專(zhuān)利名稱(chēng)：比沙可啶劑型的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及提供結(jié)腸輕瀉作用的比沙可啶的新劑型。發(fā)明的背景比沙可啶，4，4’—(2—吡啶亞甲基)二苯酚二乙酸酯，公開(kāi)于Merck Index，11版(1989)，S.Budavari，編No.1253，第193頁(yè)。適用于緩解便秘的比沙可啶腸衣公開(kāi)于Physician’s Desk Referencefor Non Prescription Drugs，13版(1992)，p.550.比沙可啶在結(jié)腸(大腸)的釋放作為藥物轉(zhuǎn)運(yùn)優(yōu)選方式使比沙可啶系統(tǒng)吸收達(dá)最低限度，公開(kāi)于Roth，W. & K.Beschke，"Pharmacokinetics andLaxative Effect of Bisacodyl after Administration of VariousDosage Forms"，Arzneim.Forsch./Drug Res.，Vol.38(I)，No.4(1988)，pp.570—574.描述比沙可啶活性的其他文獻(xiàn)包括Jauch，R.，R.Hankwitz，K.Beschke，& H.Pelzer，"Bis—(p—hydroxyphenyl)—pyridyl—2—methaneThe Common LaxativePrinciple of Bisacodyl and Sodinm Picosulfate"，Arzneim.—Forsch./Drug Res.，Vol.25，No.11(1975)，pp.1796—1800；Kamm，M.A.，J.E.Lennard—Jones，D.G.Thompson，R.Sob-nack，N.W.Garvie & N.Granowska，"Dynamic Scanning Definesa Colonic Defect in Severe Idiopathic Constipation"，Gut，Vol.29(1988)，pp.1085—1092；Preston，D.E.& J.E.Lennard—Jones，"Pelvic Motility and Response to Intraluminal Bisacodyl in Slow—Transit Constipation"，Digestive Diseases and Sciences，Vol.30，No.4(1985)，pp.289—294；Leng—Peschlow，E.，"Effect ofSennosides A＋B and Bisacodyl on Rat Large Intestine"，Pharma-cology，Vol.38(1989)，pp.310—318.患者使用比沙可啶通常遇到的嚴(yán)重不良反應(yīng)之一是繼發(fā)性腹瀉或反復(fù)腸運(yùn)動(dòng)。
本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種比沙可啶劑型，它對(duì)患者提供輕瀉作用而不出現(xiàn)明顯的副反應(yīng)，如大量的繼發(fā)性腹瀉。
本發(fā)明的又一個(gè)目的是在比已知比沙可啶口服劑型低得多的劑量下提供治療性輕瀉活性。發(fā)明的概述本發(fā)明涉及劑量單位形式的藥物組合物，口服用于人或具有胃腸道(中間有腔，具有小腸和結(jié)腸并且之間連結(jié)起來(lái))的低等動(dòng)物，該藥物組合物包括(a)安全有效量的速溶比沙可啶形式；和(b)一種釋藥材料，在劑型接近小腸和結(jié)腸間的連接處或在結(jié)腸中之前，它能阻止劑型在通過(guò)胃腸道腔時(shí)比沙可啶從劑型釋放到腔道中，然后在接近小腸和結(jié)腸間連接處或在結(jié)腸內(nèi)的腔道中釋放比沙可啶。發(fā)明的詳述比沙可啶是非活性藥物前體，它被小腸刷狀緣酶和結(jié)腸細(xì)菌水解成活性藥物，去乙?；壬晨舌?。去乙?；壬晨舌づc結(jié)腸粘膜接觸，刺激了感覺(jué)神經(jīng)末梢，產(chǎn)生結(jié)腸的推進(jìn)性蠕動(dòng)收縮增多，促進(jìn)內(nèi)容物通過(guò)結(jié)腸的運(yùn)動(dòng)。服用比沙可啶還顯示促進(jìn)結(jié)腸中液體和離子的積聚，此可增強(qiáng)其輕瀉作用。比沙可啶和去乙?；壬晨舌に苄跃?，據(jù)報(bào)導(dǎo)在小腸和結(jié)腸吸收。從小腸的吸收可能大于從結(jié)腸的吸收。
