專利名稱：[1，2，4]三唑并[4，3-α]喹喔啉化合物，它們的制備及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有治療活性的雜環(huán)化合物，制備它們的方法，含有此類化合物的藥物組合物，以及有關(guān)的治療方法。
更準確地說，本發(fā)明涉及新穎的[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉衍生物，它們用于治療由興奮性氨基酸活動過度而引起的任何征狀。
L-谷氨酸，L-天門冬氨酸和許多其它緊密相關(guān)的氨基酸通常都有能力活化中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)的神經(jīng)元，生物化學，電生理學和藥理研究已經(jīng)證實了這一點，并已論證了在哺乳動物中樞神經(jīng)系統(tǒng)CNS中，酸性氨基酸是大多數(shù)興奮性的神經(jīng)元的傳導(dǎo)物質(zhì)。
在治療神經(jīng)和精神疾病中，一個有效的途徑是與谷氨酸中介神經(jīng)傳遞的相互作用，至此，興奮性的氨基酸的已知拮抗劑已顯示了有效的anxiolytic(Stephens et al.，Psychopharmacology 90，143-147，1985)，抗痙攣(Croucher et al.，Science 216，899-901，1982)和肌肉松馳的性質(zhì)(Turski et al.，Neurosci.Letl，53，321—326，1985)。
有人提出，伴隨著神經(jīng)元的過度興奮而產(chǎn)生的細胞外興奮性氨基酸積累可以解釋為神經(jīng)元的退化，表現(xiàn)為神經(jīng)障礙，如肌萎縮性側(cè)索硬化，帕金森氏綜合癥，阿耳茨海默氏病，赫珀特氏病，癲癇，以及由腦局部缺血，缺氧、低血糖，或頭和脊髓創(chuàng)造而表現(xiàn)出來的智能及運動平均能力的缺陷(McGeer et al.，Nature 263，517-519，1976；Simon et al.，Science 226，850-852，1984；Wieloch，Science 230，681-683，1985Faden et a1.，Science 244，798-800，1989Turski et al.，Natune 349，414-418，1991)，其它可能的表現(xiàn)是精神病，肌肉強直，嘔吐和痛覺缺乏。
興奮性氨基酸通過特異的突觸后或突觸前的定位受體來發(fā)揮它們的作用。日前這樣的受體在電生理學和神經(jīng)化學的數(shù)據(jù)基礎(chǔ)上，可方便地再分為三類1.NMDA(N-甲基-D-天冬氨酸)受體。2.AMPA受體，和3.紅藻氨酸受體。L-谷氨酸和L-天門冬氨酸大概能活化所有上述類型的興奮性氨基酸受體，并且也能活化其它類型的受體。
將上述將興奮性氨基酸受體分類成NMPA，AMPA和紅藻氨酸受體首先是基于下列電生理和神經(jīng)化學的研究結(jié)果之上的。
1)N-甲基-D-天冬氨酸(NNDA)受體對于興奮的NMDA顯示了高度的選擇性，鵝膏蕈氨酸，L-高半胱氨酸，D-谷氨酸和反-2，3-哌啶二羧酸(反-2，3-PDA)對于這些受體顯示很強到中等程度的促效劑活性。最有效和具選擇性的拮抗劑是2-氨基-5-磷酰羧酸的D-異構(gòu)體，例如2-氨基-5-磷?；?戊酸(D-APV)和3-[(±)-2-羧基-哌嗪-4-基]-丙基-1-磷酸(CPP)，而長鏈2-氨基二羧酸的D-異構(gòu)體(例如，D-2-氨基己二酸)和長鏈二氨基二羧酸(例如，二氨基庚二酸)則顯示中度拮抗劑活性。NMDA誘導(dǎo)的突觸應(yīng)答已在哺乳動物特別是脊椎動物的CNS中得到廣泛的研究(J.Davies et al.，J.physiol.297，621-635，1979)并且已顯示，Mg2+強烈地抑制這種應(yīng)答。
2)AM4PA(2-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異噁唑丙酸)可選擇地激活A(yù)MPA受體。另一類有效的興奮劑是使君子酸和L-谷氨酸，谷氨酸二乙酯(GDEE)對這一位點是選擇性的但非常弱的拮抗劑。AMPA受體相對于Mg2+是不敏感的。
人們常期認為谷氨酸釋放對于由大腦局部缺血而引起的神經(jīng)元死亡起著主要作用，(Benveniste，H.et al.，Neurochem.43，1369-1374，1984)。眾所周知NMDA受體引起CA2+流進是局部缺血神經(jīng)元細胞損失的重要機制。非NMDA受體相配的離子載體對鈣是不滲透的。在CA1區(qū)域由Scaffer側(cè)突產(chǎn)生的興奮性是由非NMDA受體發(fā)揮作用的。這在局部缺血后期過程是重要的因素之一。最近的研究已經(jīng)顯示。選擇性的AMPA拮抗劑對沙土鼠腦局部缺血，甚至在灌注后數(shù)小時給予，也有神經(jīng)保護效果。(Sheardown et al.，Science 247，571-574，1990)。
AMPA拮抗劑因此而在治療大腦局部缺血中是有效的。
3)紅藻氨酸受體，對于NMDA-拮抗劑和G-DEE拮抗作用來說，對紅藻氨酸的興奮性應(yīng)答相對地不敏感。已有人提出，紅藻氨酸激活酸性氨基酸受體的第三亞類，某些紅藻氨酸內(nèi)酯化衍生物是選擇性拮抗劑(O.Goldberg et al.，Neurosci.Lett.23，187-191，1981)二肽3-谷氨酸-甘氨酸對紅藻氨酸受體也顯示了一些選擇性，CA2+而不是Mg2+是很強的紅藻氨酸結(jié)合抑制劑。
令人驚喜地是，現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了具有通式(I)的新的[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉衍生物及其可藥用鹽 其中R1和R2其中之一是任選地被1個或多個的苯基和C1-6-烷基的一取代，二取代或三取代的5元或6元含氮雜環(huán)，或者R1和R2其中之一是含有5元或6元含氮雜環(huán)和一個或二個單環(huán)的稠環(huán)系，單環(huán)如任選被苯基或C1-6-烷基取代的苯；吡啶、嘧啶或吡嗪；R1和R2其中的另一個是氫，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，鹵素、NO2、NH2、CN、CF3、COC1-6-烷基或SO2NR′R″，其中R′和R″獨立的是氫或C1-6烷基X是O或S；通式(I)化合物及其可藥用鹽對AMPA受體具有親合性，是與這類受體結(jié)合的拮抗劑，因而用于治療由興奮性氨基酸過度活躍而引起的多數(shù)疾病。
這里所用的術(shù)語“C1-6-烷基”是指有1-6個碳原子的直鏈或支鏈飽和的碳氫鏈，如甲基、乙基、丙基、異丙基、2-丁基、叔丁基、3-戊基、新戊基或正-己基。
這里所用的術(shù)語“C1-6-烷氧基”是指包含與醚氧原子相連的C1-6-烷基，而且其自由的價鍵在醚氧原子的單價取代基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基。
這里所用的術(shù)語“5元或6元含氮雜環(huán)”是指含有1個或更多個氮原子并且有5或6元不飽和或飽和的單環(huán)，例如吡咯烷基，吡咯啉基、咪唑烷基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌啶子基、哌啶基、哌嗪基吡咯基、2H-吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、嗎啉代、硫代嗎啉代、異噻唑基、異噁唑基、噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、噻唑基。
這里所用的術(shù)語“稠環(huán)系”是指多環(huán)系，優(yōu)選具有直鏈或支鏈結(jié)構(gòu)的2或3個稠合環(huán)。
優(yōu)選含有5元或6元含氮雜環(huán)的稠環(huán)系為二氫吲哚基、異二氫氮雜茚基、苯并咪唑基、中氮茚基、異氮雜茚基、3H-吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、異喹啉基、喹啉基、2，3-二氮雜萘基、1，5-二氮雜萘、喹噁啉基、喹唑啉基、1，2-二氮雜萘基、蝶啶基、咔唑基、咔啉基、吖啶基、吩嗪基。
在本發(fā)明優(yōu)選的實施例中，R1和R2其中之一是由一個或更多個的苯和/或C1-6-烷基取代的咪唑基、三唑基、哌啶子基、哌嗪基、嗎啉代、硫代嗎啉代、苯并咪唑基、咪唑基。C1-6-烷基優(yōu)選甲基、乙基、丙基或異丙基R1和R2其中的另一個是氫，C1-6-烷基，優(yōu)選甲基、乙基、異丙基、叔丁基，鹵素優(yōu)選為Cl或Br、NO2、CN或CF3。
