專利名稱：用橙皮甙元控制皮脂和治療痤瘡的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及哺乳類皮膚和頭皮的皮脂控制和治療痤瘡的領(lǐng)域。具體地說，本發(fā)明涉及人皮膚和頭皮的皮脂控制和治療痤瘡和相關(guān)的毛囊皮脂腺紊亂的方法。
毛囊皮脂腺是哺乳類皮膚和頭皮上油脂的主要來源，因而，控制皮脂腺活性(皮脂分泌)的益處包括降低毛發(fā)和皮膚的油脂水平。
皮脂分泌也與痤瘡有關(guān)。痤瘡是一種皮脂腺疾病，其特征是粉刺、丘疹、發(fā)炎性結(jié)節(jié)和淺表的充膿囊腫。痤瘡的發(fā)生過程及嚴(yán)重程度取決于激素、角化作用、皮脂形成和細(xì)菌之間的相互作用。痤瘡?fù)ǔＪ甲郧啻浩?，由于血循環(huán)中雄激素水平之增高，使得皮脂腺增大，皮脂的合成活性提高。也可發(fā)生濾泡過度角化，導(dǎo)致毛囊皮脂濾泡的受限制，因而形成粉刺和膿液。粉刺中含有皮脂，蛋白碎屑和厭氧微生物，包括痤瘡丙酸菌。痤瘡丙酸菌在皮脂部位生長旺盛，痤瘡丙酸菌還產(chǎn)生炎癥性的游離脂肪酸(FFA)。游離脂肪酸可以在囊泡壁上引起刺激，使得囊泡壁破裂，進(jìn)而誘導(dǎo)炎癥損傷。在嚴(yán)重情況下，這種損傷愈合時(shí)會(huì)形成瘢痕。
目前治療痤瘡的方法包括對(duì)感染的皮膚的一般局部施用洗液和軟膏，以及定位(點(diǎn))局部治療。用于此類治療的產(chǎn)品包括苯甲酰過氧化物、硫間苯二酚、水楊酸和反式視黃酸。由于藥效光、少美感以及對(duì)于皮脂的產(chǎn)生缺乏作用，使得這些產(chǎn)品的治療價(jià)值受到限制。
降低皮脂產(chǎn)生的其它有效的治療痤瘡的方法包括使用抗雄激素，順式視黃酸。然而由于不希望有的全身性副作用，例如致畸作用，垂體功能障礙和雄性不育瘡，目前的使用只限于酸嚴(yán)重的痤瘡病例?？刮⑸飫┰谥委燄畀徶杏袝r(shí)也是有效的，因?yàn)樗鼈兛煽刂起畀彵峋纳L。由于抗微生物劑不能影響皮脂的產(chǎn)生，故其有效性亦有限。
本發(fā)明之目的是提供哺乳類皮膚痤瘡的治療方法。
可降低皮脂的治療哺乳類皮膚的痤瘡，但無不希望有的與抗雄激素或視黃酸類相關(guān)的全身性副作用的治療哺乳類皮膚痤瘡的方法，也是本發(fā)明的目的。
本發(fā)明的另一目的是通過控制皮脂之生成而減少油脂性皮膚、油脂性頭皮或頭發(fā)的方法。
本發(fā)明的再一目提提供可控制痤瘡丙酸菌生長的治療哺乳類皮膚痤瘡的方法。
本發(fā)明涉及治療易患或已患痤瘡的哺乳類皮膚上痤瘡的方法，該方法包括施用含有安全和有效量的橙皮甙元或其藥用鹽的組合物，橙皮甙元的結(jié)構(gòu)式為
本發(fā)明還涉及由于增加了皮脂的產(chǎn)生而導(dǎo)致哺乳類皮膚和頭皮上出現(xiàn)的油脂狀況的治療方法。
業(yè)已發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明中含有橙皮甙元的組合物可降低皮脂產(chǎn)生，優(yōu)先分配到皮脂腺中以促進(jìn)皮脂抑制活性，控制痤瘡丙酸菌的生長和活性，有抗炎活性，并且缺乏不希望有的與抗雄激素有關(guān)的全身性副作用，此外，橙皮甙元在腸胃道中仍保留蛋白水解活性，因而除可局部給藥外還可以口服劑型有效地被釋放。
這里所用的“局部施用”是指直接施于或涂于外表皮上。
這里所用的“藥用”是指鹽類、藥物、藥品或惰性成分，它們適于與人或低等動(dòng)物的組織接觸，不會(huì)有不適當(dāng)?shù)亩拘?，不相容性、不穩(wěn)定性、刺激性、過敏性反應(yīng)等等，有合理的效果/風(fēng)險(xiǎn)比。
這里用的“安全和有效量”是指在待治療的狀況下，化合物或組合物用量足以能明顯地引起陽性結(jié)果，但在正確的醫(yī)療診斷范圍內(nèi)足以避免嚴(yán)重的副作用(合理的效果/風(fēng)險(xiǎn)比)?；衔锘蚪M合物的安全和有效量將隨待治療的具體狀況，患者年齡、體征、病情、治療持續(xù)時(shí)間，現(xiàn)行治療的性質(zhì)，所用的特定化合物或組合物，所用的特定藥用載體等因素在護(hù)理醫(yī)生的知識(shí)和專門技能內(nèi)而變化。
這里所用的“治療皮脂腺活性”系指防止阻止和(或)中止皮脂的產(chǎn)生。
這里所用的“治療痤瘡”系指防止、阻止和(或)中止痤瘡生成的過程。
這里所用的“痤瘡治療劑”系指能夠防止、阻止和(或)中止痤瘡生成過程的有效成分。有效成分本發(fā)明涉及一種局部施用安全和有效量的橙皮甙元或其藥用鹽治療哺乳類皮膚痤瘡的方法，橙皮甙元的結(jié)構(gòu)為 本發(fā)明也涉及用橙皮甙元來控制皮脂的產(chǎn)生，從而降低哺乳類皮膚和頭皮中的油脂水平。
橙皮甙元的優(yōu)選的藥用鹽包括堿金屬鹽，如鈉和鉀鹽堿土金屬鹽，如鈣和鎂鹽；無毒的重金屬鹽；銨鹽和三烷基銨鹽，如三甲基銨鹽和三乙基銨鹽。
