專利名稱：用作炎癥前細胞因子選擇性抑制劑的新的碳環(huán)核苷藥物的制作方法
有五千萬以上的美國人受到自身免疫疾病和炎癥的影響。近10—15年來在分子和細胞免疫學方面的基礎研究的結(jié)果完全改變了診斷，治療和預防這些以免疫學以基礎的疾病的方法。通過對免疫系統(tǒng)的各個成分的仔細分析，已經(jīng)并在繼續(xù)闡明在免疫反應起始和進展中起關(guān)鍵作用的那些細胞、受體和介質(zhì)。在主要組織相容性復合物中編碼的蛋白質(zhì)的晶體學分析，抗原特異性T細胞受體的識別和對復雜細胞因子(Cytokine)網(wǎng)的基本認識的發(fā)展都促進了免疫學革命。有了關(guān)于基礎免疫機制的新的和基本的知識，現(xiàn)在可開發(fā)治療炎癥和自身免疫疾病的選擇性的合理方法。
在近十年之前，僅用非特異性免疫抑制劑來治療以免疫學為基礎的疾病。這些免疫抑制劑包括各種藥物如皮質(zhì)類甾醇，抗瘧藥，氨甲喋呤，硫唑嘌呤，和如整個淋巴系統(tǒng)照射治療。盡管其中某些方法可影響免疫反應中的一種或另一種成分，其作用仍是非特異性的而且治療經(jīng)常伴隨嚴重的副作用。對于發(fā)現(xiàn)和開發(fā)新藥將很有用的是，藥物對免疫細胞是選擇性的或?qū)橘|(zhì)是特異性的，并且該藥物干涉與某些以免疫學為基礎的疾病相關(guān)的急慢性炎癥過程的開始，進展和維持中的關(guān)鍵步驟。
在自身免疫和炎癥過程中，兩種最重要的免疫反應細胞是T淋巴細胞和單核細胞/巨噬細胞。
T細胞對所有抗原驅(qū)動的細胞免疫應答都是關(guān)鍵的。至少有兩個主要的T細胞亞群T輔助細胞亞群(CD4+)和T細胞毒亞群(CD8+)。T細胞通過單一的膜受體T細胞抗原受體(TCR)來識別抗原。TCR只能識別與細胞表面稱作主要組織相容性復合物(MHC)分子的蛋白質(zhì)結(jié)合的抗原。在對II類MHC分子呈遞的抗原應答中，T輔助細胞分泌各種可溶性因子，統(tǒng)稱作淋巴因子。在免疫反應中所有細胞的激活，分化和增殖中，淋巴因子起到必不可少的作用。與T輔助細胞形成對照，T細胞毒細胞對與I類MHC分子結(jié)合的抗原應答。細胞毒T淋巴細胞一旦被激活，就能夠消滅顯示來從病毒、腫瘤細胞、或外來組織移值物的特異抗原的細胞。
單核吞噬細胞類巨噬細胞廣泛地分布在整個身體上并且表現(xiàn)出很大的結(jié)構(gòu)和功能異種性。巨噬細胞是從移行到血管外組織中的循環(huán)的單核細胞產(chǎn)生的。外周血中單核細胞的移行包括粘著在內(nèi)皮上、在內(nèi)皮細胞之間移行并隨后通過內(nèi)皮下結(jié)構(gòu)移動。單核細胞粘著到內(nèi)皮上涉及高分子量的糖蛋白，如淋巴細胞功能相關(guān)性抗原1(LFA—1；CD11a/CD18)，它與存在于血管內(nèi)皮細胞上的細胞間粘著分子—1(ICAM—1；CD54)相互作用。單核細胞和巨噬細胞產(chǎn)生各種炎癥前(Pro—inflammatory)介質(zhì)(細胞因子)，如白細胞介素—1(IL—I)，白色胞介素—6(IL—6)和腫瘤壞死因子(TNF)。這些細胞因子對免疫系統(tǒng)內(nèi)和外的很多細胞有許多作用，如促進激活、分化、增殖或細胞程序死亡。另外，細胞如IL—1增加粘著分子象I-CAM—1的表達并大大促進單核細胞向炎癥部位遷移。而且，單核細胞/巨噬細胞是T輔助細胞激活中需要的抗原呈遞細胞主要類型之一。
在近十年期間，由于確定了調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的細胞和其它非特異組織和細胞如內(nèi)皮細胞、成纖維細胞和脂細胞之間相互作用的細胞因素和白細胞介素的特征，使得對免疫病理學反應的認識大大發(fā)展了。被逐漸認可為廣泛的生理和免疫功能中的中心介質(zhì)的一種主要細胞因子是巨噬細胞衍生的腫瘤壞死因子—α，也稱作TNF—α或惡液質(zhì)素。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，TNF—α介導各種不同的效應，如殺腫瘤細胞的活性，與慢性疾病相關(guān)的消耗和體重降低，在風濕性炎節(jié)炎中促進軟骨的侵蝕和關(guān)節(jié)的破壞，并且在宿主對侵襲劑的應答中更有效地參與細胞的補充。另外，越來越多的證據(jù)表明，在敗血癥休克的發(fā)展中，TNF—α起類似的介質(zhì)作用。
與起初發(fā)現(xiàn)作為腫瘤壞死的介質(zhì)相比，TNF—α的生物功能現(xiàn)已大大地擴展了。逐漸認識到，局部和系統(tǒng)存在的宿主細胞因子的相互作用環(huán)境是一個極為重要的網(wǎng)絡，它支配許多免疫和炎癥疾病的發(fā)病機理。在這一點上，由于它具有激活各種類型的細胞來促進產(chǎn)生一些關(guān)鍵細胞因子(如，IL—1β，IL—1α和IL—6)、生物活性花生酸衍生物以及血小板激活因子(PAF)的能力，TNF—α顯示出關(guān)鏈性的重要的作用。
已經(jīng)觀察到，在許多急慢性炎癥過程中，細胞因子的合成和釋放增強，并且逐漸認識到，在許多情況下，過量產(chǎn)生的TNF—α是與各利以免疫學為基礎的疾病相關(guān)的炎癥、細胞損傷和細胞死亡的主要因素。
現(xiàn)在有證據(jù)表明，TNF—α是膿毒性休克的主要介質(zhì)。TNF—α以及其它細胞因子觸發(fā)作用于膿毒癥和膿毒性休克的炎癥和代謝應答，包括成人呼吸窘迫癥(ARDS)、發(fā)熱和播散性血管內(nèi)凝結(jié)。ARDS的特性是增加肺毛細血管通透性導致非心原性肺水腫，減小肺依從性和減少肺體積。盡管ARDS常與膿毒癥有關(guān)，但也因吸煙、胰腺炎和長骨骨折而引起。
感染人免疫缺陷病毒(HIV)的病人在發(fā)展為臨床明顯疾病之前存在長期的臨床潛伏期。HIV感染T細胞以及單核細胞和巨噬細胞，并且在某種程度上，細胞因子(包括TNF—α)可促進潛伏的或近乎激活的HIV感染細胞的激活。在獲得性免疫缺陷癥(AIDS)病人的發(fā)燒、極度瘦弱(消耗癥)及結(jié)核分枝桿菌感染的發(fā)病機理中也涉及TNF—α。