本發(fā)明的優(yōu)選化合物是7-(1H-咪唑-1-基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-1，4(2H，5H)-二酮；7-(1H-咪唑-1-基)-8-三氟甲基[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-1，4(2H，5H)-二酮；8-溴-7-(1H-咪唑-1-基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-1，4(2H，5H)-二酮8-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-7-三氟甲基[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-1，4(2H，5H)-二酮；8-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-7-三氟甲基[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-1，4(2H，5H)-二酮；8-(1H-咪唑-1-基)-7-三氟甲基[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-1，4(2H，5H)-二酮8-嗎啉代-7-三氟甲基[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-1，4(2H，5H)-二酮；8-哌啶子基-7-三氟甲基[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-1，4(2H，5H)-二酮；8-(4-甲基哌嗪-1-基)-7-三氟甲基[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-1，4(2H，5H)-二酮；8-(2，4-二甲基-1H-咪唑-1-基)-7-三氟甲基[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-1，4(2H，5H)-二酮，鹽酸化物8-(2，4-二甲基-1H-咪唑-1-基)-7-三氟甲基[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-1，4(2H，5H)-二酮；8-(1H-咪唑-1-基)-7-硝基[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-1，4(2H，5H)-二酮；7-硝基-8-硫代嗎啉代[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-1，4(2H，5H)-二酮8-(4-苯基-1H-咪唑-1-基)-7-硝基[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-1，4(2H，5H)-二酮；8-嗎啉代-7-硝基[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-1，4(2H，5H)-二酮；8-(2-異丙基-1H-咪唑-1-基)-7-硝基[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-1，4(2H，5H)-二酮；8-(2-正丙基-1H-咪唑-1-基)-7-硝基[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-1，4(2H，5H)-二酮8-(1H-苯并咪唑-1-基)-7-硝基[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-1，4(2H，5H)-二酮8-(2-乙基-4-甲基-1H-咪唑-1-基)-7-三氟甲基[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-1，4(2H，5H)-二酮，鹽酸化物；8-(2-正丙基-1H-咪唑-1-基)-7-三氟甲基[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-1，4(2H，5H)-二酮，鹽酸化物；8-(2-異丙基-1H-咪唑-1-基)-7-三氟甲基[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-1，4(2H，5H)-二酮；8-(4-甲基-2-苯基-1H-咪唑-1-基)-7-三氟甲基[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-1，4(2H，5H)-二酮，鹽酸化物7-氯-8-(2-乙基-4-甲基-1H-咪唑-1-基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-1，4(2H，5H)-二酮；7-氰基-8-(1H-咪唑-1-基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-1，4(2H，5H)-二酮7-氰基-8-(2-乙基-4-甲基-1H-咪唑-1-基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-1，4(2H，5H)-二酮，鹽酸化物；8-(1H-咪唑-1-基)-1-硫代-7-三氟甲基[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-4(5H)-酮；本發(fā)明另外優(yōu)選的化合物為8-(5-甲基-1H-咪唑-1-基)-7-三氟甲基[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-1，4(2H，5H)-二酮；8-氯-7-(1H-咪唑-1-基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-1，4(2H，5H)-二酮；8-氰基-7-(1H-咪唑-1-基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-1，4(2H，5H)-二酮；7-(1H-咪唑-1-基)-8-硝基[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-1，4(2H，5H)-二酮8-(1H-咪唑-1-基)-6-硝基[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-1，4(2H，5H)-二酮；7-氯-8-(1H-咪唑-1-基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-1，4(2H，5H)-二酮6-溴-8-(1H-咪唑-1-基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-1，4(2H，5H)-二酮8-(1H-咪唑-1-基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-1，4(2H，5H)-二酮；8-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-7-三氟甲基[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-1，4(2H，5H)-二酮；8-(4-苯基-1H-咪唑-1-基)-7-三氟甲基[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-1，4(2H，5H)-二酮8-(1H-三唑-1-基)-7-三氟甲基[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-1，4(2H，5H)-二酮。
本發(fā)明的化合物以不同的互變異構(gòu)的形式存在，因此，本發(fā)明包括所有這些互變異構(gòu)體。
本發(fā)明另外的方面是式I的[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉衍生物在藥物上可接受的鹽，它們包括來自于無機酸和有機酸的那些鹽，無機酸和有機酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、草酸、延胡索酸、酒石酸等等。
