專利名稱：含苯并咪唑類驅(qū)腸蟲藥和亞甲二氧苯基類化合物的增效組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含有苯并咪唑類驅(qū)腸蟲藥的藥用組合物(尤其是不僅僅獸醫(yī)應(yīng)用)，以及通過與胡椒基丁醚或其他亞甲基二氧苯基類殺蟲劑增效劑一起應(yīng)用的增效作用。
苯并咪唑類是廣泛用作為控制家畜和農(nóng)業(yè)牲畜體內(nèi)寄生蟲(尤其是線蟲)的熟知的一類驅(qū)腸蟲藥物。阿苯達(dá)唑是用于人的驅(qū)腸蟲藥物。雖然上述藥物成功地被應(yīng)用，但是許多上述苯并咪唑類驅(qū)腸蟲藥在體內(nèi)通過氧化作用過程被降解，結(jié)果加速了它們的排泄，因而限制了其效果，這意味著需要定期的給藥。
此外，某些寄生蟲對特定的苯并咪唑類驅(qū)腸蟲藥具有抗性。
胡椒基丁醚是熟知的殺蟲劑增效劑(見Merck Index 7446)。胡椒基丁醚與其他的亞甲二氧苯基類殺蟲劑增效劑廣泛地與擬除蟲菊酯殺蟲劑一起應(yīng)用。
據(jù)報(bào)道(Food Chem.Toxico1.(1992 Dec)30(12)，1021-30)，通過用微粒體單氧化酶系統(tǒng)的抑制劑(即2-二乙氨基乙基-2，2-二苯基戊酸酯鹽酸鹽和胡椒基丁醚)進(jìn)行預(yù)處理，結(jié)果苯并咪唑類驅(qū)腸蟲劑噻苯噠唑?qū)π“资竽I的急性毒性作用增高。該參考文獻(xiàn)僅限于毒性方面的研究，沒有公開關(guān)于該處理對驅(qū)腸蟲效果的影響。
一般來講，本發(fā)明涉及以下的發(fā)現(xiàn)苯并咪唑類的驅(qū)腸蟲作用可以通過同時(shí)服用亞甲二氧苯基類殺蟲劑增效劑如胡椒基丁醚而提高。
因此，本發(fā)明尤其提供了藥物組合物，該組合物含有驅(qū)腸蟲有效劑量的苯并咪唑類或其前體藥物以及亞甲二氧苯基類增效劑。
所述苯并咪唑類藥物在體內(nèi)尤其易受到氧化降解作用。如果所述苯并咪唑含有一硫代基，那么體內(nèi)的氧化作用通常是這樣進(jìn)行的經(jīng)過亞砜代謝產(chǎn)物(它也可有驅(qū)腸蟲活性)變?yōu)闊o活性的砜。
另一氧化的作用過程包括例如在苯并咪唑環(huán)5位上的羥基化作用。
本發(fā)明還涉及應(yīng)用亞甲二氧苯基類增效劑以增強(qiáng)所述苯并咪唑類或其前體藥物的效果。
此外，本發(fā)明包括治療動物和人體內(nèi)寄生蟲感染的方法，該方法是服用苯并咪唑類或其前體藥物以及亞甲二氧苯基類增效劑。
所述亞甲二氧苯基類增效劑是肝臟胞色細(xì)胞P450體系的抑制劑。許多該類殺蟲劑增效劑(它們本身不具有驅(qū)腸蟲或殺蟲作用)稱作為擬除蟲菊酯類殺蟲劑的增效劑，并且通常將其包括在本發(fā)明內(nèi)。具體的增效劑包括胡椒基丁醚、胡椒基環(huán)己烯酮、羧乙基胡椒基環(huán)己烯酮、芝麻素、正丙基增效劑和增效砜(化學(xué)名為1，2-(亞甲二氧基)-4-[2-(辛基亞硫?；?丙基]苯)。
所述藥用組合物可以包括適用于施藥方法的藥學(xué)上適用的惰性載體或稀釋劑。因此，所述藥用組合物可以經(jīng)口給藥或者非經(jīng)胃腸道給藥(包括皮下注射、肌內(nèi)注射和靜脈注射)。對于經(jīng)口給藥，該藥用組合物可以作為灌服制劑(例如溶液劑或水混懸液劑)。按照已知的制劑技術(shù)，該灌服制劑可以含有合適的混懸劑、防腐劑、增稠劑或乳化劑。經(jīng)口給藥還可以為將所述組合物加到糧食中的方式給藥，或作為食物塊。還可以將所述組合物配制成小丸劑或顆粒劑。特別是給人服用，可以將所述組合物配制成固體單位劑量形式(例如片劑，膠囊劑或扁囊劑)，或配制成液體單位劑量形式(例如含有液體的膠囊劑)。