本發(fā)明的方法包括將組合物給哺乳類口服或局部施用于其皮膚和頭皮上，該組合物含有作為治療痤瘡、油性皮膚和頭皮的有效成分的橙皮甙元以及藥用載體。藥用載體除上述的有效成分外，本發(fā)明的藥物組合物主要含有藥用載體。這里所用的“藥用載體”是指一種或多種相容的固體或液體填充稀釋劑或適合于人或低等動(dòng)物服用的封裝物質(zhì)。這里所用的“相容性”是指藥物組合物中的成分能夠與本發(fā)明化合物相兼容和在通常的應(yīng)用條件下沒有使藥物組合物的藥效明顯降低的相互作用。因此，藥用載體必須有足夠高的純度和足夠低的毒性，以使它適于給待治療的人或低等動(dòng)物服用。
可作為藥用載體的某些例子有糖，如乳糖葡萄糖和蔗糖；淀粉如玉米淀粉和馬鈴薯淀粉，纖維素及其衍生物，如羧甲基纖維素鈉，乙基纖維素，纖維素乙酸酯；粉狀西黃蓍膠，麥芽糖，明膠，滑石粉；硬脂酸；硬脂酸鎂；硫酸鈣；植物油如花生油，棉籽油，蔴油，橄欖油，玉米油和可可油；多元醇如丙二醇，甘油，山梨糖醇，甘露糖醇，和聚乙二醇；糖；藻酸；無熱源水；等滲食鹽水溶液；磷酸鹽緩沖溶液；可可豆脂(栓劑基質(zhì))；乳化劑，如吐溫和其它用于藥用制劑中的無毒的相容性物質(zhì)。還可用潤濕劑和潤滑劑如十二烷基硫酸鈉，以及色素，矯味劑，賦形劑，片劑基質(zhì)，穩(wěn)定劑，抗氧化劑和防腐劑。其它相容的藥用添加劑及活性劑(如非甾體抗炎藥，止痛藥；肌肉松弛劑)也可含于本發(fā)明組合物所用的藥用載體中。例如，皆知的局麻藥可含于藥用載體中(例如芐醇，普魯卡因，利多卡因)。
與本發(fā)明化合物合用的藥用載體的選擇，基本上取決于給藥方式。服用本發(fā)明化合物的優(yōu)選方式是口服和局部應(yīng)用，適宜的局部應(yīng)用的藥用載體是那些適用于霜?jiǎng)?、凝膠、溶液、洗劑等基質(zhì)。用于口服的載體是適于制成片劑和膠囊的載體。
與本發(fā)明化合物合用的藥用載體的使用濃度應(yīng)足以產(chǎn)生提供顆粒大小與劑量的關(guān)系。藥用載體的總用量優(yōu)選為大約占本發(fā)明藥物組合物重量和60％到99.99999％，較優(yōu)選的是大約80％到99.99％，更優(yōu)選的是大約90％到99.95％，最優(yōu)選的是大約95％到99.9％，還優(yōu)選的是大約98％到99％。本發(fā)明有代表性的組合物述于后面的實(shí)例中。
適于制備口服和局部施用的劑型單位的藥用載體是本領(lǐng)域已知的。對(duì)它們的選擇取決于次要的考慮，如味道、價(jià)格和(或)貯存穩(wěn)定性，這些對(duì)于本發(fā)明目的不是至關(guān)重要的，本領(lǐng)域的技術(shù)人員是容易完成的。用于本發(fā)明組合物中的藥用載體將于后面詳述。A.口服劑型可使用各種口服劑型，包括固體劑型如片劑、膠囊、顆粒劑、粉劑和微囊。這些口服劑型含有安全有效量，通常至少大約5％，優(yōu)選大約23％到50％。本發(fā)明化合物壓成的片可為素片、糖衣片或包膜片，其中含有粘合劑、潤滑劑、表面活性劑、稀釋劑、崩解劑、色素、矯味劑、防腐劑、流動(dòng)劑和熔融劑。液體口服劑型包括水性和非水性溶液、乳化液、懸浮液和含有適宜的溶劑、防腐劑、乳化劑，懸浮劑，稀釋劑，增甜劑，熔融劑，色列和矯味劑，由非泡騰顆粒重新構(gòu)成的溶液和(或)懸浮液?？诜?yōu)選的載體包括明膠和丙二醇?？捎糜谥苽淇诜┬偷乃幱幂d體和賦形劑的具體實(shí)例敘述于美國專利3903297(Robert，1975年9月2日頒布)，這是引用作為參考文獻(xiàn)。制備固體口服劑型的技術(shù)及組合物由Marshall在“Solid Oral DosageForms”Moderm pharma ceutics Vol.7(Bamker和Rhodes編)1979年P(guān)359～427中敘述了，這里引用作為參考。用于制備片劑(壓制的和模制的)，膠囊(硬和軟膠囊)和丸劑的方法敘述于雷明頓藥物科學(xué)(Arthar Osol編)1980,1553～1593，這里引用作為參考。
優(yōu)選的口服劑型是含有本發(fā)明安全有效劑量的化合物的片劑、膠囊等。優(yōu)選的口劑型每劑量單位含本發(fā)明化合物大約為10mg～3500mg，較優(yōu)選的是大約25mg～1000mg，更優(yōu)選的是50mg～600mg。局部用藥劑型本發(fā)明組合物也可局部用于生物體，即將組合物直接涂布于皮膚上。本發(fā)有所用的局部用組合物包括適于局部施用于哺乳類皮膚上的組合物，該組合物含有安全有效量的橙皮甙元或下述有效成分的混合物以及藥用局部用栽體。本發(fā)明組合物中含有效成分大約0.01％～20％，優(yōu)選為大約0.05％～15％，更優(yōu)選為大約0.2％～10％，還優(yōu)選為大約1％～5％。
本發(fā)明局部用組合物可制成各種藥品形式，它們包括(但不限于)洗劑、霜?jiǎng)⒛z、膏劑、噴霧劑、油膏劑、硬膏劑、凍劑和化妝品。這此藥品劑型可含數(shù)種栽體系統(tǒng)，包括(但不限于)溶液、乳劑、凝膠、固體和脂質(zhì)體。
本發(fā)明局部用組合物為溶液時(shí)，有代表性的是包括藥用水性或有機(jī)溶劑?！八幱糜袡C(jī)溶劑”是指可以分散或溶解橙皮甙元并具有可接受的安全性(如刺激性和致敏性)的溶劑。水是優(yōu)選的溶劑。適宜的有機(jī)溶劑的實(shí)例有丙二醇，聚乙二醇(200～600)，聚丙二醇(425～2025)，1，2，4—丁三醇，山梨醇脂，1，2，6—三醇，乙醇、異丙醇、丁三醇及其混合物。本發(fā)明的這些溶液優(yōu)選含有橙皮甙元大約0.01％到15％，更優(yōu)選為大約0.1％～10％，可接受的含水或有機(jī)溶劑量優(yōu)選為大約80％～99.99％，更優(yōu)選為90％～99％。