本發(fā)明還涉及上述化合物的制備方法，本發(fā)明式I化合物的制備如下a)用任選地被-個或多個苯基和C1-6-烷基一取代，二取代或三取代的5元或6元含氮雜環(huán)，或用含有任選地被苯基或C1-6-烷基取代的5元或6元含氮雜環(huán)的稠環(huán)系取代具有式II 結(jié)構(gòu)的化合物，其中R6和R7其中之一是鹵素或C1-6-烷氧基；R6和R7其中的另一個是氫，C1-6-烷基；C1-6烷氧基，鹵素，NO2，NH2，CN，CF3，COC1-6-烷基或SO2NR′R″，其中R′和R″獨立的是氫或C1-6-烷基，形成式III結(jié)構(gòu)的化合物 其中R1與R2的定義如前文式I所述。氫化或還原該化合物形成式IV化合物 其中R1與R2的定義如前文所述。使該化合物與烷基草酰鹵(alkyloxalylhalogenide)反應(yīng)，形成式V化合物 其中R1與R2的定義如前文所述，R8是C1-6-烷基，硝化該化合物，形成式VI化合物 其中R1、R2和R8的定義如前文所述。環(huán)化該化合物得到式VII化合物 其中R1和R2的定義如前文所述，使該化合物與芐基鹵反應(yīng)得到式VIII化合物 其中R1和R2的定義如前文所述。鹵代該化合物得到式IX化合物 其中R1和R2的定義如前文所述。Q是溴、氯或碘，使該化合物與肼基甲酸烷基酯反應(yīng)，得到式X化合物 其中R1和R2和R8的定義如前文所述。氫解該化合物得到式XI化合物 其中R1、R2和R8的定義如前文所述，然后，或者是熱環(huán)化并同時脫氧，或者是在堿性水溶液條件下堿環(huán)化并繼而脫氧，得到式I化合物，或者，b)鹵化式XII化合物 其中R9是任選被一個或多個苯基和C1-6-烷基一取代、二取代或三取代的5元或6元含氮雜環(huán)，或者是含有任選被苯基或C1-6-烷基取代的5元或6元含氮雜環(huán)的稠環(huán)系，得到式I化合物。
或者，c)硝化式XII化合物，其中R9的定義如上所述，得到式I化合物。
或者，d)用任選被一個或多個苯基和C1-6-烷基一取代、二取代或三取代的5元或6元含氮雜環(huán)或用含有任選被苯基或C1-6-烷基取代的5元或6元含氮雜環(huán)的稠環(huán)系取代具有式XIII的化合物 得到式I化合物，其中R10是鹵素或C1-6-烷氧基，或者，e)采用任選被一個或多個苯基和C1-6-烷基一取代、二取代或三取代的5元或6元含氮雜環(huán)或采用含有任選被苯基或C1-6-烷基取代的5元或6元含氮雜環(huán)的稠環(huán)系取代具有式XIV結(jié)構(gòu)的化合物 其中R6和R7其中之一是鹵素或C1-6-烷氧基R6和R7中的另一個是氫，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，鹵素，NO2，NH2，CN，CF3，COC1-6-烷基或SO2NR′R″。其中R′和R"獨立的是氫或C1-6-烷基。得到式XV的化合物 其中R1和R2的定義如前文所述，使該化合物與烷基草酰鹵反應(yīng)，得到式XVI化合物 其中，R1和R2的定義如前文所述，R8是C1-6-烷基。環(huán)化該化合物得到式XVII化合物 其中，R1和R2的定義如前文所述，使該化合物與芐基鹵反應(yīng)，得到式XVIII化合物 其中，R1和R2的定義如前文所述，鹵化該化合物得到式XIX化合物 其中，R1和R2的定義如前文所述。Q是溴、氯或碘，該化合物與肼基甲酸烷基酯反應(yīng)，得到具有式XX結(jié)構(gòu)的化合物 其中，R、R2和R8的定義如前文所述。氫解該化合物，得到式XXI化合物 其中，R1、R2和R8的定義如前文所述。然后，或者是熱環(huán)化，并且同時脫氧，或者是在堿性水溶液的條件下堿環(huán)化并繼而脫氧，得到式I化合物。
f)使式XIX化合物與水合肼反應(yīng)，得到式XXII化合物 其中R1和R2的定義如前文所述。使該化合物與碳酰氯，或硫代碳酰氯，或其活性等價物反應(yīng)，得到式XXIII化合物 其中R1、R2和X的定義如前文所述，水解或氫解該化合物，得到式XXIV化合物 其中R1、R2和X的定義如前文所述。脫氧后得到式I化合物。
可藥用鹽可以依照標準方法用適當?shù)乃崽幚硎絀化合物來制備。
這里沒有描述制備的起始原料，或者是已知化合物，或者是采用已知化合物相似制備方法可制得的化合物，或是采用與已知方法類似的方法可制得的化合物。
用簡單的結(jié)合試驗可以研究其物質(zhì)對于一個或更多的不同類型興奮氨基酸受體的親和性。該方法實質(zhì)上是用含有受體的腦勻漿來研究的，它包括孵膏特殊選擇性的放射性標記的配基體和特殊的特異性物質(zhì)，通過測定對于勻漿放射性地結(jié)合，和減去非特異性的結(jié)合而測量受體約占據(jù)量。
用3H—AMPA作為放射性配基體可以研究AMPA受體的結(jié)合。
通過雞視網(wǎng)膜擴散抑制現(xiàn)象，可體外研究谷氨酸的類似物對于谷氨酸受體相互作用的附加效應(yīng)的影響。這樣的試驗將提供關(guān)于試驗物質(zhì)效力(促效劑/拮抗劑)的信息。這與結(jié)合研究形成對照，它只是提供化合物對于受體親和力的信息。
本發(fā)明化合物的藥理性質(zhì)能夠通過測定從AMPA型受體中取代放射性標記的2-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異噁唑丙酸的能力來說明?；衔锏霓卓剐阅芸赏ㄟ^拮抗使君子酸刺激雞視網(wǎng)膜擴散的抑制能力來證明。
化合物的取代活性可以通過測定IC50來表示。IC50值代表所產(chǎn)生的對3H—AMPA特異結(jié)合50％的取代濃度(μM)。
拮抗作用可通過測定IC50值來測得，IC50值代表所產(chǎn)生的使君子酸刺激雞視網(wǎng)膜擴散抑制的最大抑制濃度的50％。
3H—AMPA結(jié)合(試驗1)用25μl3H-AMPA(5nM最終濃度)和試驗化合物與緩沖液在0℃孵育500μl在Tris-HCl(30mM)CaCl2(2.5mM)和KSCN(100mM)pH7.1中的解凍的鼠大腦皮質(zhì)膜勻漿至30分鐘。用L-谷氨酸(600μM最終濃度)孵育來測定非特異性的結(jié)合。加5ml冰冷緩沖液終止結(jié)合反應(yīng)，用Whatman GF/C玻璃纖維過濾器過濾，用2×5m冰冷緩沖液洗滌，通過閃爍計數(shù)來測定結(jié)合的放射性，通過試驗化合物的至少4個濃度的希爾分析來測定IC50。
擴散抑制(試驗2)斷頭小雞(3-10無大小)，摘除眼睛，沿著中軸平面切開，在去除前室和玻璃球狀體以后，把每只眼睛的后室放于這樣一個小培替代培養(yǎng)皿中，它是含有下列成分(mM)的生理鹽溶液(P.S.S.)NaCl(100)，KCl(6.0)，CaCl2(1.0)，MgSO4(1.0)，NaHCO3(30)，NaH2PO4(1.0)，葡萄糖(20)，該溶液用100％的氧氣飽和，并維持在26℃。
最初，在普通的P.S.S中孵育眼睛15-30分鐘，然后轉(zhuǎn)移到含有使君子氨酸(1μg/ml)的P.S.S.中，在這個刺激性溶液中S.D.S通常自發(fā)從視網(wǎng)膜的邊緣出現(xiàn)，這一點很容易通過眼睛能觀察到。測定每只眼睛一個S.D出現(xiàn)所花費的時間。
在普通的P.S.S.中進一步孵育15分鐘以后，把眼睛轉(zhuǎn)移到含有試驗化合物的普通P.S.S.中，孵育15分鐘。其后，把眼睛轉(zhuǎn)移到含有同樣濃度的試驗化合物的刺激性溶液中，再次測定每只眼睛一個S.D出現(xiàn)所花費的時間，再將眼睛放回普通P.S.S中并在15分鐘后，再次測量S.D出現(xiàn)所需時間，這是為了估計從任何藥物作用中恢復(fù)的程度。
在S.D.開始所花費的時間中，把比對照時間增加30秒認為是S.D.100％的抑制。因此把藥物作用表示為對給定劑量所得到的百分率最大應(yīng)答，因而引證的實驗值為產(chǎn)生50％最大抑制(IC50)的試驗物質(zhì)的濃度(μM)。
本發(fā)明試驗的一些化合物所得到的結(jié)果如表1所示
表1
含有本發(fā)明化合物的藥物制備組合物可以通過口服，直腸或腸外給藥的途徑用于人類和動物。
根據(jù)通常的因素可以決定活性化合物或其可藥用鹽的有效量，通常因素如病情的性質(zhì)和嚴重程度，需要治療的哺乳類動物的重量。
慣用的賦形劑是適合腸內(nèi)外應(yīng)用而又與活性化合物無有害反應(yīng)的可藥用的有機或無機載體物質(zhì)。
這些載體的實例如水、鹽溶液、酒精、聚乙烯、甘醇、多羥基乙氧基蓖麻油、明膠、乳糖、直鏈淀粉、硬脂酸鎂、滑石、硅酸、脂肪酸甘油酯和二甘油酯，季戊四醇脂肪酸酯、羥甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮。
藥物制劑可被消毒和如果需要可與同活性化合物無有害反應(yīng)的輔助劑混合，輔助劑如潤滑劑、防腐劑、穩(wěn)定利、潤濕劑、乳化劑、影響滲透壓的鹽、緩沖液、和或上色物質(zhì)等。
特別適合于腸外給藥的是注射溶液或懸浮液，優(yōu)選是溶解在多羥基蓖麻油中活性成分的水溶液。
安瓿是慣用的單位劑量形式。
含有滑石和/或載體或粘合劑或其他同類東西的片劑，糖衣丸或膠囊特別適合于口服給藥，載體優(yōu)選乳糖和/或谷物淀粉，和/或馬鈴薯淀粉。
糖漿，甘香酒劑或其他同類物可用于或采用或需要加糖賦形劑的情形中。
