流后%SS與給生理鹽水的“對(duì)照組”和給rAICA的“參比組”相比有顯著改善。
上述發(fā)現(xiàn)清楚地表明，與“對(duì)照組”甚至與“參比組”相比，本發(fā)明藥物在局部缺血-再灌流后可顯著抑制stunning心肌而不遺留任何不良作用。這表明本發(fā)明藥物對(duì)于在治療心肌梗塞中機(jī)械性血管再造后的心肌恢復(fù)有很好的效果，因此能大大有助于預(yù)后改善。
實(shí)驗(yàn)例2從每只雄性Spragne-Dawley大鼠中取出心臟，立即固定在灌流裝置上，按照Langendorff方法，用Krebs-Henseleit碳酸氫鹽緩沖液于37℃進(jìn)行5分鐘的恒壓灌流。接著轉(zhuǎn)換到心臟工作狀態(tài)[Circ.Res.，38，Suppl.1，22-30，1976]，再進(jìn)行10分鐘灌流。然后，通過(guò)建立一旁路移走主動(dòng)脈瓣上負(fù)荷的方法形成一局部缺血的心臟。[J.Cardiovasc.Pharmacol.，5，745-751，1983]。經(jīng)過(guò)40分鐘局部缺血后，再應(yīng)用后負(fù)荷進(jìn)行30分鐘的心臟再灌流。
在上述轉(zhuǎn)到心臟工作狀態(tài)的灌流時(shí)，將實(shí)施例1中的心臟恢復(fù)劑以1/60濃度加入灌流液中(2mM作為灌流液中各組份的總濃度；n=6)(組1)。
以下各組進(jìn)行同樣的實(shí)驗(yàn)(2)-以1/60濃度(灌流液中，次黃嘌呤核苷0.5mM，尿嘧啶核苷1mM，腺嘌呤0.5mM，n=6)(組2)給予實(shí)施例2的心臟恢復(fù)劑；(3)-以1/60濃度(灌流液中，次黃嘌呤核苷0.89mM，胸腺嘧啶脫氧核苷0.22mM，n=6)(組3)給予實(shí)施例3的心臟康復(fù)劑；(4)-以1/60濃度(灌流液中，次黃嘌呤核苷1mM，n=6)給予實(shí)施例5的心臟恢復(fù)劑(組4)；(5)-以1/60濃度(灌流液中，GMP-2Na1mM，n=6)(組5)給予實(shí)施例6的心臟恢復(fù)劑。此外，還給予不含藥的灌流液組(6)-對(duì)照組(n=6，組6)。
上述組中的離體大鼠心臟分別用工作心臟技術(shù)灌流的評(píng)價(jià)心臟的泵功能。
在上述評(píng)價(jià)中，計(jì)算二者乘積即峰收縮壓×心率來(lái)作為指示。
結(jié)果如圖2所示。圖2中，橫坐標(biāo)代表時(shí)間(min)，縱坐標(biāo)代表二者乘積(×103mmHg/min)。并且，(1)代表用本發(fā)明實(shí)施例1所得藥物的處理組(組1)；(2)代表用實(shí)施例2所得藥物的處理組(組2)；(3)代表用實(shí)施例3所得藥物的處理組(組3)；(4)代表用實(shí)施例5所得藥物的處理組(組4)；(5)代表用實(shí)施例6所得藥物的處理組(組5)；(6)代表用不含任一本發(fā)明藥物的灌注液的對(duì)照組。
從圖2中可明顯看出，在通過(guò)工作心臟技術(shù)的大鼠局部缺血-再灌流模型中，就對(duì)心臟機(jī)能的恢復(fù)效果看，給予本發(fā)明藥物的各組(圖中(1)-(5)與單用灌流液的對(duì)照組(組6，(6))相比，表現(xiàn)出非常令人滿(mǎn)意的結(jié)果。(**P＜0.01通過(guò)Tukey′stest與對(duì)照組相比)。
上述結(jié)果表明，本發(fā)明藥物在局部缺血-再灌流后，對(duì)于心臟機(jī)能的恢復(fù)非常有益，因此在治療心肌梗塞中能大大改善預(yù)后。
實(shí)驗(yàn)例3成年雜種狗(體重7-20kg)靜脈給予30mg/kg的戊巴比妥鈉，建立人工呼吸后，剪去手術(shù)部位的毛發(fā)，將股靜脈和股動(dòng)脈插管以分別給予實(shí)驗(yàn)藥物和測(cè)量血壓。
接著，打開(kāi)左胸廓，切開(kāi)心包以暴露左心室。然后，分離左冠狀動(dòng)脈。將一根用于阻斷的絲縫線穿過(guò)冠狀動(dòng)脈，把一個(gè)電磁流速計(jì)的探針置于適當(dāng)位置以測(cè)量血壓。為測(cè)定室壁長(zhǎng)度的變化，將一對(duì)超聲波晶體探針安裝牢固，同時(shí)把一根用于測(cè)量左室壓的內(nèi)存釘置于適當(dāng)位置。
將本發(fā)明實(shí)施例4的心臟恢復(fù)劑(“實(shí)驗(yàn)組”)和作為比較用的下述配方的參比藥物(“參比組”)以0.1ml/kg/min的速率通過(guò)一注射器泵(TerumoCorporationSTC-525)分別注入。每組都提供替代活性藥物的生理鹽水作為對(duì)照組。
〈“參比組”配方〉