去乙?；壬晨舌づc結(jié)腸腔道粘膜接觸而起作用，因此其輕瀉作用依賴(lài)于在結(jié)腸腔內(nèi)產(chǎn)生足夠的藥物水平。但是，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)伴隨口服比沙可啶的繼發(fā)性腹瀉至少部分是由于吸收的去乙?；壬晨舌さ慕Y(jié)合物的膽汁再循環(huán)而引起，此結(jié)合物被結(jié)腸細(xì)菌裂解成去乙?；壬晨舌r(shí)產(chǎn)生進(jìn)一步的輕瀉作用。因此發(fā)現(xiàn)，理想的是使去乙酰比沙可啶從原口服劑量比沙可啶中的結(jié)腸吸收達(dá)到最低限度，而在結(jié)腸腔中獲得藥物的治療的有效水平。
比沙可啶的混懸液或溶液傳遞到結(jié)腸中產(chǎn)生輕瀉作用。令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，比沙可啶極細(xì)速溶顆粒的混懸液或以溶解形式釋放到結(jié)腸，能在不引起腹瀉繼發(fā)事件的劑量產(chǎn)生最大輕瀉作用。相反，較緩慢溶解的市售比沙可啶混懸液的結(jié)腸釋放明顯地需要較高劑量以產(chǎn)生最大輕瀉作用；且在產(chǎn)生最大輕瀉作用的劑量，較緩慢溶解的市售比沙可啶也引起腹瀉繼發(fā)事件。還發(fā)現(xiàn)，在累加的比沙可啶的溶出和結(jié)腸運(yùn)行加速—輕瀉作用的一種測(cè)量——之間存在直接的關(guān)系。
雖然本發(fā)明不限于特別的機(jī)制，但可以相信，最有效輕瀉作用的速溶比沙可啶的結(jié)腸釋出劑量，其繼發(fā)性腹瀉的消除是由于比沙可啶的衍生化合物的吸收與相繼的膽汁再循環(huán)減少。這看來(lái)因速溶比沙可啶而出現(xiàn)，即使溶解差的藥物其溶出速率的增加通常增加吸收(例如見(jiàn)Fincher，J.H.，"Particle Size of Drugs and Its Relation-ship to Absorption and Activity"，J.Pharm.Sci.，Vol.57，No.11(1968)，p.1825).吸收減少認(rèn)為是以下一種或幾種機(jī)制的結(jié)果，這些機(jī)制是比沙可啶的結(jié)腸釋放；比沙可啶劑量較低；因快速溶出而在結(jié)腸腔內(nèi)迅速達(dá)到藥物治療水平；以及使未吸收藥物從結(jié)腸排泄的藥物松馳效應(yīng)。
本發(fā)明涉及劑量單體形式的藥物組合物，口服用于人或具有胃腸道(中間有腔，具有小腸和結(jié)腸并且之間連結(jié)起來(lái))的低等動(dòng)物，該藥物組合物包括(a)安全有效量的速溶比沙可啶形式；和(b)一種釋藥材料，在劑型運(yùn)行通過(guò)腔道接近或進(jìn)入結(jié)腸時(shí)，它能阻止比沙可啶從劑型釋放到胃腸道腔中，然后在接近小腸和結(jié)腸間連接或在結(jié)腸內(nèi)的腔中釋放各種形式的比沙可啶。
本發(fā)明的方法和制劑包括安全有效量的比沙可啶。本文所用的短語(yǔ)“安全有效量”表示比沙可啶的一種量，在正確的醫(yī)學(xué)評(píng)價(jià)范圍內(nèi)，該量足夠高以使所治病情產(chǎn)生明顯的陽(yáng)性改善，但又足夠低的避免嚴(yán)重的副反應(yīng)(即合理的利益/危險(xiǎn)之比)。比沙可啶的安全有效量隨治療的特殊病情、受治療患者的年齡和身體狀況、病情的嚴(yán)重程度、療程、合并治療的性質(zhì)等因素而異。如上文所指出的，本發(fā)明組合物中比沙可啶的有效劑量較可取的是實(shí)際上低于常規(guī)比沙可啶組合物獲效所需的比沙可啶劑量。
本發(fā)明組合物中比沙可啶的安全有效劑量較佳地向患者胃腸道下部接近小腸和結(jié)腸連接處的腔道內(nèi)或在結(jié)腸內(nèi)局部提供約0.1mg至約50mg比沙可啶。給患者服用的合適比沙可啶量為約0.2mg至約30mg；較合適為約0.5mg至約15mg；更合適為約0.8mg至約10mg；還要更合適為約1mg至約5mg；并且，少于約3mg也合適；更合適的為少于約1mg。本發(fā)明的劑量單位形式以含上述量的單劑比沙可啶為宜。
本發(fā)明組合物的劑量單位形式包含兩種功能性部分(1)速溶比沙可啶形式；(2)一種釋藥材料，它能延緩比沙可啶的釋放，直至劑型通過(guò)胃腸道轉(zhuǎn)運(yùn)到接近小腸和結(jié)腸連接處部位或在結(jié)腸內(nèi)。
