專利名稱：5-ht4受體拮抗物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種具有藥理活性的新化合物，還涉及它的制備方法及其作藥品的用途。
European Journal of Pharmacology 146(1988)，187～188，和Naunyn-Schmiedeberg′s Arch.Pharmacol.(1989)340403～410，描述了一種非經(jīng)典的5-羥基色胺受體(現(xiàn)稱為5-HT4受體)和ICS205-930(它也是一種5-HT3受體拮抗物)作為這種受體的拮抗物。
WO91/16045(Smith Kline and French Laboratories Limited)描述了強(qiáng)心的5-HT4受體拮抗物在治療心房心律失常和中風(fēng)中的使用。
EP-A-501322(Glaxo Group Limited)、WO93/02677、WO93/03725、WO93/05038、WO93/05040、WO93/18036、PCT/EP93/03054、PCT/GB93/01895、PCT/GB93/02028、PCT/EP93/02808、PCT/EP93/02775、PCT/EP93/02809、PCT/GB93/02130、PCT/EP93/003054、PCT/GB94/000172(SmithKline Beecham plc)描述了具有5-HT4受體拮抗物活性的化合物。
目前還發(fā)現(xiàn)了一些新化合物也具有5-HT4受體拮抗物性能。
因此，本發(fā)明提供一種具有下列通式(I)的具有5-HT4受體拮抗物活性的化合物及其藥物可接受的鹽，以及通式(I)化合物或其藥物可接受鹽的應(yīng)用
X-CO-CH2-Z(I)X是一種單環(huán)或多環(huán)芳基，如具有下列通式(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)或(g)的基團(tuán) 其中L是N或CRs，其中Rs是氫、C1-6烷氧基、鹵素、C1-4烷基或氰基；Q是NR1a、CH2、O或S；W是CH或N；X1-(CH2)x-X2形成5～7節(jié)環(huán)，其中X1是O或S；X2是O、S、-CH2-、NR或NRCO，其中R是氫或C1-6烷基；和x是1、2或3；X3和X4中的一個是N而另一個是C；和X5是N或CR1，其中R1是氫、C1-6烷氧基、鹵素、C1-6烷基或氰基；R1a是氫、C1-10烷基、C2-6鏈烯基、芳烷基、C2-6鏈烷?；駽2-6鏈烷酰基C1-3烷基；R3a是氫、鹵素、C1-6烷基、氨基、硝基或C1-6烷氧基；R4a是氫、鹵素、C1-6烷基或C1-6烷氧基；R1b是C1-6烷氧基；和R2b是氫、氯或氟；R3b是氫、C1-6烷基、任意地被一個C1-6烷基取代的氨基、鹵素、
羥基或C1-6烷氧基；R4b是氫、鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、硝基、氨基或C1-6烷基硫代基；和R5b是氫、鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或氨基；Rc是氫、C1-6烷氧基、鹵素或C1-6烷基；R1d是氫、氨基、鹵素、C1-6烷基、羥基或C1-6烷氧基；R2d是氫、鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、硝基、氨基或C1-6烷基硫代基；R3d是氫、鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或氨基；R4d和R5d獨(dú)立地為氫或C1-6烷基；R1e是氫、鹵素、CF3、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基硫代基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基亞磺?；?、C1-7?；?、氰基、C1-6烷氧基羰基、C1-7酰氨基、羥基、硝基或氨基、氨基羰基、或任選地被選自C1-6烷基、C3-8環(huán)烷基和C3-8環(huán)烷基C1-4烷基中的一個或兩個基團(tuán)N-取代或被C4或C5聚亞甲基雙取代的氨基磺?