總之，以每單位劑量的形式配制本發(fā)明化合物，該單位劑量的形式在每單位劑量可藥用載體中，或與每單位劑量可藥用載體一起含有10-200mg活性成分。
當為病者給藥時，如人，按照本發(fā)明的化合物劑量是每天1-500mg，例如，每單位劑量約為100mg。
用慣用的制片技術(shù)可以制備典型的制劑，它含有中心部分活性成分(作為游離的化合物，或其鹽) 100mg膠體二氧化硅(Aerosil*) 1.5mg纖維素，微晶(Avicel*) 70mg改性纖維素樹脂(Ac-Di-Sol*) 7.5mg硬脂酸鎂 1mg包衣HPMC 大約9mg*Mywacett*9-40T 大約0.9mg*用作薄膜涂布增塑劑的乙?；瘑胃视王?。
本發(fā)明可形成堿金屬或堿土金屬鹽的游離化合物可以用于這類鹽的形成，在中性溶劑存在下，使化合物與等量或過量的選定的堿金屬或堿土金屬如其氫氧化物，通過不斷和適宜地攪拌而反應(yīng)，得到堿金屬或堿土金屬鹽。采用其它慣用方法，如蒸發(fā)沉淀或回收鹽。本發(fā)明化合物的給藥形式通常優(yōu)選的是可藥用的水溶堿金屬或堿土金屬鹽。以與可藥用的液體或固體載體或稀釋劑一起存在的藥物組合物的形式口服，直腸或腸外給藥。
本發(fā)明化合物與常用的輔助劑，載體或稀釋劑一起可以藥物組合物以及單元劑量的形式存在。這樣的形式可以作為固體來使用，如片劑或填充的膠囊，或作為液體來使用，如溶液、懸浮液、乳劑、酏劑或同樣的填充的膠囊，所有這些都用于口服，以栓劑的形式用于直腸給藥或者無菌注射液的形式用于腸外給藥(包括皮下給藥)，這樣的藥物組合物以及單元劑量形式可以含有通常比例的常用成分、帶有或不帶有附加的活性化合物或成分。這樣單元劑量的形式可以包括任何合適的活性成分的有效AMPA拮抗劑的量，此量與所用的預(yù)算每日劑量相當。片劑含有10mg到200mg的活性成分。更具體的每片50mg是合適的代表性單位劑量形式。
由于它們高度的AMPA拮抗活性和它們的低毒性一起表現(xiàn)出最良好的治療指數(shù)，因此本發(fā)明化合物可在下列需要中給物體用藥，如用于需要治療、消除、減輕或改善因?qū)τ贏MPA受體狀態(tài)改變敏感所產(chǎn)生的癥狀的生命體。癥狀例如肌萎縮性側(cè)索硬化，帕金森氏綜合癥，阿耳茨海默氏病、赫珀特氏病、癲癇、局部缺血表的缺乏癥、缺氧癥、低血糖、頭與脊髓創(chuàng)傷、精神病、肌強直、嘔吐和痛覺缺乏，通常優(yōu)選堿金屬或以及堿土金屬鹽的形式，同時，同步或一起選用可藥用載體或稀釋劑，以及特別優(yōu)選藥物組合物的形式，以有效量或者口服，直腸或者通過腸外途徑(包括皮下)給藥。
合適的劑量范圍是每天10-200毫克，優(yōu)選每天50-100毫克，特別是每天70-100毫克。通常，這取決于特定的給藥方式；給藥的形式，接受給藥者的癥狀，所涉及的對象及所涉及對象的體重和主管醫(yī)生或獸醫(yī)的偏愛與經(jīng)驗。
治療方法可以描述為治療由于或有關(guān)需要治療的對象興奮神經(jīng)介質(zhì)高度活躍特別是AMPA受體高度活躍所產(chǎn)生的癥狀。它包括對所說的對象施用神經(jīng)病學有效量的本發(fā)明AMPA拮抗化合物或及其可藥用鹽的用藥步驟。
此外，本發(fā)明還涉及用于制備藥劑的本發(fā)明化合物的用途。此藥劑用于治療由或有關(guān)需要治療對象的興奮神經(jīng)介質(zhì)高度活躍特別是AMPA受體高度活躍所產(chǎn)生的癥狀。
現(xiàn)在本發(fā)明將描述下列實施例有關(guān)詳細情況實施例1a. 4-(1H-咪唑-1-基)-硝基苯將咪唑(50g；～0.74mol)加入到含有4-氟硝基苯(25g，～0.18mol)的250ml N，N-二甲基甲酰胺溶液中。在140℃攪拌反應(yīng)混合物2小時，將其倒入冰水中，得到標題的沉淀化合物，產(chǎn)率32g(～94％)。M.p.199-202℃。b. 4-(1H-咪唑-1-基)-苯胺在帕爾氫化器中，以28.12KPa(40psi)，25℃下，用0.5g5％Pd/C作為催化劑氫化在500ml乙酸乙酯和500ml乙醇溶液中的4-(1H-咪唑-1-基)-硝基苯(20g；～0.11mol)，將反應(yīng)混合物過濾并在真空中蒸發(fā)，得到標題的結(jié)晶化合物(14g)，M.p.142-144℃。c. 1-乙草酰氨基-4-(1H-咪唑-1-基)-苯將無水三乙胺(14.0ml；～102mmol)加入到4-(1H-咪唑-1-基)-苯胺(14g；～88.2mmol)的400ml四氫呋喃溶液中，滴加乙草酰氯(11.2ml；100mmol)攪拌反應(yīng)混合物兩小時，減壓除去溶劑，用水攪拌殘余物，得到標題化合物(19.2g85％)，M.p.177—180℃。d. 2-乙草酰氨基-5-(1H-咪唑-1-基)-硝基苯在0℃，將1-乙草酰氨基-4-(1H-咪唑-1-基)-苯(16g；61.8mmol)逐漸加入100ml硝酸(d＝1.52)中，在0℃不斷攪拌1小時，然后將反應(yīng)混合物倒入冰水中，得到標題硝酸鹽化合物(18g；80％)M.p.180℃(分解)。e. 6-(1H-咪唑-1-基)-4-羥基喹喔啉-2，3(1H，4H)-二酮在帕爾氫化器中，以28.12KPa(40psi)，用1g 5％Pd/C作為催化劑氫化在500ml乙酸乙酯和500ml乙醇溶液中的2-乙草酰氨基-5-(1H-咪唑-1-基)-二硝苯(18g；～49mmol)(為硝酸鹽)。沉淀產(chǎn)物，濾出催化劑，用乙酸乙酯洗滌，用5％氫氧化鉀水溶液洗滌濾餅數(shù)次，用4N鹽酸中和濾液至pH～6，得到標題化合物(11g；92％)。M.p.300℃(分解)。f. 4-芐氧基-6-(1H-咪唑-1-基)-喹喔啉-2，3(1H，4H)-二酮把500ml乙醇加入6-(1H-咪唑-1-基-4-羥基喹喔啉-2，3(1H，4H)-二酮(10.4g；～42.6mmol)的500ml 1M磷酸二氫鉀緩沖液。pH7.4溶液中，然后加入15.0ml(～126mmol)芐基溴，在25℃連續(xù)攪拌過夜，濾出沉淀物。用乙醇洗滌，得到標題化合物(9.8g；69％)，M.p.230℃(分解)。g. 4-芐氧基-2-氯-6-(1H-咪唑-1-基)-喹喔啉-3(4H)-酮在0℃，將20％的碳酰氯的甲苯溶液(57ml；118mmol)加入攪拌中的4-芐氧基-6-(1H-咪唑-1-基)-喹喔啉-2，3(1H，4H)-二酮(9.2g；27.5mmol)的200ml無水N，N-二甲基甲酰胺溶液中，在250℃下攪拌混合物過夜，然后真空蒸發(fā)，殘余物用凍冷卻的水攪拌，用4N氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH至約為6，得到標題的化合物沉淀(9.5g；98％)M.p.140℃(分解)。h. 4-芐氧基-2-(2-乙氧羰基肼基)-6-(1H-咪唑-1-基)-喹喔啉-3(4H)-酮將肼基甲酸乙酯(28g；～270mmol)加入到4-芐氧基-2-氯-6-(1H-咪唑-1-基)-喹喔啉-3(4H)-酮(9.4g；～27.6mmol)的500ml乙腈溶液中，反應(yīng)混合物回流過夜。冷卻至室溫，得到標題化合物沉淀(11.1g99％)M.p.197-199℃。i. 2-(2-乙氧羰基肼基)-4-羥基-6-(1H-咪唑-1-基)-喹喔啉-3(4H)-酮在常壓和室溫下，用1g 5％Pd/C作為催化劑氫化在200mlN，N-二甲基甲酰胺和100ml水混合物溶液中的4-芐氧基-2-(2-乙氧羰基肼基)-6-(1H-咪唑-1-基)-喹喔啉-3(4H)-酮(10.9g～25.9mmol)通過過濾除去催化劑，殘余物用丙酮攪拌，得到標題化合物(7.9g92％)，M.p.216-218℃(分解)。j. 7-(1H-咪唑-1-基)[1，2，4]三唑并[4.3-a]喹喔啉-1，4(2H，5H)-二酮將三苯膦加入2-(2-乙氧羰基肼基)-4-羥基-6-(1H-咪唑-1-基)-喹喔啉-3(4H)-酮(7.8g；～23.6mmol)的250ml N，N-二甲基甲酰胺溶液中，在140℃不斷攪拌混合物過夜，真空蒸發(fā)，殘余物用二氯甲烷攪拌得到標題化合物(5.9g；90％)，M.p.＞300℃。1H-NMR(DMSO-d6)δ12.5(2H，寬s)，8.6(1H，d，J＝9.2Hz)，8.15(1H，s)，7.65(1H，s)，7.5(1H，dd，J＝9.2Hz和2.5Hz)，7.35(1H，d，J＝2.5Hz)，7.15(1H，s).
實施例27-(1H-咪唑-1-基)-8-三氟甲基[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-1，4(2H，5H)-二酮用與實施例1所述方法相類似的方法，從2-氟-5-硝基-三氟苯和咪唑來制備標題化合物，M.p.＞300℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6)δ12.8(2H，寬s)，8.95(1H，s)，7.85(1H，s)，7.45(1H，s)，7.25(1H，s)，7.10(1H，s).
