專利名稱：固溶體形式的制劑的制作方法
說明書本發(fā)明涉及固溶體形式的新型制劑，包含a)1-90％(重量)選自雜環(huán)取代的烷氧基香豆素或用磺酸酯化了的羥基香豆素的香豆素衍生物A作為活性物質(zhì)，和b)10-99％(重量)的至少一種水溶性聚合物B作為載體物質(zhì)。
本發(fā)明還涉及這種制劑的制備方法以及其作為藥物的應(yīng)用。
其中有活性物質(zhì)均勻地分散在水溶性聚合物中的制劑在許多實施方案中一般是已知的。例如EP-A 240773、EP-A 462066、EP 521310和Drug Development和Industrial pharmacy，6(2)，137-160(1980)中描述了包含羥基丙基甲基纖維素或聚乙烯吡咯烷酮作為載體物質(zhì)的制劑。
雜環(huán)取代的烷氧基香豆素R RI，RII，RIII，RIV＝取代基Het＝包含雜環(huán)基的N，S和O和羥基香豆素的磺酸酯 RI，RII，RIII＝取代基以及包含這些物質(zhì)作為活性物質(zhì)的藥物制劑是已知的，US-A 5073563中建議用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疾病，尤其是神經(jīng)變性病和帕金森氏綜合癥，而EP-B 111746中提議用于治療心理障礙，尤其是抑郁癥。這些活性物質(zhì)和在該文中描述的其按配方配制成的制劑的缺點，是由于其低的水溶性在生物利用度方面是不令人滿意的。因此，這些以晶形存在的香豆素衍生物在服用后不完全被吸收和僅僅極緩慢地被吸收。
因此，本發(fā)明的任務(wù)是提供固溶體形式的制劑，它具有良好的溶解性和生物利用度以及快速吸收香豆素衍生物A。
因此我們發(fā)現(xiàn)了開頭定義的制劑。
本發(fā)明進一步涉及其制備方法，其作為藥物的應(yīng)用以及其劑量形式。
本發(fā)明的制劑包含a)1～90％(重量)，優(yōu)選10～40％(重量)的選自雜環(huán)取代的烷氧基香豆素或用磺酸酯化了的羥基香豆素的香豆素衍生物A作為活性物質(zhì)，和b)10-99％(重量)，優(yōu)選60～90％(重量)的至少一種水溶性聚合物B作為載體物質(zhì)。
作為雜環(huán)取代的烷氧基香豆素A′，可以考慮US-A 5073563列舉的化合物，在此，優(yōu)選適用的是具有噻二唑基作為雜環(huán)取代基的和在引證的文獻中要求的那些物質(zhì)。尤其合適的是——4-三氟甲基-7-(2-甲基-1，3，4-噻二唑-5-基)-
甲氧基香豆素——3，4-二甲基-7-(2-異丙基-1，3，4-噻二唑-5-基)-甲氧基香豆素——3，6-二氯-4-甲基-7-(2-環(huán)丙基噻唑-4-基)-甲氧基香豆素——3，4-二甲基-7-(2-甲基噻唑-4-基)-甲氧基香豆素——3，4-二甲基-7-(2-苯基噻唑-4-基)-甲氧基香豆素——3，4-二甲基-7-(2-芐基噻唑-4-基)-甲氧基香豆素——3，4-二甲基-7-(2-異丙基噻唑-4-基)-甲氧基香豆素——3，4-二甲基-7-(2-環(huán)丙基噻唑-4-基)-甲氧基香豆素——3，6-二氯-4-甲基-7-(2-異丙基噻唑-4-基)-甲氧基香豆素——6-溴-3-氯-4-甲基-7-(2-異丙基噻唑-4-基)-甲氧基香豆素合適的磺酸酯化了的羥基香豆素A″是EP-B 111746中描述的化合物。
按照本發(fā)明的原理特別合適的是含有雜環(huán)取代的烷氧基香豆素A′類中的3，4-二甲基-7-(2-異丙基-1，3，4-噻二唑-5-基)-甲氧基香豆素A′/1 和含有用磺酸酯化了的羥基香豆素A″類中的7-羥基-3，4-二甲基香豆素-乙烷磺酸酯A″/1 作為活性物質(zhì)的制劑。