所述組合物可以作為瘤胃內(nèi)的大丸劑給予反芻動物服用，該大丸劑保留在反芻動物的瘤胃中，并在延長的時(shí)間內(nèi)傳送該組合物。合適的瘤胃內(nèi)的大丸劑在本技術(shù)領(lǐng)域內(nèi)是已知的。
對于非經(jīng)胃腸道給藥，所述組合物可以為無菌溶液劑或混懸液劑，并且可以含有防腐劑和使所述組合物與預(yù)計(jì)的接受者的血液等張的其他物質(zhì)。所述組合物通?？梢詥挝粍┝炕蚨啾秳┝恐糜诜饪谌萜鲀?nèi)。
所述組合物還可以配制成局部給藥制劑(例如糊劑、粘稠的液體或凝膠)，或者為通常所說的沖洗劑(pour-on formulation)，其中有效藥物流過皮膚。
所述組合物還可以配制成直腸給藥、經(jīng)鼻給藥或陰道給藥的劑型。
所述苯并咪唑類藥物可以與亞甲二氧苯基類增效劑一起以單一的組合物形式服用，或者將所述苯并咪唑類藥物與亞甲二氧苯基類增效劑在很短的時(shí)間間隔內(nèi)分別地服用，以致于在接受者的身體內(nèi)這兩種藥物進(jìn)行混合。
另外，所述組合物可以按驅(qū)腸蟲給藥慣用的其他方式給藥。
按照亞甲二氧苯基類增效劑所產(chǎn)生的增效作用，雖然所述苯并咪唑類藥物的用量可以減少，但通常以無毒的常用劑量給予苯并咪唑類藥物。根據(jù)體重，苯并咪唑類藥物一般以1-50mg/kg給藥。另外，亞甲二氧苯基類增效劑的用量取決于苯并咪唑類藥物自身的效果和性質(zhì)，但通常的劑量范圍為0.01-0.5g/kg體重。亞甲二氧苯基類增效劑與苯并咪唑類藥物的比例為10～500∶1，尤其為30～120∶1(按重量比)。
苯并咪唑類藥物可以細(xì)分為不同的類型，例如有含有硫代基的，含有亞砜基的，含有醚基的，以及含有氨基甲酸甲酯的。含有噻唑基團(tuán)的苯并咪唑類藥物(例如噻苯達(dá)唑和坎苯達(dá)唑)是不太好的。
所述苯并咪唑類藥物通常在體內(nèi)經(jīng)歷氧化降解作用，但據(jù)信胡椒基丁醚或其他的亞甲二氧苯基類增效劑具有減輕該氧化降解的作用，因而提高了苯并咪唑類藥物的血漿含量，所以可以延長其滯留的時(shí)間。特別優(yōu)選的苯并咪唑類藥物及其前體藥物包括奈托比胺、非班太爾、阿苯達(dá)唑、阿苯達(dá)唑亞砜、芬苯達(dá)唑、奧芬達(dá)唑、三氯苯達(dá)唑、三氯苯達(dá)唑亞砜、噻苯達(dá)唑、坎苯達(dá)唑、奧苯達(dá)唑和魯苯達(dá)唑。
本發(fā)明組合物尤其不僅僅獸醫(yī)應(yīng)用，一般的動物包括家畜和農(nóng)業(yè)牲畜，尤其是反芻動物，特別是豬、山羊、馬、牛、綿羊、狗、貓和家禽。
該組合物也適合人應(yīng)用，特別適合于對耐藥性的體內(nèi)寄生蟲。胃腸道感染特別有用的組合物含有阿苯達(dá)唑或阿苯達(dá)唑亞砜以及胡椒基丁醚。
所述組合物對體內(nèi)寄生蟲腸蟲，尤其是胃腸道的線蟲、絳蟲和吸蟲是有效的。具體的例子包括鉤蟲病、蛔蟲病、繞蟲病、類園線蟲病和鞭蟲病。
本申請應(yīng)用的術(shù)語前體藥物是本技術(shù)領(lǐng)域熟知的術(shù)語，其意思是指一藥物本身未必是有效的，但它在體內(nèi)可轉(zhuǎn)變?yōu)轵?qū)腸蟲有效的代謝產(chǎn)物。奈托比胺和非班太爾是前體藥物，它們在體內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)楸讲⑦溥蝾惢衔铩?br> 下面僅以實(shí)施例敘述本發(fā)明的具體情況。實(shí)施例1(芬苯達(dá)唑)為了使個(gè)體之間的誤差減至最小，我們的試驗(yàn)方案為交叉給藥設(shè)計(jì)(每種動物用作為其自身的對照)。在交叉給藥設(shè)計(jì)之間有5周沖刷期。在本試驗(yàn)中應(yīng)用6只山羊。