若本發(fā)明局部用組合物制成氣霧劑并噴施在皮膚上，則在溶液中加入氣體驅(qū)動(dòng)劑。氣體驅(qū)動(dòng)劑的實(shí)例包括(但不限于)低分子量的氯代或氟代烴。用作氣體驅(qū)動(dòng)劑的更詳盡的說明見Sagarin化妝品科學(xué)與工藝學(xué)，第2版，Vol.2，pp443～465(1972)。
本發(fā)明的局部用組合物可制成含潤膚劑的溶液。這類組合物優(yōu)選含橙皮甙元大約為0.05％～5％，含藥用潤膚劑大約2％～50％。這樣的組合物優(yōu)選用橙皮甙元的脂質(zhì)可溶性鹽，如鈣鹽。
這里所用的“潤膚劑”，是用于預(yù)防或解除皮膚干燥以及保護(hù)皮膚的物質(zhì)。多種適宜的潤膚劑是已知的，可用于此。Sagarin在化妝品科學(xué)與工藝學(xué)，第二版Vol.1，pp32～43(1972)中包括了許多適宜物質(zhì)的實(shí)例，這里引證以備參考。
用溶液載體系統(tǒng)可制成洗劑。有代表性的洗劑中含橙皮甙元大約為0.01％～20％，優(yōu)選為0.1％～10％；含潤滑劑大約1％～20％，優(yōu)選為大約5％～10％；含水量大約50％～90％，優(yōu)選為60％～80％。
另一種用溶液載體系統(tǒng)制成的產(chǎn)品是霜?jiǎng)?。有代表性的霜?jiǎng)┲泻绕み霸蠹s為0.01％～20％，優(yōu)選為大約0.1％～10％；含潤膚劑大約為5％～50％，優(yōu)選為大約10％～20％；含水量大約45％～85％，優(yōu)選為50％～75％。
還有一種用溶劑載體系統(tǒng)制成的產(chǎn)品是油膏劑。油膏劑可含有動(dòng)物或植物油或半固體狀烴類(含油的)作為單基質(zhì)。油膏劑中也可含有吸收性油膏基質(zhì)，該基質(zhì)可吸收水形成乳劑。油膏載體也可以是水溶性的。油膏劑可含橙皮甙元大約0.05％～10％，含潤膚劑大約2％—10％，還有大約0.1％—2％的增稠劑。這里所用的增稠劑的更詳盡的說明見Sagarin著化妝品科學(xué)與工藝學(xué)，第2版，Vol.1，pp72～73(1972)。
若載體制劑為乳劑，在載體系統(tǒng)中含乳化劑優(yōu)選約為1％—10％，較優(yōu)選為大約2％—5％。乳化劑可為非離子型、陰離子型和陽離型三種，適宜的乳化劑的說明例如參見美國專利3755560(Dickert等人1973年8月28日頒布)；美國專利4,421769，(Dixon等人，1983年12月20日頒布)；以及McCutcheon著洗滌劑和乳化劑，北美版(317～324頁(1986)，在此引用以供參考。雖然可用多種乳化劑，但優(yōu)選的乳化劑為陰離子型或非離子型。
洗劑和霜?jiǎng)┛芍瞥扇閯┖腿芤骸Ｓ写硇缘倪@類洗劑含橙皮甙元大約為0.01％到20％，優(yōu)選為大約0.1％～10％；含乳化劑大約為1％～20％，優(yōu)選大約為5％～10％，也可優(yōu)選為大約0.5％～5％。這類霜?jiǎng)┲杏写硇缘暮绕み霸蠹s為0.01％～20％，優(yōu)選為0.1～10％；含潤膚劑大約1％～20％，優(yōu)選為5％～10％；含水大約為20％～80％，優(yōu)選為大約30％～70％，含乳化劑大約為1％～10％，優(yōu)選為大約2％～5％。
水包油和油包水型的單乳劑皮膚保護(hù)制劑如洗劑和霜?jiǎng)┦腔瘖y業(yè)中皆知的，可用于本發(fā)明中。多相乳劑組合物如水包油油包水型(如于1981年3月3日頒布的Fakuda等人的美國專利NO 4254105中所公開的，這里引用以便參考)在本發(fā)明中也是有用的。一般而言，這種單乳劑或多相乳劑中主要成分是水、潤膚劑和乳化劑。
三元乳劑載體系統(tǒng)含有的成分是硅油包水水包油型流體乳劑組合物，是(如于1990年10月20日頒布的Figneroa的美國專利No.4960764中所公開的)也可用于本發(fā)明。該三元乳劑載體系統(tǒng)優(yōu)選與大約0.01％～20％，更優(yōu)選大約0.1％～10％的橙皮甙元組合制成本發(fā)明有用的局部用組合物。
用于局部用組合物中的另一種乳劑載體系統(tǒng)是微乳劑載體系統(tǒng)。這一系統(tǒng)中含角鯊?fù)榇蠹s9％～15％；含硅油大約25％～40％；含脂肪醇大約8％～20％；含聚氧乙烯脫水山梨醇單脂肪酸(可以商品名吐溫購得)或其它非離子型聚合物大約15％～30％；含水大約7％～20％。這樣的載體系統(tǒng)優(yōu)選含橙皮甙元大約為0.1％～10％。