已知細胞因子(包括THF—α)在腸炎疾病的發(fā)病過程中起重要的作用。潰瘍性結(jié)腸炎和節(jié)段性回腸炎是腸炎疾病的兩種常見形式。
細胞因子(包括TNF—α)之間相互作用的復合模式和中樞神經(jīng)系統(tǒng)中局部產(chǎn)生花生四烯酸代謝產(chǎn)物參與了引起細菌性腦膜炎的不利后遺癥。
類風濕性關(guān)節(jié)炎是一種不均勻的未知病因的系統(tǒng)性疾病，而且患有類風濕性關(guān)節(jié)炎的人們常發(fā)生關(guān)節(jié)滑膜炎(滑膜炎)。由于激活巨噬細胞及激活T淋巴細胞、血管生成和吸引中性粒細胞而產(chǎn)生并釋放細胞因子到關(guān)節(jié)腔，使得滑膜炎的進展的臨床癥狀變得明顯。細胞因子誘導滑液細胞增殖。導致侵襲和破壞關(guān)節(jié)軟骨。認識到，炎癥前介質(zhì)如TNF—α分泌各種各樣的細胞因子和生長因子而使滑膜成纖維細胞被激活。類風濕性關(guān)節(jié)炎中的TNF—α活性包括補充和激活PMNL白細胞、使細胞增殖、增加前列腺素和基質(zhì)降解蛋白酶的活性、發(fā)熱以及吸收骨和軟骨。TNF—α和誘導TNF—α的IL—1誘導由滑膜細胞合成膠原酶和溶基質(zhì)素，引起正常關(guān)節(jié)完整性和功能的喪失。
TNF—α參與的其它疾病/癥狀是血管損傷/動脈粥樣硬化、I型糖尿病、川崎病、麻風、多發(fā)性硬化、慢性貧血病、紫外線輻射、幽門螺旋桿菌胃炎/潰瘍病、巴西芽生菌病、膿毒性類鼻疽、心力衰竭、家族性地中海疹熱、毒性休克癥、慢性疲勞、同種移值排斥、移植物—宿主病、血吸蟲病。
因此，在各種疾病中，提供一種抑制TNF—α活性的方式將會是非常有用的。本發(fā)明現(xiàn)提供一種抑制TNF—α活性的方法。它用于治療患有與各種以免疫學為基礎的疾病相關(guān)的急慢性炎癥的患者，所述疾病包括敗血性休克、ARDS、腸炎包括結(jié)腸炎和節(jié)段性回腸炎、細菌性腦膜炎、類風濕性關(guān)節(jié)炎、AIDS患者的發(fā)熱/極度瘦弱(消耗癥)/結(jié)核分枝桿菌感染、血管損傷/動脈粥樣硬化、I型糖尿病、川崎病、麻風、多發(fā)性硬化、慢性貧血、紫外線輻射、幽門螺旋桿菌胃炎/潰瘍病、巴西芽生菌病、膿毒性類鼻疽、心力衰竭、家族性地中海疹熱、毒性休克癥、慢性疲勞癥、同種移植排斥、移植物—宿主病、血吸蟲病。另外，本發(fā)明提供一種抑制AIDS患者中潛伏或近乎激活的HIV感染細胞激活的方法。
本發(fā)明提供具有下列通式(I)的化合物或其可藥用的鹽 其中X為H3，NH2，NHR，N(R)2，CN，CH2NH2，CO2H，CH2OH，SH，SR或OR1；R為C1—C4烷基或(CH2)n—φ；n為整數(shù)0，1，2，3或4；φ為未取代或用1—3個取代基取代的苯基，每個取代基彼此獨立地選自C1—C4烷基，C1—C4烷氧基，鹵素，CF3，OCF3，OH，CN，NO2或NH2；R1為C1—C4烷基或(CH2)m—NR2R3；m為整數(shù)1，2，3，或4；R2和R3彼此獨立地為C1—C4烷基，C1—C4全氟烷基或環(huán)烷基；在環(huán)戊基環(huán)上的X取代基與雙環(huán)取代基呈反式構(gòu)型；Y為氮或CH基團；Z1和Z2彼此獨立地為氫，鹵素或NH2，并且_代表單鍵或雙鍵。
本發(fā)明進一步提供具有下列通式(II)的化合物或其可藥用的鹽 其中Q為甲磺酸酯，三氟甲磺酸酯，對甲苯磺酸酯，2—硝基苯磺酸酯，3—硝基苯磺酸酯，4—硝基苯磺酸酯或4—溴苯磺酸酯；Q與雙環(huán)取代基呈順式構(gòu)型；Y為氮或CH基團；Z1和Z2彼此獨立地為氫，鹵素或NH2，并且_代表單鍵或雙鍵。
本發(fā)明也提供抑制需要治療的患者的TNF—α活性的方法，它包含給予上述患者抗炎有效量的式I化合物。
本發(fā)明進一步提供治療患膿毒性休克患者的方法，它包含給予上述患者抗炎有效量的式I化合物。
a)本文所用術(shù)語“C1—C4烷基”指具有1—4個碳原子的飽和直鏈或支鏈烴基。包括在該術(shù)語范圍內(nèi)的有甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基等等。
b)術(shù)語“C1—C4烷氧基”指由帶有1—4個碳原子的飽和直鏈或支鏈烴基的氧基組成的烷氧基。包括在該術(shù)語范圍內(nèi)的有甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，正丁氧基，異丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基等等。
c)術(shù)語“鹵素”或“鹵”指氯、溴或碘原子。
e)術(shù)語“環(huán)烷基”指含3—7個碳原子的環(huán)烷基如環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基等等。
f)術(shù)語“C1—C4全氟烷基”指1—4個碳原子的全氟烷基如三氟甲基，1，1，1—三氟乙基，2—氟乙基，1，3—二氟丙基等等。
g)術(shù)語“φ”指未取代的或由1—3個取代基取代的苯基，每個取代基獨立地選自C1—C4烷基，C1—C4烷氧基，鹵素，CF3，OCF3，OH，CN，NO2或NH2。這些取代基可以相同或不同并且可以在鄰，間，或?qū)ξ恢械娜魏尾课弧?br> h)術(shù)語“(CH2)2—φ”指苯基烷基取代基，其中n為整數(shù)0，1，2，3或4，單且φ如上(g)中所述。包括在該術(shù)語范圍內(nèi)的有芐基，2—硝基芐基，2—氨基芐基，2—甲基芐基，3—甲基芐基，4—甲基芐基，3，4—二甲氧基芐基，2，5—二甲基芐基，3，4—二甲基芐基，4—叔丁基芐基，2—氯芐基，3—氯芐基，4—氯—芐基，4—氰基芐基，4—三氟甲氧基芐基，2—三氟甲基芐基，3—三氟甲基芐基，2—(對—氯苯基)乙基，2—(對—甲氧基苯基)乙基，3—(對—氯苯基)丙基，3—(對—甲氧基苯基)丙基，3—苯基丙基等等。