胞嘧啶核苷30mM+尿嘧啶核苷22.5mM+胸腺嘧啶脫氧核苷7.5mM(摩爾比=4∶3∶1)在上述注入給藥開(kāi)始之前10分鐘，每隔5分鐘記錄ECG、血壓、心率、心內(nèi)壓、室內(nèi)肌長(zhǎng)及其它血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)。并且，在開(kāi)始注入30分鐘后，進(jìn)行冠狀動(dòng)脈阻斷，50分鐘后解除阻斷。
上述提及的血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)在開(kāi)始注入后需測(cè)量80分鐘，并且室內(nèi)肌長(zhǎng)的%變化(%SS節(jié)變短)按實(shí)驗(yàn)例1的方法計(jì)算。
每個(gè)實(shí)驗(yàn)組和參比組的動(dòng)物數(shù)不少于5只，而且Tukey′stest和Dunnett′stest用于檢測(cè)測(cè)量值的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
按圖1的形式將結(jié)果未于圖3A和3B(橫坐標(biāo)為時(shí)間(min)，縱坐標(biāo)為%SS)。
在圖中，(1)代表實(shí)驗(yàn)組(“發(fā)明組”，n=5)，(2)代表參比組(n=5)，(3)代表對(duì)照組(給予生理鹽水，n=12)。各圖中橫坐標(biāo)的0-80分鐘部分代表經(jīng)注入給予實(shí)驗(yàn)藥物期；30-50分鐘部分代表局部缺血期；50-80分鐘部分代表再灌流期。
從圖3A中也可清楚看出。在這種急性心肌梗塞模型中，用本發(fā)明藥物的處理組(實(shí)驗(yàn)組)其再灌注后的%SS，與用生理鹽水的對(duì)照組相比，有明顯提高，這表明本發(fā)明藥物能在局部缺血-再灌流后控制stunning心肌而不引起任何不良反應(yīng)。因此，很明顯，本發(fā)明藥物對(duì)于在治療心肌梗塞中機(jī)械性血管再造后的心臟機(jī)能恢復(fù)有很好的效果，因而大大有助于預(yù)后改善。相比而言，如圖3B所示，用核酸成分處理的參比組中得不到如同本發(fā)明的顯著的心臟機(jī)能恢復(fù)效果，并且參比組中的核酸成分不同于作為本發(fā)明活性成分的嘌呤核苷及嘌呤核苷酸，盡管它們同樣都是核酸成分。
工業(yè)適用性根據(jù)本發(fā)明，提供了一種新的心臟恢復(fù)劑，它能抑制或減輕心肌的收縮紊亂，從而保持心臟機(jī)能處于正常狀況而不伴有可能對(duì)心肌代謝有不利影響的副作用。該藥能在機(jī)械性血管再造后的心臟機(jī)能恢復(fù)中產(chǎn)生很好的作用，尤其在心肌梗塞中。
權(quán)利要求
1.一種心臟恢復(fù)劑，它包括至少一種含有嘌呤核苷(腺嘌呤核苷除外)和嘌呤核苷酸作為活性成分的物質(zhì)。
2.如權(quán)利要求1中所述的心臟恢復(fù)劑，其中所說(shuō)的嘌呤核苷是次黃嘌呤核苷。
3.如權(quán)利要求1中所述的心臟恢復(fù)劑，其中所說(shuō)的嘌呤核苷酸是鳥(niǎo)嘌呤核苷5′-一磷酸。
4.如權(quán)利要求1中所述的心臟恢復(fù)劑，它含有次黃嘌呤核苷和鳥(niǎo)嘌呤核苷5′-一磷酸作為活性成分。
5.如權(quán)利要求1至4中任何一項(xiàng)所述的心臟恢復(fù)劑，此外它還含有一嘧啶核苷。
6.如權(quán)利要求5中所述的心臟恢復(fù)劑，其中胞嘧啶核苷和尿嘧啶核苷作為上述嘧啶核苷合并使用。
7.如權(quán)利要求1至6中任何一項(xiàng)所述的心臟恢復(fù)劑，此外它還含有一嘌呤堿。
8.如權(quán)利要求7中所述的心臟恢復(fù)劑，其中所說(shuō)的嘌呤堿是腺嘌呤或次黃嘌呤。
9.如權(quán)利要求1中所述的心臟恢復(fù)劑，它含有次黃嘌呤核苷、胞嘧啶核苷、尿嘧啶核苷、鳥(niǎo)嘌呤核苷5′-一磷酸或其鹽以及胸腺嘧啶脫氧核苷。
10.如權(quán)利要求9中所述的心臟恢復(fù)劑，它含有次黃嘌呤核苷、胞嘧啶核苷、尿嘧啶核苷、鳥(niǎo)嘌呤核苷5′-一磷酸及胞腺嘧啶脫氧核苷的比例(摩爾比)為4∶4∶3∶4∶1。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種心臟恢復(fù)劑，它包括至少一種含有嘌呤核苷和嘌呤核苷酸的物質(zhì)，例如，一種含有摩爾比為4∶4∶3∶4∶1的次黃嘌呤核苷、胞嘧啶核苷、尿嘧啶核苷、鳥(niǎo)嘌呤5′-一磷酸及胸腺嘧啶脫氧核苷的組合物。本發(fā)明的心臟恢復(fù)劑的特征在于其良好的心臟機(jī)能恢復(fù)活性而沒(méi)有副作用的危險(xiǎn)。
文檔編號(hào)A61K45/06GK1113647SQ94190630
公開(kāi)日1995年12月20日 申請(qǐng)日期1994年8月19日 優(yōu)先權(quán)日1993年8月25日
發(fā)明者市原和夫, 橫山弘臣 申請(qǐng)人:株式會(huì)社大制藥工場(chǎng)