脂質(zhì)體制劑也是本發(fā)明的有用組合物。制備這種組合物可按照Mezei和Gulasekhararn在J.of pharmacentics and pharmaco logyVol.34(1982)，pp473～474所栽的“脂質(zhì)體一外用途徑的選擇性藥物轉(zhuǎn)輸系統(tǒng)”(這里引用以供參考)中所述的方法或其改進(jìn)方法先將橙皮甙元與磷脂如二棕櫚酰磷脂酰膽堿、膽固醇和水混合。用于形成脂質(zhì)體的適宜組合物的表皮用脂質(zhì)可用磷脂代替。然后將該脂質(zhì)體制劑摻混到上述局部用載體系統(tǒng)(例如，凝膠或水包油乳劑)中以制成脂質(zhì)體制劑。最后的制劑含橙皮甙元優(yōu)選大約為0.1％～20％，更優(yōu)選為大約0.1％～10％。局部用脂質(zhì)體的其它組合物和藥學(xué)用途敘述于M.Mezei“作為皮膚用藥的轉(zhuǎn)輸系統(tǒng)的脂質(zhì)體”，Topics inpharmaceutical seiences(D.D.Breimert和P.Speiser編)Eiseier Sci-ence publishers，B.V.New York，NY，1985，pp.345～358，這里引用以供參考。
如果用于本發(fā)明的局部用組合物的劑型是凝膠或化妝膏，則這種組合物可通過加入適當(dāng)量的增稠劑(如上面所公開的)到霜?jiǎng)┗蛳磩┲衼砼渲啤?br> 本發(fā)明的局部用組合物中除上述的成分外，還可含有多種另外的一定濃度的常規(guī)用于局部用組合物中的油溶性物質(zhì)和(或)水溶性物質(zhì)。
在本發(fā)明有用的組合物中也可有各種水溶性物質(zhì)，包括潤濕劑，蛋白質(zhì)、多肽、防腐劑或堿性物質(zhì)。此外，本發(fā)明以局部用組合物中也可含有化妝品常規(guī)用的輔助劑，如染料。遮光劑(如二氧化鈦)，色料和香料。
本發(fā)明局部用組合物也可含有安全有效量的助透劑，助透劑的優(yōu)選含量大約是1％到5％。
其它常規(guī)的護(hù)膚產(chǎn)品的添加劑也可含于本發(fā)明的局部用組合物中。例如，可以使用膠原、透明質(zhì)酸、彈性蛋白、水解產(chǎn)物，櫻草油、西蒙得木油、上皮生長因子，大豆甙原，粘多糖和它們的混合物。
本發(fā)明的局部用組合物中也可含有各種維生素，例如，可以使用維生素A及其衍生物，維生素B2，生物素，泛酸，維生素D和它們的混合物。
洗滌組合物本發(fā)明用于皮膚和頭皮的洗滌組合物中除含有橙皮甙元外，還有化妝品常規(guī)用的表面活性劑?！盎瘖y品常規(guī)用表面活性劑”是指那些不僅是有效的洗滌劑，而且在應(yīng)用時(shí)無毒，無刺激性，無過敏反應(yīng)等的表面活性劑。而且，表面活性劑必須可與橙皮甙元兼容，不會(huì)因相互作用而明顯降低該組合物治療痤瘡和控制皮脂產(chǎn)生的效果。
本發(fā)明的洗滌組合物中含有橙皮甙元優(yōu)選大約為0.01％～20％，更優(yōu)選為大約0.1％～10％，含化妝品用表面活性劑優(yōu)選大約為1％—90％，更優(yōu)選為大約5％—10％。
該洗滌組合物的物理形態(tài)并不十分重要。例如該組合物可以制成香皂，清潔液，洗發(fā)液，清潔膏或摩絲。最優(yōu)選為香皂，因?yàn)樗窍雌つw用的最普通的洗滌劑。沖洗用洗滌組合物，如洗發(fā)液，需要有轉(zhuǎn)輸系統(tǒng)以便足夠量的橙皮甙元沉積到皮膚和頭皮上。優(yōu)選的轉(zhuǎn)輸系統(tǒng)包括用不溶物復(fù)合物。更詳細(xì)的敘述見美國專利4835146(Barford等人，1989年5月30日頒布)，在此引用以供參考。
本發(fā)明組合物中表面活性劑成分可選自陰離子型，非離子型、兩性離子型、兩性型和兩性的表面活性劑，以及這些表面活性劑的混合物。這些表面活性劑對(duì)于洗滌劑領(lǐng)域的技術(shù)人員來說是皆知的。
本發(fā)明的洗滌組合物可任選地含有有效量的常規(guī)用于洗滌組合物的物質(zhì)，可用的表面活性劑的非限定性實(shí)例有異鯨腦制品—20，甲基可可酰?；撬徕c，甲基油酰?；撬徕c，十二烷基硫酸鈉。參見美國專利NO.4800197(Kowcz等人，1989年1月24日頒布)，這里引用以供參考。其它許多表面活性劑的實(shí)例敘述于Mc.Cutcheon著洗滌劑和乳化劑，North America版(1986)，Allured出版公司出版，這里引用以供參考。組合有效成分A.抗炎劑抗炎劑作為有效成分可與橙皮甙元一起治療痤瘡。本發(fā)明的組合物中可加入安全有效量的抗炎劑，優(yōu)選含量為大約0.1％～10％，更優(yōu)選為大約0.5％～5％。組合物中抗炎劑的準(zhǔn)確用量取決于所用的特定抗炎劑，因?yàn)楦鞣N抗炎劑的作用強(qiáng)度變化很大。
可以使用甾類抗類劑其包括(但不限于)皮質(zhì)素類，如氫化可的松，氫化曲安西龍，α—甲基地塞米松，磷酸地塞米松，二丙酸貝可米松，戊酸氯貝他索，地奈德，地塞米松，去氫皮質(zhì)酮乙酸酯，地塞米松，二氯松，二氟拉松二乙酸酯，戊酸二氟可龍，氟曲諾龍，氟氯奈德，氟氫可的松，新戊酸氟米松，氟輕松醋酸酯，氟可丁丁酯，氟可龍，氟潑尼定乙酸酯，氟氫縮松，哈西奈德，醋酸氫化可的松，丁酸氫化可的松，甲潑尼龍，曲安奈德，可的松，可托多松，氟西奈德，乙炔氟氫縮松，甲羥松，安西法爾，安西非特，貝他米松及其各種酯，氯潑尼松，醋酸氯潑尼松，氯可托龍，氯昔諾龍，二氟潑尼酯，氟尼縮松，氟米松，氟培龍，氟潑尼龍，戊酸氫化可的松，環(huán)戊丙酸氫化可的松，氫可他酯，甲潑尼松，帕拉米松，潑尼松龍，潑尼松，二丙酸貝可米松，以及它們的混合物。優(yōu)選的甾類抗炎劑是氫化可的松。