如本文所用的，“速溶比沙可啶形式”或“比沙可啶形式”是一種物理形式或制劑的比沙可啶，與常規(guī)比沙可啶制劑相比，它能提高結(jié)腸腔腸液中比沙可啶的溶出速率。如本文所使用的，“常規(guī)比沙可啶制劑”是用平均顆粒大小為約25μm有效直徑或更大的市售比沙可啶制成的比沙可啶固體劑型。市售比沙可啶組合物典型地包以腸溶聚合物或在低于約6.5的pH值不溶解的聚合物的組合物。這種產(chǎn)品的例子為Dulcolax(Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals，Ridgefield，CT)。
較佳的本發(fā)明的速溶比沙可啶形式包括微粉化的比沙可啶。本發(fā)明某些組合物中的所有比沙可啶較可取地實(shí)際上是微粉化的比沙可啶。如本文所使用的，“微粉化比沙可啶”表示細(xì)分的固體比沙可啶。微粉化比沙可啶的顆粒大小分布較佳地為大于90％的顆粒其有效直徑小于10μm，更佳地為大于95％的顆粒其有效直徑小于10μm，還要更佳地為大于99％的顆粒其有效直徑小于10μm。如本文所用的，“有效直徑”表示平均體積經(jīng)其相當(dāng)于與被測(cè)顆粒同等體積的球的直徑。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，微粉化比沙可啶配制到片劑和膠束等常用劑型中時(shí)，與類(lèi)似劑型的常規(guī)比沙可啶制劑相比，它能在結(jié)腸的腸液中迅速溶出。
另一較佳的速溶比沙可啶形式由比沙可啶和環(huán)糊精的包含復(fù)合物組成。更可取的是本發(fā)明某些組合物中的全部比沙可啶實(shí)質(zhì)上摻入此包合物。如本文所使用的，“環(huán)糊精”是指以環(huán)狀物形環(huán)排列的六、七或八個(gè)葡萄糖單體組成的環(huán)狀碳水化合物分子，分別稱(chēng)作α—、β—和γ—環(huán)糊精。參見(jiàn)Pitha，J.，L.Szente & J.Szejtli，"Molecular Encapsulation of Drugs by Cyclodextrins andCongeners"，Controlled Drug Delivery，Vol.1，S.D.Brunk，編，CRC Press，Inc.，Boca Raton，F(xiàn)L，1983.也可通過(guò)添加羥丙基之類(lèi)取代基到環(huán)外側(cè)葡萄糖單體的羥基上對(duì)這些分子進(jìn)行修飾。如本文所使用的，“包合物”表示一個(gè)或多個(gè)比沙可林分子和一個(gè)或多個(gè)環(huán)糊精分子之間的復(fù)合物，其中全部或部分比沙可啶分子存在于環(huán)糊精分子的腔中，而在比沙可啶和環(huán)糊精分子之間不形成共價(jià)鍵。環(huán)糊精和比沙可啶的分子比以約0.5至約30為宜。也可使用環(huán)糊精的混合物。這些環(huán)糊精和比沙可啶的復(fù)合物可用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的很多方法之一進(jìn)行制備，例如將比沙可啶增溶于環(huán)糊精水溶液，然后將形成的溶液噴霧干燥或冷凍干燥，制得包合物干粉。
另一較佳的速溶比沙可啶形式由比沙可啶在水溶性載體中的固體分散體組成，這些水溶性載體為諸如聚乙二醇(分子量大于約1000道爾頓)、普洛沙姆(poloxamer)、檸檬酸、酒石酸、右旋糖—水合物或尿素。較佳的是本發(fā)明某些組合物中全部比沙可啶實(shí)際上均摻入這種固體分散體。水溶性載體與比沙可啶的典型比例(重量∶重量)為約1∶1至約20∶1。固體分散體可用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的很多技術(shù)加以制備，例如溶劑蒸發(fā)、熔融、噴霧干燥或冷凍干燥。溶劑蒸發(fā)技術(shù)包括將水溶性載體和比沙可啶均溶解于揮發(fā)性溶劑，后者通過(guò)蒸發(fā)或噴霧干燥而除去。熔融技術(shù)包括水溶性載體和比沙可啶熔融體的制備，然后固化以制成固體，后者再制成顆粒。也可制成水溶性載體和比沙可啶的水性或水性/水混溶溶劑的溶液，并噴霧干燥或冷凍干燥制得固體分散體，較佳的水溶劑載體是那些又是比沙可啶的溶劑的物質(zhì)如聚乙二醇。這些固體分散體較宜以固態(tài)顆粒(直徑小于約1mm為佳)摻入劑量單位形式。
另一種較好的速溶比沙可啶形式是由其在一種體溫(約37℃)時(shí)為液體，與水混溶的藥用溶劑中的溶液組成。本發(fā)明中的某些制劑中較好的是基本上所有比沙可啶都是以這樣的溶液混入。此溶液的較佳溶劑為聚乙二醇(分子量低于約1000道爾頓)。存在于此溶液中的比沙可啶量將是特定溶劑的函數(shù)，但濃度的典型范圍為從約0.5％至約30％，約1％至20％較好，約5％至約15％更好。