可提及的水溶性聚合物B是——烷基纖維素，如甲基纖維素——羥基烷基纖維素，如羥基甲基-、羥基乙基-、羥基丙基-和羥基丁基纖維素——羥基烷基烷基纖維素，如羥基乙基甲基-和羥基丙基甲基纖維素——羧基烷基纖維素，如羧甲基纖維素——羧烷基纖維素的堿金屬鹽，如羧甲基纖維素鈉——羧烷基纖維素酯——N-乙烯基吡咯烷酮-乙烯基乙酸酯共聚物——聚乙烯基吡咯烷酮——聚乙烯醇——聚丙烯酸和其鹽——聚甲基丙烯酸和其鹽——聚烯化氧，如聚乙環(huán)氧乙烷和聚環(huán)氧丙烷以及環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷的共聚物——多糖，如藻酸，其堿金屬的鹽和銨鹽，角叉菜膠，半乳甘露聚糖，黃蓍膠，瓊膠，阿拉伯樹脂，瓜耳膠和黃原膠——殼多糖衍生物，如脫乙酰殼多糖——果膠，如鈉羧甲基酰基果膠——淀粉以及這些水溶性聚合物的混合物。
聚合物B優(yōu)選的為甲基纖維素，羥丙基甲基纖維素，羥丙基纖維素，聚乙烯吡咯烷酮和N-乙烯吡咯烷酮/乙烯基乙酸酯共聚物，尤其是聚乙烯吡咯烷酮和40-70％(重量)N-乙烯吡咯烷酮和30-60％(重量)乙烯基乙酸酯的共聚物。
水溶性是指至少0.5g，優(yōu)選地2g的聚合物在20℃下以膠體或凝膠形式溶解在100g水中。
當(dāng)活性物質(zhì)在聚合物基質(zhì)中主要以分子分散體的形式分散時，有固溶體存在(J.Pharm.Sci.60，1281-1302，1971)。
為了制備本發(fā)明的制劑，可將香豆素衍生物A直接以物理混合物的形式與聚合物B熔化或與已經(jīng)存在的聚合物熔體混合。
另外，香豆素衍生物A與熔體的混合是按已知方法在擠壓機、優(yōu)選地在單或雙螺桿擠壓機中于50～200℃的溫度下進行混合。為獲得本發(fā)明的制劑，包含聚合物熔體的香豆素A的成形，例如可通過按EP-A 240906描述的方法壓延加工擠出物，經(jīng)及按DE-A 3830355公開的方法用旋轉(zhuǎn)刀粉碎擠出物來進行，這些塊料具有相同的體積(但仍然是可形變的)和固化的表面，接著用常規(guī)的制片機壓制成片。
活性物質(zhì)與熔體的混合也可在其它對此合適的裝置中進行，人們通常用這種裝置加工塑料，例如壓延機和注射模型成形機。
為了制備本發(fā)明的制劑，還可將溶解在揮發(fā)性溶劑中的香豆素衍生物A與聚合物熔體混合。此外，也可將香豆素衍生物A與聚合物B一起溶解在揮發(fā)性溶劑中，接著蒸發(fā)掉溶劑，獲得它們的混合物。就熔體而論，將經(jīng)冷卻的殘余物在常規(guī)裝置中成形情況下進一步加工成固體劑量形式。
在某些情況下，在適用的成形之前，將熔融形式或溶液形式的A和B的混合物，涂敷在細分散的、多孔的載體(例如硅膠)上以及例如與環(huán)糊精和其衍生物形成包合物。
此外，本發(fā)明的制劑包含至多約60％(重量)的常用藥物輔劑如填料，潤滑劑，脫模劑，流動調(diào)節(jié)劑，增塑劑，顏料和穩(wěn)定劑。這些用量和下文指定的用量在各種情況下均基于制劑的總重量(＝100％)。
可提及的填料的例子是鎂、鋁、硅和鈦的氧化物，以及乳糖、甘露糖醇、山梨醇、木糖醇、季戊四醇和其衍生物，其填料的用量為約0.02～50，優(yōu)選地為0.2～20％(重量)。
可提及的流動調(diào)節(jié)劑的例子是長鏈脂肪酸的單-、雙-和三酸甘油酯，如C12-、C14-、C16-和C18-脂肪酸，蠟，如巴西棕櫚蠟和卵磷脂，其用量為約0.1～30，優(yōu)選地為0.1～5％(重量)。
可提及的增塑劑的例子是除了低分子量的聚烯化氧，如聚乙二醇，聚丙二醇和聚乙烯丙二醇外，還包括多元醇如丙二醇，丙三醇，季戊四醇和山梨醇以及二乙基磺基琥珀酸鈉，甘油的單-、二-和三乙酸酯和聚乙二醇硬脂酸酯。此外，增塑劑的用量為約0.5～15，優(yōu)選地為0.5～5％(重量)。