用于組合物的第二類抗炎劑是非甾類抗類劑。這一大類所包括的化合物種類對(duì)于本領(lǐng)域的技術(shù)人員來說是熟知。關(guān)于它們的化學(xué)結(jié)構(gòu)、合成，副作用等詳細(xì)說明可參閱K.D.Rainsford抗炎和抗風(fēng)濕藥物，Vol.I—III，CRC出版社，Boca Scherrer，(1985)；及抗類藥物，化學(xué)與藥理學(xué)，1，R.A.Scherrer，等，Academic Press，NY.(1974)。
本發(fā)明組合物中特定的非甾類抗炎劑包括，但不限于1)奧昔康類，如匹洛昔康，伊索昔康，替諾昔康，舒多昔康和CP—14304；2)水楊酸類，如阿司匹林，二水楊酸，貝諾酯，曲利酯，沙發(fā)潑林，索普林，二氟尼柳，和芬度柳；3)醋酸衍生物，如雙氯芬酸，芬氯酸，吲哚美辛，舒林酸，托美丁，伊索克酸，呋羅芬酸，硫平酸，齊多美辛，阿西美辛，芬替酸，克林酸，奧昔平酸，聯(lián)苯乙酸和酮咯酸；4)滅酸類如甲芬那酸，甲氯芬那酸，氟芬那酸，尼氟滅酸和托芬那酸；5)丙酸類衍生物，如布洛芬，萘普生，苯噁洛芬，氟比洛芬，酮洛芬，非諾洛芬，芬布芬，吲哚洛芬，吡洛芬，卡洛芬，噁丙秦，普拉洛芬，咪洛芬，硫惡洛芬，舒洛芬，阿明洛芬和噻洛芬酸；6)嗓唑類，如保泰松，羥基保泰松，非普拉宗，阿扎丙宗和三甲硫宗。
也可使用這些非留類抗炎劑的混合物以及這些藥劑的藥用鹽和酯，例如，依托芬那酯(氟芬那酸衍生物尤其用于局部用藥，在非留類抗炎劑中，布洛芬，萘普生、氟芬那酸，甲芬那酸，甲氯芬那酸，吡羅昔康和聯(lián)苯乙酸是優(yōu)選的，而更優(yōu)選的是布洛芬，萘普生和氟芬那酸。
最后，所謂“天然”的抗炎劑也可用于本發(fā)明的方法中，例如小燭樹蠟，α—紅沒藥醇，蘆薈，曼吉薩(自茜根屬植物萃取物，尤其是由異葉茜草中萃取物)，古格爾(自commi phora屬植物的蘋取物，尤其是自Commiphora Muknl的蘋取物)。B.視黃酸類本發(fā)明治療痤瘡優(yōu)選的組合物中，視黃酸類，尤其是視黃酸作為有效成分與橙皮甙元合用，加入視黃酸類化合物可提高組合物的抗痤瘡效果。本發(fā)明組合物中可加入安全有效量的視黃酸類，優(yōu)選含量為大約0.001％到0.5％，更優(yōu)選為0.01％～0.1％，這里用的“視黃酸類”，包括天然的和(或)合成的維生素A類似物或視黃醇樣化合物(它們具有維生素A對(duì)皮膚的生物活性)以及這些化合物的幾何異構(gòu)體和主體異構(gòu)體，如全反式視黃酸和13—順式視黃酸。C.抗微生物劑本發(fā)明治療痤瘡優(yōu)選的組合物中加入抗微生物劑與橙皮甙元合用作為有效成分。加入抗微生物劑可提高組合物的治療痤瘡效果，這里用的“抗微生物劑”系指能殺傷微生物、抑制微生物發(fā)育或抑制微生物病理作用的化合物。
本發(fā)明組合物中可加入安全有效劑量的抗微生物劑，優(yōu)選含量為大約0.001％到5％，較優(yōu)選為大約0.01％～2％，更優(yōu)選為大約0.05％～1％，用于本發(fā)明組合物中的優(yōu)選的抗微生物劑是過氧苯甲酰，紅霉素、四環(huán)素，克林霉素、壬二酸和硫間苯二酚。D.抗雄激素本發(fā)明治療痤瘡的優(yōu)選組合物中含有抗雄激素，它與橙皮甙共同作為有效成分。這里用的“抗雄激素”是指通過干擾靶器官中雄激素的作用可糾正與雄激素相關(guān)的疾病的化合物，該靶器官在本發(fā)明中是哺乳類皮膚。
本發(fā)明組合物中可加入安全有效量的抗雄激素，其含量優(yōu)選大約為0.001％～5％，更優(yōu)選為大約0.01～1％。
本發(fā)明組合物的抗雄激素是雄激素受體拮抗劑和52—還原酶抑制劑，這些抗雄激素的實(shí)例更詳述于美國專利NO.4888336Holt，Metcalf和Levy，1989年12月19日頒布；美國專利NO.5110939(Holt，Metcalf和Levy，1992年5月5日頒布；美國專利NO.5120742(Rasmusson和Reynolds，1992年6月9日頒布；和美國專利NO.4859681(Ras—musson和Reynolds，1989年8月22日頒布，所有這些專利在此引用以供參考。也可參見M.Sfewart和P.Pochi“抗雄激素和皮膚”，International Society of Topical Dermatol-ogy，Vol.17，N0.3，PP 167—179(1978)，這里引用以供參考。
用于本發(fā)明組合物的優(yōu)選的抗雄激素是環(huán)丙孕酮醋酸酯，非那留利，氯地孕酮醋酸酯，172—丙美睪酮，172—雌二醇醋酸酯，己二烯雌酚二醋酸酯，雌二醇苯甲酸酯，伊諾特隆醋酸酯，螺內(nèi)酯，112—羥基黃體酮。E.去粉刺藥物本發(fā)明優(yōu)選的組合物中還含有去粉刺藥物，其與橙皮甙元一起作為有效成分。
這里用的“去粉刺藥物”系指能夠破壞掉粉刺的各種化合物。
本發(fā)明組合物中可加入安全有效量的去粉刺藥物，其含量優(yōu)選為大約0.05％～10％，更優(yōu)選為大約0.1％～5％。
本發(fā)明組合物中優(yōu)選的去粉刺藥物是水楊酸。局部用組合物的輸送方法。
