專利名稱：噠嗪酮衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新型3(2H)—噠嗪酮衍生物及它們的具有支氣管擴(kuò)張劑活性，抗過(guò)敏活性和/或抗血小板活性的藥用鹽。
背景技術(shù)：
1)支氣管擴(kuò)張藥領(lǐng)域在諸如支氣管氣喘，支氣管炎，和成人呼吸緊張綜合癥等慢性可逆阻塞性呼吸疾病的治療中，在發(fā)作時(shí)減緩氣流是十分重要的。為此目的，要使用支氣管擴(kuò)張藥。現(xiàn)在用于臨床的主要支氣管擴(kuò)張藥可大致歸入以茶堿為代表的包括舒喘寧和黃嘌呤藥物在內(nèi)的β—興奮藥類。舊藥的缺點(diǎn)在于對(duì)頑癥的療效下降，并且有人指出，在支氣管哮喘的治療中由于長(zhǎng)期用藥會(huì)導(dǎo)致癥狀惡化(The New England Jour-nal of Medicine，vol 321，p.1517—1527，1989)。
另一方面，茶堿類藥物由于其安全范圍窄而在使用上受限制。
2)抗過(guò)敏藥領(lǐng)域各種體內(nèi)化學(xué)介質(zhì)被認(rèn)為參與諸如支氣管哮喘，過(guò)敏性鼻炎，尋麻疹和高燒等急性過(guò)敏性疾病。其中，組胺是重要的介質(zhì)之一，很久以來(lái)一直將抗組胺劑用作抗過(guò)敏藥。但是，許多抗組織胺型的抗過(guò)敏藥具有中樞神經(jīng)系統(tǒng)副反應(yīng)，例如瞌睡。為了治療哮喘，從治療和經(jīng)濟(jì)的角度看，一種既具有抗過(guò)敏活性又具有支氣管擴(kuò)張活性的藥將是十分有意義的，但在臨床上尚未開發(fā)出一種有這些作用的藥物。
3)抗血小板藥領(lǐng)域已知血小板在通過(guò)被刺激作用所激活，黏附于血管璧和凝聚作用而形成與疾病狀態(tài)有關(guān)的血栓中起著重要的作用。各種由血栓形成所致的血栓類疾病包括，例如，作為主要疾病，有腦血栓，肺血栓，心肌梗塞，心絞痛，和動(dòng)脈周邊閉塞，所有這些疾病的治療都需要開發(fā)出有用的藥物。作為預(yù)防和治療性藥物，具有對(duì)血小板凝聚有抑制活性的抗血小板劑已受到注意。迄今，阿斯匹林的作用已被廣泛研究，最近已開發(fā)出了氯芐噻啶和cilostazol。但是，在療效方面希望有更有效的藥物。
除了上述各種血栓類疾病，還可列舉許多與血小板有關(guān)的疾病。這些疾病的實(shí)例有，腎炎，癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移等，而且近來(lái)已對(duì)用一種具有控制血小板功能的活性的抗血栓劑來(lái)獲得對(duì)這些疾病的預(yù)防和治療效果開展了各種研究(“Journal of Royal College of Physicians”，Vol.7，No.l，p.5—18，1972；“Japan Clinics(Nihon Rinsho)”，Vol.4，NO.6，p.130—136，1988；Anticancer Research，Vol 6，p.543—548，1986)。
現(xiàn)在，將要描述的是根據(jù)本發(fā)明的具有結(jié)構(gòu)式(I)的5—ω—氨基亞烷基氧或ω—(氨基羰基亞烷基氧取代的芐氨基)—3(2H)—噠嗪酮衍生物及它們的藥用鹽和揭示于已公開的參考文獻(xiàn)中的化合物的關(guān)系。
與本發(fā)明的化合物相似的，在3(2H)—噠嗪酮環(huán)的5—位連有一個(gè)取代過(guò)的芐氨基的化合物被揭示于以下參考文獻(xiàn)中(a)日本專利公開No.41455/1994，EPl86817B或美國(guó)專利5,098,900(下文中稱之為參考文獻(xiàn)(a))揭示了包括3(2H)—噠嗪酮衍生物在內(nèi)的化合物，其中2—位是一個(gè)低級(jí)烷基，4—位是一個(gè)氯或溴原子，5—位是一個(gè)苯環(huán)被包括ω—氨基烷基，ω—氨基甲?；鶃喭榛趸?，ω—N—單低級(jí)烷基氨基羰基亞烷基氧基和氨基羰基在內(nèi)的取代基取代的芐氨基，及它們?cè)谒帉W(xué)上作為抗SRS—A劑的使用和它們的藥理活性。
(b)日本未審查的專利公開No.030769/1987，EP201765B或美國(guó)專利4,892,947(下文中稱之為參考文獻(xiàn)(b))揭示了包括3(2H)—噠嗪酮衍生物在內(nèi)的化合物，其中2—位是氫原子，4—位是一個(gè)氯或溴原子，5—位是一個(gè)苯環(huán)被包括烷基氧基，ω—苯基亞烷基氧基，和二烷基氨基在內(nèi)的取代基取代的芐氨基，6—位是一個(gè)氫原子，以及它們?cè)谒帉W(xué)上作為抗SRS—A劑的使用及它們的藥理活性。
(c)日本未審查的專利公開No.301870/1988，EP275997B或美國(guó)專利4,978,665(下文中稱之為參考文獻(xiàn)(c))揭示了包括3(2H)—噠嗪酮衍生物在內(nèi)的化合物，其中2—位是氫原子或一個(gè)低級(jí)烷基，4—位是一個(gè)氯或溴原子，5—位是一個(gè)苯環(huán)被包括烷基氧基，ω—苯基亞烷氧基，和二烷基氨基在內(nèi)的取代基取代的芐氨基，6—位是一個(gè)鹵原子，硝基，氨基，或烷氧基，以及它們?cè)谒帉W(xué)上作為抗SRS—A劑的使用及它們的藥理活性。
(d)WO91/16314，EP482208A或美國(guó)專利5,202,323(下文中稱之為參考文獻(xiàn)(d))揭示了包括3(2H)—噠嗪酮衍生物在內(nèi)的化合物，其中2—位是氫原子或一個(gè)低級(jí)烷基，4—位是一個(gè)氯或溴原子，5一位是一個(gè)苯環(huán)被包括烷氧基，ω—苯基亞烷基氧基(其中的苯環(huán)可以被烷基或鹵原子取代過(guò))，ω—烷氧基羰基亞烷基氧基，ω—氨基羰基亞烷基氧基在內(nèi)的取代基取代的芐氨基，6—位是一個(gè)在其ω—位具有各種官能團(tuán)的亞烷基氧基，以及它們?cè)谒帉W(xué)上作為抗血栓形成劑、強(qiáng)心劑、血管舒張劑和抗SRS—A劑的使用及它們的藥理活性。
本發(fā)明的公開內(nèi)容作為廣泛研究的結(jié)果，本發(fā)明者發(fā)現(xiàn)，不同于上述參考文獻(xiàn)(a)—(d)中揭示的所有化合物的本發(fā)明的3(2H)—噠嗪酮衍生物和它們的藥用鹽是用作血管擴(kuò)張劑，抗過(guò)敏藥或/和抗血小板劑的優(yōu)良化合物，它們?cè)诳诜r(shí)顯示出特別優(yōu)良的活性，而且它們可以用作前述呼吸疾病，急性過(guò)敏性疾病或/和血栓類疾病的預(yù)防和治療性藥物的有效成分。
即，本發(fā)明提供了具有下列結(jié)構(gòu)式(I)的3(2H)—噠嗪酮衍生物和它的藥用鹽，其制備方法以及含該有效成分的藥用組合物 其中，相互獨(dú)立的R1，R2，R3是氫原子或C1-4烷基，X是氯或溴原子，Y1是氫原子，鹵原子，硝基，氨基或C1-4烷氧基，Y2是氫原子，鹵原子，羥基，C1-4烷基或C1-4烷氧基，A是可被一個(gè)羥基取代的C1-5亞烷基鏈，B是一個(gè)羰基或一個(gè)可被一個(gè)C1-4烷基取代的亞甲基鏈，相互獨(dú)立的R4和R5是C1-4烷基，或者4是氫原子而R5是—Z—Ar(其中Z是C1-5亞烷基鏈，Ar是可含有一個(gè)或兩個(gè)氮原子的6元芳環(huán))，或者R4和R5共同形成一個(gè)C2-6環(huán)亞甲基，或R4，R5和毗鄰的氮原子共同形成具有以下結(jié)構(gòu)式的4—取代哌嗪環(huán) {其中R6是一個(gè)C1-4烷基(該烷基可被一個(gè)或多個(gè)下述取代基所取代C1-4烷基，可被Y3取代的苯基(其中Y3是一個(gè)氫原子，一個(gè)鹵原子，C1-4烷基，C1-4烷氧基，氨基，N—甲酰基或C1-4烷基羰基氨基)， (其中R7，R8都是氫原子，或R7和R8和與之相連的碳原子共同構(gòu)成一個(gè)苯環(huán)，相互獨(dú)立的A，B，C，D是氮原子或碳原子)和 (其中Y3的定義同上，R9是一個(gè)C1-4烷基或一個(gè)可被C1-4烷基，C1-4烷氧基，或鹵原子取代的苯基)或—COR10(其中R10是氫原子或C1-4烷基)}或一個(gè)4—取代的具有以下結(jié)構(gòu)式的哌啶環(huán) {其中R11是一個(gè)C1-4烷基(該烷基可被一個(gè)或多個(gè)下述取代基取代一個(gè)可被Y3取代的苯環(huán)(其中Y3的定義同上)和羥基)}。
現(xiàn)在將描述本發(fā)明的結(jié)構(gòu)式(I)的化合物中的R1，R2，R3，R4，R5，A，B，X，Y1，和Y2。
R1，R2，R3的特定實(shí)例包括氫原子，甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基和叔丁基。以三者都為氫原子為佳。
A是可在任意位置被羥基或烷基取代的總碳原子數(shù)為1—5的亞烷基鏈，且可為，例如亞甲基，亞乙基，亞丙基，亞丁基，或亞戊基。以具有1—4個(gè)碳原子的線型亞烷基為佳。
B可以是羰基或可被C1-4烷基取代的亞烷基鏈成鍵物種。
X可以是氯原子或溴原子。
Y1可以是例如，氫原子，氯原子，溴原子，碘原子，硝基，氨基，甲氧基，乙氧基，正丙氧基，異丙氧基，正丁氧基，異丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基。
Y2可以是例如，氫原子，氯原子，溴原子，碘原子，羥基，甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，甲氧基，乙氧基，正丙氧基，異丙氧基，正丁氧基，異丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基。
R4，R5為如下所述(1)它們各自為諸如甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基之類的C1-4烷基。(2)R4是氫原子，R5是—Z—Ar(其中Z是C1-5亞烷基鏈，Ar是可含有一個(gè)或兩個(gè)氮原子的6元芳環(huán))。該6元芳環(huán)包括苯基，2—吡啶基，3—吡啶基，4—吡啶基，3—噠嗪基，4—噠嗪基，2—嘧啶基，4—嘧啶基，5—嘧啶基和2—吡嗪基。(3)R4，R5共同構(gòu)成一個(gè)C2-6環(huán)亞烷基，它們可與與它們相連的氮原子一起構(gòu)成一個(gè)氮丙啶環(huán)，氮雜環(huán)丁烷環(huán)，吡咯烷環(huán)，哌啶環(huán)或高哌啶(homopiperidine)環(huán)。(4)R4，R5和與之相連的相鄰氮原子共同構(gòu)成一個(gè)具有以下結(jié)構(gòu)式的4—取代哌嗪環(huán) 或具有以下結(jié)構(gòu)式的4—取代哌啶環(huán) R6是C1-4烷基或—COR10(其中R10是氫原子或C1-4烷基)。
作為R6的C1-4烷基最好是甲基并可帶有一個(gè)取代基。這樣的取代基可以是例如C1-4烷基，被Y3取代的苯基(其中Y3是氫原子，鹵原子，C1-4烷基，C1-4烷氧基，氨基，N—甲?；?，或C1-4烷基羰基氨基)， (其中R7，R8都是氫原子，或R7和R8和分別與之相連的碳原子共同構(gòu)成一個(gè)苯環(huán)，相互獨(dú)立的A，B，C，D是氮或碳原子)和 (其中Y3的定義同上，R9是C1-4烷基或苯環(huán)上可被C1-4烷基，C1-4烷氧基，或鹵原子取代的芐基)。這類取代基的個(gè)數(shù)可以是一個(gè)或多個(gè)。
R6的特定實(shí)例包括在苯環(huán)的鄰，間，或?qū)ξ簧先芜x地被一個(gè)鹵原子取代的芐基，α，α—二苯基甲基，可任選地在2—，3—，4—位被取代的吡啶基甲基，嘧啶基甲基，吡嗪基甲基，噠嗪基甲基，喹啉基甲基，異喹啉基甲基，喹喔啉基，喹唑啉基，具有一個(gè)在苯環(huán)上可被一個(gè)鹵原子取代的芐基或在N—位被一個(gè)C1-4烷基取代的苯并咪唑基，以及這些芳環(huán)的組合，例如α，α—苯基—吡啶基甲基，α，α—苯基—嘧啶基甲基，α，α—苯基—吡嗪甲基，α，α—苯基—噠嗪基甲基，α，α—苯基—喹啉基甲基，α，α—苯基—異喹啉基甲基，α，α—苯基—喹喔啉基甲基，或α，α—苯基—喹唑啉基甲基。
R11是C1-4烷基，該烷基可以具有取代基。這些取代基包括兩種類型，即，可被Y3取代的苯基(其中Y3的定義同上)和羥基。它們中的一個(gè)或全部可以是被取代的。
R11的特定實(shí)例包括任選地在苯環(huán)的鄰，間，對(duì)位被一個(gè)鹵原子取代的芐基，α，α—二苯基甲基，和α，α，α—羥基—二苯基甲基。R4，R5的優(yōu)選實(shí)例包括如上所述的4—取代哌嗪—1—基和4—取代哌啶—1—基。
在以上說(shuō)明中，n指正，i指異，sec指仲，t指叔，o指鄰，m指間，p指對(duì)。
以下提及的優(yōu)選化合物可以作為本發(fā)明結(jié)構(gòu)式(I)化合物中的優(yōu)選化合物。
(1)結(jié)構(gòu)式(I)所示化合物，其中R2，R3都是氫原子，Y1是氫原子，鹵原子，硝基或C1-4烷氧基。
(2)如以上(1)中所定義的結(jié)構(gòu)式(I)所示化合物，其中R4，R5和與它們相連的相鄰氮原子共同構(gòu)成一個(gè)下式的4—取代哌嗪環(huán) 其中R12是C1-4烷基{該烷基可被選自以下取代基的一個(gè)或多個(gè)所取代C1-4烷基，可被Y3取代的苯基(其中Y3是氫原子，鹵原子，C1-4烷基，C1-4烷氧基，氨基，N—甲酰基或C1-4烷基羰基氨基)， (其中R7，R8都是氫原子，或R7和R8和與它們相連的碳原子共同構(gòu)成一個(gè)苯環(huán)，相互獨(dú)立的A，B，C，D是氮原子或碳原子)和 (其中Y3的定義同上，R9是C1-4烷基或在苯環(huán)上可被C1-4烷基，C1-4烷氧基，或鹵原子取代的芐基)}或—COR10(其中R10是氫原子或C1-4烷基)，或具有以下結(jié)構(gòu)式的4—取代哌啶環(huán) 其中R11是C1-4烷基{該烷基可以被選自以下取代基的一個(gè)或多個(gè)所取代被Y3取代的苯基(其中Y3的定義同上)和羥基}(3)如以上(2)中所定義的化合物，其中R4，R5和與它們相連的相鄰氮原子共同構(gòu)成一個(gè)具有以下結(jié)構(gòu)式的4—取代哌嗪環(huán) 其中R13是甲基{該甲基可被選自以下取代基的—個(gè)或多個(gè)所取代可被Y3取代的苯基(其中Y3是氫原子，鹵原子，C1-4烷基，C1-4烷氧基，氨基，N—甲?；駽1-4烷基羰基氨基)， (其中R7，R8都是氫原子，或R7，R8和與它們相連的碳原子共同構(gòu)成一個(gè)苯環(huán)，相互獨(dú)立的A，B，C，D是氮原子或碳原子)和 (其中Y3的定義同上，R9是C1-4烷基或可被C1-4烷基，C1-4烷氧基，鹵原子取代的芐基)}或—COR10(其中R10是氫原子或C1-4烷基)。