實施例38-溴-7-(1H-咪唑-1-基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-1，4-(2H，5H)-二酮首先將1.22g(～3.9mmol)硫化銀加到0.94g(～3.5mmol)的7～(1H-咪唑-1-基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-1，4(2H，5H-二酮的7.5ml濃硫酸(95-97％)溶液中，然后，再加入0.2ml(～3.9mmol)溴，在24℃連續(xù)攪拌48小時，將反應(yīng)混合物以溴化銀中濾出，然后倒入40ml冰水中，濾出沉淀，得到粗品，在粗品水溶液中加入4N氫氧化鈉調(diào)至pH＝6，得到標題的化合物沉淀(0.42g；35％)、M.p.＞300℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6)δ13.0(1H，寬s)，12.0(1H，寬s)， 8.75(1H，s)，7.90(1H，s)，7.45(1H，s)，7.15(1H，s)，7.10(1H，s)。
實施例4a. 4-氨基-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-硝基三氟甲苯將30g(～370mmol)2-甲基咪唑加入20.0g(～83mmol)4-氨基-2-氯-5-硝基三氟甲苯的50ml無水N，N-二甲基甲酰胺溶液中，在180℃連續(xù)攪拌30小時，將反應(yīng)混合物倒入400ml水中，得到標題化合物(14.7g62％)M.p.222-225℃。b. 4-乙基草酰氨基-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-硝基三氟甲苯。
將11.3ml(～102mmol)乙基草酰氯滴加到14.5g(～50.7mmol)4-氨基-2-(2-甲基-1 H-咪唑-1-基)-5-硝基三氟甲苯的200ml無水吡啶溶液中，在室溫下，連續(xù)攪拌過夜，將反應(yīng)混合物過濾，蒸發(fā)濾液，得到標題油狀化合物粗品(19g)。c. 1-羥基-6-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-7-三氟甲基喹喔啉-2，3(1H，4H)-二酮在帕爾氫化器中，以28.12kPa(40psi)用2g 5％Pd-C作為催化劑，氫化在500ml 96％乙醇溶液中的19g 4-乙基草酰氨基-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-硝基三氟甲苯粗品，濾出催化劑和沉淀產(chǎn)物，用乙醇洗滌，濾餅用1N氫氧化鉀水溶液洗滌數(shù)次，將4N鹽酸加到合并的含水濾液中至pH＝4，得到標題化合物(9.5g58％)M.p.＞300℃。d. 1-芐氧基-6-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-7-三氟甲基喹喔啉-2，3-(1H，4H)-二酮將2.1ml(17.7mmol)芐基溴加到含有5.3g(～16.3mmol)的1-羥基-6-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-7-三氟甲基喹喔啉-2，3(1H，4H)-二酮的80ml乙醇和80ml 1M磷酸二氫鉀pH7.4的混合溶液中，在25℃下，連續(xù)攪拌1小時，過濾出沉淀，用水和稍加冰冷卻的乙醇洗滌，得到標題化合物(5.2g；78％)M.p.156℃(分解)。e. 1-芐氧基-3-(2-乙氧羰基肼基)-6-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-7-三氟甲基喹喔啉-2(1H)-酮在25℃下，將20％碳酰氯的甲苯溶液(18.5ml)35.7mmol滴加到攪拌中的含有4.85g(～11.7mmol)1-芐氧基-6-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-7-三氟甲基喹喔啉-2，3(1H，4H)-二酮的75ml無水N，N-二甲基甲酰胺溶液中，在25℃下攪拌混合物過夜，真空蒸發(fā)，得到油狀3-氯衍生物，將肼基甲酸乙酯14.5g(～140mmol)加到含有這個粗品產(chǎn)物的75ml乙腈溶液中，將反應(yīng)混合物回流3小時，冰浴冷卻，得到標題沉淀化合物(2.0g35％)M.p.232℃(分解)f. 3-(2-乙氧羰基肼基)-1-羥基-6-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-7-三氟甲基喹喔啉-2(1H)-酮常壓下，用0.15g 5％ Pd—C作為催化劑，氫化在100ml乙醇和50ml N，N-二甲基甲酰胺混合溶液中的1.4g(～2.8mmol)1-芐氧基-3-(2-乙氧羰基肼基)-6-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-7-三氟甲基喹喔啉-2(1H)-酮。通過過濾除去催化劑，真空蒸發(fā)濾液，得到粗品標題化合物(1g)。g. 8-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-7-三氟甲基[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-1，4(2H，5H)-二酮將1.05g(～4.0mmol)三苯基膦加入1g 3-(2-乙氧羰基肼基)-1-羥基-6-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-7-三氟甲基喹喔啉-2(1H)-酮粗品的50ml無水N，N-二甲基甲酰胺溶液中，在130℃連續(xù)攪拌17小時，隨之真空蒸發(fā)，柱層析(硅膠洗脫液含有10％甲醇的二氯甲烷)后得到標題化合物(0.7g；75％)M.p.375℃(分解)。1H-NMR(DMSO-d6)δ13.0(2H，寬s)，8.45(1H，s)，7.70(1H，s)，7.20(1H，s)，6.95(1H，s)，2.05(3H，s).MS(M/e)350(M+，100％)。
實施例58-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-7-三氟甲基[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-1，4(2H，5H)-二酮用與實施例4所述方法相類似的方法，由4-氨基-2-氯-5-硝基三氟甲苯和4-甲基咪唑來制備標題化合物，M.p.320℃(分解)。1H-NMR(DMSO-d6)δ12.5(2H，寬s)，8.50(1H，s)，7.70(1H，s)，7.65(1H，s)，7.10(1H，s)，2.20(3H，s).MS(m/e)350(M+，100％).
實施例68-(1H-咪唑-1-基)-7-三氟甲基[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-1，4(2H，5H)-二酮用與實施例4所述方法相類似的方法，由4-氨基-2-氯-5-硝基三氟甲苯和咪唑來制備標題化合物，(M.p.350℃(分解)。1H-NMR(DMSO-d6)δ13.1(1H，寬s)，12.1(1H，broads)，8.50(1H，s)，7.85(1H，s)，7.70(1H，s)，7.40(1H，s)，7.10(1H，s).MS(m/e)336(M+，100％)。
實施例78-嗎啉代-7-三氟甲基[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-1，4(2H，5H)-二酮用與實施例4所述方法相類似的方法，由4-氨基-2-氯-5-硝基三氟甲苯和嗎啉來制備標題化合物，M.p.＞300℃。1H-NMR(DMSO-d6)δ13.0(1H，寬s)，12.0(broads)，8.75(1H，s)，7.50(1H，s)，3.70(4H，m)，2.80(4H，m).MS(m/e)355(M+，70％)。
實施例88-哌啶子基-7-三氟甲基[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-1，4(2H，5H)-二酮用與實施例4所述方法相類似的方法，由4-氨基-2-氯-5-硝基三氟甲苯和哌啶來制備標題化合物，M.p.＞300℃(分解)。1H-NMR(DMSO-d6)δ13.0(2H，寬s)，8.75(1H，s)，7.50(1H，s)，2.80(4H，m)，1.65(4H，m)，1.55(2H，m)。
實施例98-(4-甲基哌嗪-1-基)-7-三氟甲基[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-1，4(2H，5H)-二酮用與實施例4所述方法相類似的方法，由4-氨基-2-氯-5-硝基三氟甲苯和1-甲基哌嗪來制備標題化合物，M.p.＞300℃。1H-NMR(DMSO-d6)δ13.0(2H，寬s)，8.65(1H，s)，7.50(1H，s)，2.70(4H，m)，2.45(4H，m)，2.20(3H，s)。
實施例10a. 8-(2，4-二甲基-1H-咪唑-1-基)-7-三氟甲基[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-1，4(2H，5H)-二酮用與實施例4所述方法相類似的方法，由4-氨基-2-氯-5-硝基三氟甲苯和2，4-二甲基咪唑來制備標題化合物，M.p.＞330℃。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.02(s，3H)，2.11(s，3H)，6.91(s，1H)，7.69(s，1H)，8.44(s，1H)，12.15(br.s，1H)，13.15(br.s，1H).MS(m/e)364(M+，100％)。b. 8-(2，4-二甲基-1H-咪唑-1-基)-7-三氟甲基[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-1，4(2H，5H)-二酮。鹽酸化物在0℃下，用37％的鹽酸攪拌上述實施例10a中制備的游離堿至1小時，通過過濾分離沉淀的鹽酸化物，用丙酮洗滌，用水重結(jié)晶得到純的標題化合物。M.p.275℃分解。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.30(s，3H)，2.34(s，3H)，7.59(s，1H)，7.87(s，1H)，8.83(s，1H)，12.42(s，1H)，13.3(s，1H)。