用于本發(fā)明方法的局部用組合物可用多種輸送裝置給藥。下面兩個(gè)實(shí)例并非限制性的。藥用洗滌墊本發(fā)明組合物可加入到藥用洗滌墊中。優(yōu)選的洗滌墊包括大約50％至75％(重量)的一層式多層無紡織物材料和大約20％到50％(重量)的含有大約0.01％到10％、優(yōu)選為大約1％到7％的橙皮甙元的由無紡織物材料輸送的液體組合物。這類墊詳述了美國專利NO.4891228(Thaman等人，1990年1月2日頒布)；和美國專利NO.4891227(Thaman等人，1990年1月2日頒布)。這兩個(gè)專利在此引用以供參考。配藥裝置本發(fā)明組合物也可加入到具有軟尖端的或柔性配藥裝置中，并可從中釋放出來。這些裝置可將組合物控釋到皮膚表面，其優(yōu)點(diǎn)是使用者無需直接處理治療用組合物本身。這些裝置的非限定性實(shí)例包括一個(gè)液體容器，有嘴，涂布器、將涂布器固定在容器嘴處的工具和通常關(guān)閉的壓力反應(yīng)閥，當(dāng)給閥施加壓力時(shí)，液體由容器流到涂布器上。液體中優(yōu)選含有橙皮甙元大約為0.01～10％，更優(yōu)選含有大約1％～5％。
這種閥有一隔膜，由彈性的不透過液體的材料構(gòu)成，其上有多個(gè)不互相交叉的弓形窄縫，每個(gè)窄縫有一基底，基底至少與另一個(gè)窄縫相交叉，而每個(gè)窄縫又不與其本身的基底交叉，在基底上配有一個(gè)將容器中的閥安裝在涂布器內(nèi)的工具。這些涂布器裝置的實(shí)例敘述于美國專利NO.4693623(Schwartzman，1987年9月15日頒布)；美國專利NO.4620648(Schwartzman，1987年9月15日頒布)；美國專利NO.3669323(Harker等人，1972年6月13日頒布)；美國專利NO.3418055(Schwartzman，1968年12月24日頒布)；美國專利NO.3410645(Schwartzman，1968年11月12日頒布)；這里引用以供參考。用于本發(fā)明的涂布器的實(shí)例可購自Dab—o—Matic，Mount Vernon，NY。治療痤瘡和控制皮脂的方法本發(fā)明涉及治療哺乳類皮膚和頭皮的痤瘡和控制皮脂的方法。這些方法可包括將有效量的本發(fā)明組合物局部施用到皮膚上，這里用的“有效量”系指足以提供抗痤瘡或控制皮脂效果的用量。該組合物可以適當(dāng)?shù)拈g隔使用數(shù)日，數(shù)周，數(shù)月或數(shù)年由大約每日4次到大約3天1次，優(yōu)選為大約每日三次到隔天一次，更優(yōu)選的是大約每日二次到每日一次，直至已有的痤瘡減退；為阻止痤瘡的發(fā)生，優(yōu)選每日大約2次至隔日一次，更為優(yōu)選的是大約每日一次。為了控制油性皮膚和頭皮，該組合物優(yōu)選用量為大約每日2次到每3天1次，更優(yōu)選為大約隔日一次。
在每次使用時(shí)，有代表性的方法是使施用于皮膚或頭皮表面上的組合物中有效成分橙皮甙元為大約0.001mg～5mg/cm2，優(yōu)選為大約0.01mg～2mg/cm2，也可優(yōu)選為大約0.05mg～1mg/cm2。
也可口服含有安全有效量的橙皮甙元的藥物組合物于適宜的口服藥用載體的制劑。該藥物組合物可以是固體劑型如片劑，硬明膠囊劑，軟明膠囊劑，膨體粉劑和微型膠囊劑。另外，也可以是液體劑型，如水性或非水性溶液，乳液或懸浮液。
橙皮甙元的攝取量取決于該口服藥物組合物的橙皮甙元的生物利用度。有代表性的橙皮甙元用量按每千克體重計(jì)為大約0.1mg/kg到500mg/kg，優(yōu)選為大約1mg/kg到100mg/kg。橙皮甙元的口服劑型用藥方法是大約每日4次到每3日1次。在治療痤瘡時(shí)，優(yōu)選服用橙皮甙元是大約一日三次到隔日1次，更優(yōu)選為大約每日二次或一次。為了控制皮脂，優(yōu)選服用橙皮甙元每日二次到隔日一次，更優(yōu)選為大約每日一次。藥用口服劑型中通常應(yīng)含有橙皮甙元大約為5％到90％。
實(shí)施例下列實(shí)施例進(jìn)一步敘述和說明本發(fā)明范圍內(nèi)的實(shí)施方案，這些實(shí)施例只是為了說明的目的，而不構(gòu)成對(duì)本發(fā)明的限制。在不違背本發(fā)明范圍和實(shí)質(zhì)的情況下可對(duì)本發(fā)明進(jìn)行許多變換?？诜┬蛯?shí)施例1用下列成分經(jīng)常規(guī)混合方法均勻化后制成片劑成份 重量％抗壞血酸 50結(jié)晶性9—麥牙糖32.5玉米淀粉 10橙皮甙元 7.5得到的混合物用沖頭直徑為12mm 20R沖的打片機(jī)打片。產(chǎn)品是含有抗壞血酸和橙皮甙元的易吞咽的維生素組合物。