i)術(shù)語“(CH2)m—NR2R3”指烷基氨基取代基，其中m為整數(shù)1，2，3或4并且R2和R3彼此獨立地為C1—C4烷基(上述(a)所定義的)，C1—C4全氟烷基(上述(f)所定義的)或環(huán)烷基(上述(e)所定義的)。包括在該術(shù)語范圍內(nèi)的有2—二甲氨基乙基，2—二乙氨基乙基，3—二甲氨基丙基，2—(二丙氨基)乙基，2—(二丁氨基)乙基，3—二乙氨基—1—丙基等等。
j)術(shù)語“可藥用的鹽”指在為獲得需要的作用所給予的劑量下基本無毒的并且不獨立擁有明顯藥理學活性的那些鹽。包括在該術(shù)語范圍內(nèi)的鹽有氫溴酸鹽，鹽酸鹽，硫酸鹽，磷酸鹽，硝酸鹽，甲酸鹽，醋酸鹽，丙酸鹽，琥珀酸鹽，乙醇酸鹽，乳酸鹽，蘋果酸鹽，酒石酸鹽、檸檬酸鹽，抗壞血酸鹽、α—氧代戊二酸鹽，谷氨酸鹽，天冬氨酸鹽，馬來酸鹽，羥基馬來酸鹽，丙酮酸鹽，苯乙酸鹽，苯甲酸鹽，對氨基苯甲酸鹽，鄰氨基苯甲酸鹽，對羥基苯甲酸鹽，水楊酸鹽，羥乙基磺酸鹽，亞乙基二磺酸鹽，鹵代苯磺酸鹽，甲苯磺酸鹽，萘磺酸鹽，甲磺酸鹽，對氨基苯磺酸鹽等等。式(I)和(II)可藥用鹽優(yōu)選鹽酸鹽。
應認識到在式(I)化合物的環(huán)戊基環(huán)上的X取代基與雙環(huán)取代基呈反式構(gòu)型。進一步應認識到式(I)化合物可以各種立體異構(gòu)體構(gòu)型存在，其中式(I)化合物含2個手性中心，存在四個立體異構(gòu)體的可能性。手性中心位于式(I)環(huán)戊基取代基的1位和3位。尤其應認識到這些立體異構(gòu)體包含于本發(fā)明范圍內(nèi)。
進一步應認識到式(II)化合物的環(huán)戊基環(huán)上的Q取代基與雙環(huán)取代基呈順式構(gòu)型。進一步應認識到這些式(II)化合物可以以各種立體異體構(gòu)型存在，其中式(II)化合物含2個手性中心，可能產(chǎn)生四個立體異構(gòu)體。手性中心位于式(II)環(huán)戊烷取代基的1位和3位。尤其應認識到這些立體異構(gòu)體包含于本發(fā)明范圍內(nèi)。
如流程式I所述可制備其中X為N3，NHR，N(R)2，CH，SH，SR或OR1的式(II)化合物和式(I)化合物。除非另外說明，所有其它取代基都同前面定義，對本專業(yè)普通技術(shù)人員而言，試劑和起始物是容易得到的。
流程式I
在流程式I中，可通過本專業(yè)已知類似的化學反應來制備結(jié)構(gòu)(1)所定義的順式羥基衍生物。如Borcherding等人在1992年3月18日出版的歐洲專利申請公開0 475 411和1992年3月18日出版的歐洲專利申請公開0 475 413中公開的化學反應。在步驟A中，用適宜的磺酰氯處理結(jié)構(gòu)(1)3’—順式—羥基衍生物來提供式(II)所述的磺酸酯衍生物。
例如，將結(jié)構(gòu)(1)3’—順式羥基衍生物如1R，3S—順式—1—(9—腺嘌呤基)—羥基環(huán)戊烷溶解在適宜的有機溶劑混合物如二氯甲烷和四氫呋喃(5∶3)中。加入過量適宜磺酰氯。適宜磺酰氯的例子為甲磺酰氯，三氟甲磺酰氯，對甲苯磺酰氯，2—硝基苯磺酰氯，3—硝基苯磺酰氯，4—硝基苯磺酰氯或4—溴苯磺酰氯。優(yōu)選的磺酰氯為甲磺酰氯。加入三乙胺并攪拌反應30分鐘—3小時。然后用水中止反應并用適宜的有機溶劑如二氯甲烷萃取。合并的有機萃取液經(jīng)適宜的干燥劑如無水硫酸鈉干燥，過濾并在真空下濃縮來提供式(II)所述的磺酸酯衍生物。
在流程式I步驟B中，通過用適宜的親核試劑處理可將式(II)磺酸酯衍生物進行親核取代來提供結(jié)構(gòu)(2)所述的化合物，它具有與雙環(huán)取代基相對的反式構(gòu)型。
例如，將式(II)磺酸酯衍生物如1R，3S—順式—1—(9—腺嘌呤基)—3—甲磺酰氧基環(huán)戊烷溶解在適宜的有機溶劑如乙醇，二甲基亞砜或二甲基甲酰胺中，并用過量適宜親核試劑處理。適宜親核試劑的實例為疊氮化鈉，氰化鈉，氰化鉀，氰化鋰，甲胺，二甲胺，甲基硫醇鹽，硫氫化鈉，2—二甲氨基—1—乙醇鈉，鄰苯二甲酰亞胺鉀，硫代乙酸鉀等等。在室溫下攪拌反應約24小時后加熱回流2—6小時?；蛘?，可將反應直接加熱回流2—6小時。然后，將反應混合物在真空下濃縮并按本專業(yè)技術(shù)人員公知的技術(shù)來純化殘留物。例如，將殘留物溶解在適宜的有機溶劑混合物如二氯甲烷∶甲醇(9∶1)中并通過一段硅膠。在真空下濃縮濾液來提供式(I’)所述的親核取代產(chǎn)物。
按流程式II所述方法可制備式(I)化合物，其中X為CH2NH2，CO2H2，和CH2OH。除另外說明外，所有的其它取代基同前面定義。對本專業(yè)普通技術(shù)人員而言，試劑和起始物是容易得到的。
流程式II
在流程式II，可有可無的步驟A中，將結(jié)構(gòu)(2)所述的氰基化合物(在流程式I中制備的)還原成結(jié)構(gòu)(4)所述的適當取代的氨基甲基化合物。
例如，將結(jié)構(gòu)(2)所述的氰基化合物如1R，3R—反式—1—(9—腺嘌呤基)—3—氰基環(huán)戊烷溶解在適宜的有機溶劑如四氫呋喃中，并用過量的適宜還原劑如2M四氫呋喃中的氫化鋁處理?；亓鞣磻?—6小時。通過用丙酮處理，小心地分解過量的還原劑，然后酸化至pH7。過濾混合物并在真空下濃縮濾液。按本專業(yè)技術(shù)人員公知的技術(shù)來純化殘留物。例如通過在硅膠上快速層析，用二氯甲烷∶甲醇(17∶3)作為洗脫劑純化來提供結(jié)構(gòu)(3)所述的1R，3R—反式—1—(9—腺嘌呤基)—3—氨基甲基環(huán)戊烷。
在流程式II，可有可無的步驟B中，將結(jié)構(gòu)(2)所述的氰基化合物水解為結(jié)構(gòu)(4)所述的適當取代的酰胺。
例如，將結(jié)構(gòu)(2)所述的氰基化合物如1R，3R—反式—1—(9—腺嘌呤基)—3—氰基環(huán)戊烷溶解在適宜的溶劑如甲醇中，并用等量適宜堿如氫氧化鉀處理。將反應混合物加熱回流1—5小時并在真空下濃縮。按本專業(yè)公知的技術(shù)來純化殘留物。例如，通過在硅膠上快速層析用適宜的洗脫劑如二氯甲烷∶甲醇可以純化殘留物來提供純化的酰胺(4)。
在流程式II，可有可無的步驟C中，將結(jié)構(gòu)(2)所述的氰基化合物水解成結(jié)構(gòu)(5)所述的適當取代的酸。