(4)如以上(3)中所定義的化合物，其中Y2是鹵原子或C1-4烷氧基。
(5)如以上(4)中所定義的化合物，其中R4和R5和與它們相連的相鄰氮原子共同構(gòu)成具有以下結(jié)構(gòu)式的4—取代哌嗪環(huán) 其中R14是 (其中Y4是氫原子，鹵原子，氨基，N—甲酰基或C1-4烷基羰基氨基)， (其中R15是可被一個(gè)鹵原子取代的芐基)結(jié)構(gòu)式(I)所示的化合物包括基于1—5個(gè)不對(duì)稱碳原子的旋光異構(gòu)體和立體異構(gòu)體。
本發(fā)明的結(jié)構(gòu)式(I)所示的化合物可以根據(jù)情況需要利用合適的酸將其轉(zhuǎn)化為藥學(xué)上認(rèn)可的無(wú)毒鹽。結(jié)構(gòu)式(I)所示的化合物當(dāng)被用于本發(fā)明的目的時(shí)可以是其游離形式或其藥學(xué)上認(rèn)可的鹽形式。這種鹽可以是，例如，無(wú)機(jī)酸鹽(如鹽酸鹽，氫溴酸鹽，硫酸鹽，硫酸氫鹽，硝酸鹽，磷酸鹽，磷酸氫鹽或磷酸二氫鹽)，有機(jī)酸鹽(如甲酸鹽，乙酸鹽，丙酸鹽，琥珀酸鹽，草酸鹽，丙二酸鹽，馬來(lái)酸鹽，富馬酸鹽，蘋果酸鹽，檸檬酸鹽，酒石酸鹽，乳酸鹽，谷氨酸鹽，天冬氨酸鹽，苦味酸鹽或碳酸鹽)和磺酸鹽(如甲磺酸，苯磺酸，或甲苯磺酸)。這些鹽可分別由常規(guī)方法制得。
表I將給出本發(fā)明的結(jié)構(gòu)式(I)所示的3—(2H)—噠嗪酮衍生物和它的藥用鹽的典型實(shí)例。但是必須理解，本發(fā)明決不限于這些特定實(shí)例。
在表I中，n表示正，i表示異，t表示叔，Me表示甲基，Et表示乙基，Pr表示丙基，Bu表示丁基，Ph表示苯基。
表I中的Q1—Q42為以下結(jié)構(gòu)式所代表的基團(tuán)。Q1 —OCH2— Q2 —O(CH2)2—Q3 —O(CH2)3— Q4 —O(CH2)5—
表I No.R1R2R3X Y1Y2-O-A- B NR4R51 H H H BrH 4-OMe3-Q1CH2Q10·HCl2 H H H ClCl4-OMe3-Q1CH2Q10·HCl3 H H H ClNO24-OMe3-Q1CH2Q10·HCl4 H H H ClH 4-OMe3-Q1CH2Q19·2HCl5 H H H BrH 4-OMe3-Q1CH2Q19·2HCl6 H H H BrH 4-OMe3-Q1CH2Q19·Q357 H H H BrH 4-OMe3-Q1CH2Q21·2HCl8 H H H BrH 4-OMe3-Q1CH2Q21·Q359 H H H BrH 4-OMe3-Q1CH2Q21·H2SO410 H H H ClH 4-OMe3-Q1CH2Q21·2HCl11 H H H ClH 4-OMe3-Q1CH2Q21·H2SO412 H H H ClH 4-OMe3-Q1CH2Q21·Q3513 H H H BrH 4-OMe3-Q1CH2Q20·2HCl14 H H H BrH 4-OMe3-Q1CH2Q20·Q3515 H H H ClH 4-OMe3-Q1CH2Q20·2HCl16 H H H ClH 4-OMe3-Q1CH2Q20·Q3517 EtH H ClH 4-OMe3-Q1CH2Q20·2HCl18 H H H BrH 4-OMe3-Q2CH2Q10·HCl19 H H H ClCl4-OMe3-Q2CH2Q10·HCl20 H H H ClH 4-OMe3-Q2CH2Q16·2HCl21 H H H ClH 4-OMe3-Q2CH2Q17·2HCl22 H H H BrH 4-OMe3-Q2CH2Q19·2HClNo. R1R2R3X Y1Y2-O-A- B NR4R523H H HClH4-OMe3-Q2CH2Q19·2HCl24H H HClNO24-OMe3-Q2CH2Q19·2HCl25H H HClCl 4-OMe3-Q2CH2Q19·2HCl26H H HClH4-OMe3-Q2CH2Q20·2HCl27EtH HClH4-OMe3-Q2CH2Q20·2Q3528iPr H HClH4-OMe3-Q2CH2Q20·2Q3529H H HClNO24-OMe3-Q2CH2Q21·2HCl30H H HClCl 4-OMe3-Q2CH2Q21·2HCl31H H HClH4-OMe3-Q1CO Q37·HCl32H H HClH4-OMe3-Q1CO Q16·HCl33H H HBrH4-OMe3-Q1CO Q16·HCl34H H HBrH4-OMe3-Q1CO Q23·2HCl35H H HClH4-OMe3-Q1CO Q23·2HCl36H H HClH4-OMe3-Q1CO Q19·Q3537H H HClH4-OMe3-Q1CO Q19·HCl38H H HBrH4-OMe3-Q1CO Q19·Q3539H H HClH4-OMe3-Q1CO Q20·Q3540H H HClH4-OMe3-Q1CO Q20·HCl41EtH HClH4-OMe3-Q1CO Q20·Q3642iPr H HClH4-OMe3-Q1CO Q20·Q3543H H HBrH4-OMe3-Q1CO Q20·Q3544H H HBrH4-OMe3-Q1CO Q20·HCl45H H HClH4-OMe3-Q3CO Q23·2HCl46H H HClH4-OMe3-Q3CO Q16·HCl47H H HClH4-OMe3-Q3CO Q19·HCl48H H HBrH4-OMe3-Q3CO Q19·HCl49H H HClH4-OMe3-Q4CO Q19·HClNo. R1R2R3X Y1Y2-O-A- B NR4R550CONH2HHClH 4-OMe3-Q1COQ20·Q3551H HHClH 4-OMe3-Q1COQ21·Q3552H HHClH 4-OMe3-Q5COQ20·Q3553H HHClH 4-OMe3-Q8CH2Q20·2Q3554H HHClH 4-OMe3-Q2CH2Q19·2Q3555H HHClH 4-OMe3-Q5CH2Q20·2Q3556H HHClH 4-OMe3-Q7COQ20·Q3557H HHClH 4-OMe3-Q7CH2Q20·2Q3558H HHClH 4-OMe3-Q8CH2Q29·2Q3559H HHClH 4-OMe3-Q2CH2Q29·2Q3560H HHClH 4-OMe3-Q2CH2Q34·2Q3561H HHClH 4-OMe3-Q1COQ29·Q3562H HHClH 4-OMe3-Q1COQ2763H HHClH 4-OMe3-Q1CH2Q27·Q3564H HHClOEt 4-OMe3-Q1COQ20·Q3565H HHClOEt 4-OMe3-Q1CH2Q20·2Q3566H HHClOEt 4-OMe3-Q1COQ19·Q3567H HHClOEt 4-OMe3-Q1COQ29·Q3668H HHClOEt 4-OMe3-Q5COQ20·Q3569H HHClOEt 4-OMe3-Q7COQ20·Q3570H HHClOEt 4-OMe3-Q5CH2Q29·2Q3571H HHClOEt 4-OMe3-Q2CH2Q29·2Q3572H HHClOEt 4-OMe3-Q2CH2Q34·2Q3573H HHClOEt 4-OMe3-Q1COQ34·Q3574H HHClOEt 4-OMe3-Q1COQ2775H HHClOEt 4-OMe3-Q1CH2Q27·Q3576H HHClOiPr 4-OMe3-Q1COQ20·Q35No.R1R2R3X Y1Y2-O-A- B NR4R577HHHClOiPr 4-OMe3-Q8CH2Q25·2Q3578HHHClOiPr 4-OMe3-Q1CO Q2479HHHClOiPr 4-OMe3-Q1CO Q25·Q3580HHHClOiPr 4-OMe3-Q1CO Q26·Q3581HHHClH 4-OMe3-Q3CH2Q4282HHHClH 4-OMe3-Q1CH2Q12·HCl83HHHClH 4-OMe3-Q1CH2Q14·HCl84HHHClH 4-OMe3-Q1CH2Q16·2HCl85HHHClH 4-OMe3-Q1CH2Q18·2HCl86HHHClH 4-OMe3-Q1CH2Q22·2HCl87HHHClH 4-OMe3-Q1CH2Q23·3HCl88HHHClH 4-OMe3-Q1CH2Q28·HCl89HHHClH 4-OMe3-Q1CH2Q37·2HCl90HHHClH 4-OMe3-Q1CH2Q39·HCl91HHHClH 4-OMe3-Q1CH2Q40·3HCl92HHHClH 4-OMe3-Q1CH2Q29·2HCl93HHHClH 4-OMe3-Q1CH2Q30·3HCl94HHHClH 4-OMe3-Q1CH2Q31·3HCl95HHHClH 4-OMe3-Q1CH2Q32·3HCl96HHHClH 4-OMe3-Q1CH2Q33·2HCl97HHHClH 4-OMe3-Q1CH2Q24·3HCl98HHHClH 4-OMe3-Q1CH2Q25·2HCl99HHHClH 4-OMe3-Q1CH2Q26·2HCl100HHHClH 4-OMe3-Q1CH2Q34·2HCl101HHHClH 4-OMe3-Q2CH2Q19·2HCl102HHHClH 4-OMe3-Q2CH2Q21·2HCl103HHHClH 4-OMe3-Q2CH2Q23·3HClNo.R1R2R3X Y1Y2-O-A- BNR4R5104HHHClH4-OMe3-Q2CH2Q24·3HCl105HHHClH4-OMe3-Q2CH2Q25·2HCl106HHHClH4-OMe3-Q2CH2Q26·2HCl107HHHClH4-OMe3-Q2CH2Q28·HCl108HHHClH4-OMe3-Q2CH2Q29·3HCl109HHHClH4-OMe3-Q2CH2Q33·2HCl110HHHClH4-OMe3-Q2CH2Q34·2HCl111HHHClH4-OMe3-Q5CH2Q10·HCl112HHHClH4-OMe3-Q5CH2Q17·2HCl113HHHClH4-OMe3-Q5CH2Q19·2HCl114HHHBrH4-OMe3-Q1CH2Q11·HCl115Me HHBrH4-OMe3-Q1CH2Q11·HCl116HMe HBrH4-OMe3-Q1CH2Q11·HCl117HHHBrH4-OMe3-Q1CH2Q17·2HCl118HHHBrNH24-OMe3-Q1CH2Q17·2HCl119HHHBrBr 4-OMe3-Q1CH2Q17·2HCl120HHHBrH4-Cl 3-Q1CH2Q19·2HCl121HHHBrHH3-Q1CH2Q20·2HCl122HHHBrH4-OEt3-Q1CH2Q20·2HCl123HHHBrH4-OMe3-Q1CH2Q22·2HCl124HHHBrH4-OMe3-Q1CH2Q23·3HCl125HHHBrH4-OMe3-Q1CH2Q38·2HCl126HHHBrH4-OMe3-Q1CH2Q40·3HCl127HHHClH4-OMe3-Q2CH2Q9·HCl128HHMe ClH4-OMe3-Q2CH2Q9·HCl129HHHClCl 4-OMe3-Q2CH2Q9·HCl130tBu HHClH4-OMe3-Q2CH2Q9·HClNo.R1R2R3X Y1Y2-O-A-B NR4R5131HHHClH4-OH 3-Q2CH2Q9·HCl132HHHClH4-OMe3-Q2CH2Q13·HCl133HHHClH4-OMe3-Q2CH2Q14·HCl134HHHClH4-OMe3-Q2CH2Q15·HCl135HHHClH4-OMe3-Q2CH2Q28·HCl136HHHClH4-OMe3-Q2CH2Q41·HCl137HHHBrH4-OMe3-Q2CH2Q12·HCl138iPr HHBrH4-OMe3-Q2CH2Q14·HCl139HHHBrH4-Cl 3-Q2CH2Q14·HCl140HHHBrH4-OMe3-Q2CH2Q18·2HCl141HHHBrH4-OMe3-Q2CH2Q20·2HCl142HHHBrBr 4-OMe3-Q2CH2Q20·2HCl143HMe HBrH4-OMe3-Q2CH2Q20·2HCl144HHHBrH4-OH 3-Q2CH2Q20·2HCl145HHHBrHH3-Q2CH2Q20·2HCl146HHHBrH4-OMe3-Q2CH2Q21·2HCl147HHHBrH4-OMe2-Q2CH2Q21·2HCl148HHHBrH4-OMe3-Q2CH2Q23·3HCl149HHHClH4-OMe3-Q3CH2Q10·HCl150HHHClCl 4-OMe3-Q3CH2Q10·HCl151Et HHClH4-OMe3-Q3CH2Q10·HCl152HHHClH4-OMe3-Q3CH2Q13·HCl153HHHClH4-OMe3-Q3CH2Q15·2HCl154HHHClH4-OEt3-Q3CH2Q19·2HCl155HHHClH4-OMe3-Q3CH2Q21·2HCl156HHHClH4-OMe3-Q3CH2Q22·2HCl157HHHClH4-OMe3-Q3CH2Q23·3HClNo.R1R2R3X Y1Y2-O-A- B NR4R5158HHHClH4-OMe3-Q3CH2Q37·2HCl159HHHClH4-OMe3-Q3CH2Q40·3HCl160HHHClH4-OMe3-Q3CH2Q41·HCl161HHHBrH4-OMe3-Q4CH2Q9·HCl162HHHBrH4-OMe3-Q4CH2Q12·HCl163HHHBrH4-OMe3-Q4CH2Q14·HCl164HHHBrH4-OMe3-Q4CH2Q16·2HCl165HHHBrH4-OMe3-Q4CH2Q20·2HCl166HHHBrH2-OMe3-Q4CH2Q20·2HCl167HHHBrH4-OMe3-Q4CH2Q28·HCl168HHHBrH4-OMe3-Q4CH2Q39·HCl169HHHClH4-OMe3-Q5CH2Q11·HCl170HHHClH4-OMe3-Q5CH2Q13·HCl171HHHClH4-OMe3-Q5CH2Q16·2HCl172HHHClH4-OMe3-Q5CH2Q18·2HCl173HHHClH4-OMe3-Q5CH2Q19·2HCl174HHHClH4-OMe3-Q5CH2Q20·2HCl175HHHClH4-OEt3-Q5CH2Q20·2HCl176HHHClH4-OtBu 3-Q5CH2Q20·2HCl177HHHClH4-OMe3-Q5CH2Q23·3HCl178HHHBrH4-OMe3-Q6CH2Q10·HCl179iPr HHBrH4-OMe3-Q6CH2Q14·HCl180HHHBrH4-OMe3-Q6CH2Q17·2HCl181HHHBrH4-OMe3-Q6CH2Q21·2HCl182HHHBrH4-OMe3-Q6CH2Q39·HCl183HHHClH4-OMe3-Q1CO