60Kg體重的成人服用2片，每片含有效成分75mg，隔日服一次，用以治療油性皮膚，直到皮膚癥狀減退。實(shí)施例II用常規(guī)混合法將下列成份混合制成膠囊劑成分 重量(mg)橙皮甙元 50硅石粉30不溶性交聯(lián)聚乙烯基吡咯烷酮30玉米淀粉 20羧甲基纖維素鈉10聚乙烯基吡咯烷酮30000PM 7硬脂酸鎂360Kg體重的成人每天服用1次，每次2個(gè)膠囊，每個(gè)膠囊中含有效成分50mg，用以治療已有的痤瘡。待痤瘡減退時(shí)，減為每日一粒。實(shí)施例III按常規(guī)混合方法，將如下成分混合制成膠囊成分 重量(mg)橙皮甙元 150硅石粉 60玉米淀粉 20羧甲基纖維素鈉 10乳糖 30硬脂酸鎂 3為治療已有的痤瘡給患者每日服用2次，每次一粒。當(dāng)痤瘡消退時(shí)，減為每日一次。局部用劑型實(shí)施例IV按常規(guī)混合方法將如下成分混合制成局部用組合物組合物1 組合物2 組合物3成分(％重量)(％重量)(％重量)橙皮甙元0.1 1.0 10.0乙醇10.0 15.0 15.0甘油1.0 2.0 3.0香料0.2 0.2 0.2水 適量 適量 適量將上述每個(gè)組合物施用于臉上，治療油性皮膚，劑量為0.2ml，每日4次。當(dāng)皮膚油性減少時(shí)，減為每日施用2次。實(shí)施例V按常規(guī)的混合方法制成含有下列組合物的洗劑組合物l 組合物2 組合物3成分(％重量) (％重量) (％重量)羥乙基纖維素0.4 — 0.4無水乙醇15.015.0 15.01，2—丙二醇 — — 30.61，3—丁二醇33.433.4 —對(duì)羥基苯甲酸甲酯0.2 0.2 0.2橙皮甙元1.0 10.0 20.0香料0.5 0.5 0.5水 適量 適量 適量用上述任一組合物涂布于過分油性的頭皮上，涂布量是施使橙皮甙元的沉積量大約為0.06mg/cm2。每日施用一次。當(dāng)頭皮油性減少時(shí)，每隔日用一次。實(shí)施例VI按常規(guī)混合方法將如下的成分混合制成油包水型乳劑成份 ％重量油相脫水山梨醇單油酸酯 20.0Quaternium—18—Hectonite 5.0液體石蠟 60.0橙皮甙元 15.0水相黃蓍膠 1.0防腐劑 0.3香料 0.2氯化鈉 適量制備乳劑的方法是將10份油相在攪拌下慢慢加到90份(體積比)水相中，為治療已有的痤瘡，在皮膚上涂以乳劑，使橙皮甙元沉積量為0.02mg/cm2。所用的乳劑宜每日約2次。實(shí)施例VII將如下成份混合制成水包油型乳劑成份 ％重量油相鯨蠟醇 5.0硅油，200流體 1.0肉豆蔻酸異丙酯 2.0硬脂?！?—乳酸鈉 2.0橙皮甙元 8.0水相丙二醇 5.0檸檬酸鈉 0.2香料 0.1水 適量霜?jiǎng)┑闹品ㄊ菍⒂拖嗷旌希訜岬?5℃，水相合并后加熱到70℃。適當(dāng)攪拌下將水相加到油相中，冷卻時(shí)徐徐攪拌。局部施用此霜?jiǎng)┻m于治療痤瘡和控制皮脂，在治療油性皮膚時(shí)，用霜?jiǎng)┝渴鞘蛊つw上沉積的橙皮甙元大約為0.04mg/cm2，用法是大約每日一次，當(dāng)皮膚油性減少時(shí)，減為隔日1次。實(shí)施例VIII按常規(guī)混合方法將各組合物中的成分混合制備如下的洗劑
組合物1 組合物2 組合物3成分(％重量) (％重量) (％重量)過氧化苯甲酰 2.0 5.0 10.0無水乙醇 40.0 40.0 40.0丙二醇 25.0 25.0 25.0橙皮甙元 10.0 5.0 0.5香料 0.2 0.2 0.2水 適量 適量 適量將上述任何一種組合物施用于面部，每次0.2ml，每日4次，治療已有的痤瘡，當(dāng)痤瘡減退時(shí)，減為每日1次。實(shí)施例IX用常規(guī)混合方法將各組合物中的成分混合制備如下的洗劑組合物1 組合物2 組合物3成分(％重量)(％重量)(％重量)水楊酸0.5 2.0 5.0無水乙醇 40.040.040.0丙二醇25.025.025.0橙皮甙元 10.01.0 5.5香料 0.2 0.2 0.2水適量 適量適量為治療已有的痤瘡，上述任何一種組合物可用于患處，使皮膚上沉積的橙皮甙元為大約0.06mg/cm2，每日1次。實(shí)施例X用常規(guī)混合方法將各組合物中的成分混合制備下面的洗劑組合物1 組合物2 組合物3成分(％重量)(％重量)(％重量)紅霉素 0.52.0 4.0無水乙醇40.0 40.040.0丙二醇 25.0 25.025.0橙皮甙元10.0 1.0 5.0香料0.20.2 0.2水 適量 適量適量為治療過分的油性頭皮，上述任何一種洗劑的用量是使頭皮上沉積的橙皮甙元為0.02mg/cm2，每隔2天用1次。實(shí)施例XI用常規(guī)混合方法將各組合物中的成分混合制備如下的洗劑組合物1 組合物2 組合物3成分(％重量)(％重量)(％重量)環(huán)丙孕酮 0.5 1.05.0無水乙醇 40.040.0 40.0丙二醇 30.030.0 30.0橙皮甙元 5.0 1.0 5.0香料 0.2 0.2 0.2水適量 適量 適量為治療已有的痤瘡，上述任何一種洗劑的用量為橙皮甙元在皮膚上的沉積量為0.06mg/cm2，每隔3天用1次。實(shí)施例XII用常規(guī)混合方法將各組合物中的成分混合制備如下的洗劑組合物1組合物2組合物3成分(％重量) (％重量) (％重量)壬二酮1.05.020.0無水乙醇 40.0 40.0 40.0丙二醇25.0 25.0 25.0橙皮甙元 10.0 2.05.0香料 0.20.20.2水適量 適量 適量為治療油性皮膚，上述任何一種洗劑的用量為涂于面部0.2ml，每日3次。當(dāng)皮膚油性減少時(shí)，改為每日1次。實(shí)施例XIII用常規(guī)混合方法，混合以下成分，制備洗發(fā)液成分 ％重量三乙醇胺十二烷基硫酸鹽 17.0椰子二乙醇酰胺 2.0羥丙甲基纖維素10.2玉米漿(80％固體)230.0二甲基聚硅氧烷 1.0陽離子型纖維素30.5乙醇(SDA 40)9.0乙烯基羧基聚合物40.7橙皮甙元5.0香料、色素、防腐劑 1.0水 適量酸或堿，調(diào)至pH6.5注1.Methocel E4M(Dow Chemical)2.42右旋糖等價(jià)物(斯特雷1300)3.聚合物JR4004.Carbopol 941(BF Goodrich)為治療油性頭皮，每隔天用1次，一次用0.5ml，然后洗掉。實(shí)施例XIV按常規(guī)混合方法將如下的成分混合制成生發(fā)液成分 ％重量橙皮甙元 2.0焦谷氨酸甲酯10.0乙醇40.0香料0.3水 適量每3天用一次，以治療油性頭皮，每次大約0.4ml。用后使生發(fā)液保留于頭發(fā)上。