例如，將結(jié)構(gòu)(2)所述的氰基化合物如1R，3R—反式—1—(9—腺嘌呤基)—3—氰基環(huán)戊烷溶解在適宜的有機溶劑如四氫呋喃中。加入過量的適宜堿如氫氧化鉀并加熱反應回流約6小時。冷卻后，用適宜的酸如6N鹽酸來中和反應混合物并按本專業(yè)技術(shù)人員公知的技術(shù)來純化產(chǎn)品。例如通過離子交換色譜法可分離產(chǎn)品來提供結(jié)構(gòu)(5)所述的1R，3R—反式—1—(9—腺嘌呤基)環(huán)戊烷—3—羧酸。
在流程式II，步驟D中，將結(jié)構(gòu)(5)所述的羧酸還原為結(jié)構(gòu)6所述的適當取代的醇。
例如，將結(jié)構(gòu)(5)所述的羧酸如1R，3R—反式—1—(9—腺嘌呤基)環(huán)戊烷—3—羧酸溶解在適宜的有機溶劑如四氫呋喃中。將過量的適宜還原劑如2M氫化鋰鋁的四氫呋喃液滴加到反應中。加熱反應回流2—6小時。冷卻后，通過用丙酮處理，分解過量的還原劑，接著用稀鹽酸調(diào)至pH7。過濾混合物并在真空下濃縮濾液。按本專業(yè)技術(shù)人員公知的技術(shù)來純化殘留物。例如，通過快速層析法，用二氯甲烷∶甲醇(17∶3)作為洗脫劑可純化產(chǎn)品來提供結(jié)構(gòu)(6)所述的1R，3R—反式—1—(9—腺嘌呤基)—3—羥甲基環(huán)戊烷。
如流程式III所述可制備式(I)化合物，其中X為NH2。除另外說明，所有其它取代基同前面定義。對本專業(yè)普通技術(shù)人員而言，試劑和起始物都是容易得到。
流程式III 在流程式III中，將前面流程式I，步驟B中已描述其制備方法的結(jié)構(gòu)(7)所述的疊氮化合物還原為結(jié)構(gòu)(8)所述的伯胺。
例如，將結(jié)構(gòu)(7)所述的疊氮化合物如1R，3R—反式—1—(9—腺嘌呤基)—3—疊氮基環(huán)戊烷溶解在適宜的有機溶劑如四氫呋喃中并用過量的適宜還原劑如四氫呋喃中并用過量的適宜還原劑如2M氫化鋰鋁的四氫呋喃液處理。加熱回流反應2—6小時。冷卻后，用水分解過量的還原劑，過濾混合物并在真空下濃縮濾液。按本專業(yè)技術(shù)人員公知的技術(shù)來純化殘留物。例如，通過用硅膠和適宜的有機洗脫劑如二氯甲烷∶甲醇(17∶3)快速層析純化殘留物，提供結(jié)構(gòu)(8)所述1R，3R—反式—1—(9—腺嘌呤基)—3—氨基環(huán)戊烷。
用化學領域公知的技術(shù)如Jacques，J.等人在“Enantiomers，Race-mates，and Resolutions”，John Willey和Sons，Inc.，1981中所述的結(jié)晶技術(shù)或手性柱層析法可以拆分式(I)和(II)的對映體。
下列實施例體現(xiàn)流程式I，II，和III中所述的典型的合成。應認識到這些實施例僅用于說明并且在任何方面都不限制本發(fā)明的范圍。在下列實施例中使用的下列術(shù)語含意為“eq”指當量，“g”指克，“mg”指毫克，“mmol”指毫摩爾，“ml”指毫升，“℃”指攝氏度，“TLC”指薄層層析法，“δ”指相對四甲基硅烷低場的百萬分數(shù)。
實施例1a 制備1R，3S—順式—1—(9—腺嘌呤基)—3—甲磺酰氧基環(huán)戊烷。
流程I，步驟A；將1R，3S—順式—1—(9—腺嘌呤基)—3—羥基環(huán)戊烷(150mg，0.7mmol)溶解在二氯甲烷(15ml)和四氫呋喃(9ml)中。加入過量的甲磺酰氯和三乙胺并攪拌30分鐘。加水(50ml)并分離兩層。用二氯甲烷(50ml)萃取水相，合并有機相并用無水硫酸鈉干燥。過濾并濃縮得到標題化合物(190mg)的白色固體。
實施例 1b 制備1R，3S—順式—1—(9—腺嘌呤基)—3—甲磺酰氧基—4—環(huán)戊烯。
流程式I，步驟A；用實施例1a類似的方法，從1R，3S—順式—1—(9—腺嘌呤基)—3—羥基—4—環(huán)戊烯可制備標題化合物。
實施例2a 制備1R，3S—反式—1—(9—腺嘌呤基)—3—疊氮環(huán)戊烷。
流程式I，步驟B；將1R，3S—順式—1—(9—腺嘌呤基)—3—甲磺酰氧基環(huán)戊烷(170mg，0.6mmol)和疊氮化鋰(60mg，1.2mmol)溶解在乙醇(10ml)中。在室溫下攪拌過夜后回流3小時。在真空下濃縮反應物，并通過將殘留物溶解在二氯甲烷∶甲醇(9∶1)混合物中后將溶液通過一段硅膠來純化殘留物。在真空下濃縮濾液得到標題化合物(120mg)的白色固體，mp109.5—110℃；IR(疊氮化物，2100.61cm-1；[α]D＝—16.8°(c＝0.519，甲醇)；UV＝261nm(H2O)；CI/MS(CH4)245(M+1)，202(基峰)；13CNMR(DMSO—d6)δ8.22(S，1H)，8.16(S，1H)，7.2(bs，2H，exch，D2O)，5.02(p，1H)，4.48(m，1H)，2.56—2.0(m，5H)，1.75(m，1H)。
實施例2b 制備1R，3S—反式—1—(9—腺嘌呤基)—3—疊氮基—4—環(huán)戊烯。
流程I，步驟B；用實施例2a類似的方法從1R，3S—順式—1—(9—腺嘌呤基)—1—3—甲磺酰氧基—4—環(huán)戊烯可制備標題化合物。
實施例3a 制備1R，3R—反式—1—(9—腺嘌呤基)—3—氰基環(huán)戊烷流程式I，步驟B，將1R，3S—順式—1—(9—腺嘌呤基)—3—甲磺酰氧基環(huán)戊烷(0.6mmol)和氰化鉀(1.2mmol)溶解在二甲基亞砜中。將反應在75℃加熱6小時后在真空下濃縮。用實施例2a類似的方法純化得到標題化合物。
實施例 3b 制備1R，3R—反式—1—(9—腺嘌呤基)—3—氰基—4—環(huán)戊烯。
流程式I，步驟B；用實施例3a類似的方法，從1R，3S—順式—1—(9—腺嘌呤基)—3—甲磺酰氧基—4—環(huán)戊烯可制備標題化合物。
實施例4a 制備1R，3S—反式—1—(9—腺嘌呤基)環(huán)戊烷—3—硫醇。
流程式I，步驟B，將1R，3S—順式—1—(9—腺嘌呤基)—3—甲磺氧基環(huán)戊烷(0.6mmol)和硫氫化鈉(1.2mmol)溶解在乙醇中。將反應回流3小時后在真空下濃縮。用實施例2類似的方法純化，得到標題化合物。