Q10184HHHClH4-OMe3-Q1CO O12No.R1R2R3X Y1Y2-O-A- B NR4R5185HHHClH4-OMe3-Q1COQ14186HHHClH4-OMe3-Q1COQ17·HCl187HHHClH4-OH 3-Q1COQ20·HCl188HHHClH4-Cl 3-Q1COQ20·HCl189HHHClNO24-OMe3-Q1COQ20·HCl190HHHClH4-OMe3-Q1COQ21·HCl191HHHClH4-OMe3-Q1COQ23·2HCl192HHHClH4-OMe3-Q1COQ39193HHHClH4-OMe3-Q1COQ41194HHHBrH4-OMe3-Q1COQ11195HHHBrH4-OMe3-Q1COQ13196Me HHBrH4-OMe3-Q1COQ16·HCl197HHHBrH4-Cl 3-Q1COQ19·HCl198HHHBrH2-OMe3-Q1COQ19·HCl199HHHBrNO24-OMe3-Q1COQ19·HCl200HHHBrNH24-OMe3-Q1COQ19·HCl201HHHBrH4-OMe3-Q1COQ21·HCl202HMe HBrH4-OMe3-Q1COQ21·HCl203HHHBrH4-OEt3-Q1COQ21·HCl204HHHClH4-OMe3-Q2COQ10205HHHClH4-OMe3-Q2COQ14206HHHClH4-OMe3-Q2COQ17·HCl207HHHClH4-OMe3-Q2COQ19·HCl208HHHClH4-OMe3-Q2COQ20·HCl209HHHClH4-Cl 3-Q2COQ20·HCl210HHHClHH3-Q2COQ20·HCl211HHHClH4-F 3-Q2COQ20·HClNo.R1R2R3X Y1Y2-O-A-BNR4R5212Et HHClH 4-OMe3-Q2COQ20·HCl213HHHClH 4-OMe3-Q2COQ21·HCl214HHHClNO24-OMe3-Q2COQ21·HCl215HHHClCl4-OMe3-Q2COQ21·HCl216Me HHClH 4-OMe3-Q2COQ21·HCl217HHHClH 4-OMe2-Q2COQ21·HCl218HHHClH 4-OMe3-Q2COQ22·HCl219HHHBrH 4-OMe3-Q2COQ9220HHHBrH 4-OMe3-Q2COQ15221HHHBrH 4-OMe3-Q2COQ18·HCl222HHHBrH 4-OMe3-Q2COQ20·HCl223HHHBrH 4-OMe3-Q2COQ23·2HCl224HHHBrH 4-OMe3-Q2COQ28225HHHBrH 4-OMe3-Q2COQ37·HCl226HHHBrH 4-OMe3-Q2COQ39227HHHClH 4-OMe3-Q3COQ11228HHHClH 4-OMe3-Q3COQ17·HCl229HHHClH 4-OMe3-Q3COQ20·HCl230HHHClCl4-OMe3-Q3COQ20·HCl231HHHClNH24-OMe3-Q3COQ20·HCl232HHMe ClH 4-OMe3-Q3COQ20·HCl233HHHClCl4-Cl 3-Q3COQ20·HCl234HHHBrH 4-OMe3-Q4COQ1O235HHHBrH 4-OMe3-Q4COQ12236HHHBrH 4-OMe3-Q4COQ13237HHHBrH 4-OMe3-Q4COQ18·HCl238HHHBrH 4-OMe3-Q4COQ19·HClNo.R1R2R3X Y1Y2-O-A-BNR4R5239HHHBrH4-OMe3-Q4COQ21·HCl240HHHBrH4-OMe3-Q4COQ23·2HCl241HHHBrH4-OMe3-Q4COQ38·HCl242HHHBrH4-OMe3-Q4COQ40·2HCl243HHHClH4-OMe3-Q5COQ9244HHHClH4-OMe3-Q5COQ16·HCl245HHHClH4-OMe3-Q5COQ19·HCl246HHHClCl 4-OMe3-Q5COQ19·HCl247HHHClH4-OnBu 3-Q5COQ19·HCl248HHHClH2-OMe3-Q5COQ19·HCl249HHHClH4-OMe3-Q5COQ20·HCl250HHHClH4-OMe3-Q5COQ21·HCl251HHHClNO24-OMe3-Q5COQ21·HCl252HHHClH4-Cl 3-Q5COQ21·HCl253Et HHClH4-OMe3-Q5COQ21·HCl254HHHClH4-OMe3-Q5COQ23·2HCl255HHHBrH4-OMe3-Q6COQ10256HHHBrH4-OMe3-Q6COQ15257HHHBrH4-OMe3-Q6COQ18·HCl258HHHBrH4-OMe3-Q6COQ19·HCl259HHHBrH4-OMe3-Q6COQ20·HCl260HHHBrBr 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4-OMe3-Q8COQ28·HCl521HHHClOiPr 4-OMe3-Q8COQ29·3HCl522HHHClOiPr 4-OMe3-Q8COQ33·2HCl523HHHClOiPr 4-OMe3-Q8COQ34·2HCl524HHHClOiPr 4-OMe3-Q1COQ10525HHHClOiPr 4-OMe3-Q1COQ17·HCl526HHHClOiPr 4-OMe3-Q1COQ19·HCl527HHHClOiPr 4-OMe3-Q1COQ21·HCl528HHHClOiPr 4-OMe3-Q1COQ23·2HCl529HHHClOiPr 4-OMe3-Q1COQ27530HHHClOiPr 4-OMe3-Q1COQ28531HHHClOiPr 4-OMe3-Q1COQ29·3HCl532HHHClOiPr 4-OMe3-Q1COQ33·2HCl533HHHClOiPr 4-OMe3-Q1COQ34·2HCl534HHHClOiPr 4-OMe3-Q3COQ10535HHHClOiPr 4-OMe3-Q3COQ17·HClNo.R1R2R3X Y1Y2-O-A-B NR4R5536HHHClOiPr 4-OMe3-Q3COQ19·HCl537HHHClOiPr 4-OMe3-Q3COQ20·HCl538HHHClOiPr 4-OMe3-Q3COQ21·HCl539HHHClOiPr 4-OMe3-Q3COQ23·2HCl540HHHClOiPr 4-OMe3-Q3COQ24·2HCl541HHHClOiPr 4-OMe3-Q3COQ25·HCl542HHHClOiPr 4-OMe3-Q3COQ26·HCl543HHHClOiPr 4-OMe3-Q3COQ27544HHHClOiPr 4-OMe3-Q3COQ28545HHHClOiPr 4-OMe3-Q3COQ29·2HCl546HHHClOiPr 4-OMe3-Q3COQ33·HCl547HHHClOiPr 4-OMe3-Q3COQ34·HCl548HHHClOiPr 4-OMe3-Q5COQ10549HHHClOiPr 4-OMe3-Q5COQ17·HCl550HHHClOiPr 4-OMe3-Q5COQ19·HCl551HHHClOiPr 4-OMe3-Q5COQ20·HCl552HHHClOiPr 4-OMe3-Q5COQ21·HCl553HHHClOiPr 4-OMe3-Q5COQ23·2HCl554HHHClOiPr 4-OMe3-Q5COQ24·2HCl555HHHClOiPr 4-OMe3-Q5COQ25·HCl556HHHClOiPr 4-OMe3-Q5COQ26·HCl557HHHClOiPr 4-OMe3-Q5COQ27558HHHClOiPr 4-OMe3-Q5COQ28559HHHClOiPr 4-OMe3-Q5COQ29·2HCl560HHHClOiPr 4-OMe3-Q5COQ33·HCl561HHHClOiPr 4-OMe3-Q5COQ34·HC1562HHHClOiPr 4-OMe3-O7COQ10No.R1R2R3X Y1Y2-O-A-B NR4R5563HHHClOiPr 4-OMe3-Q7COQ17·HCl564HHHClOiPr 4-OMe3-Q3COQ19·HCl565HHHClOiPr 4-OMe3-Q7COQ20·HCl566HHHClOiPr 4-OMe3-Q7COQ21·HCl567HHHClOiPr 4-OMe3-Q7COQ23·2HCl568HHHClOiPr 4-OMe3-Q7COQ24·2HCl569HHHClOiPr 4-OMe3-Q7COQ25·HCl570HHHClOiPr 4-OMe3-Q7COQ26·HCl571HHHClOiPr 4-OMe3-Q7COQ27572HHHClOiPr 4-OMe3-Q7COQ28573HHHClOiPr 4-OMe3-Q7COQ29·2HCl574HHHClOiPr 4-OMe3-Q7COQ33·HCl575HHHClOiPr 4-OMe3-Q7COQ34·HCl
現(xiàn)在要描述的是本發(fā)明化合物的制備方法。
本發(fā)明中結(jié)構(gòu)式(I)所示的3(2H)—噠嗪酮衍生物及它們的藥用鹽可通過(guò)例如以下由反應(yīng)式(1)—(7)所代表的方法制得。
反應(yīng)式(1) 其中R1，R2，R3，R4，R5，X，Y1，Y2，A，B的定義同上。
根據(jù)反應(yīng)式(1)的制備方法，其中結(jié)構(gòu)式(II)所示的4，5—二鹵—3(2H)—噠嗪酮化合物和結(jié)構(gòu)式(III)所示的ω—氨基亞烷基氧—或ω—氨基羰基亞烷基氧—取代的芐胺衍生物可任選地在脫鹵化氫劑的存在下，在惰性溶劑中反應(yīng)生成本發(fā)明的結(jié)構(gòu)式(I)所示的化合物。
在上述反應(yīng)式(1)中，將產(chǎn)生一種副產(chǎn)物，它是結(jié)構(gòu)式(I)所示的化合物的一種位置異構(gòu)體，即，結(jié)構(gòu)式(IV)所示的，在4—位被一個(gè)氧芐氨基團(tuán)取代的化合物 其中R1，R2，R3，R4，R5，X，Y1，Y2，A，B的定義同上。結(jié)構(gòu)式(I)和(IV)兩種化合物的生成比主要取決于所用溶劑的極性。
即，使用高極性溶劑時(shí)，本發(fā)明的結(jié)構(gòu)式(I)所示的化合物的生成比較高。所以，可予提及的，適于高效產(chǎn)生本發(fā)明的結(jié)構(gòu)式(I)所示的化合物而同時(shí)抑制產(chǎn)生結(jié)構(gòu)式(IV)所示的化合物的副反應(yīng)的溶劑有醚型溶劑(如四氫呋喃或1，4—二噁烷)，酰胺型溶劑(如，甲酰胺，N，N—二甲基甲酰胺，N，N—二甲基乙酰胺，或N—甲基吡咯烷酮)，乙腈，二甲基亞砜，醇型溶劑(如甲醇，乙醇或丙醇)，有機(jī)胺型溶劑(如吡啶，三乙基胺，N，N—二甲基氨基乙醇或三乙醇胺)或水，或以上溶劑的混合物。為從上述結(jié)構(gòu)式(I)和(IV)所示的化合物的混合物中分離和純化本發(fā)明的結(jié)構(gòu)式(I)所示的化合物，可使用有機(jī)合成中已知的常規(guī)方法，如分級(jí)重結(jié)晶或各種利用硅膠的層析法。
在結(jié)構(gòu)式(II)和結(jié)構(gòu)式(III)所示的化合物的反應(yīng)過(guò)程中，產(chǎn)生氯化氫或溴化氫。通常，向反應(yīng)系統(tǒng)加入可捕捉這類鹵化氫的脫鹵化氫劑以提高產(chǎn)率。
任何脫鹵化氫劑均可使用，只要它不對(duì)反應(yīng)產(chǎn)生副作用而且捕捉鹵化氫。這類脫鹵化氫劑有諸如碳酸鉀，碳酸鈉，碳酸氫鉀或碳酸氫鈉之類的無(wú)機(jī)堿，諸如N，N—二甲基苯胺，N，N—二乙基苯胺，三甲基胺，三乙基胺，N，N—二乙基氨基乙醇，N—甲基嗎啉，吡啶，2，6—二甲基—4—N，N—二甲基氨基吡啶之類的有機(jī)堿。
否則，可使用過(guò)量的結(jié)構(gòu)式(III)所示的芐胺衍生物起始物，作為脫鹵化氫劑。在很多情況下，這樣可以提高產(chǎn)率。
反應(yīng)溫度通常在10℃至反應(yīng)所用的溶劑的沸點(diǎn)之間。
起始物料摩爾比可任選地加以設(shè)定。但是，對(duì)每一摩爾結(jié)構(gòu)式(II)所示的4，5—二鹵—3(2H)—噠嗪酮衍生物而言，結(jié)構(gòu)式(III)所示的芐胺衍生物或其鹽的用量通常為1—10摩爾，以1.2—5摩爾為佳。
結(jié)構(gòu)式(II)所示的4，5—二鹵—3(2H)—噠嗪酮衍生物的制備可通過(guò)，例如，利用或使用常規(guī)的有機(jī)反應(yīng)或以下的常規(guī)制備方法。即，6—位的Y1取代基是氫原子的可用參考文獻(xiàn)(a)和(b)中所揭示的方法制備，Y1取代基是鹵原子，硝基，氨基，或烷氧基的可用參考文獻(xiàn)(c)中揭示的方法制備。
反應(yīng)式(1)中的結(jié)構(gòu)式(III)所示的ω—氨基亞烷基氧—或ω—氨基羰基亞烷基氧—取代的芐胺衍生物或其鹽可利用，例如，參考文獻(xiàn)(a)所揭示的方法以下列反應(yīng)圖(A)—(E)所示的方法制備。
圖(A) 其中hal是氯，溴，碘原子，甲磺酰氧基或p—甲苯磺酰氧基之類的離去基團(tuán)，R是氫原子，羥基，C1-4烷基，或C1-4烷氧基，R2，R3，R4，R5，Y2，A，B的定義同上。
圖(B) 其中的T為諸如芐氧羰基，t—丁氧基羰基，甲酰基，乙酰基，苯甲?；籽趸驶蛞已趸驶惖陌被Ｗo(hù)基團(tuán)，R2，R3，R4，R5，Y2，A，B，R和hal的定義同上。
圖(C) 其中R9是一個(gè)氫原子或低級(jí)烷基，R2，R3，R4，R5，Y2，A，T，hal的定義同上。
圖(D) 其中R10是一個(gè)氫原子或C1-4烷基，hal是相同于反應(yīng)圖(A)中所定義的hal的范圍中的離去基團(tuán)，但與特定的結(jié)合體中的hal相比，它是一個(gè)具有相同或較低離去特性的取代基，R2，R3，R4，R5，Y2，A，T，hal的定義同上。
圖(E) 其中D是C1-4亞烷基，R2，R3，R4，R5，Y2，hal的定義同上。