實施例11a. 8-氟[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-1，4(2H，5H)-二酮用與實施例1所述方法相似的方法，由5-氟-2-硝基苯胺來制備標題化合物，除氟不被含氮雜環(huán)取代的情況之外。1H-NMR(DMSO-d6)δ13.0(1H，s)，11.9(1H，s)，8.3(1H，dd)，7.2(2H，m)。b. 8-氟-7-硝基[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-1，4(2H，
5H)-二酮將1.27g(12.6mmol)的硝酸鉀加到2.51g(～11.4mmol)的8-氟[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-1，4(2H，5H)-二酮的15ml濃硫酸(95-97％)溶液中。在25℃下，連續(xù)攪拌30分鐘，將反應(yīng)物倒入冰水中，得到沉淀的標題化合物(2.0g；66％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ13.2(1H，s)，12.0(1H，s)，8.5(1H，d)，8.0(1H，d)。c. 8-(1H-咪唑-1-基)-7-硝基[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-1，4(2H，5H)-二酮將0.4g(～5.9mmol)咪唑加入0.5g(～1.89mmol)8-氟-7-硝基[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-1，4(2H，5H)-二酮的10ml無水N，N-二甲基甲酰胺溶液中，在120℃下，攪拌反應(yīng)混合物2小時，真空中蒸發(fā)，得到用水攪拌可固化的油狀標題化合物。產(chǎn)率0.34g(58％)。M.p.＞300℃分解。1H-NMR(DMSO-d6＋D2O)δ8.60(1H，s)，7.97(1H，s)，7.93(1H，s)，7.45(1H，s)，7.15(1H，s)。
實施例127-硝基-8-硫代嗎啉代[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-1，4(2H，5H)-二酮用與實施例11所述方法相似的方法，由8-氟-7-硝基[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-1，4(2H，5H)-二酮和硫代嗎啉代來制備標題化合物。M.p.230℃分解。1H-NMR(DMSO-d6)δ12.9(1H，broads)，12.0(1H broads)，8.45(1H，s)，7.75(1H，s)，3.25(4H，t)，2.80(4H，t)。
實施例138-(4-苯基-1H-咪唑-1-基)-7-硝基[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-1，4(2H，5H)-二酮用與實施例11所述方法相似的方法，由8-氟-7-硝基[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-1，4(2H，5H)-二酮和4-苯基咪唑來制備標題化合物。M.p.365℃(分解)。1H-NMR(DMSO-d6)δ12.8(2H，broads)，8.70(1H，s)，8.05(1H，s)，8.0(1H，s)，7.95(2H，d)，7.8(2H，d)，7.4(2H，t)，7.3(1H，t).
實施例148-嗎啉代-7-硝基[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-1，4(2H，5H)-二酮用與實施例11所述方法相似的方法，由8-氟-7-硝基[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-1，4(2H，5H)-二酮和嗎啉代來制備標題化合物。M.p.250℃分解。1H-NMR(DMSO-d6)δ12.4(2H，broads)，8.45(1H，s)，7.75(1H，s)，3.7(4H，t)，2.95(4H，t)。
實施例158-(2-異丙基-1H-咪唑-1-基)-7-硝基[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-1，4(2H，5H)-二酮用與實施例11所述方法相似的方法，由8-氟-7-硝基[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-1，4(2H，5H)-二酮和2-異丙基咪唑來制備標題化合物。M.p.240℃分解。1H-NMR(DMSO-d6)δ12.75(2H，broads)，8.55(1H，s)，8.05(1H，s)，7.20(1H，d)，6.95(1H，d)，2.65(1H，m)，1.10(6H，d)。
實施例168-(2-正丙基-1H-咪唑-1-基)-7-硝基[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-1，4(2H，5H)-二酮用與實施例11所述方法相似的方法，由8-氟-7-硝基[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-1，4(2H，5H)-二酮和2-正丙基咪唑來制備標題化合物。M.p.260℃分解。1H-NMR(DMSO-d6)δ13.3(1H，s)，12.3(1H，s)，8.50(1H，s)，8.05(1H，s)，7.25(1H，d)，7.00(1H，d)，2.35(2H，t)，1.55(2H，q)，0.85(3H，t)。
實施例178-(1H-苯并咪唑-1-基)-7-硝基[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-1，4(2H，5H)-二酮用與實施例11所述方法相似的方法，由8-氟-7-硝基[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-1，4(2H，5H)-二酮和苯并咪唑來制備標題化合物。M.p.＞300℃分解。1H-NMR(DMSO-d6)δ12.7(2H，寬s)，8.70(1H，s)，8.55(1H，s)，8.15(1H，s)，7.80(1H，m)，7.30(4H，m)。
實施例18a. 2，4-二氟-5-硝基三氟甲苯在蒸發(fā)器中用甲苯共沸干燥100g 2，4-二氯-5-硝基三氟甲苯和89.5g氟化鉀的混合物，然后加入無水N，N-二甲基甲酰胺200ml、在150℃，氮氣中加熱混合物約12小時，將300ml水和200ml乙酸乙酯加到冷卻的混合物中。從無機殘余物中傾析出溶液，用乙酸乙酯洗滌，用3×100ml鹽水和100ml水洗滌合并的有機相，最后，用無水硫酸鈉干燥，蒸發(fā)濾液至干，蒸餾粗油，得到62g(70％)的標題物。1H-NMR(CDCl3)δ7.25(t，1H)，8.49(t，1H)。b. 4-氨基-2-氟-5-硝基三氟甲苯在冰浴中，攪拌下，將61g(269mmol)的2，4-二氟-5-硝基三氟甲苯滴加入500ml 25％的氫氧化銨中，室溫下將混合物攪拌過夜，過濾，用水洗滌沉淀，干燥得到55.5g(92％)標題化合物。M.p.139-141℃。1H-NMR(DMSO-d6)δ6.97(d，1H)，8.1(br.s，2H)，8.30(d，1H)。c. 8-(2-乙基-4-甲基-1 H-咪唑-1-基)-7-三氟甲基[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-1，4(2H，5H)-二酮，鹽酸化物用與實施例10所述方法相似的方法，由4-氨基-2-氟-5-硝基三氟甲苯和2-乙基-4-甲基咪唑來制備標題化合物。M.p.281-283℃。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.22(t，3H)，2.34(s，3H)，2.55-2.72(m，2H)，7.60(s，1H)，7.89(s，1H)，8.81(s，1H)，12.48(s，1H)，13.28(s，1H)。
實施例198-(2-正丙基-1H-咪唑-1-基)-7-三氟甲基[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-1，4(2H，5H)-二酮鹽酸化物用與實施例10所述方法類似的方法，由4-氨基-2-氟-5-硝基三氟甲苯和2-正丙基咪唑來制備標題化合物。M.p.＞300℃。1H-NMR(DMSO-d6)δ0.86(t，3H)，1.55-1.79(m，2H)，2.65(t，2H)，7.83(d，1H)，7.87(s，1H)，7.91(br.s，1H)，8.82(s，1H)，12.44(s，1H)，13.30(s，1H)。
實施例208-(2-異丙基-1H-咪唑-1-基)-7-三氟甲基[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-1，4(2H，5H)-二酮用與實施例4所述方法相似的方法，由4-氨基-2-氟-5-硝基三氟甲苯和2-異丙基咪唑來制備標題化合物。M.p.340℃分解。1H-NMR(DMSO-d6)δ12.70(2H，寬s)，8.50(1H，s)，7.70(1H，s)，7.15(1H，d)，6.95(1H，d)，2.55(1H，m)，1.15(3H，d)，1.10(3H，d)。