第一階段以7.5mg/kg的劑量經(jīng)口給予芬苯達(dá)唑(Panacur2.5％)。給藥之前和給藥后0.25、0.5、1、2、4、8、12、24、32、48、72和96小時(shí)采集血樣。
第二階段在給予芬苯達(dá)唑(7.5mg/kg)之前1小時(shí)，經(jīng)肌內(nèi)給予動物胡椒基丁醚，劑量為0.5g/kg。如第一階段中一樣采集血樣。
用高效液相色譜分析血漿標(biāo)本中的芬苯達(dá)唑。
從表1所示，將胡椒基丁醚與芬苯達(dá)唑并用，導(dǎo)致血漿濃度-時(shí)間曲線(AUC)下的面積明顯增加，并且也明顯地延長了芬苯達(dá)唑的保留時(shí)間。


圖1列示了單獨(dú)給予芬苯達(dá)唑血漿的芬苯達(dá)唑的濃度(方格)，或芬苯達(dá)唑與胡椒基丁醚并用血漿的芬苯達(dá)唑的濃度(棱形)。
圖2列示了在單獨(dú)給予芬苯達(dá)唑之后有效代謝產(chǎn)物芬苯達(dá)唑亞砜相應(yīng)的含量(空心園圈)，以及與胡椒基丁醚并用有效代謝產(chǎn)物芬苯達(dá)唑亞砜相應(yīng)的含量(實(shí)心園圈)。實(shí)施例2(阿苯達(dá)唑)在本試驗(yàn)中應(yīng)用5只綿羊。
按以上相同的方案進(jìn)行，但驅(qū)腸蟲藥應(yīng)用阿苯達(dá)唑(Valbazen2.5％)，其劑量為7.5mg/kg。用高效液相色譜分析血漿標(biāo)本中代謝產(chǎn)物阿苯達(dá)唑亞砜。
結(jié)果見表1和圖3。
圖3列示了單獨(dú)給予阿苯達(dá)唑血漿的阿苯達(dá)唑亞砜(有效代謝產(chǎn)物)的濃度(方格)，以及與胡椒基丁醚并用阿苯達(dá)唑亞砜(有效代謝產(chǎn)物)的血漿濃度(棱形)。
表1血漿濃度-時(shí)間曲線下的面積(μg.h/ml)有效藥物 單獨(dú)應(yīng)用 有效藥物與胡椒基丁醚并用芬苯達(dá)唑 4.17 16.57芬苯達(dá)唑亞砜 7.72 22.90阿苯達(dá)唑亞砜 25.61 45.41實(shí)施例3(最佳劑量)為了測定胡椒基丁醚與芬苯達(dá)唑的最佳濃度比例進(jìn)行了6階段試驗(yàn)。
在6個(gè)階段給予6只一年齡的黑面綿羊固定劑量(5mg/kg)的芬苯達(dá)唑(Panacur 2.5％)。按表2所列方案，同時(shí)經(jīng)胃管給予胡椒基丁醚。這是指在給予苯并咪唑類藥物的同時(shí)每只綿羊得到0、15、31、63、125和250mg/kg胡椒基丁醚。
按實(shí)施例1應(yīng)用的同樣采血方案進(jìn)行，在本研究的每個(gè)階段之間有4周沖刷期。
在單個(gè)動物中分析所有的合并用藥的比例，因此得到的目標(biāo)劑量比為胡椒基丁醚63mg/kg芬苯達(dá)唑5mg/kg(比例為12.6至1)。
在本試驗(yàn)結(jié)束時(shí)，殺死所有的動物，并進(jìn)行嚴(yán)格的肉眼和病理組織學(xué)檢查。未見異常的肉眼能見到的疾患。病理組織學(xué)檢查的結(jié)果表明沒有明顯的過量用藥的毒性。實(shí)施例4(效果)進(jìn)行本研究是為了測定并用胡椒基丁醚與芬苯達(dá)唑?qū)Ρ讲⑦溥蝾惥哂锌剐缘钠c胃寄生蟲的效果，并且與單獨(dú)應(yīng)用胡椒基丁醚和芬苯達(dá)唑進(jìn)行比較。
將24只寄生胎的首次用作試驗(yàn)的薩?？朔N雜種小羊分配為4組，每組6只。每只小羊經(jīng)口得到6000條對苯并咪唑類藥物具有抗性的普通奧期脫氏線蟲和2400條對苯并咪唑類藥物具有抗性的捻轉(zhuǎn)血矛線蟲。