反應(yīng)圖(A)說(shuō)明了一種方法，其中用以一種羥基羰基衍生物(IX)作為起始物，首先由結(jié)構(gòu)式(VIII)所示的混合物在酚羥基位置反應(yīng)引入相應(yīng)的烷氧基側(cè)鏈，然后通過(guò)還原反應(yīng)將羰基轉(zhuǎn)化成氨基。而反應(yīng)圖(B)所示的制備方法中的反應(yīng)順序與反應(yīng)圖(A)中所示的相反。在反應(yīng)圖(C)所說(shuō)明的方法中，以反應(yīng)圖(B)的制備途徑中作為中間產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)式(X)所示的N—保護(hù)的羥基芐胺衍生物作為起始物，其酚羥基位置的側(cè)鏈?zhǔn)欠植窖由斓?，從結(jié)構(gòu)式(IIIa)所示的ω—氨基羰基亞烷基氧芐胺衍生物生成其酰胺基被還原的由結(jié)構(gòu)式(IIIb)所示的還原產(chǎn)物。反應(yīng)圖(D)說(shuō)明了一種制備結(jié)構(gòu)式(IIIc)所示的，帶有亞甲基支鏈的，結(jié)構(gòu)式(III)中的B被一個(gè)低級(jí)烷基所取代的ω—氨基亞烷基氧芐胺衍生物的方法，反應(yīng)圖(E)說(shuō)明了結(jié)構(gòu)式(III)所示的衍生物中結(jié)構(gòu)式(IIId)所示的衍生物的制備方法，其中A是一個(gè)帶羥基的亞甲基鏈。
使用可方便購(gòu)得的起始物或由它們制得的起始物，可由方法(A)—(E)中選用一種合適的方法。
對(duì)于圖(A)中羥基羰基衍生物(IX)和(VIII)的反應(yīng)，可廣泛地使用酚羥基的常用烷基化條件。通常，在酮型溶劑(如丙酮，甲基乙基甲酮或二乙基甲酮)，酰胺型溶劑(如甲酰胺，N，N—二甲基甲酰胺，N，N—二甲基乙酰胺，或N—甲基吡咯烷酮)，醇型溶劑(如甲醇，乙醇或n—丙醇)或水，或上述混合溶劑中，使用如碳酸鉀，碳酸鈉，氫氧化鉀，氫氧化鈉，碳酸氫鉀，或碳酸氫鈉之類的無(wú)機(jī)堿，加熱至40℃—150℃之間的某一溫度，該反應(yīng)較易進(jìn)行。
然后，令結(jié)構(gòu)式RNH2所示的各種胺進(jìn)行縮合反應(yīng)，生成亞氨基化合物，再將此亞氨基化合物還原，來(lái)完成隨后的將羰基(甲酰基或酮基)向氨甲基的轉(zhuǎn)化。在此方法中，可不必分離該亞氨基化合物，它可以在反應(yīng)系統(tǒng)中形成后連續(xù)地接受隨后的還原反應(yīng)。從產(chǎn)率和經(jīng)濟(jì)的觀點(diǎn)看，在很多情況下，該方法具有相當(dāng)?shù)膬?yōu)越性。
在此，可通過(guò)將氨，羥胺，O—烷基羥胺用作RNH2并還原由它們制得的亞胺來(lái)制備結(jié)構(gòu)式(III)所示的芐胺衍生物中的R2為氫的伯胺。
對(duì)于這種還原反應(yīng)，可廣泛使用以阮內(nèi)鎳(Raney nickel)，鈀—碳之類為催化劑的氫化反應(yīng)。在此，當(dāng)使用由O—烷基羥胺制得的亞胺時(shí)，該反應(yīng)的進(jìn)行可利用如三氟乙酰氧基硼氫化鈉[NaBH3(O-COCF3)]或二甲氧基乙氧基鋁氫化鈉[NaAlH2(OCH2CH2OCH3)2]之類的金屬氫化物(Chemical and Pharmaceutical Bulletin，vol.26，p.2897—2898，1978)。
有時(shí)，為了制備在結(jié)構(gòu)式(III)所示的芐胺衍生物中的Y2和R4或R5中含有在氫化還原條件下較不穩(wěn)定的鹵原子或芐基的化合物，使用金屬氫化物的后一種還原法比較有利。但是，在結(jié)構(gòu)式(III)所示的芐胺衍生物中的R2為一個(gè)C1-4烷基的仲胺的制備中，可將相應(yīng)的結(jié)構(gòu)式R2NH2所示的伯胺用作RNH2，然后在由縮合反應(yīng)制得的亞胺衍生物的還原反應(yīng)中，除了可使用上法關(guān)于制備伯胺時(shí)所用的還原劑外，還可加入如硼氫化鈉或氰基硼氫化鈉(NaCNBH3)之類的溫和得多的金屬氫化還原劑用作廣泛和合適的還原劑。
反應(yīng)圖(B)是以相反的順序進(jìn)行反應(yīng)圖(A)中的步驟來(lái)得到結(jié)構(gòu)式(III)所示的芐胺的制備途徑。所以，可根據(jù)反應(yīng)圖(A)所描述的制備方法中的相應(yīng)反應(yīng)條件進(jìn)行羰基向氨基甲基的轉(zhuǎn)化和酚羥基位置的烷基化反應(yīng)。根據(jù)這一途徑，在過(guò)程中需要為芐胺氮原子引入一個(gè)保護(hù)基團(tuán)。作為在此所用的由T所示的保護(hù)基團(tuán)，可使用各種常用于肽合成的氨基保護(hù)基團(tuán)，例如芐氧羰基，t—丁氧羰基，甲?；?，乙?；?，苯甲酰基，甲氧基羰基，和乙氧基羰基。從這些種種保護(hù)基團(tuán)中選擇一個(gè)保護(hù)基并無(wú)嚴(yán)格限制。但是，在有些情況下，有必要根據(jù)取代基Y2，B，R4，R5的類型正確選擇保護(hù)基或選擇將其去除的條件。例如，在有些情況下，為了制備在Y2或R4和R5中含有一個(gè)鹵原子或芐基的結(jié)構(gòu)式(III)所示的芐胺化合物，必須正確選擇取代基和反應(yīng)條件，從而即使使用催化氫化外的方法仍可高效而選擇性地進(jìn)行保護(hù)基的去除反應(yīng)。為了制備B是羰基鏈的結(jié)構(gòu)式(III)所示的芐胺，在很多情況下最好使用芐氧羰基或t—丁氧羰基，因?yàn)橛纱丝稍诜菤浠瘲l件下利于保護(hù)基的去除?？捎贸Ｒ?guī)的分反應(yīng)條件作為上述各種保護(hù)基引入和去除的反應(yīng)條件。
在反應(yīng)圖(C)所說(shuō)明的方法中，以被保護(hù)基T所保護(hù)的結(jié)構(gòu)式(X)所示的羥基芐胺為起始物，分步延伸醚側(cè)鏈以獲得在結(jié)構(gòu)式(III)所示的芐胺中B為羰基鏈的結(jié)構(gòu)式(IIIa)所示的化合物和還原羰基位置而獲得的B為線型亞甲基鏈的結(jié)構(gòu)式(IIIb)所示的化合物。在形成一個(gè)結(jié)合于醚側(cè)鏈部位的酰胺鍵的反應(yīng)中，當(dāng)R9為一氫原子時(shí)，可廣泛應(yīng)用通常用于肽合成的脫水縮合法。當(dāng)使用具有較高親核性的胺時(shí)，有可能使用R9為低級(jí)烷基的酯，在這種情況下，通?？梢栽诙栊匀軇┲屑訜嶙鳛榉磻?yīng)條件。作為用于生成結(jié)構(gòu)式(IIIb)所示的芐胺的還原劑，可用如氫化鋰鋁之類的金屬氫化物。在其他步驟中的酚羥基部位的烷基化反應(yīng)和保護(hù)基的去除反應(yīng)均可根據(jù)圖(A)和圖(B)中的相應(yīng)反應(yīng)進(jìn)行。
反應(yīng)圖(D)說(shuō)明了一種制備結(jié)構(gòu)式(IIIc)所示的氨基亞烷基氧芐胺衍生物的方法，其中酚羥基側(cè)鏈端的氨基的α—碳是線型或被低級(jí)烷基取代的亞甲基鏈。在引入氨基部分的步驟中，可使用常用于利用鹵代烷進(jìn)行的烷基胺的取代反應(yīng)的常規(guī)反應(yīng)條件。
反應(yīng)圖(E)是為了在結(jié)構(gòu)式(IIId)的酚羥基側(cè)鏈引入一個(gè)羥基而設(shè)計(jì)的，并提供了一種方法，其中，通過(guò)與各種鹵代環(huán)氧烷化合物反應(yīng)而在酚羥基側(cè)鏈引入一個(gè)環(huán)氧基，并通過(guò)與各種胺反應(yīng)來(lái)制備結(jié)構(gòu)式(IIId)所示的化合物。
反應(yīng)式(2) 其中R1’是一個(gè)C1-4烷基，hal是一個(gè)氯，溴或碘原子，R2，R3，R4，R5，X，Y1，Y2，A，B的定義同上。
反應(yīng)式(2)說(shuō)明通過(guò)結(jié)構(gòu)式(I—a)所示的化合物，即2—位為氫原子的本發(fā)明的結(jié)構(gòu)式(I)所示的一種噠嗪酮，與結(jié)構(gòu)式R1’—hal所示的鹵代物反應(yīng)以制備作為本發(fā)明化合物之一的結(jié)構(gòu)式(I—b)所示的2—位被取代的噠嗪酮產(chǎn)物的方法。
在此反應(yīng)中使用了如碳酸鉀，碳酸鈉，碳酸鋰，碳酸氫鉀，碳酸氫鈉，或氫氧化鋰之類的無(wú)機(jī)堿，如三乙胺或三—n—丙胺之類的有機(jī)堿，或如氫化鈉或n—丁基鋰之類的金屬氫化物或有機(jī)金屬化合物。
在使用無(wú)機(jī)或有機(jī)堿的情況下，作為本反應(yīng)的溶劑可使用酮型溶劑(如丙酮，甲基乙基甲酮或二乙基甲酮)，酰胺型溶劑(如甲酰胺，N，N—二甲基甲酰胺，N，N—二甲基乙酰胺)，醇型溶劑(如甲醇或乙醇)，或水，或以上溶劑混合物。在使用金屬氫化物的情況下，通常最好使用醚型溶劑。
在使用無(wú)機(jī)或有機(jī)堿的情況下，通常使用0℃—溶劑沸點(diǎn)之間的某個(gè)溫度作為反應(yīng)溫度。在使用金屬氫化物或有機(jī)金屬化合物的情況下，通常可使用—78℃—60℃之間的某個(gè)溫度。
起始物料的摩爾比可任意設(shè)定。但是，結(jié)構(gòu)式R1’—hal所示的反應(yīng)性衍生物的使用范圍通常為每摩爾結(jié)構(gòu)式(I—a)的化合物用1—5摩爾。
為了分離和純化目的產(chǎn)物，可使用如重結(jié)晶，各種使用硅膠的層析法和蒸餾等用于有機(jī)合成的常規(guī)方法。
反應(yīng)式(3) 其中R1，R2，R3，R4，R5，R9，X，Y1，Y2，A的定義同上。
反應(yīng)式(3)說(shuō)明了由結(jié)構(gòu)式(V)所示的5—(ω—羧基亞烷基氧)芐胺衍生物或5—(ω—烷氧基羰基亞烷基氧)芐胺衍生物，和結(jié)構(gòu)式(VI)所示的胺化合物一起通過(guò)脫水或脫醇縮合反應(yīng)制得相應(yīng)的結(jié)構(gòu)式(I—c)所示的酰胺衍生物的方法。
當(dāng)R9是氫原子時(shí)，可廣泛采用已知常用于肽合成的縮合方法。例如，可廣泛采用酰氯法，混合酸酐法，和使用二環(huán)己基碳二亞胺，羰基二咪唑和N—羥基琥珀酰亞胺等縮合劑的縮合法，可根據(jù)結(jié)構(gòu)式(VI)所示的胺的反應(yīng)活性來(lái)選擇合適的縮合方法?？刹捎贸Ｓ梅磻?yīng)條件作為反應(yīng)條件。
在與結(jié)構(gòu)式為(VI)的胺中之具有強(qiáng)親核性的胺進(jìn)行反應(yīng)時(shí)，甚至R9為烷基的酯也能進(jìn)行縮合反應(yīng)。在這種情況下，可使用任何溶劑，沒有特別的限制，只要該溶劑對(duì)反應(yīng)來(lái)說(shuō)是惰性的。在許多情況中，該反應(yīng)可在沒有溶劑的情況下進(jìn)行。反應(yīng)溫度可設(shè)定在常溫—200℃之間，但反應(yīng)通常在50—150℃范圍內(nèi)進(jìn)行。
反應(yīng)式(4) R1，R2，R3，R4，R5，X，Y1，Y2，A，B和hal的定義同上。
反應(yīng)式(4)說(shuō)明了一種由結(jié)構(gòu)式(VII)所示的化合物與結(jié)構(gòu)式(VIII)所示的鹵代物反應(yīng)以制備結(jié)構(gòu)式(I)所示的化合物的方法。
對(duì)于這一反應(yīng)，通常可使用如碳酸鉀，碳酸鈉，碳酸鋰，碳酸氫鉀，碳酸氫鈉，或氫氧化鋰之類的無(wú)機(jī)堿，或三乙胺或三—n—丙胺之類的有機(jī)堿。
使用于此反應(yīng)的溶劑有酮型溶劑(如丙酮，甲基乙基甲酮或二乙基甲酮)，酰胺型溶劑(如甲酰胺，N，N—二甲基甲酰胺，N，N—二甲基乙酰胺)，醇型溶劑(如甲醇或乙醇)，或水，或以上溶劑的混合物。
通?？墒褂?℃—溶劑沸點(diǎn)間的某一溫度作為反應(yīng)溫度。
反應(yīng)式(5) 其中R1，R2，R3，R4，R5，R10，X，Y1，Y2，A，hal的定義同上，R7是一個(gè)氫原子或C1-4烷基。反應(yīng)式(5)說(shuō)明了一種通過(guò)用相當(dāng)于反應(yīng)式(4)的方法而制得的結(jié)構(gòu)式(IX)所示的化合物與結(jié)構(gòu)式(VI)所示的胺化合物反應(yīng)以制備作為本發(fā)明化合物之一的結(jié)構(gòu)式(I—d)所示的胺衍生物的方法。
可以與反應(yīng)式(4)中所示的相同的方式進(jìn)行該反應(yīng)。
反應(yīng)式(6) 其中R2’是一個(gè)C1-4烷基，且R1，R2，R3，R4，R5，X，Y1，Y2，A，B和hal的定義同上。
反應(yīng)式(6)說(shuō)明了一種由本發(fā)明的結(jié)構(gòu)式(I)所示的化合物之一的結(jié)構(gòu)式(I—e)所示的R2是氫原子的化合物與結(jié)構(gòu)式為R2’—hal的鹵代烷在堿存在下反應(yīng)以制備本發(fā)明的化合物中R2是一個(gè)C1-4烷基的化合物的方法。
通常可用的有機(jī)溶劑有以二甲基甲酰胺為例的酰胺型溶劑，以四氫呋喃或乙醚為例的醚型溶劑，以n—己烷，苯或甲苯為例的質(zhì)子惰性有機(jī)溶劑。并且可使用，以氫化鈉為例的金屬氫化物，n—丁基鋰，二異丙胺鋰或氨基鈉作為堿，以獲得良好的結(jié)果。
至于反應(yīng)溫度，與堿反應(yīng)時(shí)可用—78至10℃之間的某溫度，而與烷基鹵反應(yīng)時(shí)則可用—15～70℃之間的某溫度。
反應(yīng)式(7) 其中R1，R2，R3，R4，R5，X，Y1，Y2，A，B，hal的定義同上。
反應(yīng)式(7)說(shuō)明了一種由在5—位有一個(gè)—NHR2基團(tuán)的結(jié)構(gòu)式(XI)所示的3(2H)—噠嗪酮與結(jié)構(gòu)式(XII)所示的芐基鹵衍生物在堿存在下反應(yīng)以制備一種本發(fā)明的結(jié)構(gòu)式(I)所示的化合物的方法。
該反應(yīng)的條件可與反應(yīng)式(6)中所示的相似。
本發(fā)明的結(jié)構(gòu)式(I)所示的3(2H)—噠嗪酮或它們的藥用鹽的用藥方式可以是注射制劑(皮下，靜脈，肌內(nèi)或腹膜內(nèi)注射制劑)，藥膏，栓劑，噴劑等非口服形式，或片劑，膠囊，顆粒劑，丸劑，糖漿，液劑，乳劑或懸浮劑之類的口服形式。
在上述藥用組合物的總重中，本發(fā)明的化合物的含量約為0.1—99.5％，以約0.5—95％為佳。
還可以向本發(fā)明的化合物或含本發(fā)明化合物的組合物中加入其它藥學(xué)活性化合物。
按照藥用制劑的常用的常規(guī)制備方法，可將本發(fā)明的化合物配入各種適于服用的制劑中。
即，口服片劑，膠囊，顆粒劑或丸劑的制備可利用蔗糖，乳糖，葡萄糖，淀粉或甘露糖之類的賦形劑；糖漿，阿拉伯膠，明膠，山梨醇，黃著膠，甲基纖維素或聚乙烯基吡咯烷酮之類的粘合劑；淀粉，羧甲基纖維素或其鈣鹽，結(jié)晶纖維素粉末或聚乙二醇之類的崩解劑；滑石，硬脂酸鎂或鈣或二氧化硅之類的光澤劑；或月桂酸鈉或甘油之類的潤(rùn)滑劑。
注射劑，溶液，乳液，懸浮劑，糖漿或噴劑的制備可使用水，乙醇，異丙醇，丙二醇，1，3—丁二醇，聚乙二醇之類的溶劑作為有效成分的溶劑；脂肪酸脫水山梨酯，脂肪酸聚氧乙烯脫水山梨酯，脂肪酸聚氧乙烯酯，氫化蓖麻油的聚氧乙烯醚或卵磷脂之類的表面活性劑；羧甲基纖維素的鈉鹽，甲基纖維素等纖維素衍生物，或黃蓍膠或阿拉伯膠等天然膠之類的懸浮劑；對(duì)羥苯甲酸酯，benzalkonium chloside或山梨酸鹽之類的防腐劑。