實施例218-(4-甲基-2-苯基-1H-咪唑-1-基)-7-三氟甲基[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-1，4(2H，5H)-二酮，鹽酸化物用與實施例10所述方法相似的方法，由4-氨基-2-氟-5-硝基三氟甲苯和4-甲基-2-苯基咪唑來制備標題化合物。M.p.296℃分解。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.43(s，3H)，7.4-7.6(m，5H)，7.77(s，1H)，7.80(s，1H)，8.92(s，1H)，12.41(s，1H)，13.28(s，1H)。
實施例227-氯-8-(2-乙基-4-甲基-1H-咪唑-1-基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-1，4(2H，5H)-二酮用與實施例18所述方法相似的方法，由1，2，4-三氯-5-硝基苯和2-乙基-4-甲基咪唑來制備標題化合物，除了產(chǎn)物是以游離堿分離出的之外，M.p.273-275℃。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.09(t，3H)，2.12(s，3H)，2.36(q，2H)，6.87(br.s，1H)，7.44(s，1H)，8.49(s，1H)。
實施例23a. 4-氨基-2-氟-5-硝基芐腈將20g(108mmol)2，4-二氟-5-硝基芐腈加到200ml 25％氫氧化銨中。室溫下攪拌混合物90分鐘，通過過濾分離出黃色沉淀，用水和少量冷乙醇洗滌沉淀物，得到18.8g(96％)標題化合物。M.p.197-199℃。1H-NMR(DMSO-d6)δ6.90(d，1H)，8.27(br.s，2H)，8.62(d，1H)。b.7-氰基-8-(1H-咪唑-1-基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-1，4-(2H，5H)-二酮用與實施例4所述方法相似的方法，由4-氨基-2-氟-5-硝基芐腈和咪唑來制備標題化合物。M.p.＞300℃。1H-NMR(DMSO-d6)δ7.18(s，1H)，7.62(s，1H)，7.69(s，1H)，8.09(s，1H)，8.67(s，1H)，12.25(br.s，1H)，13.20(br.s，1H).IR(KBr)2233cm-1(CN)。
實施例247-氰基-8-(2-乙基-4-甲基-1H-咪唑-1-基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-1，4(2H，5H)-二酮，鹽酸化物用與實施例10所述方法相似的方法，由4-氨基-2-氟-5-硝基芐腈和2-乙基-4-甲基咪唑來制備標題化合物，M.p.270℃分解.1H-NMR(DMSO-d6)δ1.25(t，3H)，2.37(s，3H)，2.77(q，2H)，7.70(s，1H)，7.91(s，1H)，8.88(s，1H)，12.50(s，1H)，13.3(s，1H)。
實施例25a. 1-芐氧基-3-氯-6-(1H-咪唑-1-基)-7-三氟甲基喹喔啉2(1H)-酮室溫下，將20％碳酰氯的甲苯溶液(50ml，96mmol)滴加到攪拌著的12.1g(30mmol)1-芐基-6-(1H-咪唑-1-基)-7-三氟甲基喹喔啉-2.3(1H，4H )-二酮的100ml無水N，N-二甲基甲酰胺溶液中。室溫下，混合物攪拌過夜，小心加入16g(190mmol)碳酸氫鈉中和，10分鐘后，將混合物倒入500ml水中，在劇烈攪拌下加入石油醚(200ml)，通過過濾分離形成的固體，用水和乙醚洗滌產(chǎn)物。真空干燥，得到11.0g(87％)粗制標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ5.37(s，2H)，7.16(s，1H)，7.4-7.65(m，5H)，7.70(s，1H)，7.94(s，1H)，8.15(s，1H)。b. 1-芐氧基-3-肼基-6-(1H-咪唑-1-基)-7-三氟甲基喹喔啉-2(1H)-酮0℃，攪拌下，將水合肼(2.7ml，55mmol)加到5.9g(14mmol)1-芐氧基-3-氯-6-(1H-咪唑-1-基)-7-三氟甲基喹喔啉-2(1H)-酮的100ml二氯甲烷溶液中，1小時混合物蒸發(fā)至干后，用水研制殘余物并干燥，得到5.3g(90％)粗品標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ5.32(s，2H)，7.09(s，1H)，7.3-7.6(m，8H)，7.79(s，1H)。c. 5-芐氧基-8-(1H-咪唑-1-基)-1-硫代-7-三氟甲基[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-4(5H)-酮在0℃下，將硫代碳酰氯(1.1ml，14mmol)的10ml無水四氫呋喃溶液滴加到攪拌著的2.91g(7mmol)1-芐氧基-3-肼基-6-(1H-咪唑-1-基)-7-三氟甲基喹喔啉-2(1H)-酮的100ml無水呋喃和25ml無水N，N-二甲基甲酰胺混合物的溶液中，在0℃攪拌混合物2小時，蒸發(fā)至干。使固本殘余物懸浮在100ml水中，用固體碳酸鈉中和并過濾，用乙醇中重結(jié)晶，得到1.64g標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ5.32(s，2H)，7.19(s，1H)，7.4-7.6(m，5H)，7.72(s，1H).7.95(s，1H)，10.44(s，1H)。d. 5-羥基-8-(1H-咪唑-1-基)-1-硫代-7-三氟甲基[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-4(5H)-酮在室溫下，攪拌含有1.38g(3mmol)5-芐氧基-8-(1H-咪唑-1-基)-1-硫代-7-三氟甲基[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-4(5H)-酮的20ml濃硫酸溶液，20分鐘，倒入200ml冰水中，攪拌中的混合物，小心地在0℃用固體氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH至5-6，用乙酸乙酯萃取(5×100ml)得到270mg(25％)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ7.16(s，1H)，7.49(s，1H)，7.94(s，1H)，8.00(s，1H)，10.44(s，1H)。e. 8-(1H-咪唑-1-基)-1-硫代-7-三氟甲基[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-4(5H)-酮在140℃，攪拌250mg(0.67mmol)5-羥基-8-(1H-咪唑-1-基)-1-硫代-7-三氟甲基[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-4(5H)-酮和360mg(1.37mmol)三苯膦20小時，蒸發(fā)溶液至干，用少量冷二氯甲烷研制固體殘渣，得到粗制產(chǎn)品，用乙醇重結(jié)晶，得到90mg(40％)純品標題化合物。M.p.＞300℃。1H-NMR(DMSO-d6)δ7.14(s，1H)，7.44(s，1H)，7.77(s，1H)，7.89(s，1H)，10.38(s，1H)，12.4(br.s，1H)，ca.15.5(very br.s，1H)。
權(quán)利要求
1.通式I喹喔啉化合物及其可藥用鹽 其中R1和R2其中之一是任選被一個或多個苯基和C1-6-烷基一取代，二取代或三取代的5元或6元含氮雜環(huán)，或者R1和R2其中之一是5元或6元含氮雜環(huán)與苯、吡啶、嘧啶或吡嗪環(huán)的稠合環(huán)系，環(huán)系統(tǒng)任選被苯基或C1-6-烷基取代R1和R2中的另一個是氫，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，鹵素、NO2、NH2、CN、CF3、COC1-6-烷基或SO2NR′R″，其中R′和R″獨立的是氫或C1-6-烷基；X是O或S。
2.如權(quán)利要求1的化合物，其中，5元或6元含氮雜環(huán)選自于三唑基、咪唑基、哌啶子基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉代、硫代嗎啉代、吡咯烷基、吡唑基和吡嗪基。
3.如權(quán)利要求l的化合物，其中稠合環(huán)系選自于二氫吲哚基，異二氫氮雜茚基、苯并咪唑基、異氮雜茚基、吲哚基、吲唑基或嘌呤基。
4.如權(quán)利要求1、2或3的化合物，它們是7-(1H-咪唑-1-基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-1，4(2H，5H)-二酮；7-(1H-咪唑-1-基)-8-三氟甲基[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-1，4(2H，5H)-二酮；8-溴-7-(1H-咪唑-1-基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-1，4(2H，5H)-二酮；8-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-7-三氟甲基[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-1，4(2H，5H)-二酮；8-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-7-三氟甲基[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-1，4(2H，5H)-二酮；8-(1H-咪唑-1-基)-7-三氟甲基[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-1，4(2H，5H)-二酮8-嗎啉代-7-三氟甲基[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-1，4(2H，5H)-二酮8-哌啶子基-7-三氟甲基[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