另一較佳速溶比沙可啶形式是比沙可啶的自乳化或自分散脂性溶液。
本發(fā)明中某些制劑中較好的基本上所有比沙可啶是以這樣的脂性溶液混入的。比沙可啶溶解于其中的脂包括，最好主要由一種表面活性劑或表面活性劑的混合物組成，具有下列性質(zhì)的脂(a)37℃時(shí)為均勻的液體，(b)其HLB值約為6至18，和(c)10％濃度時(shí)，在20℃能形成穩(wěn)定的水分散體系。較佳脂類(lèi)還具有下列性質(zhì)(d)10％濃度時(shí)，在20℃溶于異丙醇，和(e)20℃時(shí)，能以1％濃度溶于棉籽油。
這里所用的HLB值是指如Griffin，W.C.，"Classification ofSurface—Active Agents by’HLB’"，Journal of the Society of Cos-metic Chemistry，Vol.1，No.5(1949)，p.311.所描述的分子的親水/親油平衡值。脂的HLB值最好是從10至16。
比沙可啶在此脂性溶液中的濃度為約0.5％至30％較好，約1％至20％更好，約5％至15％最好?？捎糜诒景l(fā)明組合物中的表面活性劑較好的例子包括如下聚氧乙烯山梨醇單酯如聚山梨醇酯80和聚山梨醇酯81，可從ICI Americas，Inc.，Wilmington，Delaware購(gòu)得；PEG—25三油酸甘油酯＊，可從Goldschmidt ChemicalCorp.，Hopewell，Virginia獲得；氧乙烯和氧丙烯的嵌段共聚物如普洛沙姆182＊，普洛沙姆183＊和普洛沙姆184＊，可從BASF Cor-p.，Parsippany，New Jersey獲得；聚烴氧基35蓖麻油＊可從BASF Corp獲得；和油酸聚甘油酯如聚甘油—3油酸酯可從CapitolCity Products Company，Columbus，Ohio獲得；及它們的混合物。(＊見(jiàn)CTFA Cosmetic Ingredient Dictionary，第三版(1984)，N.F.Estrin，P.A.Crosely & C.R.Haynes，Editors，The Cosmet-ic，Toiletry and Fragrance Association，Inc.，Washington，D.C.＊＊見(jiàn)The National Formulary，第17版(1990)，The UnitedStates Pharmacopeial Convention，Inc.，Rockville，Maryland.)本發(fā)明組合物的脂還可包括用于比沙可啶的新脂性溶劑。較佳新脂性溶劑為具有約2至6個(gè)碳原子脂肪鏈的甘油三脂或其混合物。其他較好的親脂性溶劑包括具有約2至10個(gè)碳原子的飽和脂肪直鏈或具有約12至18個(gè)碳原子的不飽和直鏈的單和雙酸甘油酯或它們的混合物。其他較佳親酯性溶劑還有具有約2至4個(gè)碳原子脂肪鏈的檸檬酸三酯。
本發(fā)明中含有由親酯性溶劑和表面活性劑混合物組成的脂的較好組合物中所含的脂包括較好為基本上由約25％至85％的親酯性溶劑和約15％至75％的表面活性劑組成；由約40％至70％的親酯性溶劑和約30％至60％的表面活性劑組成則更好。
由親脂性溶劑和表面活性劑混合物組成的脂的較好的例子包括如下辛酸/癸酸甘油三酯PEG—4復(fù)合物，和甘油辛酸酯/癸酸酯和PEG—8辛酸酯/癸酸酯，可從Gattefosse Corp.，Elmsford，NY.獲得。
本發(fā)明中有用的另一脂性溶液為與聚乙二醇酯交換的甘油三脂組成的脂。此類(lèi)物質(zhì)在37℃時(shí)為液體，其HLB值范圍約為3至7，5至7則較好。
此類(lèi)物質(zhì)的較好例子為通過(guò)天然植物油部分醇解得到的醇解的乙氧基化甘油酯，例如，可從Gattefosse Corp.，Elmsford，NY.獲得商品名為L(zhǎng)abrafil。其較好的例子為L(zhǎng)abrafil 2609，系通過(guò)玉米油與聚乙二醇400部分醇解得到的酵解的乙氧基化甘油酯。
除了前面的比沙可啶速溶制劑外，比沙可啶形式還可包括改善比沙可啶形式性能的輔料。此類(lèi)附加的成分包括，例如，幫助比沙可啶在胃腸液中分散以有助于比沙可啶迅速溶解的分散劑。此分散劑的例子包括HLB值大于約15的表面活性性。其他可選擇的成分包括防腐劑，穩(wěn)定劑，有助于劑型制備的材料，和其他輔料。