同樣，可利用聚乙二醇，羊毛脂或椰子脂等來(lái)制備栓劑。
實(shí)施本發(fā)明的最佳方式實(shí)施例(參比例，制備實(shí)施例，制劑實(shí)施例和測(cè)試?yán)?現(xiàn)在，用實(shí)施例(包括參比例，制備實(shí)施例，制劑實(shí)施例和測(cè)試?yán)?進(jìn)一步詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明。但是必須理解，本發(fā)明決不僅限于這些特定的實(shí)施例。在參比例，制備實(shí)施例或表II中，標(biāo)記“NMR”和“MS”分別表示“核磁共振譜”和“質(zhì)譜”。除非另作說(shuō)明，NMR均在氘代氯仿中測(cè)定。
在表II的MS數(shù)據(jù)中，只給出理論峰值或典型的碎片峰值。
參比例1N—芐氧羰基—3—羥基—4—甲氧基芐胺 將150g 3—羥基—4—甲氧基苯甲醛，93.2g氫氧化鈉，99g硫酸羥基胺，600ml乙醇和1500ml水組成的混合物邊攪拌邊加熱回流30分鐘，然后冷卻至40℃。然后，加入93.2g氫氧化鈉，在30分鐘內(nèi)加入180g阮內(nèi)合金(Raney alloy)。攪拌混合物一小時(shí)。濾出不溶物并用100ml乙醇和200ml水洗滌。合并濾液和洗液，在其中加入53.6g氫氧化鈉。然后，在冰冷卻下滴加186g芐氧羰基氯。攪拌混合物4小時(shí)。向此反應(yīng)液中加入鹽酸直至pH變?yōu)?—2，并用乙酸乙酯抽提。用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)層并用無(wú)水硫酸鈉干燥。然后，蒸干溶劑。所得殘留物在乙醚中重結(jié)晶，得95.11g上述化合物，為白色晶體。NMRδ7.34(s，5H)，6.79(s，3H)，5.78(s，1H)，5.12(br.s，2H)，4.25(d，2H)，3.84(s，3H).MS(m/e)287(M+)，196，152，137，91(100％).參比例2t—丁氧羰基—3—羥基—4—甲氧基芐胺 將150g 3—羥基—4—甲氧基苯甲醛，91g氫氧化鈉，89g硫酸羥胺，500ml乙醇和1300ml水組成的混合物邊攪拌邊加熱回流1小時(shí)，然后冷卻至40℃。然后，加入91g氫氧化鈉，并在內(nèi)部溫度為30—50℃下逐步加入150g阮內(nèi)合金(Raney alloy)。攪拌混合物一小時(shí)。濾出不溶物并用150ml乙醇和150ml水洗滌。合并濾液和洗液，并在冷卻下以濃鹽酸中和直至pH變?yōu)?。然后，向其中加入1L乙腈，并用1小時(shí)的時(shí)間，在常溫下滴加215g碳酸二—t—丁酯。攪拌混合物過(guò)夜。用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)層并用無(wú)水硫酸鈉干燥。然后，蒸干溶劑。所得殘留物用硅膠柱層析純化(乙酸乙酯∶苯＝1∶5)，得126g上述化合物，為油狀物。NMRδ6.54-6.85(m，3H)，6.14-6.47(bs，1H)，4.92-5.34(m，1H)，4.09(d，2H)，3.25(s，3H)，1.44(s，9H).Ms(m/e)153(M+-100)，137(100％).參比例3N—芐氧基羰基—3—乙氧基羰基甲氧基—4—甲氧基芐胺
將20gN—芐氧羰基—3—羥基—4—甲氧基芐胺，17.43g溴乙酸乙酯，14.43g碳酸鉀和200ml 2—丁酮組成的混合物攪拌加熱回流過(guò)夜。將混合物冷卻至常溫。然后，濾去無(wú)機(jī)物，減壓蒸餾濾液。用氯仿抽提所得殘留物，用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)層并用無(wú)水硫酸鈉干燥。然后，蒸干溶劑。所得殘留物在乙醚/n—己烷中重結(jié)晶，得17.83g上述化合物，為白色晶體。NMRδ7.33(s，5H)，6.85(s，3H)，5.12(s，2H)，4.63(s，2H)，4.26(d，2H)，4.25(q，2H)，3.84(s，3H)，1.26(t，3H).MS(m/e)373(M+)，282，239(100％)，210，164，136，91.以相同方式制備以下化合物。
N—芐氧羰基—3—乙氧基羰基丙氧基—4—甲氧基芐胺。NMRδ7.25-7.55(m，5H)，6.72-7.06(m，3H)，5.14(s，2H)，3.71-4.52(m，10H)，1.90-2.80(m，4H)，1.24(t，3H).
N—芐氧羰基—3—乙氧基羰基戊氧基—4—甲氧基芐胺。
參比例4N—芐氧羰基—3—羧甲氧基—4—甲氧基芐胺。 將23.56gN—芐氧羰基—3—乙氧基羰基甲氧基—4—甲氧基芐胺，7.29g氫氧化鈉，300ml甲醇和30ml水組成的混合物在60℃攪拌1小時(shí)。加入鹽酸中和反應(yīng)液，減壓蒸干溶劑。向所得殘留物中加入稀鹽酸，然后以氯仿抽提混合物。用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)層并用無(wú)水硫酸鈉干燥。蒸干溶劑。所得殘留物在乙醚/n—己烷中重結(jié)晶，得21.55g上述化合物，為白色晶體。NMRδ7.34(s，5H)，6，84(s，3H)，5.13(s，3H)，4.62(s，2H)，4.25(d，2H)，3.83(s，3H).MS(m/e)345(M+)，254，210(100％)，91.以相同方式制備以下化合物。
N—芐氧羰基—3—羧基丙氧基—4—甲氧基芐胺。
N—芐氧羰基—3—羧基戊氧基—4—甲氧基芐胺。
參比例5N—芐氧羰基—3—(2，3—環(huán)氧丙氧基)—4—甲氧基芐胺 將2g N—芐氧羰基—3—羥基—4—甲氧基芐胺，20ml二甲基甲酰胺，1.4g碳酸鉀，和1.4g表溴醇組成的混合物在60℃攪拌過(guò)夜。減壓蒸干溶劑后，以乙酸乙酯抽提反應(yīng)混合物。依次以碳酸鉀水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌所得的有機(jī)層，然后用無(wú)水硫酸鈉干燥。然后，蒸干溶劑，得2.6g上述的化合物，為油狀物.NMRδ7.32(s，5H)，6.81(s，3H)，5.0-5.5(m，3H)，3.9-4.6(m，7H)，3.8(s，3H).MS(m/e)343(M+)，252，208，19(100％).參比例6N—芐氧羰基—3—(4—甲基哌嗪—1—基)羰基甲氧基—4—甲氧基芐胺 將5g N—芐氧羰基—3—羧基甲基氧—4—甲氧基芐胺，1.67g三乙胺和40ml四氫呋喃組成的混合物用冰冷卻，并向其中滴加溶于10ml四氫呋喃的1.79g氯甲酸乙酯。攪拌該混合物2小時(shí)。然后，向反應(yīng)液中加入溶于10ml四氫呋喃中的1.65g甲基哌嗪，常溫?cái)嚢杌旌衔?.5小時(shí)。濾去沉淀，減壓蒸餾濾液。向所得殘留物中加入水，以氯仿抽提混合物。以水和飽和氯化鈉水溶液洗滌提取液并用無(wú)水硫酸鈉干燥。然后，蒸干溶劑。殘留物在乙酸乙酯/乙醚/n—己烷中重結(jié)晶，得3.53g上述化合物，為白色晶體。NMRδ7.25(s，5H)，6.78(s，3H)，5.03(s，3H)，4.62(s，2H)，4.23(d，2H)，3.78(s，3H)，3.40-3.72(m，4H)，2.11-2.60(m，7H).MS(m/e)427(M+)，292，235，141，91(100％).以相同方式制備以下化合物。
N—芐羰基—3—[4—(3—吡啶甲基)—哌嗪—1—基]羰基甲氧基—4—甲氧基芐胺MS(m/e)504(M+)，92(100％)N—芐氧羰基—3—(4—芐基哌嗪—1—基)—羰基甲氧基—4—甲氧基芐胺NMRδ7.15-7.43(m，10H)，6.7-6.92(m，3H)，4.85-5.24(m，3H)，4.62(s，2H)，4.22(d，2H)，3.4-3.96(m，9H)，2.25-2.7(m，4H).
N—芐氧羰基—3—[4—(4—氟芐基)—哌嗪—1—基]羰基甲氧基—4—甲氧基芐胺NMRδ6.60-7.50(m，12H)，5.0-5.5(m，3H)，4.62(s，2H)，4.22(d，2H)，3.22-3.95(m，9H)，2.2-2.7(m，4H).
N—芐氧羰基—3—[4—(3—吡啶甲基)—哌嗪—1—基]羰基丙氧基—4—甲氧基芐胺MS(m/e)532(M+)，92(100％).N—芐氧羰基—3—(4—芐基哌嗪—1—基)羰基丙氧基—4—甲氧基芐胺NMRδ7.0-7.40(m，10H)，6.60-6.90(m，3H)，5.50-5.51(m，3H)，3.22-4.37(m，13H)，2.0-2.68(m，8H).
N—芐氧羰基—3—(4—芐基哌嗪—1—基)羰基戊基氧基—4—甲氧基芐胺NMRδ7.0-7.35(m，10H)，6.60-6.80(m，3H)，5.0-5.50(m，3H)，3.20-4.32(m，13H)，1.1-2.48(m，12H).參比例7N—芐氧羰基—3—[{4—(4—氟芐基)—哌嗪—1—基}—β—羥基丙基氧]—4—甲氧基芐胺 將2.4g N—芐氧羰基—3—(2，3—環(huán)氧丙氧基)—4—甲氧基芐胺，30ml乙醇和1.4g 4—氟芐基哌嗪組成的混合物攪拌加熱回流過(guò)夜。將混合物冷卻至常溫后減壓濃縮反應(yīng)液并以氯仿抽提。有機(jī)層以碳酸鉀水溶液洗滌并用無(wú)水硫酸鈉干燥。然后，減壓蒸干溶劑。以硅膠柱層析純化所得殘留物(乙酸乙酯∶甲醇＝19∶1)，得2.6g上述化合物。NMRδ6.75-7.42(m，12H)，5.0-5.5(m，3H)，4.26(d，2H)，3.82-4.10(m，2H)，3.77(s，3H)，3.20-3.60(m，3H)，2.20-2.85(m，10H).MS(m/s)537(M+)，207(100％)，109.
以相同方式制備以下化合物。
N—芐氧羰基—3—[{4—(2—喹啉甲基)—哌嗪—1—基}—β—羥基丙氧基]—4—甲氧基芐胺NMRδ7.03-8.12(m，11H)，6.60-6.87(m，3H)，5.30-5.70(m，1H)，5.05(s，2H)，3.22-4.37(m，11H)，2.22-2.80(m，10H).N—芐氧羰基—3—[{4—(4—氨基芐基)—哌嗪—1—基}—β—羥基丙氧基]—4—甲氧基芐胺NMRδ36.45-7.41(m，12H)，5.40-6.78(m，1H)，5.04(s，2H)，3.50-4.38(m，11H)，3.30(s，2H)，2.10-2.80(m，8H).參比例83—(4—甲基哌嗪—1—基)羰基甲氧基—4—甲氧基芐胺 將3.26gN—芐氧羰基—3—(4—甲基哌嗪—1—基)羰基甲氧基—4—甲氧基芐胺，0.5g 5％鈀碳和70ml乙醇組成的混合物先在60℃，在氫氣氛中攪拌6小時(shí)，再在常溫下攪拌過(guò)夜。濾去鈀碳，減壓蒸干濾液，得2.45g上述化合物，為淺棕色油狀物。NMRδ6.88(s，3H)，4.74(s，2H)，3.50-4.10(m，9H)，2.29-2.58(m，7H)，1.65(s，2H).MS(m/s)293(M+)，152，299，70(100％).
以相同方式制備以下化合物。
3—[4—(3—吡啶基甲基)—哌嗪—1—基]羰基甲氧基—4—甲氧基芐胺MS(m/e)370(M+)，92(100％).
3—(4—芐基哌嗪—1—基)—羰基甲氧基—4—甲氧基芐胺MS(m/e)369(M+)，91(100％).
3—[4—(4—氟芐基)—哌嗪—1—基]羰基甲氧基—4—甲氧基芐胺MS(m/e)387(M+)，109(100％).
3—[4—(3—吡啶基甲基)—哌嗪—1—基]羰基丙氧基—4—甲氧基芐胺MS(m/e)398(M+)，92(100％).
3—(4—甲基哌嗪—1—基)羰基丙氧基—4—甲氧基芐胺MS(m/e)321(M+)，99(100％).
3—(4—芐基哌嗪—1—基)羰基丙氧基—4—甲氧基芐胺MS(m/e)397(M+)，91(100％).
3—[4—(4—氟芐基)—哌嗪—1—基)—1—氧代—2—甲基乙氧基]—4—甲氧基芐胺MS(m/e)401(M+)，109(100％).
3—(4—芐基哌嗪—1—基)羰基戊氧基—4—甲氧基芐胺MS(m/e)425(M+)，91(100％).
制備實(shí)施例14—氯—5—[3—(4—甲基哌嗪—1—基)羰基甲氧基—4—甲氧基芐氨基]—3(2H)—噠嗪酮 將1.16g 3—(4—甲基哌嗪—1—基)羰基甲氧基—4—甲氧基芐胺，0.5g 4，5—二氯—3(2H)—噠嗪酮，0.46g三乙胺，10ml乙醇和10ml水組成的混合物攪拌加熱回流過(guò)夜。減壓蒸干溶劑，向殘留物中加入碳酸鉀水溶液。以氯仿抽提混合物。抽提液以水和飽和氯化鈉水溶液洗滌并用無(wú)水硫酸鈉干燥。然后，蒸干溶劑。以硅膠柱層析純化所得殘留物，并在氯仿/乙醚中重結(jié)晶，得0.61g上述化合物，為白色晶體。NMRδ12.66(br.s，1H)，7.44(s，1H)，6.78(s，3H)，5.43(t，1H)，4.68(s，2H)，4.39(d，2H)，3.77(s，3H)，3.30-3.75(m，4H)，2.0-2.60(m，7H).MS(m/e)421(M+)，386，140，99，70(100％).
參比例94—氯—5—(3—羰基甲氧基—4—甲氧基芐氨基)—3(2H)—噠嗪酮 將0.3g 4—氯—5—[3—(4—甲基哌嗪—1—基)羰基甲氧基—4—甲氧基芐氨基]—3(2H)—噠嗪酮，2.0g氫氧化鉀，10ml乙醇和2ml水組成的混合物攪拌加熱回流過(guò)夜。以鹽酸水溶液中和該反應(yīng)溶液。然后，減壓蒸干溶劑，向殘留物中加入水，以氯仿抽提混合物。提取液以水和飽和氯化鈉水溶液洗滌并用無(wú)水硫酸鈉干燥。然后，蒸干溶劑，得212mg上述化合物，為白色固體。MS(m/e)281(M+-CHCO2H)，246，209，159，145(100％)，116.
制備實(shí)施例24—氯—5—[3—(3吡啶基甲基氨基羰基甲氧基)—4—甲氧基芐氨基]—3(2H)—噠嗪酮 將200mg 4—氯—5—[3—羧基甲氧基—4—甲氧基芐氨基]—3(2H)—噠嗪酮，65mg三乙胺和10ml N，N—二甲基甲酰胺組成的混合物以冰冷卻，并加入88mg氯甲酸異丁酯。在此溫度下將混合物攪拌1小時(shí)，然后加入140mg 3—吡啶甲基胺。將混合物在常溫下攪拌過(guò)夜。然后，減壓蒸干溶劑，向殘留物中加入水.以氯仿抽提混合物。提取液以水和飽和氯化鈉水溶液洗滌并用無(wú)水硫酸鈉干燥。然后，蒸干溶劑.以硅膠柱層析純化殘留物(洗脫液氯仿/甲醇＝9/1)得129mg上述化合物，為白色固體。NMRδ8.35-8.58(m，2H)，7.81-8.33(m，1H)，7.72(s，1H)，7.45-7.60(m，2H)，6.88(s，3H)，6.40-6.80(m，1H)，4.31-4.62(m，6H)，3.75(s，3H).MS(m/e)429(M+)，394，298，137，121，107，92(100％).