雖然已敘述了本發(fā)明的特定實(shí)施方案，但對(duì)本領(lǐng)域的技術(shù)人員來講，顯然可在不違背本發(fā)明的范圍和實(shí)質(zhì)的情況下對(duì)本發(fā)明進(jìn)行各種改變或改進(jìn)。在所附的權(quán)利要求中正是要包括對(duì)本發(fā)明的各種改進(jìn)。
權(quán)利要求
1.其特征在于含有安全有效量的如下結(jié)構(gòu)的優(yōu)選0.01％～20％，更優(yōu)選0.05％～15％橙皮甙元或其藥用鹽的安全有效量的組合物用于制造治療哺乳類皮膚的痤瘡的藥物組合物的用途。
2.權(quán)利要求1的用途，其中組合物的口服量按哺乳類體重計(jì)應(yīng)為0.1mg/kg—500mg/kg，優(yōu)選為1mg/kg～100mg/kg。
3.權(quán)利要求1的用途，其中組合物被局部施用于哺乳動(dòng)物的皮膚上。
4.權(quán)利要求1或3的用途，其中組合物用量為使橙皮甙元在皮膚上的量為0.001mg/cm2～5mg/cm2皮膚，優(yōu)選為0.01mg/cm2～2mg/cm2皮膚。
5.權(quán)利要求1、3或4中任何一項(xiàng)的用途，其中由如下組成的藥用墊來轉(zhuǎn)運(yùn)組合物a)50％～75％(重量)的一層或多層無紡織物材料；b)25％～50％(重量)的液體組合物，該液體組合物由無紡織物材料輸送，該液體組合物中含有0.01％～10％，優(yōu)選1％～7％(重量)的橙皮甙元或其藥用鹽。
6.權(quán)利要求1、3或4中任何一項(xiàng)的用途，其中組合物由液體配藥裝置輸送，該裝置包括a)帶嘴的液體容器；b)軟的多孔頭的涂布器和液體容器的終端；c)在容器嘴處固定涂布器的工具；和d)液體組合物，可由液體容器經(jīng)涂布器輸送到皮膚和頭皮上，該液體組合物含有0.01～10％，優(yōu)選1％～5％的橙皮甙元或其藥用鹽。
7.其特征在于含安全有效量的、優(yōu)選0.01％～20％、更優(yōu)選0.05％～15％的結(jié)構(gòu)式如下的橙皮甙元或其藥用鹽的安全有效量的組合物用于制造預(yù)防或治療哺乳類皮膚或頭皮的過盛皮脂腺活動(dòng)的用途。
8.權(quán)利要求7的用途，其中組合物的口服量按體重計(jì)應(yīng)為0.1mg/kg～500mg/kg，優(yōu)選為1mg/kg～100mg/kg。
9.權(quán)利要求7的用途，其中局部施用于哺乳類皮膚或頭皮上的組合物用量為0.001mg/cm2～5mg/cm2皮膚，優(yōu)選為大約0.05mg/cm2～1mg/cm2皮膚。
10.權(quán)利要求7或9的用途，其中組合物由如下組成的藥用墊來輸送a)50％～75％(重量)的一層或多層無紡織物材料；b)25％～50％(重量)的可由無紡織物材料輸送的液體組合物，該液體組合物含有0.01～10％，優(yōu)選1％～7％(重量)的橙皮甙元或其藥用鹽。
11.一種藥用墊，其組成為a)50％～75％(重量)的一層或多層無紡織物材料；b)25％～50％(重量的可由無紡織物材料輸送的液體組合物，其含有i)0.01％～10％(重量)的橙皮甙元或其藥用鹽；ii)局部用水性載體。
12.權(quán)利要求11的藥用墊，其中液體組合物含有大約1％～7％(重量)的橙皮甙元或其藥用鹽。
13.一種液體配藥裝置，其構(gòu)成是a)帶嘴的液體容器；b)軟的多孔頭的涂布器和液體容器的終端；c)在容器嘴處固定涂布器的工具；和d)可自液體容器經(jīng)涂布器輸送到皮膚上的液體組合物，該液體組合物含有0.01％到10％的橙皮甙元或其藥用鹽。
14.權(quán)利要求13的配藥裝置，其中液體組合物含有1％～5％的橙皮甙元或其藥用鹽。
15.一種用于局部施用于哺乳類皮膚上治療痤瘡的組合物，該組合物包括a)安全有效量的具有如下結(jié)構(gòu)的橙皮甙元或其藥用鹽； b)安全有效量的一種或多種選自環(huán)丙孕酮乙酸酯，過氧化苯甲酰，紅霉素和壬二酸的化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及治療哺乳類皮膚和頭皮的痤瘡和控制皮脂的方法，該方法包括服用具有式(I)的橙皮甙元或其藥用鹽。
文檔編號(hào)A61P17/00GK1123523SQ94192122
公開日1996年5月29日 申請(qǐng)日期1994年4月11日 優(yōu)先權(quán)日1993年4月20日
發(fā)明者R·瓦倫, A·T·阿卡迪里 申請(qǐng)人:普羅克特和甘保爾公司