本發(fā)明中包含上述比沙可啶固體粒子形式如微粉化的比沙可啶，比沙可啶環(huán)糊精包合物，或顆粒形固體分散體的較好的比沙可啶給藥形式為將上述固體粒子形式的比沙可啶制成硬膠束或壓成片劑。上述比沙可啶固體粒子可與各種輔料混合，如稀釋劑(如乳糖、蔗糖、葡萄糖、淀粉、硫酸鈣、磷酸二鈣，微晶纖維素)；粘合劑(如聚乙烯吡咯烷酮，預(yù)膠化淀粉、明膠，羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素，羥乙基纖維素，羥丙基纖維素)；潤(rùn)滑劑(如硬脂酸，硬脂酸鐵)；崩解劑(如甘醇酸淀粉鈉，交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，交聯(lián)羧甲基纖維素)；助流劑(如霧化硅膠)；和緩沖劑。固體混合物可通過(guò)藥學(xué)科學(xué)領(lǐng)域中所熟知的許多技術(shù)制得，如干燥混合，濕顆粒法，和流床顆粒法，然后用常規(guī)設(shè)備和方法裝入膠束或壓成片劑。任何壓制的片劑較好的是要求制成在腸液中能迅速崩解。
本發(fā)明中包括上述比沙可啶的液體形式如在與水混溶的脂類(lèi)溶劑中的比沙可啶，比沙可啶的脂類(lèi)溶液，或比沙可啶的熔融固體分散體的較好的比沙可啶給藥形式采用常規(guī)設(shè)備和方法裝入硬質(zhì)或軟質(zhì)彈性膠束(SEG)。
在本發(fā)明的組合物中，釋藥材料能防止劑型通過(guò)上消化道(包括口、食道，胃和小腸時(shí)比沙可啶的釋放，直到劑型到達(dá)靠近小腸和結(jié)腸的連接處或在結(jié)腸時(shí)藥物才釋放。這可以防止比沙可啶和/或脫乙?；壬晨舌纳舷牢塍w內(nèi)(和其后代謝結(jié)合物從膽汁的排泄)，和/或上消化道內(nèi)容物中釋放的比沙可啶的稀釋(此可引起到達(dá)結(jié)腸作用部位藥物劑量過(guò)稀)。因此，結(jié)合速溶比沙可啶形式的釋藥材料提供一種傳送濃的比沙可啶形式至結(jié)腸的方法。此可導(dǎo)致更有效的輕瀉作用。同時(shí)降低比沙可啶和/或其代謝物的吸收和減少其吸收后由代謝結(jié)合物膽汁排泄所產(chǎn)生的繼發(fā)性腹瀉。
這里所用的“釋藥材料”是一種材料或一組材料，它們將各種形式的比沙可啶完全包圍在口服前的單一劑量劑型中。本發(fā)明制劑所考慮的釋藥材料包括，或必須包括，例如，包裹普通片或膠束的包衣。釋藥材料也可以是，或必須是膠束殼。釋藥材料還可以包括，或必須包括脈沖式膠束。
釋藥材料的選擇要求各種形式的比沙可啶能在劑型大概到達(dá)小腸和結(jié)腸之間的連接處的時(shí)間或再后面到達(dá)結(jié)腸的時(shí)間釋放。能用于達(dá)到此結(jié)果的釋藥材料包括應(yīng)用于各種形式的比沙可啶的普通劑型如壓制片，硬膠束，和軟彈性膠束的包衣或包覆材料。較好的是包衣材料包括PH—敏感性材料，它們?cè)谖负托∧c的較低PH環(huán)境中保持完整，而在病人的小腸下面部分或結(jié)腸開(kāi)始部分所呈現(xiàn)的PH條件下即崩解或溶解。合適的包衣也可以由不受PH變化的影響，但能在劑型通過(guò)消化道過(guò)程中慢慢溶解或溶蝕了這一類(lèi)釋藥材料的厚度的選擇要求在劑型到達(dá)結(jié)腸所需要的近似時(shí)間后，釋藥材料破壞，釋放出各種形式的比沙可啶。由本節(jié)所述的PH依賴(lài)性釋放和時(shí)間依賴(lài)性釋放機(jī)制相結(jié)合的材料或混合材料所制成的包衣也合適。結(jié)合PH—釋放和時(shí)間依賴(lài)性釋放機(jī)制的較好釋藥材料包括能在小腸上段(十二脂腸)典型的PH而不是在較低的PH溶解的PH敏感性材料的外層包衣，和劑型通過(guò)小腸全長(zhǎng)所須近似時(shí)間后內(nèi)層包衣能破壞的厚度的PH敏感的可溶蝕材料組成的內(nèi)包衣。
本發(fā)明另一釋藥材料包括，或必須包括由顯示上節(jié)所述的pH—釋放和時(shí)間依賴(lài)性釋放機(jī)制或二者結(jié)合機(jī)制的材料制得的膠束殼。這樣的膠殼才可以用于包裹各種比沙可啶形式。
本發(fā)明的又一釋藥材料包括，或必須包括，脈沖式膠束。這里所用的“脈沖式膠束”包括在U.K.Patent Application Nos.2，230，441A and 2，230，442A of National Research Development Corpora-tion，published October 24，1990；and PCT Patent applicationNo.WO 91/12795 of National Research Corporation，PublishedSeptember 5，1991，中所述的膠束。所有這些專(zhuān)利申請(qǐng)具有U.S.專(zhuān)利申請(qǐng)的對(duì)應(yīng)詞，這里用此作為參考。較好的脈沖式膠束包括，或必須包括，水不溶性陽(yáng)性膠殼，水可分散或膨脹的親水性接口，和水溶性陰性膠殼。陽(yáng)性和陰性膠殼最好具有常規(guī)硬膠束陽(yáng)和陰性相區(qū)配膠殼的大小和形狀。