參比例10N—芐氧羰基—3—(3—氯丙氧基)—4—甲氧基芐胺 將20g N—芐氧羰基—3—羥基—4—甲氧基芐胺，14.43g碳酸鉀，16.44g溴氯丙烷和200ml 2—丁酮組成的混合物攪拌加熱回流16小時(shí)。將混合物冷卻至常溫。然后，濾去無(wú)機(jī)物，減壓蒸餾濾液。以氯仿抽提殘留物，有機(jī)層以水和飽和氯化鈉水溶液洗滌并用無(wú)水硫酸鈉干燥。然后，蒸干溶劑。然后在二乙醚/n—己烷中重結(jié)晶殘留物，得23.19g上述化合物，為白色晶體。NMRδ7.21(s，5H)，6.71(s，3H)，5.04(s，3H)，4.20(d，2H)，4.02(t，2H)，3.75(s，3H)，3.67(t，2H)，1.94-2.47(m，2H).MS(m/e)363(M+)，316，273(100％)，228，152，137，125，91.
以相同方式制備以下化合物。
N—芐氧羰基—3—(2—氯乙氧基)—4—甲氧基芐胺N—芐氧羰基—3—(2—二乙基氨基乙氧基)—4—甲氧基芐胺參比例11N—芐氧羰基—3—[3—(4—甲酰基哌嗪—1—基)丙氧基]—4—甲氧基芐胺 將23.1g N—芐氧羰基—3—(3—氯丙氧基)—4—甲氧基芐胺，8.7g N—甲酰基哌嗪，13.16g碳酸鉀，0.95g碘化鈉和300ml N，N—二甲基甲酰胺組成的混合物在80℃攪拌16小時(shí)。將混合物冷卻至常溫。然后，濾去無(wú)機(jī)物，減壓蒸餾濾液。以氯仿抽提殘留物，有機(jī)層以水和飽和氯化鈉水溶液洗滌并用無(wú)水硫酸鈉干燥。然后，蒸干溶劑，得30.67g上述化合物，為淺棕色油狀物。NMRδ7.97(s，1H)，7.32(s，5H)，6.81(s，3H)，5.36(brt，1H)，5.11(s，2H)，4.26(d，2H)，4.02(t，2H)，3.81(s，3H)，3.12-3.66(m，4H)，1.78-2.78(m，8H).MS(m/e)441(M+)，383，306，155(100％)，128，91.
以相同方式制備以下化合物。
N—芐氧羰基—3—(3—二乙基氨基丙氧基)—4—甲氧基芐胺N—芐氧羰基—3—[2—(4—芐基哌嗪—1—基)乙氧基]—4—甲氧基芐胺N—芐氧羰基—3—[2—{4—(4—氯芐基)—哌嗪—1—基}—乙氧基]—4—甲氧基芐胺N—芐氧羰基—3—[2—{4—(4—氟芐基)—哌嗪—1—基}—乙氧基]—4—甲氧基芐胺N—芐氧羰基—3—[3—(4—芐基哌嗪—1—基)—丙氧基]—4—甲氧基芐胺N—芐氧羰基—3—[3—(4—甲基哌嗪—1—基)—丙氧基]—4—甲氧基芐胺參比例123—[3—(4—甲?；哙骸?—基)—丙氧基]—4—甲氧基芐胺 將30.4g N—芐氧羰基—3—[3—(4—甲基哌嗪—1—基)丙氧基]—4—甲氧基芐胺，3.1g 5％的鈀碳和300ml乙醇組成的混合物在60℃，在氫氣氛下攪拌9小時(shí)。濾去鈀碳，然后減壓蒸干濾液，得17.99g上述化合物，為淺棕色油狀物。NMRδ8.03(s，1H)，6.86(s，3H)，4.11(t，2H)，3.84(s，3H)，3.25-3.71(m，4H)，2.30-2.82(m，4H)，1.82-2.30(m，4H).MS(m/e)307(M+)，292，246，171，155，125，99(100％).
以相同方式制備以下化合物。
3—(2—二乙基氨基乙氧基)—4—甲氧基芐胺3—(3—二乙基氨基丙氧基]—4—甲氧基芐胺3—[2—(4—芐基哌嗪—1—基)乙氧基]—4—甲氧基芐基哌嗪3—[2—{4—(4—氯芐基)—哌嗪—1—基}乙氧基]—4—甲氧基芐胺
3—[2—{4—(4—氟芐基)—哌嗪—1—基}乙氧基]—4—甲氧基芐胺3—[3—(4—芐基哌嗪—1—基)丙氧基]—4—甲氧基芐胺3—[3—(4—甲基哌嗪—1—基)丙氧基]—4—甲氧基芐胺制備實(shí)施例34—氯—5—[3—{3—(4—甲?；哙骸?—基)丙氧基}—4—甲氧基芐基氨基]—3(2H)—噠嗪酮(化合物No.50) 將11.58g 3—[3—(4—甲酰基哌嗪—1—基)丙氧基]—4—甲氧基芐胺，5.0g 4，5—二氯—3(2H)—噠嗪酮，4.6g三乙胺，50m ln—丙醇和50ml水組成的混合物攪拌加熱回流14小時(shí)。減壓蒸干溶劑，向殘留物中加入碳酸鉀水溶液。以氯仿抽提混合物。有機(jī)層以水和飽和氯化鈉水溶液洗滌并用無(wú)水硫酸鈉干燥。然后，蒸干溶劑。以硅膠柱層析純化所得殘留物，得6.21g上述化合物，為淺黃白色固體。NMRδ12.49(br.s，1H)，8.06(s，1H)，7.65(s，1H)，6.88(s，3H)，5.37(t，1H)，4.51(d，2H)，4.08(t，2H)，3.87(s，3H)，3.19-3.74(m，4H)，2.30-2.84(m，6H)，1.76-2.30(m，2H).
制備實(shí)施例44—氯—5—[3—{3—(4—乙基哌嗪—1—基)丙氧基}—4—甲氧基芐氨基]—3(2H)—噠嗪酮 將4—氯—5—[3—{3—(4—甲?；哙骸?—基)丙氧基}—4—甲氧基芐氨基]—3(2H)—噠嗪酮，0.62g氫氧化鉀，7ml乙醇和7ml水組成的混合物攪拌加熱回流3.5小時(shí)，然后加入0.32g碳酸鉀和570mg溴代乙烷?；旌衔镌?0℃被攪拌4小時(shí)。減壓蒸干溶劑，向殘留物中加入水。以氯仿抽提混合物。提取液以水和飽和氯化鈉水溶液洗滌并用無(wú)水硫酸鈉干燥。然后，蒸干溶劑。以硅膠柱層析純化所得殘留物，得0.50g上述化合物，為淺棕色固體。NMRδ7.65(s，1H)，6.89(s，3H)，5.41(collapsed，1H)，4.50(d，2H)，4.08(t，2H)，3.87(s，3H)，1.73-3.10(m，14H)，1.08(t，3H).Ms(m/e)435(M+)，365，343，206，127(100％)，99.
以相同方式制備以下化合物。
4—氯—5—[3—{3—(4—(4—氟芐基)哌嗪—1—基)丙氧基}—4—甲氧基芐氨基]—3(2H)—噠嗪酮Ms(M/e)515(M+)，109(100％).
制備實(shí)施例5
2—乙基—4—氯—5—[3—{2—(4—(4—氟芐基)—哌嗪—1—基)—乙氧基}—4—甲氧基芐氨基]—3(2H)—噠嗪酮 將500mg 4—氯—5—[3—{2—(4—(4—氟芐基)—哌嗪—1—基)乙氧基}—4—甲氧基芐氨基]—3(2H)—噠嗪酮，130mg溴代乙烷，190mg碳酸鉀和10ml 2—丁酮組成的混合物攪拌加熱回流5小時(shí)。濾去有機(jī)物，然后減壓蒸干溶劑。在所得殘留物中加水，用氯仿抽提混合物。抽提液以水和飽和氯化鈉水溶液洗滌并用無(wú)水硫酸鈉干燥。然后，蒸干溶劑。所得殘留物以硅膠柱層析純化(洗脫液氯仿/乙醇＝19/l)，得429mg上述化合物，為無(wú)色透明粘稠物。NMRδ7.47(s，1H)，7.00-7.31(m，4H)，6.88(s，3H)，5.20(t，1H)，4.46(d，2H)，4.14(t，2H)，4.12(q，2H)，3.85(s，3H)，3.47(s，2H)，2.73(t，2H)，2.21-3.05(m，10H)，1.32(t，3H).MS(m/e)574(M+)，493，273，221，192(100％)，164，111，84.
參比實(shí)施例131—氯乙?；?—(2—喹啉基甲基)—哌嗪 含有600mg N—喹啉基甲基哌嗪和20ml干四氫呋喃的溶液被冷卻至-60℃，用10分鐘時(shí)間向其中滴加由330mg乙酰氯和5ml干四氫呋喃組成的混合溶液。將該混合物在-60℃攪拌1小時(shí)，并加入10ml水。將該混合物在常溫下攪拌20分鐘。減壓蒸餾該反應(yīng)溶液并以氯仿抽提。有機(jī)層以碳酸鉀水溶液洗滌并用無(wú)水硫酸鈉干燥。然后，減壓蒸干溶劑，得750mg上述化合物，為油狀物。NMRδ7.32-8.20(m，6H)，4.01(s，2H)，3.20-3.90(m，6H)，2.30-2.74(m，4H).MS(m/e)143(M+-160)以相同方式制備以下化合物。
1—氯乙酰基—4—(4—氯芐基)—哌嗪MS(m/e)286(M+)，125(100％).
1—氯乙酰基—4—[1—(4—氟芐基)—2—甲基苯并咪唑基]哌嗪NMRδ6.66-7.40(m，8H)，5.44(s，2H)，3.95(s，2H)，3.74(s，2H)，3.04-3.60(m，4H)，2.24-2.66(m，4H).
1—氯乙?；?—芐基哌嗪MS(m/e)252(M+)，91(100％).
1—氯乙?；?—芐基哌啶MS(m/e)251(M+)，91(100％).
1—氯乙?；?—(t—丁氧羰基氨基芐基)—哌嗪MS(m/e)368(M+)，150(100％).
參比例14N—t—丁氧羰基—3—[4—(2—喹啉基甲基哌嗪)—1—基]羰基甲氧基—4—甲氧基芐胺 由660mg t—丁基氧羰基—3—羥基—4—甲氧基芐基胺，10ml二甲基甲酰胺，510mg碳酸鉀和750mg 1—氯乙酰—4—(2—喹啉基甲基)—哌嗪組成的混合物邊攪拌邊在80℃加熱過(guò)夜。濾去不溶物，然后減壓蒸餾反應(yīng)液并以氯仿抽提。抽提液以碳酸鉀水溶液洗滌并以硅膠柱層析(乙酸乙酯∶甲醇＝19∶1)純化得1.2g前述已鑒定的混合物的油狀物。NMRδ7.32-8.03(m，6H)，6.63-6.93(m，3H)，5.15-5.50(m，1H)，4.64(s，2H)，4.16(d，2H)，3.38-3.93(m，9H)，2.30-2.73(m，4H)，1.43(s，9H).MS(m/e)520(M+)，144(100％).
以相同方式制備以下化合物。
N—t—丁氧羰基—3—[4—(4—氯芐基)哌嗪—1—基]羰基甲氧基—4—甲氧基芐胺MS(m/e)503(M+)，125(100％).
N—t—丁氧羰基—3—[4—{1—(4—氟芐基)—2—甲基苯并咪唑基}—哌嗪—1—基]羰基甲氧基—4—甲氧基芐基胺NMRδ6.10-7.35(m，11H)，5.45(s，2H)，4.80-5.17(m，1H)，4.10(s，2H)，4.15(d，2H)，3.76(s，3H)，3.70(s，12H)，3.26-3.65(m，4H)，2.27-2.65(m，4H).
N—t—丁氧羰基—3—(4—芐基哌啶—1—基)羰基甲氧基—4—甲氧基芐胺MS(m/e)468(M+)，91(100％).
N—t—丁氧羰基—3—[4—t—丁氧羰基氨基芐基哌嗪—1—基)羰基甲氧基—4—甲氧基芐胺MS(m/e)585(M+)，150(100％).
參比例153—[4—(2—喹啉基甲基)—哌嗪—1—基]羰基甲氧基—4—甲氧基芐胺 將1.3g t—丁氧羰基—3—[4—(2—喹啉基甲基)—哌嗪—1—基]羰基甲氧基—4—甲氧基芐胺，14ml氯仿和2.8g三氟乙酸組成的混合物在常溫下攪拌1天。向該反應(yīng)液中加入50ml氯仿和50ml0.5N的鹽酸，反萃取該混合物。以氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)水相層的pH至12并以氯仿抽提。有機(jī)層以碳酸鉀水溶液洗滌并用無(wú)水硫酸鈉干燥。然后，減壓蒸干溶劑，得850mg上述化合物，為油狀物。NMRδ7.39-8.20(m，6H)，6.72-7.0(m，3H)，4.7(s，2H)，3.40-4.00(m，11H)，2.32-2.70(m，4H)，2.05(br.s，2H).MS(m/e)420(M+)，143(100％).
以相同方式制備以下化合物。
3—[4—(4—氯芐基)—哌嗪—1—基]羰基甲氧基—4—甲氧基芐胺MS(m/e)403(M+)，125(100％)
3—[3—{4—(4—氟芐基)—哌嗪—1—基}—2，2—二甲基丙氧基]—4—甲氧基芐胺MS(m/e)429(M+)，109(100％).3—(4—芐基哌嗪—1—基)羰基甲氧基—4—甲氧基芐胺MS(m/e)368(M+)，91(100％).
3—[4—{1—(4—氟芐基)—2—苯并咪唑基甲基}—哌嗪—1—基]—羰基甲氧基—4—甲氧基芐胺MS(m/e)517(M+)，109(100％).
制備實(shí)施例64—氯—5—[3—{4—(2—喹啉基甲基)—哌嗪—1—基}—羰基甲氧基—4—甲氧基芐氨基]—6—乙氧基—3(2H)—噠嗪酮 將2.4g 3—[4—(2—喹啉基甲基)哌嗪—1—基]羰基甲氧基—4—甲氧基芐胺，1g 4，5—二氯—6—乙氧基—3(2H)—噠嗪酮，580mg三乙胺，10ml丙醇和10ml水組成的混合物加熱攪拌下回流過(guò)夜。減壓蒸去溶劑，以氯仿抽提殘留物。有機(jī)層以碳酸鉀水溶液洗滌并用無(wú)水硫酸鈉干燥。所得殘留物以硅膠柱層析純化(乙酸乙酯∶甲醇＝6∶1至氯仿∶甲醇＝12∶1)，然后在二乙醚中結(jié)晶，得1.5g上述混合物，為白色晶體。NMRδ7.40-8.28(m，6H)，6.72-7.05(m，3H)，4.62-5.40(m，5H)，3.48-4.50(m，11H)，2.32-2.70(m，4H)，1.31(t，3H).MS(m/e)592(M+)，143(100％).
參比例161—甲酰基—4—(4—氨基芐基)—哌嗪 將9g 1—甲?；?—(4—硝基芐基)哌嗪，180ml甲醇和14.6g六水合氯化鎳組成的混合物在冰浴中冷卻，向其中緩慢地加入4.6g硼氫化鈉。將該混合物在0℃攪拌30分鐘再在常溫下攪拌30分鐘。減壓蒸出該反應(yīng)液，加入200ml 10％的鹽酸溶解殘留物并以28％的氨水調(diào)節(jié)至pH10。然后，以乙酸乙酯抽提該混合物。抽提液以飽和氯化鈉水溶液洗滌并用無(wú)水硫酸鈉干燥。然后，減壓蒸出溶劑。用二乙醚重結(jié)晶，得8.0g上述化合物，為白色晶體。NMRδ7.82(s，1H)，6.97(d，2H)，6.47(d，2H)，3.01-3.91(m，8H)，2.11-2.48(m，4H).MS(m/e)263(M+)，218(100％).