實施例4b 制備1R，3S—反式—1—(9—腺嘌呤基)—4—環(huán)戊烯—3—硫醇流程式I，步驟B；用實施例4a類似的方法，從1R，3S—順式—1—(9—腺嘌呤基)—3—甲磺酰氧基—4—環(huán)戊烯可制備標題化合物。
實施例5a 制備1R，3R—反式—1—(9—腺嘌呤基)—3—N—甲氨基環(huán)戊烷流程式I，步驟B；將1R，3S—順式—1—(9—腺嘌呤基)—3—甲磺酰氧基環(huán)戊烷(0.6mmol)和甲胺(1.2mmol)溶解在乙醇中。回流反應3小時后真空濃縮。用實施例2類似的方法純化，得到標題化合物。
實施例5b 制備1R，3R—反式—1—(9—腺嘌呤基)—3—N—甲基氨基—4—環(huán)戊烯。
流程式I，步驟B；用實施例5a類似的方法，從1R，3S—順式—1—(9—腺嘌呤基)—3—甲磺酰氧基—4—環(huán)戊烯可制備標題化合物。
實施例6a 制備1R，3R—反式—1—(9—腺嘌呤基)—3—N，N—二甲基氨基環(huán)戊烷。
流程式I，步驟B；將1R，3S—順式—1(9—腺嘌呤基)—3—甲磺酰氧基環(huán)戊烷(0.6mmol)和二甲胺(1.2mmol)溶解在乙醇中?；亓鞣磻?小時后真空濃縮。用實施例2類似的方法純化得到標題化合物。
實施例6b 制備1R，3R—反式—1—(9—腺嘌呤基)—3—N，N—二甲基氨基—4—環(huán)戊烯。
流程式I，步驟B；用實施例6a類似的方法，從1R，3S—順式—1—(9—腺嘌呤基)—3—甲磺酰氧基—4—環(huán)戊烯可制備標題化合物。
實施例 7a 制備1R，3R—反式—1—(9—腺嘌呤基)—3—甲硫基環(huán)戊烷。
流程式I，步驟B；將1R，3S—順式—1—(9—腺嘌呤基)—3—甲磺酰氧基環(huán)戊烷(0.6mmol)和氫氧化鉀(1.2mmol)合并在甲醇中。通入甲硫醇氣泡直到溶液飽和后回流3小時。真空下濃縮反應并用實施例2類似的方法純化，得到標題化合物。
實施例7b 制備1R，3R—反式—1—(9—腺嘌呤基)—3—甲硫基—4—環(huán)戊烯。
流程式I，步驟B，用實施例7a類似的方法，從1R，3S—順式—1—(9—腺嘌呤基)—3—甲磺酰氧基—4—環(huán)戊烯可制備標題化合物。
實施例8a 制備1R，3R—反式—1—(9—腺嘌呤基)—3—(2—二甲氨基—1—乙氧基)環(huán)戊烷。
流程式I，步驟B；將1R，3S—順式—1—(9—腺嘌呤基)—3—甲磺酰氧基環(huán)戊烷(0.6mmol)和2—二甲氨基—1—乙氧化鈉(l.2mmol)溶解在四氫呋喃中。回流反應3小時后真空濃縮。用實施例2類似的方法純化，得到標題化含物。
實施例8b 制備1R，3R—反式—1—(9—腺嘌呤基)—3—(2—二甲氨基—1—乙氧基)—4—環(huán)戊烯。
流程式I，步驟B；用實施例8a類似的方法，從1R，3S—順式—1—(9—腺嘌呤基)—3—甲磺酰氧基—4—環(huán)戊烯可制備標題化合物。
實施例9a 制備1R，3R—反式—1—(9—腺嘌呤基)—3—氨基甲基環(huán)戊烷。
流程式I，步驟B；將1R，3S—順式—1—(9—腺嘌呤基)—3—氰基環(huán)戊烷溶解在四氫呋喃中，并滴加過量2M氫化鋰鋁的四氫呋喃溶液。回流2—6小時。分解過量的氫化鋰鋁，過濾并真空濃縮。通過快速層析(硅膠)，用二氯甲烷∶甲醇(17∶3)作洗脫劑純化殘留物，得到標題化合物。
實施例9b 制備1R，3R—反式—1—(9—腺嘌呤基)—3—氨基甲基—4—環(huán)戊烯。
流程式I，步驟B；用實施例9a類似的方法，從1R，3S—順式—1—(9—腺嘌呤基)—3—氰基—4—環(huán)戊烯可制備標題化合物。
實施例10a 制備1R，3R—反式—1—(9—腺嘌呤基)環(huán)戊烷—3—甲酰胺。
流程式I，步驟B；將1R，3S—順式—1—(9—腺嘌呤基)—3—氰基環(huán)戊烷(1mmol)溶解在甲醇中，并用氫氧化鉀(1mmol)處理。將反應加熱回流2小時。冷卻后真空濃縮并用快速層析法(二氯甲烷/甲醇，17∶3，硅膠，純化殘留物，得到標題化合物。
實施例10b 制備1R，3R—反式—1—(9—腺嘌呤基)—4—環(huán)戊烯—3—甲酰胺。
流程式I，步驟B；用實施例10a類似的方法，從1R，3S—順式—1—(9—腺嘌呤基)—3—氰基—4—環(huán)戊烯可制備標題化合物。
實施例10c 制備1R，3R—反式—1—(9—腺嘌呤基)環(huán)戊烷—3—羧酸。
流程式I，步驟C；將1R，3S—順式—1—(9—腺嘌呤基)—3—氰基環(huán)戊烷溶解在四氫呋喃中，并加入過量氫氧化鉀。回流約6小時。用6N鹽酸中和反應物，并用離子交換色譜純化，得到標題化合物。
實施例10d 制備1R，3R—反式—1—(9—腺嘌呤基)—4—環(huán)戊烯—3—羧酸。
流程式I，步驟C；用實施例10c類似的方法，從1R，3S—順式—1—(9—腺嘌呤基)—3—氰基—4—環(huán)戊烯可制備標題化合物。
實施例11a
制備1R，3R—反式—1—(9—腺嘌呤基)—3—羥甲環(huán)戊烯。
流程式I，步驟B；將1R，3R—反式—1—(9—腺嘌呤基)環(huán)戊烷—3—羧酸溶解在四氫呋喃中，滴加過量2M氫化鋰鋁的四氫呋喃液。回流2—6小時。分解過量的氫化鋰鋁，過濾，真空濃縮，并用實施例9類似的方法純化，得到標題化合物。
實施例11b 制備1R，3R—反式—1—(9—腺嘌呤基)—3—羥甲基—4—環(huán)戊烯。
流程式I，步驟B；用實施例11a類似的方法，從1R，3R—反式—1—(9—腺嘌呤基)—4—環(huán)戊烯—3—羧酸可制備標題化合物。
實施例12a
制備1R，3R—反式—1—(9—腺嘌呤基)—3—氨基環(huán)戊烯。
流程IV；將1R，3R—反式—1—(9—腺嘌呤基)—3—疊氮基環(huán)戊烷溶解在四氫呋喃中，并滴加過量2M氫化鋰鋁的四氫呋喃液?；亓?—6小時。分解過量的氫化鋰鋁，過濾，真空濃縮并用實施例9類似的方法純化，得到標題化合物。
實施例12b 制備1R，3R—反式—1—(9—腺嘌呤基)—3—氨基—4—環(huán)戊烯。
流程式IV；用實施例12a類似的方法，從1R，3R—反式—1—(9—腺嘌呤基)—3—疊氮基—4—環(huán)戊烯可制備標題化合物。