對(duì)本發(fā)明較好的脈沖式單劑量膠束制劑，各種形式的比沙可啶放在具有阻止陽(yáng)性膠殼完全打開(kāi)的親水性接口的陽(yáng)性膠殼中。陰性膠殼則復(fù)蓋接口的暴露部分，并沿陽(yáng)性膠殼的外面柱狀表面延伸。
當(dāng)與消化道體液接觸時(shí)，脈沖式膠束的陰性膠殼溶解，親水性接口開(kāi)始水化。親水性接口的組成和大小的選擇要求在劑型到達(dá)結(jié)腸的近似時(shí)間時(shí)，親水性接口能脫離陽(yáng)性膠殼釋放出各種形式的比沙可啶。
較好的脈沖式膠束釋藥材料另外還包括能在小腸上端(十二脂腸)典型相關(guān)的PH下熔解的PH敏感性材料。它將延緩陰性膠殼的溶解和親水性接口的水化直至劑型從胃排空。在決定陰性膠殼溶解和接口從陽(yáng)性膠殼開(kāi)口處脫離釋放各種的比沙可啶形式之間所需消耗時(shí)間時(shí)，這可消除胃排空時(shí)間所致差異。
上述各種釋藥材料較好是將能在小腸或結(jié)腸所需部位溶解/分散的一種或多種材料制成的含各種形式的比沙可啶的普通片，硬膠束，軟膠束或脈沖式膠束包衣制得。包衣輔助劑如增塑劑和滑石粉可以混入包衣組合物中。壓制片，和軟膠束，硬膠束典型地可在流化床設(shè)備中包衣。片劑和膠束也可典型地在多孔包衣鍋中包衣。片劑還可以采用壓制包衣。
對(duì)制備本發(fā)明單劑量劑型制劑釋藥材料有用的較佳包衣材料包括PH—敏感性聚合物，如聚甲基丙烯酸酯類(lèi)(如EudragitS型，或EudragitL型和S型的結(jié)合物，Rohm Pharma，Darmstadt，WestGermany)，羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯，和蟲(chóng)膠，上面所有聚合物在胃的PH環(huán)境中都不溶，但在PH＞6.5時(shí)都溶解。此類(lèi)PH—敏感性聚合物開(kāi)始溶解的PH和包衣的厚度將決定各種形式的比沙可啶釋放的腸腔部位。典型地講，溶解部位PH高一點(diǎn)以及PH敏感性聚合物量增加會(huì)增加比沙可啶釋放前單位劑量劑型通過(guò)小腸和結(jié)腸的距離。對(duì)本發(fā)明的某些制劑，較好的PH—敏感性腸衣材料只能在大于約6.5的PH條件下才溶解，腸衣材料只在大于6.8的PH條件下溶解更好；只在PH大于約7時(shí)溶解的腸衣材料也較好。特別優(yōu)良的PH敏感性材料是聚甲基丙烯酸酯(EudragitS)其溶解的PH值為約PH7。
本發(fā)明另外較好的單劑量劑型制劑為具有時(shí)間依賴(lài)性釋放包衣的內(nèi)層包衣以及在胃中較低PH環(huán)境中保持完整而在小腸上端(十二脂腸)PH時(shí)崩解和溶解的腸衣材料或組合的腸衣材料組成的外衣包衣的含各種形式比沙可啶的普通片，硬質(zhì)膠束，或軟彈性膠束。
適合于制劑的較好的腸衣材料包括PH敏感性聚合物，如聚甲基丙烯酸酯類(lèi)(如Eudragit L型和L—55型，Rohm Pharma，Darmstadt，West Germany)，鄰苯二甲酸酯酸纖維素，鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素，聚乙酸乙烯鄰苯二甲酸酯，它們?cè)谖傅腜H環(huán)境中不溶而在PH大于約5和小于約6.5的范圍中溶解。這些組合物腸衣包衣的目的是延緩時(shí)間依賴(lài)性釋放包衣溶解/溶蝕的開(kāi)始直至劑型從胃排空。
對(duì)于這樣的組合物較好的時(shí)間依賴(lài)性釋放包衣材料包括纖維素行生物，如甲基纖維素、羧甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素和羥丙基甲基纖維素。這些和其他時(shí)間依賴(lài)性釋放材料的溶出速度主要與PH無(wú)關(guān)而是分子量和取代基取代程度的函數(shù)。時(shí)間依賴(lài)性釋放材料層的厚度，包衣條件，和包衣輔助劑的類(lèi)型和用量也可影響這類(lèi)包衣的溶出速度。時(shí)間依負(fù)性釋放材料的溶出速度結(jié)合劑型通過(guò)腸的速度將控制比沙可啶釋放的腸腔部位。