可提及的潤滑劑的例子是鋁或鈣的硬脂酸鹽以及滑石和硅，此外，其用量約為0.1～5，優(yōu)選地為0.1～3％(重量)。
可提及的穩(wěn)定劑的例子是抗光劑，抗氧化劑，游離基清除劑和抗微生物侵蝕的穩(wěn)定劑，其用量優(yōu)選地為0.01～0.05％(重量)。
可將輔劑混合在香豆素衍生物A的聚合物B的熔體或溶液中。還可將輔劑與香豆素衍生物A一起摻入到聚合物B的聚合物熔體或溶液中。此外，可直接將輔劑、香豆素衍生物A和聚合物B的混合物熔化或一起溶解在溶劑中。一般地是將輔劑，香豆素衍生物A和聚合物B的物理混合物一起熔化。
將本發(fā)明的制劑用作藥物，并且以粉末、顆粒、片劑、小丸、栓劑或膠囊的形式使用。
對于口服制劑，推薦按已知方法用著色涂層涂敷制劑以改善其外觀，著色涂層例如是二氧化鈦和彩色顏料。為了改善口感。合適的涂層是例如葡萄糖，蔗糖，木糖醇和甘露糖醇。
固溶體形式的新型制劑與現(xiàn)有技術(shù)相比具有下列優(yōu)點，香豆素衍生物A較好地釋放，結(jié)果明顯地提高了生物利用度和吸收。在聚合物載體B中幾乎均勻分布的香豆素衍生物A與結(jié)晶形的香豆素衍生物A相比改善了溶解性。
實施例1-9用于制備本發(fā)明制劑的活性物質(zhì)是A′/1 3，4-二甲基-7-(2-異丙基-1，3，4-噻二唑-5-基)-甲氧基香豆素和A″/ 17-羥基-3，4-二甲基香豆素乙烷磺酸酯它們是按US-A 5073563或EP-B 111746描述的方法合成的。
使用下面市售獲得的聚合物B(相對粘度按ASTM D 2365-72毛細管法測定的(Europaisches Arzneibuch，Bd.III.，S，37))。B/1 60％(重量)N-乙烯基吡咯烷酮(NVP)和40％(重量)乙酸乙烯酯的共聚物；V＝1.18-1.31厘泊(1％水溶液，25℃)BASF公司的KollidonVA64)。B/2 聚乙烯基吡咯烷酮；V＝1.430-1.585厘泊(5％水溶液，25℃)(BASF公司的Kollidon17PF)。B/3 聚乙烯基吡咯烷酮；V＝1.201-1.276厘泊(1％水溶液，25℃)BASF公司的Kollidon30)。(V＝粘度)使用下面的物質(zhì)作為輔劑；C/1 聚環(huán)氧乙烷，Mw＝6000(BASF公司的LutrolE6000)。C/2 聚環(huán)氧乙烷，Mw＝1500(BASF公司的LutrolE1500)。C/3 乳糖一水合物，細粉末；根據(jù)DAB，Ph Eur，BP，USP(Meggle公司)(Mw＝平均分子量，平均重量)將實施例1-6和9中指定量的香豆素衍生物A、聚合物B和部分輔劑C混合，接著加入到雙螺桿擠壓機中，并經(jīng)60～130℃的5個溫度區(qū)擠出。將產(chǎn)生的聚合物條狀物填入軋輥體中凸凹彼此相對的壓延機中，形成1000mg片。獲得淡黃色的、透明的片。
在實施例1-6中，按槳攪拌法(paddle-Methode nach USPXXI，US-Arzneibuch)測定釋放的活性物質(zhì)。用體外試驗法測定包含活性物質(zhì)的成形制品(如片劑)的溶解速率。
對此，將包含0.05mol/l十二烷基硫酸鈉的900ml 0.1N鹽酸于37℃下在1升的園底容器中回火。在試驗過程中，將待試驗的1000mg片劑置于園底容器的中央，以100U/分轉(zhuǎn)數(shù)旋轉(zhuǎn)的攪拌槳的下面。在各種情況下試驗1小時后，用UV光譜學(xué)測定釋放活性物質(zhì)的量。
在實施例7-9中，用在體內(nèi)試驗法測定絕對生物利用度。
藥物的生物利用度(生物可用性，F(xiàn))是指治療活性成分從藥物中釋放，在作用部位被吸收和最終可接受的速率和程度。在靜脈內(nèi)給藥時的生物利用度為100％。