本發(fā)明進一步提供抑制需要治療患者的TNF—α活性的方法，它包含給予上述患者抗炎量的式(I)化合物。本發(fā)明進一步提供對患有某種自身免疫性疾病或其它以高活性的TNF—α作為作用因子參與疾病進展的疾病的患者進行治療的方法，它包含給予上述患者式(I)化合物。
本文所使用的術(shù)語“患者”指溫血動物如患有或易患有與免疫學為基礎的疾病相關(guān)的急慢性炎癥，細胞損傷或細胞死亡的哺乳動物。應認識到人、小鼠和大鼠都包括在術(shù)語“患者”范圍內(nèi)。
給予患者式(I)化合物使其產(chǎn)生選擇性抗炎作用。尤其，給予患者式(I)化合物使其產(chǎn)生TNF—α活性的抑制作用，該作用選擇性地抑制TNF—α介導的炎性活動。也就是說，通過用式(I)化合物治療的患者與未經(jīng)治療的患者相比，TNF—α介導的炎癥反應和隨后的與各種疾病有關(guān)的其它細胞因子的抑制作用都受到抑制。
患有某種自身免疫性疾病或其它以高活性的TNF—α作為作用因子參與疾病進展的疾病的患者，需要用抑制TNF—α活性的藥物如式(I)化合物來治療。術(shù)語“自身免疫性疾病”指那些其中患者的免疫應答對自身組織進行，結(jié)果產(chǎn)生不希望的和常常是相當衰弱狀態(tài)的疾病。
患者自身免疫性疾病的患者需要用選擇性抗炎劑如式(I)化合物來治療，上述自身免疫性疾病的例子如膿毒性休克，ARDS，腸炎包括潰瘍性結(jié)腸炎和節(jié)段性回腸炎，類風濕性關(guān)節(jié)炎，患AIDS病人的發(fā)熱/惡病質(zhì)(消耗癥)/結(jié)核分枝桿菌感染，AIDS，I型糖尿病，川崎病，多發(fā)性硬化，家族性地中海疹熱，中毒休克癥。另外，患下述疾病的患者也需要用選擇性抗炎劑如式(I)化合物來治療，該疾病包括細菌性腦膜炎，血管損傷/動脈粥樣硬化，麻風，慢性貧血病，紫外線輻射，幽門螺旋桿菌胃炎/潰瘍病，巴西芽生菌病，膿毒性類鼻疽，心力衰竭，慢性疲勞癥，同種移植物排斥反應，移植物—宿主引起的疾病，血吸蟲病。照這樣，通過給予式(I)化合物來治療患這些疾病的患者將可以特別有效地阻止患者病情的進一步惡化。在自身免疫性疾病的早期治療患者、可能更有效地阻止病情進一步惡化為更嚴重的狀況。
患下述疾病的患者是用式(I)化合物治療尤其適合的對象，該疾病包括膿毒性休克，ARDS，AIDS，與AIDS相關(guān)的發(fā)熱/惡病質(zhì)/結(jié)核分枝桿菌感染，腸炎包括潰瘍性結(jié)腸炎和節(jié)段性回腸炎，細菌性腦膜炎和類風濕性關(guān)節(jié)炎。
根據(jù)標準的臨床和實驗室試驗和操作，作為本專業(yè)技術(shù)人員的護理診斷醫(yī)師可以很容易地識別出那些需要用選擇性抗炎劑如式(I)化合物治療的患者。
式(I)化合物的抗炎有效量是指，當單劑量或多劑量給患者用藥時，有效地產(chǎn)生抗炎作用或者，尤其抑制TNF—α活性的劑量?？寡鬃饔檬侵秆泳彙⒏蓴_、抑制或阻止TNF—α介導的炎性效應的進一步表達。
作為本專業(yè)技術(shù)人員的護理診斷醫(yī)師，通過使用已知的技術(shù)和通過觀察在類似情況下獲得的結(jié)果，可以很容易地確定式(I)化合物的抗炎有效量。在確定有效量或劑量時，護理診斷醫(yī)師要考慮許多因素，包括但不限制于哺乳動物的利類；它的大小，年齡和一般健康狀況；所患疾病的種類，患病程度或嚴重性；患者的個體反應；所給予的具體化合物；給藥方式；所給制劑的生物利用度特性；所選擇的給藥方案；合并用藥；和其它有關(guān)的情況。
式(I)化合物的抗炎有效量可望為從每天每公斤體重約0.1mg(mg/kg/天)到約500mg/kg/天變化。優(yōu)選劑量可望為從約1到約50mg/kg/天變化。
在治療患者時，可以用使化合物以有效量被生物利用的任何劑型或方式來給予式(I)化合物，包括口服和非腸道途徑。例如，可以通過口服，皮下，肌肉內(nèi)，靜脈內(nèi)，透皮，鼻內(nèi)，腸道等給予式(I)化合物。通常優(yōu)選口服給藥和靜脈內(nèi)給藥。根據(jù)所選擇化合物的特性、要治療的疾病狀態(tài)、病程和其它相關(guān)的情況，制劑專業(yè)的技術(shù)人員可以很容易地選擇合適的劑型和給藥方式。
可以單獨或以藥物組合物與可藥用載體或賦形劑聯(lián)合的方式給予化合物，根據(jù)所選擇的化合物的溶解性和化學性質(zhì)，所選擇的給藥途徑和標準制藥慣例來確定化合物的比例和性質(zhì)。盡管本發(fā)明化合物本身是有效的，但為了穩(wěn)定、結(jié)晶方便、增加溶解性等等目的，可以以其可藥用的酸加成鹽的形式給予本發(fā)明化合物。
本發(fā)明的另一個具體方案是提供以混合物或其它與一種或多種惰性載體結(jié)合的方式含式(I)化合物的組合物。例如，這些組合物作為分析標準，大批運載的方便手段或藥用組合物是有用的?？蓹z測量的式(I)化合物是指，按本專業(yè)技術(shù)人員公知的和適宜的標準檢測方法和技術(shù)容易測定的量?？蓹z測量的式(I)化合物通常從組合物重量的約0.001％到約75％變化。惰性載體為不降解或其它不與式(I)化合物共價反應的任何物質(zhì)。適宜惰性載體的實例為水；水性緩沖液如在高效液相色譜(HPLC)分析中通常使用的那些緩沖液；有機溶劑如乙腈，乙酸乙酯，己烷等；和可藥用的載體或賦形劑。
尤其，本發(fā)明化合物提供以混合物或其它與一種或多種可藥用載體或賦形劑結(jié)合的方式含抗炎有效量式(I)化合物的藥物組合物。
用藥學專業(yè)公知的方法來制備藥物組合物。載體或賦形劑可以是可作為活性組分載體或介質(zhì)的固體、半固體或液體物質(zhì)。適宜的載體或賦形劑在本領域是公知的。藥物組合物可用于口服或非腸道給藥，包括皮膚表面給藥，并且可以以片劑、膠囊劑、栓劑、溶液、懸浮液等劑型給予患者。
例如，本發(fā)明化合物可以與惰性稀釋劑或與可食用載體一起口服給藥。可以將它們裝在明膠膠囊中或壓成片。為了口服給藥進行治療，可以將化合物與賦形劑合并在一起并以片劑、錠劑、膠囊劑、酏劑、懸浮劑、糖漿劑、糯米紙囊劑、口香糖等劑型使用。這些制劑至少應該含4％本發(fā)明化合物(活性組分)，但可根據(jù)具體劑型而改變并且通?？稍谥亓勘?％—約70％之間變化。在組合物中存在的化合物的量即是能獲得適宜劑量的量。優(yōu)選地將本發(fā)明組合物和制劑制備成含5.0—300mg本發(fā)明化合物的口服劑量單位形式。