本發(fā)明的組合物可任意地包含除了比沙可啶以外的活性藥物成分。存在于這些組合物中典型的其他活性藥物成份的非限制性例子及其用量包括如下磺基丁二酸二辛酯鈉，鈣或鉀，約5mg至約500mg，較佳為約50mg至約250mg；約5％至約30％的甘草浸膏，以約10％至約16％較佳；約2mg至約200mg的甘草酸，以約20mg至約100mg較佳；約50mg至約500mg的蘆薈，以約195mg至約325mg較佳；薄荷油，約250mg至約4000mg，約500mg至約2500mg較好；普洛沙姆188，約10mg至約500mg，約100mg至250mg較好；約650mg至約1300mg的姜；約500mg至約40gUSP礦油；約800mg至約20g較好；約500mg至60g蓖麻油，USP，約1g至約45g較好，以及約500mg至約5g氫氧化鎂，約1g至約2.8g較好。
本發(fā)明的另一方面是通過(guò)口服上述制劑為需要的人和低等動(dòng)物提供輕瀉作用的方法?？捎欣匕l(fā)揮比輕瀉作用適應(yīng)癥包括如下便秘，過(guò)敏性腸綜合癥的輔助治療，以及診斷或外科手術(shù)前的清腸。
用本發(fā)明的組合物給病人提供比沙可啶的優(yōu)點(diǎn)是一般能獲得輕瀉作用而沒(méi)有一般比沙可啶制劑所伴有的繼發(fā)性腹瀉。另一優(yōu)點(diǎn)是此輕瀉作用的達(dá)到常比普通的比沙可啶劑快得多。
上述本發(fā)明的組合物在需要輕瀉時(shí)服用較好。用一個(gè)劑量通常足以提供所需的輕瀉作用，但需要時(shí)可連續(xù)服用幾個(gè)劑量。此連續(xù)劑量給病人服用較好的是約8小時(shí)至約24小時(shí)內(nèi)，最多服用4個(gè)劑量。
下列非限制性實(shí)施例提供了本發(fā)明組合物的典型處方，以及用此類(lèi)組合物治療人的疾病的典型方法。實(shí)施例1
比沙可啶形式將市售比沙可啶與乳糖混合，然后在流能磨(e.g.，MicronMaster 01—SDG，The Jet Pulverizer Co.)中，采用使大于99％的顆粒減小到有效直徑小于10μm的條件進(jìn)行研磨，制成微粉化比沙可啶。然后將此微粉化物質(zhì)在常規(guī)的固體混合物中與葡聚糖(der-trates)混合，接著加入預(yù)先混合的微晶纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基纖維素、預(yù)膠化淀粉和霧化硅膠的混合物。然后將硬脂的鎂加到混合物中，再混合。用常規(guī)設(shè)備將所得粉狀混合物壓成片劑。釋藥材料將Eudragit S—100和苯二甲酸二丁酯溶于異丙醇。隨后將滑石粉和氧化鐵加到溶液中，接著用Ultra Turax T25，IKALabortechnik勻化。然后用多孔包衣鍋將得到的混懸液施于比沙可啶形式的壓制片上。實(shí)施例2
比沙可啶形式將市售比沙可啶與乳糖混合，然后在流能磨中，采用使大于99％的顆粒減小到有效直徑小于10μm的條件進(jìn)行研磨，制成微粉化比沙可啶。將此微粉化物質(zhì)與葡聚糖混合，用常規(guī)設(shè)備充填到硬質(zhì)明膠膠束中。釋藥材料將Eudragit S—100和苯二甲酸二丁酯溶于異丙醇。隨后將滑石粉和氧化鐵加到溶液中，接著勻化。然后用多孔包衣鍋將得到的混懸液施于比沙可啶形式的硬質(zhì)明膠膠束上。實(shí)施例3
比沙可啶形式將羥丙基—β—環(huán)糊精溶于水，再加比沙可啶。然后將所形成的溶液/混懸液噴霧干燥，制得部分由比沙可啶在羥丙基—β—環(huán)糊精中的包合物組成的粉狀物。然后用常規(guī)設(shè)備將此粉狀物充填在硬質(zhì)明膠膠束中。釋藥材料將Eudragit S—100和苯二甲酸二丁酯溶于異丙醇。隨后將滑石粉和氧化鐵加到溶液中，接著勻化。然后用裝有Wurster襯墊的流化床包衣機(jī)將所得到的混懸液施于比沙可啶形式的硬質(zhì)明膠膠束上。實(shí)施例4
比沙可啶形式在適度加熱下將比沙可啶溶于聚乙二醇400。然后用常規(guī)設(shè)備將所得溶液充填到軟質(zhì)彈性明膠膠束中。釋藥材料將Eudragit S—100和苯二甲酸二丁酯溶于異丙醇。隨后將滑石粉和氧化鐵和到溶液中，接著勻化。然后用裝有Wurster襯墊的流化床包衣機(jī)將所得到的混懸液施于比沙可啶形式的軟質(zhì)彈性明膠膠束上。實(shí)施例5