絕對生物利用度采用下列等式計算 AUC＝曲線下的面積；濃度一時間曲線下的面積(血漿水平曲線)AUCx＝隨意給藥時的曲線下的面積AUCi.v.＝靜脈內(nèi)給藥時曲線下的面積在體內(nèi)試驗法中，在每種情況下對每只狗(Beagle)給藥包含300mg活性物質(zhì)的一片藥片一次。在24小時內(nèi)在指定的間隔中取出血樣，測定血液中活性物質(zhì)的濃度。
這些試驗以及結(jié)果的詳細說明示于表1中。
表1 a)具有乳糖A＇/1的研制(對比例)b)熔化植入(對比例)c)在一只狗上測定的Fd)在4只狗上測定的F的平均值(由中位數(shù)計算)* 對比例**8小時后各種形式達到100％的釋放活性物質(zhì)實施例10在另一個實施例中，測定本發(fā)明組合物中A″/1的生物利用度。對此，對狗(beagle)試驗擠出物組合物(固溶體，無定形的活性物質(zhì))的藥物動力學(xué)。獲得的血漿含量示于表2中。為了便于比較，也測定用顆粒(活性物質(zhì)是磨碎的但仍是結(jié)晶的)獲得的值。擠出物的組合物(片劑，約1g)；A″/118.87％(重量)乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物(60∶40)(KollidonVA-64) 41.13％(重量)乳糖 40.00％(重量)顆粒的組合物(膠囊，0號尺寸)A′/177.55％(重量)乳糖 11.64％(重量)微晶纖維素 7.75％(重量)聚乙烯呲咯烷酮，K值30 2.58％(重量)硬脂酸鎂 0.48％(重量)結(jié)果示于表2。
表2在Beagle狗中A″/l(esuprone)的血漿含量-每天每公斤體重服400mg esuProne達14天
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*)低于測定極限0.2[ng/ml]的值
權(quán)利要求
1.一種固溶體形式的制劑，包含a)1～90％(重量)選自雜環(huán)取代的烷氧基香豆素或用磺酸酯化了的羥基香豆素的香豆素衍生物A作為活性物質(zhì)，和b)10-99％(重量)的至少一種水溶性聚合物B作為載體物質(zhì)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的制劑，包含a)10-40％(重量)的香豆素衍生物A和b)60-90％(重量)的水溶性聚合物B。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的制劑，包含3，4-二甲基-7-(2-異丙基-1，3，4-噻二唑-5-基)甲氧基香豆素或7-羥基-3，4-二甲基香豆素乙烷磺酸酯作為香豆素衍生物A。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3的制劑，包含聚乙烯吡咯烷酮和/或N-乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物作為聚合物B。
5.權(quán)利要求1-4制劑的制備方法，其特征在于將香豆素衍生物A與聚合物B的熔體或溶液混合，將熔體或除去溶劑后的殘余物進一步加工形成顆粒。
6.權(quán)利要求1-4的制劑用作藥物。
7.包含權(quán)利要求1-4制劑的粉末、顆粒、片劑、小丸、懸浮液和注射液。
全文摘要
固溶體形式的制劑包含(a)1～90％(重量)選自雜環(huán)取代的烷氧基香豆素或用磺酸酯化了的羥基香豆素組的香豆素衍生物A作為活性物質(zhì)和(b)10-99％(重量)至少一種水溶性聚合物B作為載體物質(zhì)。
文檔編號A61K47/32GK1123524SQ94192144
公開日1996年5月29日 申請日期1994年5月9日 優(yōu)先權(quán)日1993年5月18日
發(fā)明者S·格拉包斯基, W·米勒, J·羅森堡, R·賓達, A·桑納 申請人:Basf公司