片劑、丸劑、膠囊劑、錠劑等也可以含一種或多種的下列輔藥粘合劑如微晶纖維素，西黃蓍膠或明膠；賦形劑如淀粉，乳糖；崩解劑如藻酸，Primogel，玉米淀粉等；潤滑劑如硬脂酸鎂或氫化植物油(Sterotex)；滑動劑如膠態(tài)二氧化硅；和甜味劑如蔗糖，糖精或香味劑如薄荷，水楊酸甲酯或桔子香精。當劑量單位形式為膠囊劑時，除上述類型的物質(zhì)外，還可以包括液體載體如聚乙二醇或脂肪油。其它劑量單位形式可以包含各種改變劑量單位物理形式的物質(zhì)如包衣劑。例如，片劑或丸劑可以用糖、蟲膠或其它腸溶包劑來包衣。除本發(fā)明化合物外，糖漿劑可以含甜味劑如蔗糖和某些防腐劑，染劑及著色劑和香味劑。在制備各種組合物中所用的物質(zhì)應該是藥用純的并且在使用量下是無毒的。
為了非腸道給藥，包括皮膚表面給藥進行治療，可以將本發(fā)明化合物混合成溶液或懸浮液。這些制劑至少應該含0.1％的本發(fā)明化合物，但可在其重量的0.1—約50％之間變化。這些組合物中存在的本發(fā)明化合物的量即是能獲得適宜劑量的量。優(yōu)選將本發(fā)明組合物和制劑制成含5.0—100mg本發(fā)明化合物的非腸道劑量單位。
溶液或懸浮液也可以包括一種或多種下列輔料無菌稀釋劑如注射用水，鹽水溶液，固化油，聚乙二醇，甘油，丙二醇或其它合成溶劑；抗菌劑如苯甲醇或羥苯甲酸甲酯；抗氧劑如抗壞血酸或亞硫酸氫鈉；螯合劑如乙二胺四乙酸；緩沖劑如醋酸鹽，枸櫞酸鹽或磷酸鹽和調(diào)節(jié)滲透壓試劑如氯化鈉或葡萄糖?？梢詫⒎悄c道制劑裝入由玻璃或塑料制成的安瓿，一次性注射器或多劑量小瓶中。
用任何在結(jié)構(gòu)上相關(guān)并具有通用用途的化合物組一樣，在式(I)化合物中某些基團和構(gòu)型對其應用是優(yōu)選的。通常Y為氮的式(I)化合物是優(yōu)選的。通常Z1為NH2并且Z2為氫的式(I)化合物是優(yōu)選的。
下列具體式(I)化合物是尤其優(yōu)選的(1R，3R)—反式—1—(9—腺嘌呤基)—3—疊氮基環(huán)戊烷，和(1R，3R)—反式—1—(9—腺嘌呤基)—3—疊氮基環(huán)戊烷鹽酸鹽。
式(II)化合物作為化學中間體用于合成式(I)化合物。
下列研究說明式(I)化合物的實用性，應認識到這些研究僅是說明性的并不在任何方面限定本發(fā)明范圍。本文使用的下列術(shù)語意指“μM”指微摩爾級濃度；“單位”指國際公認的蛋白質(zhì)度量；“S.D.”指標準差；“ηmol”指納摩爾；“ηg”指納克。體外活性利用體外細胞免疫分析，使用人外周血并隨后提純單核細胞衍生的巨噬細胞(根據(jù)Edwards等人在J.Cellular Biochemistry 1993，19E35中的方法)，顯示1R，3R—反式—1—(9—腺嘌呤基)—3—疊氮環(huán)戊烷抑制炎癥前細胞因子的活性提高。用細菌脂多糖(LPS)刺激單核細胞衍生的巨噬細胞，經(jīng)18小時的培養(yǎng)，產(chǎn)生高水平的TNF—α(14.87±1.02ng/ml)。與該分析中所使用的陽性對照化合物(己酮可可堿[PTX]；IC50＝26.34±16.02μM)相比，1R，3R—反式—1—(9—腺嘌呤基)—3—疊氮環(huán)戊烷以5.48±1.3μM的IC50值、以劑量反應方式(500μM—0.1μM)有效地抑制TNF—α水平。體內(nèi)活性利用體內(nèi)免疫分析，用膿毒性休克的D—半乳糖胺動物模型(根據(jù)Parmely等人在European Cytokine Network，Vol.3，No.2，249頁中的方法)，顯示1R，3R—反式—1—(9—腺嘌呤基)—3—疊氮基環(huán)戊烷在小鼠防御LPS致死作用的活性提高。在腹膜內(nèi)(i.p.)注入D—半乳糖胺和LPS激發(fā)免疫應答前約1小時，用漢氏平衡鹽溶液(HBSS)處理小鼠，在激發(fā)后18小時死于疾病(例如，6只小鼠中6只都死了；0％保護)。然而，用1R，3R—反式—1—(9—腺嘌呤基)—3—疊氮基環(huán)戊環(huán)(100mg/kg i.p.，時間＝-1小時)，明顯(P＜0.05，用X2分析)加強保護作用(6只小鼠中的2只死了；66％保護)。在該模型中，陽性對照PTX提供較小的保護作用(6只小鼠中的3只死了；50％保護)。
權(quán)利要求
1.下式化合物或其可藥用的鹽， 其中X為N3，NH2，NHR，N(R)2，CN，CH2NH2，CONH2，CO2H，CH2OH，SH，SR或OR1；R為C1—C4烷基或(CH2)n—φ；n為整數(shù)0，1，2，3或4；φ為未取代或由1—3個取代基取代的苯基，每個取代基獨立地選自C1—C4烷基，C1—C4烷氧基，鹵素，CF3，OCF3，OH，CN，NO2或NH2；R1為C1—C4烷基或(CH2)m—NR2R3；m為整數(shù)1，2，3或4；R2和R3彼此獨立地為C1—C4烷基，C1—C4全氟烷基或環(huán)烷基；在環(huán)戊基環(huán)上的X取代基與雙環(huán)取代基呈反式構(gòu)型；Y為N或CH基團；Z1和Z2彼此獨立地為H，鹵素或NH2；并且_代表單鍵或雙鍵。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中Y為氮。
3.權(quán)利要求2的化合物，其中Z2為氫。
4.權(quán)利要求3的化合物，其中Z1為NH2。
5.權(quán)利要求1的化合物，其中X選自N3，NHR，N(R)2，CN，SH，SR或OR1。
6.權(quán)利要求1的化合物，其中X選自CH2NH2，CONH2，CO2H和CH2OH。
7.權(quán)利要求1的化合物，其中X為NH2。
8.權(quán)利要求5的化合物，其中Y為氮。
9.權(quán)利要求8的化合物，其中Z2是氫。
10.權(quán)利要求1的化合物，其中化合物為1R，3R—反式—1—(9—腺嘌呤基)—3—疊氮基環(huán)戊烷。