參比例171—甲酰基—4—(4—t—丁氧羰基氨基芐基)—哌嗪 將4g 1—甲酰基—4—氨基芐基哌嗪，50ml甲苯和4.8g碳酸二t—丁酯組成的化合物加熱回流5小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)液，以硅膠柱層析純化殘留物(乙酸乙酯∶甲醇＝9∶1)并用二乙醚重結(jié)晶，得5.1g上述化合物，為白色晶體。NMRδ7.87(s，1H)，6.97-7.42(m，5H)，3.15-3.65(m，6H)，2.15-2.57(m，4H)，1.45(s，9H).MS(m/e)319(M+)，106(100％).
參比例181—(4—t—丁氧羰基氨基芐基)哌嗪 將4g 1—甲?；?(t—丁氧羰基氨基芐基)哌嗪溶于50ml甲醇中，向其中加入由1.5g氫氧化鈉溶于10ml水中形成的水溶液。在60℃加熱混合物5小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)液后以氯仿抽提。有機(jī)層以碳酸鉀水溶液洗滌并用無(wú)水硫酸鈉干燥。然后，減壓蒸出溶劑。以硅膠柱層析純化殘留物(氯仿∶甲醇＝5∶1)并用二乙醚重結(jié)晶，得3.2g上述化合物，為白色晶體。NMRδ7.0-7.7(m，5H)，3.38(s，2H)，2.60-3.12(m，4H)，1.90-2.60(m，5H)，1.50(s，9H).MS(m/e)291(M+)，206，106(100％).
制備實(shí)施例74—氯—5—[3—(4—(4—氨芐基)哌嗪—1—基)羰基甲氧基—4—甲氧基芐氨基]—6—異丙氧基—3(2H)—噠嗪酮 由1.6g 3—[4—(4—氨芐基)哌嗪—1—基]羰基甲氧基—4—甲氧基芐胺，770mg 4，5—二氯—6—異丙氧基—3(2H)—噠嗪酮，460mg三甲胺和20ml甲醇組成的混合物加熱攪拌回流2天。減壓蒸出溶劑，以氯仿抽提殘留物。有機(jī)層以碳酸鉀水溶液洗滌并用無(wú)水硫酸鈉干燥。然后，蒸出溶劑。以硅膠柱層析純化殘留物(乙酸乙酯∶甲醇＝9∶1然后氯仿∶甲醇＝15∶1)并用二乙醚結(jié)晶，得1.6g上述化合物，為白色晶體。NMRδ6.55-7.15(m，7H)，4.45-5.33(m，6H)，3.13-3.88(m，11H)，2.13-2.58(m，4H)，1.28(d，6H).MS(m/e)465(M+-106)，430，106(100％).
制備實(shí)施例84—氯—5—[3—{4—(4—N—甲?；S基)哌嗪—1—基}—羰基甲氧基—4—甲氧基芐基氨基]—6—異丙氧基—3(2H)—噠嗪酮 將400mg 4—氯—5—[3—(4—氨基芐基)哌嗪—1—基)羰基甲氧基—4—甲氧基芐基氨基]—6—異丙氧基—3(2H)—噠嗪酮溶于3ml甲酸苯酯中。將該溶液在常溫下攪拌過(guò)夜。減壓蒸餾該反應(yīng)液。然后，以硅膠柱層析純化所得殘留物(氯仿∶甲醇＝9∶1)并用二乙醚結(jié)晶，得380mg上述化合物，為白色晶體。NMRδ11.75(br.s，1H)，8.2-8.85(m，2H)，6.75-7.62(m，7H)，4.58-5.30(m，6H)，3.77(s，3H)，3.20-3.75(m，6H)，2.05-2.60(m，4H)，1.27(d，6H).MS(m/e)464(M+-134)，137(100％).
制備實(shí)施例9
4—氯—5—[3—{4—(4—N—乙酰氨基芐基)哌嗪—1—基}羰基甲氧基—4—甲氧基芐氨基]—6—異丙氧基—3(2H)—噠嗪酮 將400mg 4—氯—5—[3—(4—氨芐基)哌嗪—1—基)羰基甲氧基—4—甲氧基芐基氨基]—6—異丙氧基—3(2H)—噠嗪酮溶于400ml吡啶中，并加入220mg乙酸酐。將該溶液在常溫下攪拌2小時(shí)。減壓蒸出溶劑，并以氯仿抽提殘留物。有機(jī)層以碳酸鉀水溶液洗滌并用無(wú)水硫酸鈉干燥。然后，減壓蒸出溶劑。以硅膠柱層析純化所得殘留物(氯仿∶甲醇＝9∶1)并用二乙醚結(jié)晶，得340mg上述化合物，為白色晶體。NMRδ11.84(br.s，1H)，8.24(br.s，1H)，6.63-7.52(m，8H)，4.52-5.30(m，6H)，3.30-3.92(m，9H)，2.0-2.62(m，7H)，1.25(d，6H).MS(m/e)613(M++H)，466.
制備實(shí)施例104—溴—5—[3—{2—(4—(4—氯芐基)—哌嗪—1—基)—乙氧基}—4—甲氧基芐氨基]—3(2H)—噠嗪酮鹽酸鹽(化合物No.7) 將10％鹽酸甲醇加至由440mg 4—溴—5—[3—{2—(4—(4—氯芐基)哌嗪—1—基)乙氧基}—4—甲氧基芐氨基]—3(2H)—噠嗪酮和5ml氯仿組成的混合溶液，直至pH變?yōu)?至3，在常溫下攪拌該混合物2小時(shí)。向反應(yīng)液中加入二乙醚使其結(jié)晶，得465mg上述化合物，為熔點(diǎn)為176—183℃的白色晶體。MS(m/e)562(M+-2HCl)，482，238，223(100％)，203，125，91.
制備實(shí)施例114—溴—5—[3—{2—(4—(4—氯芐基)哌嗪—1—基)乙氧基}—4—甲氧基芐氨基]—3(2H)—噠嗪酮富馬酸鹽(化合物No.8) 將163mg 4—溴—5—[3—{2—(4—(4—氯芐基)—哌嗪—1—基)—乙氧基}—4—甲氧基芐氨基]—3(2H)—噠嗪酮，33mg富馬酸和4ml氯仿組成的混合物在常溫下攪拌3小時(shí)。向反應(yīng)液中加入二乙醚使其結(jié)晶，得120mg上述化合物，為熔點(diǎn)為178—185℃的白色晶體。MS(m/e)562(M+-(CHCO2H)2)，482，237，223，125(100％)，91.
制備實(shí)施例124—溴—5—[3—{2—(4—(4—氯芐基)哌嗪—1—基)乙氧基}—4—甲氧基芐氨基]—3(2H)—噠嗪酮硫酸鹽(化合物No.9) 將700mg 4—溴—5—[3—{2—(4—(4—氯芐基)哌嗪—1—基)乙氧基}—4—甲氧基芐氨基]—3(2H)—噠嗪酮，5ml甲醇，5ml氯仿和140mg硫酸組成的混合物常溫?cái)嚢?小時(shí)。減壓蒸出溶劑，所得的殘留物用異丙醚/乙醚結(jié)晶，得800mg上述化合物，為熔點(diǎn)為158—162℃的白色晶體。
MS(m/e)482(M+-Br-H2SO4)，238，223(100％)，125將根據(jù)以上制備實(shí)施例制得的化合物列于表II。至于這些化合物的結(jié)構(gòu)，應(yīng)參見表I中所示的化合物編號(hào)。表II右側(cè)末欄所示為所用的制備實(shí)施例號(hào)。
表II化合物熔點(diǎn)(℃)MS(m/e) 實(shí)施例號(hào)No.1Solid 424(M+-HCl)，100(100％) 102Solid 414(M+-HCl)，100(100％) 103193-196425(M+-HCl)，86(100％) 104170-180483(M+-2HCl)，91(100％) 105179-186527(M+-2HCl)，190(100％) 106128-135527(M+-Q35)，203(100％) 117176-183See Example 10108178-185See Example 11119158-162See Example 121210159-163517(M+-2HCl)，125(100％) 1011179-184517(M+-H2SO4)，125(100％) 1212170-173517(M+-Q35)，125(100％) 1113180-187545(M+-2HCl)，207(100％) 1014184-188545(M+-Q35)，109(100％) 1115178-185501(M+-2HCl)，221(100％) 1016217-221501(M+-Q35)，109(100％) 1117157-162573(M+-2HCl)，221(100％) 101862-70 438(M+-HCl)，86(100％) 101978-89 428(M+-HCl)，86(100％) 1020159-168421(M+-2HCl)，113(100％) 1021Solid 435(M+-2HCl)，127(100％) 1022173-177541(M+-2HCl)，91(100％) 1023175-180569(M+-2HCl)，91(100％) 1024201-205542(M+-2HCl)，91(100％) 1025164-167531(M+-2HCl)，91(100％) 1026Solid 515(M+-2HCl)，109(100％) 1027169-172543(M+-2Q35)，109(100％) 1128163-171557(M+-2Q35)，109(100％) 1129Solid 576(M+-2HCl)，125(100％) 103098-120 565(M+-2HCl)，206(100％) 1031143-148429(M+-HCl)，92(100％) 1032170-180421(M+-HCl)，140(100％) 10化合物 熔點(diǎn)(℃) MS(m/e) 實(shí)施例號(hào)No.33161-178465(M+-HCl)，140(100％) 1034181-188542(M+-2HCl)，92(100％) 1035182-190498(M+-2HCl)，134(100％)1036110-116497(M+-Q36)，91(100％) 1137177-180497(M+-HCl)，91(100％) 1038110-122541(M+-Q36)，91(100％) 1139112-124515(M+-Q36)，109(100％) 1140184-187515(M+-HCl)，109(100％) 104182-86 543(M+-Q36)，234(100％) 114288-91 557(M+-Q35)，522(100％) 1143105-112559(M+-Q36)，109(100％) 1144174-178559(M+-HCl)，109(100％) 1045165-173526(M+-HCl)，92(100％) 1046162-168449(M+-HCl)，169(100％) 1047136-138525(M+-HCl)，91(100％) 1048130-133569(M+-HCl)，91(100％) 1049130-135553(M+-HCl)，91(100％) 1050134-135515(M+-44-Q35)，109(100％) 1051133-137 1052128-129529(M+-Q35)，109(100％) 1053134-135531(M+-2Q35)，207(100％)1054175-179497(M+-2Q35)，91(100％) 1055195-196515(M+-2Q35)，109(100％)1056126-129557(M+-Q35)，109(100％) 1057142-144543(M+-2Q35)，109(100％)1058121-125564(M+-2Q35)，109(100％)1059108-110548(M+-2Q35)，143(100％)1060126-128646(M+-2Q35)，109(100％)1061113-117548(M+-Q35)，143(100％) 106298-103 496(M+)，91(100％) 163112-115482(M+-Q35)，91(100％) 1064166-171558(M+-1-Q35)，109(100％) 1065162-163545(M+-2Q35)，109(100％)10化合物熔點(diǎn)(℃)MS(m/e) 實(shí)施例號(hào)No.66174-175541(M+-Q35)，91(100％) 1067104-107592(M+-Q36)，143(100％)1068108-110573(M+-Q35)，109(100％)106998-100 601(M+-Q35)，109(100％)1070184-186559(M+-2Q35)，109(100％) 1071118-119592(M+-2Q35)，143(100％) 1072130-132690(M++1-2Q35)，109(100％) 1073106-109691(M++1-Q35)，109(100％) 107480-83 540(M+) 675105-108526(M+-Q35)，91(100％) 1076102-103573(M+-Q35)，109(100％)107794-96 615(M++1-2Q35)，106(100％) 107887-89 465(M+-106)，106(100％) 779118-121599(M++1-Q35)，106(100％) 1080121-123613(M++1-Q35)，106(100％) 10
實(shí)施例1(片劑)化合物No.39 10g乳糖20g淀粉4g糊劑用淀粉 1g硬脂酸鎂0.1g羥甲基纖維素鈣 7g總計(jì)42.1g用常用方法將上述組分混合并配制成每片含50mg活性成分的糖衣片劑。
制劑實(shí)施例2(膠囊)化合物No.4310g乳糖 20g微晶纖維素 10g硬脂酸鎂 1g總計(jì) 41g用常用方法將上述組分混合并裝入膠囊以得到每粒含50mg活性成分的膠囊。
制劑實(shí)施例3(軟膠囊)化合物No.7 10g玉米油 35g總計(jì) 45g
以常用方法混合并配制上述成分以得到軟膠囊。
制劑實(shí)施例4(軟膏)化合物No.25 1.0g橄欖油 20g白凡士林 79g總計(jì) 100g以常用方法混合上述成分以得到濃度為1％的軟膏。
制劑實(shí)施例5(懸浮噴劑)(A)化合物No.37 0.25％肉豆蔻酸異丙酯 0.10％乙醇 26.40％(B)60—40％的1，2—二氯四氟乙烷和1—氯五氟乙烷的混合物73.25％混合上述組合物(A)。將所得的溶液混合物裝入一個(gè)帶閥的容器中，由閥門噴嘴注入推進(jìn)劑至表壓約為2.46—2.81Kg/cm2，以得到一種懸浮噴劑。
測(cè)試實(shí)施例I支氣管擴(kuò)張作用1.體外測(cè)試藥物將測(cè)試樣品藥溶于100％的二甲基亞砜(DMSO，WakoJunyaku)稀釋待用。白細(xì)胞三烯D4(LTD4，Ultrafine)和異丙基腎上腺素(Sigma)用蒸餾水稀釋。將消炎痛(Indomethacin)(Indo，Sigma)溶于100％的乙醇(Komune Kagaku)中.將氨茶堿(AP，Sigma)，二鹽酸組胺(Wako Junyaku)溶于蒸餾水中。浴中DMSO和EtOH的終濃分別不高于0.25％v/v和0.1％v/v。
方法11將一個(gè)300—450g的豚鼠放血，并取出氣管。去除脂肪和結(jié)締組織后，將其切割成2—3條螺旋形帶條，每條寬2mm并帶有4條平滑肌組織。將每一如此制得的樣品懸浮于37℃的通以95％O2＋5％CO2的含有改進(jìn)型Tyrode溶液的8ml有機(jī)浴中，并施以1g的負(fù)荷。借助于一臺(tái)等滲轉(zhuǎn)換儀(Nihon Kohden，TD—112S)利用鋼筆記錄儀(Yokogawa Hokushin Electric，type 3066)記錄肌肉的松弛。
改進(jìn)型Tyrode溶液的組成如下(mM)NaCl 137，KCl 2.7，CaCl21.8，MgCl21.0，NaHCO320，NaH2PO40.32，葡萄糖11。
令樣品靜置50—60分鐘，以二鹽酸組胺(100μM)令其收縮。反應(yīng)穩(wěn)定之后，清洗樣品并靜置20—30分鐘。加入消炎痛(5μM)，培養(yǎng)30分鐘后，加入LTD4(30μM)令樣品收縮。反應(yīng)穩(wěn)定后，以累積方式加入待測(cè)樣品藥物。最后，加入AP(1mM)以獲得最大程度的松弛反應(yīng)。以利用AP獲得的松弛為100％，以相對(duì)于它的松弛百分比表示結(jié)果，并測(cè)定可獲得50％松弛效果的濃度(EC50，μM)。AP被用作參比藥物。結(jié)果列于表III—1。
表Ⅲ-1待測(cè)化合物No. EC50(μM) 待測(cè)化合物No. EC50(μM)41.736 0.3250.42 39 0.1670.49 43 0.40130.45 47 0.77150.48 48 0.95173.349 1.1220.39 51 6.1231.353 3.1242.054 2.4250.47 55 7.3260.75 64 0.32274.066 0.18302.667 0.17316.976 0.69343.8356.6 氨茶堿178
方法1—2使用與方法1—1相同的測(cè)試方法。樣品靜置60—90分鐘后再加入1μM的異丙基腎上腺素令其松弛。清洗樣品，每隔30—40分鐘重復(fù)此操作，直到獲得穩(wěn)定的松弛反應(yīng)。然后，以累積方式施用待測(cè)樣品藥物令樣品松弛。最后，加入1mM的AP以獲取最大程度的松弛反應(yīng)。以利用AP獲得的松弛為100％，以相對(duì)于它的松弛百分比表示結(jié)果，并測(cè)定可獲得50％松弛效果的濃度(EC50，μM)。將浴中DMSO的終濃調(diào)節(jié)為0.2v/v％.AP被用作參比藥物。結(jié)果列于表III—2。
Table III-2Test CompoundEC50(μM) Test CompoundEC50(μM)No. No.