感染動物28天之后如下述進(jìn)行處理1組 未處理2組 經(jīng)胃管給予胡椒基丁醚(63mg/kg)3組 經(jīng)胃管給予芬苯達(dá)唑(5mg/kg)4組 經(jīng)胃管給予胡椒基丁醚(63mg/kg)和芬苯達(dá)唑(5mg/kg)。
按照實(shí)施例1中應(yīng)用的方案從所有動物中采集血樣。
對所有小羊的糞便取樣并在治療后7天將其全部殺死(35天)。用MeMaster卵計(jì)數(shù)技術(shù)(Gordon和Whitlock(1939)J.Councilfor Scientific and Industrial Res.，12，50)測定類便中線蟲卵數(shù)目，用Ritchie等(1966)(Amer.J.Vet.Res.，27，659-667)的稀釋方法測定普通奧斯脫氏線蟲。測定所有芻胃動物的捻轉(zhuǎn)血矛線蟲的數(shù)目。
結(jié)果表明，單獨(dú)應(yīng)用芬苯達(dá)唑以及合并應(yīng)用胡椒基丁醚和芬苯達(dá)唑，在糞便中卵的數(shù)目分別減少79.7％和98.4％(表3)。與單獨(dú)應(yīng)用芬苯達(dá)唑相比，在減少糞便中卵的數(shù)目方面合并應(yīng)用明顯更有效(P＜0.05)。
既不應(yīng)用胡椒基丁醚也不單獨(dú)應(yīng)用芬苯達(dá)唑，尸體剖檢中發(fā)現(xiàn)明顯地減少了存在于羊芻胃中普通奧斯脫氏線蟲數(shù)目。但是，合并用藥減少了普通奧斯脫氏線蟲84.9％(表4)。
在尸體剖檢中發(fā)現(xiàn)，單獨(dú)應(yīng)用芬苯達(dá)唑以及合并的藥均明顯地減少了捻轉(zhuǎn)血矛線蟲的數(shù)目。但是與單獨(dú)應(yīng)用芬苯達(dá)唑相比，合并用藥明顯更有效(P＜0.005)。單獨(dú)應(yīng)用胡椒基丁醚是無效的(表5)。實(shí)施例5(肝細(xì)胞研究)為了測定胡椒基丁醚和芬苯達(dá)唑(50μmol)的代謝相互作用，應(yīng)用由大鼠中培養(yǎng)的肝細(xì)胞開始進(jìn)行試驗(yàn)。在單獨(dú)給予芬苯達(dá)唑時(shí)，細(xì)胞培養(yǎng)基中芬苯達(dá)唑的濃度約為2μg/ml。在與胡椒基丁醚并用，保持了更高濃度的芬苯達(dá)唑(約3.7μg/ml)。在胡椒基丁醚存在下，亞砜和砜代謝產(chǎn)物的濃度更低。從該試驗(yàn)中得知，胡椒基丁醚通過大鼠肝細(xì)胞抑制芬苯達(dá)唑的氧化代謝作用。實(shí)施例6應(yīng)用奧芬達(dá)唑重復(fù)實(shí)施例5的方法并得到同樣的結(jié)果。實(shí)施例7應(yīng)用阿苯達(dá)唑重復(fù)實(shí)施例5的方法并得到同樣的結(jié)果。實(shí)施例8應(yīng)用三氯苯達(dá)唑重復(fù)實(shí)施例5的方法并得到同樣的結(jié)果。
表2為了測定胡椒基丁醚與芬苯達(dá)唑的最佳比例，滴定試驗(yàn)(實(shí)施例3)的劑量方案如下羊1羊2羊3羊4羊5羊6交叉給藥劑量1 0 250125 63125250215 0250 31 63125331 15 0 15 31 63463 31 15 0 1 31525 63 31250 0 16 250 125 63125250 0表3在治療7天之后羊糞便中卵的數(shù)目，平均值±SD每克糞便中卵的數(shù)目1組 未處理 491±2672組 胡椒基丁醚 483±3423組 芬苯達(dá)唑 100±84*4組 胡椒基丁醚加芬苯達(dá)唑88±20**方差分析表明，與1組(對照組)相比差異顯著(P＜0.005**，P＜0.05*)。