11.權(quán)利要求1的化合物，其中化合物為1R，3R—反式—1—(9—腺嘌呤基)—3—疊氮基環(huán)戊烷鹽酸鹽。
12.下式化合物或其可藥用的鹽 其中Q為甲磺酸酯，三氟甲磺酸酯，對甲苯磺酸酯，2—硝基苯磺酸酯，3—硝基苯磺酸酯，4—硝基苯磺酸酯或4—溴苯磺酸酯；Q與雙環(huán)取代基呈順式構(gòu)型；Y為N或CH基團；Z1和Z2彼此獨立地為氫，鹵素或NH2；并且_代表單或雙鍵。
13.權(quán)利要求12的化合物，其中Y為氮。
14.權(quán)利要求13的化合物，其中Z2為氫。
15.權(quán)利要求14的化合物，其中Z1為NH2。
16.權(quán)利要求12的化合物，其中化合物為1R，3S—順式—1—(9—腺嘌呤基)—3—甲磺酰氧基環(huán)戊烷。
17.抑制需要治療患者的α腫瘤壞死因子活性的方法，它包含給予上述患者抗炎有效量的下式化合物或其可藥用的鹽，其中 X為N3，NH2，NHR，N(R)2，CN，CH2NH2，CONH2，CO2H，CH2OH，SH，SR或OR1；R為C1—C4烷基或(CH2)n—φ；n為整數(shù)0，1，2，3或4；φ為未取代或由1—3個取代基取代的苯基，每個取代基獨立地選自C1—C4烷基，C1—C4烷氧基，鹵素，CF3，OCF3，OH，CN，NO2或NH2；R1為C1—C4烷基或(CH2)m—NR2R3；m為整數(shù)1，2，3或4；R2和R3彼此獨立地為C1—C4烷基，C1—C4全氟烷基或環(huán)烷基；在環(huán)戊基環(huán)上的X取代基與雙環(huán)取代基呈反式構(gòu)型；Y為氮或CH基；Z1和Z2彼此獨立地為H，鹵素或NH2；并且_代表單鍵或雙鍵。
18.權(quán)利要求17的方法，其中Y為氮。
19.權(quán)利要求18的方法，其中Z2為氫。
20.權(quán)利要求19的方法，其中Z1為NH2。
21.權(quán)利要求17的方法，其中X為N3。
22.權(quán)利要求21的方法，其中Y為氮。
23.權(quán)利要求22的方法，其中Z2為氫。
24.權(quán)利要求17的方法，其中化合物為1R，3R—反式—1—(9—腺嘌呤基)—3—疊氮基環(huán)戊烷。
25.權(quán)利要求17的方法，其中化合物為1R，3R—反式—1—(9—腺嘌呤基)—3—疊氮基環(huán)戊烷鹽酸鹽。
26.治療患有膿毒性休克患者的方法，它包含給予上述患者免疫抑制有效量的下式化合物或其可藥用的鹽， 其中X為N3，NH2，NHR，N(R)2，CN，CH2NH2，CONH2，CO2H，CH2OH，SH，SR或OR1；R為C1—C4烷基或(CH2)n—φ；n為整數(shù)0，1，2，3或4；φ為未取代或由1—3個取代基取代的苯基，每個取代基獨立地選自C1—C4烷基，C1—C4烷氧基，鹵素，CF3，OCF3，OH，CN，NO2或NH2；R1為C1—C4烷基或(CH2)m—NR2R3；m為整數(shù)1，2，3或4；R2和R3彼此獨立地為C1—C4烷基，C1—C4全氟烷基或環(huán)烷基；在環(huán)戊基環(huán)上的X取代基與雙環(huán)取代基呈反式構(gòu)型；Y為氮或CH基團；Z1和Z2彼此獨立地為H，鹵素或NH2；并且_代表單鍵或雙鍵。
27.權(quán)利要求26的方法，其中Y為氮。
28.權(quán)利要求27的方法，其中Z2為氫。
29.權(quán)利要求28的方法，其中Z1為NH2。
30.權(quán)利要求26的方法，其中X為N3。
31.權(quán)利要求30的方法，其中Y為氮。
32.權(quán)利要求31的方法，其中Z2為氫。
33.權(quán)利要求26的方法，其中化合物為1R，3R—反式—1—(9—腺嘌呤基)—3—疊氮環(huán)戊烷。
34.權(quán)利要求26的方法，其中化合物為1R，3R—反式—1—(9—腺嘌呤基)—3—疊氮環(huán)戊烷鹽酸鹽。
35.權(quán)利要求22的方法，其中患者患自身免疫疾病。
36.權(quán)利要求22的方法，其中患者患成人呼吸窘迫癥。
37.權(quán)利要求22的方法，其中患者患腸炎性疾病。
38.權(quán)利要求22的方法，其中患者患細菌性腦膜炎。
39.權(quán)利要求22的方法，其中患者患類風濕性關(guān)節(jié)炎。
40.權(quán)利要求22的方法，其中患者患愛滋病。
41.抑制需要治療患者的α腫瘤壞死因子活性的方法。它包含給予上述患者一定量權(quán)利要求1的化合物，其中給予劑量為0.1mg/kg患者體重/天到500mg/kg患者體重/天。
42.權(quán)利要求41方法，其中劑量為1mg/kg患者體重/天到50mg/kg患者體重/天。
43.權(quán)利要求22方法，其中經(jīng)口服，皮下，肌內(nèi)，靜脈內(nèi)，透皮，鼻內(nèi)，皮膚皮面或腸道給予本發(fā)明化合物。
44.含權(quán)利要求1化合物和惰性載體的組合物。
45.含權(quán)利要求1化合物和可藥用載體或賦形劑的組合物。
46.含權(quán)利要求1化合物和輔助料的組合物。
47.將化合物用作藥物抑制需要治療患者的α腫瘤壞死因子，包括給予上述患者一定量的權(quán)利要求1化合物。
48.權(quán)利要求1化合物在制備抑制α腫瘤壞死因子的藥物中的用途。
49.權(quán)利要求1化合物在制備治療膿毒性休克的藥物中的用途。
50.1R，3R—反式—1—(9—腺嘌呤基)—3—疊氮基環(huán)戊烷作為藥物抑制需要治療患者的α腫瘤壞死因子的用途。
51.IR，3R—反式—1—(9—腺嘌呤基)—3—疊氮基環(huán)戊烷鹽酸鹽作為藥物抑制需要治療的患者的α腫瘤壞死因子的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及用作炎癥前細胞因子選擇性抑制劑的新碳環(huán)核苷藥物。
文檔編號A61P31/12GK1125946SQ9419252
公開日1996年7月3日 申請日期1994年5月25日 優(yōu)先權(quán)日1993年6月21日
發(fā)明者C·K·愛德華茲, D·R·博查德 申請人:默里爾藥物公司