16 0.34 66 0.06724 0.98 67 0.04126 0.91 69 0.4336 0.24 71 0.2539 0.17 73 0.4943 0.28 74 0.04647 0.54 75 0.4048 0.21 76 0.04851 0.09 77 0.05754 0.3 78 0.01461 0.31 79 0.04162 0.05 80 0.03964 0.06165 0.36氨茶堿37
(2)體內(nèi)測(cè)試被動(dòng)致敏的豚鼠體內(nèi)由內(nèi)生SRS—A介導(dǎo)的過(guò)敏性支氣管收縮效應(yīng)在試驗(yàn)前1—2天，給雄性豚鼠(350—450g)靜脈(i.v.)注射0.125ml鼠的抗—EA(卵白蛋白)血清(Capple Laboratories)使其被動(dòng)致敏。利用改進(jìn)型Konzett和Rossler法(Arch.Exp.Path.Pharmak.，195，71，1940)測(cè)定由內(nèi)生SRS—A介導(dǎo)的抗原誘導(dǎo)型支氣管收縮。腹內(nèi)膜注射氨基甲酸乙酯(urethane)(1.5g/kg)麻醉致敏豚鼠。在其右側(cè)頸靜脈插入導(dǎo)管施用所有藥劑并通過(guò)氣管導(dǎo)管記錄總的肺耐受性。利用一臺(tái)小型動(dòng)物呼吸器(Shinano，Model SN—480—7)，設(shè)定沖程容量為4.5ml，速度為50次呼吸/分鐘，對(duì)豚鼠進(jìn)行人工呼吸。利用一臺(tái)與氣管導(dǎo)管上的一支T形管相連的壓力轉(zhuǎn)換儀(Nihon kohden，Model TP—602T)測(cè)定肺耐受性的變化。夾住氣管以獲得最大百分比的支氣管收縮。外科準(zhǔn)備之后，EA免疫試驗(yàn)(0.2mg/kg)之前，先用消炎痛(2mg/kg，10min)，新安替根(pyril-amine)(2mg/kg，6min)，和異丙基腎上腺素(0.1mg/kg，5min)對(duì)動(dòng)物進(jìn)行預(yù)處理。所有待測(cè)化合物均在EA免疫試驗(yàn)前2小時(shí)口服給藥。測(cè)定支氣管收縮抑制(％)如下抑制(％)＝(1.0－％測(cè)試中的最大支氣管收縮/％參比的最大支氣管收縮)×100。最大支氣管收縮為62±6％(平均值±標(biāo)準(zhǔn)誤差；n＝6)，測(cè)試動(dòng)物的數(shù)量為5—6。
表III—3所列的是待測(cè)化合物劑量為30mg/kg的抑制比。
表III-3待測(cè)化合物No.抑制％7 598 3225 5926 3636 4137 5439 6343 6247 3764 2667 2974 3077 6578 5480 30
II抗過(guò)敏作用使用3H—新安替根的結(jié)合試驗(yàn)(組胺H1受體—結(jié)合試驗(yàn))根據(jù)Chang等的方法(J.Neurochem.，32，1653(1979))進(jìn)行此測(cè)試。將氚標(biāo)記的新安替根加入牛小腦和50mM磷酸緩沖液(pH7.5)形成的懸浮液中，該混合物在25℃靜置30分鐘。然后，通過(guò)一張玻璃纖維濾紙快速抽濾該混合物，并測(cè)定濾紙上的放射活性。通過(guò)以下方程式計(jì)算10μM的化合物濃度的抗H1—受體抑制比。抑制比(％)＝{1－(有藥物存在時(shí)的結(jié)合量－非特異結(jié)合量)/(總結(jié)合量－非特異結(jié)合量)}×100，其中總結(jié)合量是沒有待測(cè)化合物時(shí)的3H—新安替根—結(jié)合放射活性。非特異結(jié)合量是有10μM triprolisine存在是的3H—新安替根—結(jié)合放射活性。結(jié)果列于表IV。
表IV待測(cè)化合物No.抑制％待測(cè)化合物No.抑制％756.1 2489.2856.5 2594.41755.8 2692.62286.6 2993.62392.2 3090.5III抗血小板凝聚作用老鼠體內(nèi)的抗血小板凝聚作用由雄性日本白鼠(重1.8—2.5kg)的腹動(dòng)脈將血液采入含有1/10體積的3.8％檸檬酸鈉的注射器中。常溫離心(200×g)所得血漿7分鐘得到富含血小板的血漿(PRP)。而且，離心(2000×g)殘留物10分鐘得到低血小板含量血漿(PPP)。用PPP將PRP稀釋至300，000/mm3；以進(jìn)行測(cè)試。將PRP和PPP放在比色杯中，調(diào)節(jié)透光率的測(cè)試范圍，對(duì)PRP為0％，對(duì)PPP為100％。然后，將待測(cè)樣品藥物溶于100％的二甲基亞砜(DMSO)中并加入PRP(DMSO的終濃為0.25％)。37℃，900rpm轉(zhuǎn)動(dòng)培養(yǎng)2分鐘后，加入一種凝聚劑以記錄凝聚曲線。以參比樣品中50％的凝聚被抑制時(shí)的濃度(IC50μM)來(lái)表示待測(cè)藥物的抗血小板凝聚作用。凝聚劑ADP的用量為導(dǎo)致最大凝聚的最小濃度(5—10μM)。用NBS HEMA TRACER 601進(jìn)行血小板凝聚測(cè)定。結(jié)果列于表V。
表V待測(cè)化合物No.IC50(μM) 待測(cè)化合物No.IC50(μM)4 5.2 25 5.15 4.1 36 1.66 3.9 38 1.27 5.4 39 1.48 5.5 43 2.213 2.9 47 5.714 3.5 48 4.015 4.5 51 1.116 5.2 64 0.3922 2.1 67 0.423 4.6
工業(yè)實(shí)用性由以上結(jié)果可見，本發(fā)明化合物具有優(yōu)良的支氣管擴(kuò)張活性，抗過(guò)敏活性和抗血小板凝聚活性。本發(fā)明化合物即使在口服時(shí)仍表現(xiàn)出很強(qiáng)的藥學(xué)活性。所以，它們可用作支氣管哮喘，過(guò)敏性鼻炎，尋麻疹和高燒(hey fever)等急性過(guò)敏性疾病，風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和spinal an-thritis等各種炎性疾病，心絞痛和心肌梗塞等局部缺血疾病，和各種血栓疾病的預(yù)防和治療性藥物。
權(quán)利要求
1結(jié)構(gòu)式(I)所示的3(2H)—噠嗪酮衍生物， 其特征在于，其中R1，R2，R3相互獨(dú)立，是氫原子或一個(gè)C1-4烷基，X是一個(gè)氯原子或溴原子，Y1是一個(gè)氫原子，鹵原子，硝基，氨基或C1-4烷氧基，Y2是氫原子，鹵原子，羥基，C1-4烷基，或C1-4烷氧基，A是可被一個(gè)羥基取代的C1-5亞烷基鏈，B是羰基或可被一個(gè)C1-4烷基取代的亞甲基鏈，R4，R5相互獨(dú)立，是C1-4烷基，或R4是氫原子而R5是—Z—Ar(其中Z是C1-5亞烷基鏈，Ar是可含一個(gè)氮原子的一個(gè)6元芳環(huán))，或R4和R5共同形成一個(gè)C2-6亞烷基環(huán)，或R4，R5和鄰近的氮原子共同構(gòu)成一個(gè)具有以下結(jié)構(gòu)式的4—取代哌嗪環(huán) {其中R6是C1-4烷基(該烷基可被一個(gè)或多個(gè)選自C1-4烷基，可被Y3取代的苯基(其中的Y3是氫原子，鹵原子，C1-4烷基，C1-4烷氧基，氨基，N—甲?；駽1-4烷基羰基氨基)， (其中R7，R8都是氫原子，或R7和R8和與它們相連的碳原子共同構(gòu)成一個(gè)苯環(huán)，A，B，C，和D相互獨(dú)立，是氮原子或碳原子)和 (其中Y3的定義同上，R9是C1-4烷基或一個(gè)可被一個(gè)C1-4烷基，C1-4烷氧基，或鹵原子取代的芐基)的取代基所取代)或—COR10(其中R10是一個(gè)鹵原子或一個(gè)C1-4烷基)}或具有以下結(jié)構(gòu)式的4—取代哌嗪環(huán) {其中R11是一個(gè)C1-4烷基(該烷基可被一個(gè)或多個(gè)選自可被Y3(其中Y3的定義同上)取代的苯基和羥基的取代基所取代)}；和它們的藥用鹽。
2根據(jù)權(quán)利要求1所述的3(2H)—噠嗪酮衍生物和它們的藥用鹽，其特征還在于，其中R2和R3都是氫原子，Y1是氫原子，鹵原子，硝基或C1-4烷氧基。
3根據(jù)權(quán)利要求2所述的3(2H)—噠嗪酮衍生物和它們的藥用鹽，其特征還在于，其中R4，R5和相鄰氮原子共同構(gòu)成一個(gè)具有以下結(jié)構(gòu)式的4—取代哌嗪環(huán) 其中R12是一個(gè)C1-4烷基{該烷基可被一個(gè)或多個(gè)選自C1-4烷基，可被Y3取代的苯基(其中的Y3是氫原子，鹵原子，C1-4烷基，C1-4烷氧基，氨基，N—甲?；駽1-4烷基羰基氨基)， (其中R7，R8都是氫原子，或R7，R8和與它們相連的碳原子共同構(gòu)成一個(gè)苯環(huán)，A，B，C，和D相互獨(dú)立，是氮原子或碳原子)和 (其中Y3的定義同上，R9是C1-4烷基或一個(gè)可被一個(gè)C1-4烷基，C1-4烷氧基，或鹵原子取代的芐基)的取代基所取代)}或—COR10(其中R10是一個(gè)鹵原子或一個(gè)C1-4烷基)，或具有以下結(jié)構(gòu)式的4—取代哌嗪環(huán) {其中R11是一個(gè)C1-4烷基{該烷基可被一個(gè)或多個(gè)選自可被Y3(其中Y3的定義同上)取代的苯基和羥基的取代基所取代}。
4根據(jù)權(quán)利要求3所述的3(2H)一噠嗪酮衍生物和它們的藥用鹽，其特征還在于，其中R4，R5和相鄰氮原子共同構(gòu)成一個(gè)具有以下結(jié)構(gòu)式的4—取代哌嗪環(huán) 其中R13是一個(gè)甲基{該甲基可被一個(gè)或多個(gè)選自可被Y3取代的苯基(其中的Y3是氫原子，鹵原子，C1-4烷基，C1-4烷氧基，氨基，N—甲?；駽1-4烷基羰基氨基)， (其中R7，R8都是氫原子，或R7，R8和與它們相連的碳原子共同構(gòu)成一個(gè)苯環(huán)，A，B，C，和D相互獨(dú)立，是氮原子或碳原子)和 (其中Y3的定義同上，R9是C1-4烷基或一個(gè)可被一個(gè)C1-4烷基，C1-4烷氧基，或鹵原子取代的芐基)的取代基所取代)或—COR10(其中R10是一個(gè)鹵原子或一個(gè)C1-4烷基)。
5根據(jù)權(quán)利要求4所述的3(2H)—噠嗪酮衍生物和它們的藥用鹽，其特征還在于，其中Y2是一個(gè)鹵原子或一個(gè)C1-4烷氧基。
6根據(jù)權(quán)利要求5所述的3(2H)—噠嗪酮衍生物和它們的藥用鹽，其特征還在于，其中R4，R5和相鄰的氮原子共同構(gòu)成一個(gè)具有以下結(jié)構(gòu)式的4—取代哌嗪環(huán) 其中R14是 (其中的Y4是氫原子，鹵原子，氨基，N—甲?；駽1-4烷基羰基氨基)， (其中R15是一個(gè)可被一個(gè)鹵原子取代的芐基)。
7一種制備根據(jù)權(quán)利要求1所述的3(2H)—噠嗪酮衍生物和它們的藥用鹽的方法，其特征還在于，它包括任選地在酸結(jié)合劑存在下，令具有結(jié)構(gòu)式(II)的4，5—二鹵—3(2H)—噠嗪酮化合物 其中R1是氫原子或C1-4烷基，X是氯原子或溴原子，Y1是氫原子，鹵原子，硝基，氨基或C1-4烷氧基，與結(jié)構(gòu)式(III)所述的烷氧基芐胺衍生物或其鹽反應(yīng) 其中R2和R3相互獨(dú)立，是氫原子或C1-4烷基，Y2是氫原子，鹵原子，羥基，C1-4烷基或1-4烷氧基，A是可被一個(gè)羥基取代的C1-5亞烷基鏈，B是羰基或可被一個(gè)C1-4烷基取代的亞甲基鏈，R4和R5相互獨(dú)立，是C1-4烷基，或R4是氫原子而R5是—Z—Ar(其中Z是C1-5亞烷基鏈，Ar是可含一個(gè)氮原子的一個(gè)6元芳環(huán))，或R4和R5共同形成一個(gè)C2-6亞烷基環(huán)，或R4和R5和鄰近的氮原子共同構(gòu)成一個(gè)具有以下結(jié)構(gòu)式的4—取代哌嗪環(huán) {其中R6是C1-4烷基(該烷基可被一個(gè)或多個(gè)選自C1-4烷基，可被Y3取代的苯基(其中的Y3是氫原子，鹵原子，C1-4烷基，C1-4烷氧基，氨基，N—甲?；駽1-4烷基羰基氨基)， (其中R7，R8都是氫原子，或R7和R8和與它們相連的碳原子共同構(gòu)成一個(gè)苯環(huán)，A，B，C，和D相互獨(dú)立，是氮原子或碳原子)和 (其中Y3的定義同上，R9是C1-4烷基或一個(gè)可被一個(gè)C1-4烷基，C1-4烷氧基，或鹵原子取代的芐基)的取代基所取代)或—COR10(其中R10是一個(gè)氫原子或一個(gè)C1-4烷基)}或具有以下結(jié)構(gòu)式的4—取代哌嗪環(huán) {其中R11是一個(gè)C1-4烷基(該烷基可被一個(gè)或多個(gè)選自可被Y3(其中Y3的定義同上)取代的苯基和一個(gè)羥基的取代基所取代)}。
8一種以權(quán)利要求1所定義的3(2H)—噠嗪酮衍生物或其藥用鹽為有效成分的支氣管擴(kuò)張藥。
9一種以權(quán)利要求1所定義的3(2H)—噠嗪酮衍生物或其藥用鹽為有效成分的抗過(guò)敏藥。
10一種以權(quán)利要求1所定義的3(2H)—噠嗪酮衍生物或其藥用鹽為有效成分的抗血小板藥。
全文摘要
本發(fā)明公開了具有結(jié)構(gòu)式(I)的3(2H)-噠嗪酮衍生物及其鹽，其制備方法和以它們?yōu)榻M分的藥用組合物。其中R其中R
文檔編號(hào)A61P11/08GK1126470SQ94192618
公開日1996年7月10日 申請(qǐng)日期1994年6月24日 優(yōu)先權(quán)日1993年6月29日
發(fā)明者谷川啟造, 齋藤晃, 廣三晃, 鹿田謙一 申請(qǐng)人:日產(chǎn)化學(xué)工業(yè)株式會(huì)社