-1，4(2H，5H)-二酮；8-(4-甲基哌嗪-1-基)-7-三氟甲基[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-1，4(2H，5H)-二酮；8-(2，4-二甲基-1H-咪唑-1-基)-7-三氟甲基[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-1，4(2H，5H)-二酮，鹽酸化物8-(1H-咪唑-1-基)-7-硝基[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-1，4(2H，5H)-二酮；7-硝基-8-硫代嗎啉代[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-1，4(2H，5H)-二酮8-(4-苯并-1H-咪唑-1-基)-7-硝基[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-1，4(2H，5H)-二酮8-嗎啉代-7-硝基[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-1，4(2H，5H)-二酮；8-(2-異丙基-1H-咪唑-1-基)-7-硝基[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-1，4(2H，5H)-二酮；8-(2-正丙基-1H-咪唑-1-基)-7-硝基[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-1，4(2H，5H)-二酮；8-(1H-苯并咪唑-1-基)-7-硝基[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-1，4(2H，5H)-二酮；8-(2-乙基-4-甲基-1H-咪唑-1-基)-7-三氟甲基[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-1，4(2H，5H)-二酮，鹽酸化物；8-(2-正丙基-1H-咪唑-1-基)-7-三氟甲基[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-1，4(2H，5H)-二酮，鹽酸化物；8-(2-異丙基-1H-咪唑-1-基)-7-三氟甲基[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-1，4(2H，5H)-二酮，鹽酸化物；8-(4-甲基-2-苯基-1H-咪唑-1-基)-7-三氟甲基[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-1，4(2H，5H)-二酮，鹽酸化物；7-氯-8-(2-乙基-4-甲基-1H-咪唑-1-基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-1，4(2H，5H)-二酮；7-氰基-8-(1H-咪唑-1-基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-1，4(2H，5H)-二酮7-氰基-8-(2-乙基-4-甲基-1H-咪唑-1-基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-1，4(2H，5H)-二酮，鹽酸化物8-(1H-咪唑-1-基)-1-硫代-7-三氟甲基[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-4(5H)-二酮。
5.藥物組合物，含有如權(quán)利要求1到4其中任一所述的化合物或其可藥用鹽作為活性成分，以及可藥用載體或稀釋劑。
6.如權(quán)利要求5所述的藥組合物，其形式為含有大約10-200mg活性化合物的劑量單位。
7.適用于治療有關(guān)興奮神經(jīng)介質(zhì)高度興奮而引起的癥狀的藥物組合物，含有如權(quán)利要求1到4任一所述的化合物或及其可藥用鹽作為活性成分，和可藥用載體或稀釋劑。
8.如權(quán)利要求1到4任一所述的化合物在制備藥物上的應(yīng)用，所制備的藥物用于治療由興奮神經(jīng)介質(zhì)高度興奮而引起的癥狀。
9.如權(quán)利要求l到4任一所述化合物的制備方法，包括a)采用任選被一個或多個苯基和C1-6-烷基一、二或三取代的5元或6元含氮雜環(huán)，或用含有任選被苯基或C1-6-烷基取代的5元或6元含氮雜環(huán)的稠環(huán)系取代具有式II 結(jié)構(gòu)的化合物，其中R6和R7其中之一是鹵素或C1-6-烷氧基；R6和R7其中的另一個是氫，C1-6-烷基；C1-6烷氧基，鹵素，NO2，NH2，CN，CF3COC1-6-烷基或SO2NR′R″，其中R′和R″獨立的是氫或C1-6-烷基，形成式III結(jié)構(gòu)的化合物 其中R1與R2的定義如前文式I所述。氫化或還原該化合物形成式IV化合物 其中R1與R2的定義如前文所述。使該化合物與烷基草酰鹵反應(yīng)，形成式V化合物 其中R1與R2的定義如前文所述，R8是C1-6-烷基，硝化該化合物，形成式VI化合物 其中R1、R2和R8的定義如前文所述。環(huán)化該化合物得到式VII化合物 其中R1和R2的定義如前文所述，使該化合物與芐基鹵反應(yīng)得到式VIII化合物 其中R1和R2的定義如前文所述。鹵代該化合物得到式IX化合物 其中R1和R2的定義如前文所述。Q是溴、氯或碘，使該化合物與肼基甲酸烷基酯反應(yīng)，得到式X化合物 其中R1和R2和R8的定義如前文所述，氫解該化合物得到式XI化合物； 其中R1、R2和R8的定義如前文所述，然后，或者是熱環(huán)化并同時脫氧，或者是在堿性水溶液條件下堿環(huán)化并繼而脫氧，得到式I化合物；或者，b)鹵化式XII化合物 其中R9是被任選一個或多個苯基和C1-6-烷基一取代、二取代或三取代的5元或6元含氮雜環(huán)，或者是含有任選被苯基或C1-6-烷基取代的5元或6元含氮雜環(huán)的稠環(huán)系，得到式I化合物?；蛘?，c)硝化式XII化合物，其中R9的定義如上所述，得到式I化合物?；蛘?，d)用任選被一個或多個苯基和C1-6-烷基一取代、二取代或三取代的5元或6元含氮雜環(huán)或用含有任選被苯基或C1-6-烷基取代的5元或6元含氮雜環(huán)的稠環(huán)系取代具有式XIII的化合物 得到式I化合物，其中R10是鹵素或C1-6-烷氧基；或者，e)采用任選被一個或多個苯基和C1-6-烷基一取代、二取代或三取代的5元或6元含氮雜環(huán)或采用含有任選被苯基或C1-6-烷基取代的5元或6元含氮雜環(huán)的稠環(huán)系取代具有式XIV結(jié)構(gòu)的化合物 其中R6和R7其中之一是鹵素或C1-6-烷氧基；R6和R7中的另一個是氫，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，鹵素，NO2，NH2，CN，CF3，COC1-6-烷基或SO2NR′R″。其中R′和R″獨立的是氫或C1-6-烷基。得到式XV的化合物 其中R1和R2的定義如前文所述，使該化合物與烷基草酰鹵反應(yīng)，得到式XVI化合物 其中，R1和R2的定義如前文所述，R8是C1-6-烷基。環(huán)化該化合物得到式XVII化合物 其中，R1和R2的定義如前文所述，使該化合物與芐基鹵反應(yīng)，得到式XVIII化合物 其中，R1和R2的定義如前文所述，鹵化該化合物得到式XIX化合物 其中，R1和R2的定義如前文所述。Q是溴、氯或碘，該化合物與肼基甲酸烷基酯反應(yīng)，得到具有式XX結(jié)構(gòu)的化合物 其中，R1、R2和R8的定義如前文所述。氫解該化合物，得到式XXI化合物 其中，R1、R2和R8的定義如前文所述。然后，或者是熱環(huán)化，并且同時脫氧，或者是在堿性水溶液的條件下堿環(huán)化并繼而脫氧，得到式I化合物。或f)使式XIX化合物與水合肼反應(yīng)，得到式XXII化合物 其中R1和R2的定義如前文所述。使該化合物與碳酰氯，或硫代碳酰氯，或與其活性等價物反應(yīng)，得到式XXIII化合物 其中R1、R2和X的定義如前文所述，水解或氫解該化合物，得到式XXIV化合物 其中R1、R2和X的定義如前文所述。脫氧后得到式I化合物。
10.如權(quán)利要求9的方法，其中，烷基草酰鹵是乙基草酰氯。
11.如權(quán)利要求9的方法，其中，肼基甲酸烷基酯是肼基甲酸乙酯。
12.一種治療方法，是指對于需治療的病者由興奮神經(jīng)介質(zhì)高度活躍而引起的疾病的治療方法，它包括給所說的病者施用神經(jīng)病學有效量的式I所示化合物或其可藥用鹽的AMPA拮抗劑 其中R1和R2其中之一是任選被一個或多個苯基和C1-6-烷基一取代，二取代或三取代的5元或6元含氮雜環(huán)，或者R1和R2其中之一是含有5元或6元含氮雜環(huán)與苯、吡啶、嘧啶或吡嗪環(huán)的稠合環(huán)系，環(huán)系任選被苯基或C1-6-烷基取代R1和R2中的另一個是氫，C1-6-烷氧基，鹵素、NO2、NH2、CN、CF3、COC1-6-烷基或SO2NR′R″，其中R′和R"獨立的是氫或C1-6烷基；及X是O或S。
13.如權(quán)利要求12的方法，其中的疾病涉及大腦局部缺血。
14.如權(quán)利要求12的方法，其中的疾病涉及帕金森氏綜合癥。
全文摘要
通式(I)的[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉衍生物及其可藥用鹽，對AMPA受體具有親合性，是對于這類受體的拮抗劑，因而用于治療CNS疾病，特別用于治療由興奮性氨基酸過度活躍而引起的任何疾病。通式(I)的衍生物，其中R
文檔編號A61P25/00GK1125446SQ9419250
公開日1996年6月26日 申請日期1994年4月28日 優(yōu)先權(quán)日1993年5月6日
發(fā)明者P·雅各布森, F·E·尼爾森, L·杰皮遜 申請人:諾沃-諾迪斯克有限公司