表4治療7天之后殺死的羊中普通奧斯脫氏線蟲的數(shù)目，平均值±SD普通奧斯脫氏線蟲的數(shù)目1組 未處理 2985±6542組 胡椒基丁醚 3783±4413組 芬苯達(dá)唑 2875±13084組 胡椒基丁醚加芬苯達(dá)唑450±565方差分析表明，與1組(對照組)相比差異顯著(P＜0.001)。
表5治療7天之后殺死的羊中捻轉(zhuǎn)血矛線蟲的數(shù)目，平均值±SD捻轉(zhuǎn)血矛線蟲的數(shù)目1組 未處理 345±692組 胡椒基丁醚 320±133*3組 芬苯達(dá)唑 58±294組 胡椒基丁醚加芬苯達(dá)唑 7±8*方差分析表明，與1組(對照組)相比差異顯著(P＜0.001)。
權(quán)利要求
1. 含有驅(qū)腸蟲有效劑量的苯并咪唑類藥物或其前體藥物以及亞甲二氧苯基類增效劑的藥用組合物，條件是該苯并咪唑類驅(qū)腸蟲劑不是噻苯達(dá)唑。
2. 按照權(quán)利要求1所述的組合物，該苯并咪唑類藥物含有硫代基團(tuán)。
3. 按照權(quán)利要求2所述的組合物，其中所述苯并咪唑類驅(qū)腸蟲劑是選自阿苯達(dá)唑、芬苯達(dá)唑和三氯苯達(dá)唑。
4. 按照權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述苯并咪唑類藥物含有亞砜基團(tuán)。
5. 按照權(quán)利要求4所述的組合物，其中所述苯并咪唑類藥物選自阿苯達(dá)唑亞砜、奧芬達(dá)唑和三氯苯達(dá)唑亞砜。
6. 按照權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述苯并咪唑類藥物為氨基甲酸甲酯。
7. 按照權(quán)利要求6所述的組合物，其中所述苯并咪唑類藥物是選自阿苯達(dá)唑、阿苯達(dá)唑亞砜、芬苯達(dá)唑、奧芬達(dá)唑、奧苯達(dá)唑和魯苯達(dá)唑。
8. 按照權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述苯并咪唑前體藥物是選自奈托比胺和非班太爾。
9. 按照上述任何一項(xiàng)權(quán)利要求所述的組合物，其中亞甲二氧苯基類增效劑是選自胡椒基丁醚、羧乙基胡椒基環(huán)己烯酮、芝麻素、正丙基增效劑和增效砜。
10. 按照上述任何一項(xiàng)權(quán)利要求所述的組合物，其中苯并咪唑類藥物或其前體藥物與亞甲二氧苯基類增效劑的比例為1∶10～500(重量比)。
11. 按照上述任何一項(xiàng)權(quán)利要求所述的組合物，該組合物還含有藥用載體。
12. 應(yīng)用驅(qū)腸蟲有效劑量的苯并咪唑類藥物或其前體藥物以及亞甲二氧苯基類增效劑制備具有增效作用的驅(qū)腸蟲有效的組合物。
13. 人或動物的驅(qū)腸蟲治療的方法，該方法包括服用驅(qū)腸蟲有效劑量的苯并咪唑類藥物或其前體藥物以及亞甲二氧苯基類增效劑。
14. 按照權(quán)利要求13所述的方法，其中根據(jù)人或動物體重服用的苯并咪唑類藥物的劑量為1～50mg/kg。
15. 按照權(quán)利要求13或14所述的方法，其中根據(jù)人或動物體重服用的亞甲二氧苯基類增效劑的劑量為0.01-0.5g/kg。
全文摘要
人或動物中應(yīng)用苯并咪唑類藥物(如芬苯達(dá)唑、阿苯達(dá)唑、奧芬達(dá)唑或三氯苯達(dá)唑)驅(qū)腸蟲的效果可以通過應(yīng)用胡椒基丁醚或其他亞甲二氧苯基類增效劑而增強(qiáng)。
文檔編號A61K31/415GK1117267SQ9419109
公開日1996年2月21日 申請日期1994年2月2日 優(yōu)先權(quán)日1993年2月3日
發(fā)明者H·A·本查歐伊, Q·A·麥克爾拉 申請人:英國技術(shù)集團(tuán)有限公司