比沙可啶形式在適度加熱下將比沙可啶溶于Labrafil2609，然后將所得溶液充填到軟質(zhì)彈性明膠膠束中。給裝裝置將Eudragit S—100和苯二甲酸二丁酯溶于異丙醇。隨后將滑石和氧化鐵加到溶液中，接著勻化。然后用裝有Wurster襯墊的流化床包衣機(jī)將所得到的混懸液施于比沙可啶形式的軟質(zhì)彈性明膠膠束上。
實(shí)施例6
比沙可啶形式將市售比沙可啶與乳糖混合，然后在流能磨中，采用使大于99％的顆粒減小到有效直徑小于約10μm的條件進(jìn)行研磨，制成微粉化比沙可啶。將此微粉化物質(zhì)與葡聚糖(dextrates)混合。釋藥材料將比沙可啶形式充填到脈沖式膠束(Pulsincap，SchererDDS，Ltd.)中，該膠束設(shè)計(jì)成與胃腸道內(nèi)容物接觸約8小時(shí)后釋放其內(nèi)容物。實(shí)施例7<
>比沙可啶形式在適度加熱下將比沙可啶溶于Labrafil2609。釋藥材料將比沙可啶形式充填到脈沖式膠束(Pulsincap)中，該膠束設(shè)計(jì)成與胃腸道內(nèi)容物接觸約6小時(shí)后釋放其內(nèi)容物。將苯二甲酸醋酸纖維素和蓖麻油溶于丙酮，所得溶液用多孔包衣鍋包衣到比沙可啶形式的脈沖式膠束上，從而產(chǎn)生在劑量單位形式到達(dá)小腸上部時(shí)溶解的pH敏感性包衣。
上面描述了本發(fā)明的特殊實(shí)施例，但對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)，顯然可對(duì)本發(fā)明作各種變化和修改，而不脫離本發(fā)明的精神和范圍。所附權(quán)利要求旨在復(fù)蓋本發(fā)明范圍內(nèi)的所有這些修改。
權(quán)利要求
1.一種劑量單位形式的藥物組合物，口服用于人或具有胃腸道(中間有腔，具有小腸和結(jié)腸并且之間連結(jié)起來(lái))的低等動(dòng)物，該藥物組合物包括(a)安全有效量的速溶比沙可啶形式；和(b)一種釋藥材料，在劑型接近小腸和結(jié)腸間的連接處或在結(jié)腸中之前，它能阻止劑型在通過(guò)胃腸道腔時(shí)比沙可啶從劑型釋放到腔道中，然后在接近小腸和結(jié)腸間連接處或在結(jié)腸內(nèi)的腔道中釋放比沙可啶。
2.按權(quán)利要求1所述的組合物，其中比沙可啶形式含微粉化比沙可啶0.1mg—30mg，較佳為0.5mg—15mg，更佳為0.8mg—3mg，微粉化比沙可啶顆粒大小分布為有效直徑小于10μm的顆粒大于90％，較佳為大于99％。
3.按權(quán)利要求1或2所述的組合物，其中比沙可啶形式為壓制片形式。
4.按權(quán)利要求1或2所述的組合物，其中比沙可啶形式為充填固體的硬質(zhì)明膠膠束。
5.按權(quán)利要求1或2所述的組合物，其中釋藥材料包括脈沖式膠束。
6.按權(quán)利要求1或2所述的組合物，其中比沙可啶形式包含比沙可啶環(huán)糊精包合物中。
7.按權(quán)利要求1或2所述的組合物，其中比沙可啶形式包含的比沙可啶在水溶性載體的固體分散體中，該水溶性載體選自分子量大于1000道爾頓的聚乙二醇，普洛沙姆、檸檬酸、酒石酸、右聚糖一小化物和尿素。
8.按權(quán)利要求1或2所述的組合物，其中比沙可啶形式包含的比沙可啶在37℃時(shí)為液態(tài)的水混溶性藥用溶劑的溶液中。
9.按權(quán)利要求1或2所述的組合物，其中比沙可啶形式包含的比沙可啶在自乳化或自分散脂性溶液中，較佳的是其中比沙可啶形式包在軟質(zhì)的膠膠束中。
10.按權(quán)利要求1～9之一所述的組合物，其中釋藥材料含在PH6.5—7，最好是PH7時(shí)溶解的PH敏感性腸溶物質(zhì)。
11.為需要的人和低等動(dòng)物提供輕瀉的方法，其特征在于口服權(quán)利要求1～10之一的組合物。
12.比沙可啶和環(huán)糊精的包合物，較佳的是其中環(huán)糊精與比沙可啶的比例為0.5～30。
全文摘要
本發(fā)明提供結(jié)腸輕瀉作用的比沙可啶新劑型，包括安全有效量的速溶比沙可啶形式和使劑型直接接近小腸和結(jié)腸間連接處或在結(jié)腸內(nèi)方釋放比沙可啶的給藥裝置?？诜景l(fā)明的新劑型可獲得輕瀉作用而沒(méi)有普通比沙可啶制劑所伴有的繼發(fā)性腹瀉，且輕瀉作用的達(dá)到比普通比沙可啶制劑快。
文檔編號(hào)A61K9/50GK1118571SQ94191310
公開(kāi)日1996年3月13日 申請(qǐng)日期1994年2月10日 優(yōu)先權(quán)日1993年2月26日
發(fā)明者P·D·戴維斯, D·J·多布羅齊, G·R·凱爾姆, K·G·曼德?tīng)?申請(qǐng)人:普羅克特和甘保爾公司