；槐交虮江h(huán)中被鹵素、C1-6烷氧基或C1-6烷基中的一個或兩個基團(tuán)任選取代的苯基C1-4烷基；R3e是氫、鹵素、C1-6烷基、氨基、硝基或C1-6烷基；R4e是氫、鹵素、C1-6烷基或C1-6烷氧基；X6-X7是NRz-CO或CR1fR2f-CR3fR4f，其中Rz和R1f～R4f獨(dú)立地為氫或C1-6烷基；和/或R1f/R2f和R3f/R4f一起是一個鍵和/或R1f/R2f/R3f/R4f結(jié)合形成C3-6聚亞甲基；Raf是氫、鹵素、C1-6烷基、氨基、硝基或C1-6烷基；Rbf是氫、鹵素、C1-6烷基或C1-6烷氧基；Xg是O、S、SO、SO2、CH2、CH、N或NR，其中R是氫或C1-6烷基；A是2～4個碳原子的飽和或不飽和聚亞甲基鏈；R1g和R2g是氫或C1-6烷基；R3g是氫、鹵素、C1-6烷基、氨基、硝基或C1-6烷氧基；R4g是氫、鹵素、C1-6烷基或C1-6烷氧基；Z是通式(h)、(j)或(k)的基 其中n1是1、2、3或4；n2是0、1、2、3或4；n3是2、3、4或5；q是0、1、2或3；p是0、1或2；m是0、1或2；R5是氫、C1-12烷基、芳烷基或R5是(CH2)z-R10，其中z是2或3和R10選自氰基、羥基、C1-6烷氧基、苯氧基、C(O)C1-6烷基、COC6H5、-CONR11R12、NR11COR12、SO2NR11R12或NR11SO2R12，其中R11和R12是氫或C1-6烷基；或R5是鏈長1～6個碳原子的直鏈或支鏈亞烷基，其末端被芳基取代、3～8節(jié)環(huán)烷基、3～8節(jié)雜環(huán)、5或6節(jié)單環(huán)雜芳基或9或10節(jié)通過碳稠合的雙環(huán)雜芳基、C2-7烷氧基羰基、或被仲位或叔位羥基取代的C1-6烷基；和R6、R7和R8獨(dú)立地為氫或C1-6烷基；和R9是氫或C1-10烷基。
烷基或含烷基基團(tuán)的例子包括C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11或C12支鏈、直鏈或環(huán)烷基。C1-4烷基基團(tuán)包括甲基、乙基、正-和異-丙基、正-、異-、仲-和叔-丁基。環(huán)烷基包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基，它們?nèi)芜x地可以被高達(dá)4個碳原子的多個烷基中的一個所取代。
芳基包括任選地被選自鹵素、C1-6烷基和C1-6烷氧基一個或多個取代基取代的苯基和萘基。
對單環(huán)雜芳基有用的基團(tuán)包括吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、咪唑基、噻吩基、呋喃基、噁唑或噻唑(所有可能的異構(gòu)體)。雙環(huán)雜芳基包括苯并呋喃基、苯并硫代苯基、吲哚基和吲唑基、喹啉基和異喹啉基(所有可能的異構(gòu)體)。
對3～8節(jié)雜環(huán)有用的基團(tuán)包括環(huán)聚亞甲基，該基團(tuán)被通過C或N而連接的一個或兩個N、O或S隔斷，例如N-連結(jié)的哌啶基或吡咯烷基。
鹵素包括氟、氯、溴和碘，優(yōu)選地為氯。
通式(a)中的L最好的是C-H、C-CH3、C-Cl或C-OCH3。
通式(a)中的Q最好是NR1a。
R1a優(yōu)選氫或甲基或乙基。
R1b優(yōu)選地是甲氧基。
R3b優(yōu)選地是氨基。
R4b優(yōu)選地是鹵素。
R5b優(yōu)選地是氫。
當(dāng)為鹵素時，A取代基選自氟、氯、溴和碘。當(dāng)為鹵素時，R4a優(yōu)選地是碘。
X1-(CH2)x-X2部分的合適例子包括O-(CH2)2-O、O-(CH2)3-O、O-CH2-O、O-(CH2)2-NR、O-(CH2)2-S或O-CH2-CONR，其中任何亞甲基鍵任意地被C1-6烷基，如甲基，單取代或雙取代。優(yōu)選地X1-(CH2)2-X2是O-(CH2)2-O。
X1-(CH2)x-X2更加合適的例子包括O-(CH2)2-CH2、O-(CH2)3-CH2、O-CH2-CH2，或相應(yīng)的其中X1＝X2＝CH2的成分，其中任何亞甲基鍵可為C1-6烷基基團(tuán)，如甲基單-或雙取代，也可不取代。優(yōu)選的X1-(CH2)2-X2是O-(CH2)2-CH2。
R1d優(yōu)選地是氫或氨基。
R2d優(yōu)選地是氫或鹵素。
R3d優(yōu)選地是氫或鹵素。
R4d和R5d經(jīng)常是氫。當(dāng)R4d或R5d是C1-6烷基時，通常是甲基。
R1e優(yōu)選地是CF3或乙基。
X5優(yōu)選地是N、C-H或C-OCH3；R3e優(yōu)選地是氫。
R4e優(yōu)選地是氫或鹵素，如碘。
當(dāng)為CR1fR2f-CR3fR4f時，X6-X7的合適例子包括CH2-CH2和CH＝CH。然而X6-X7優(yōu)選地是NRz-CO，如NH-CO或NEt-CO。
Raf優(yōu)選地是氫。
Rbf優(yōu)選地是氫或鹵素，如碘。
A的有用成分包括-CH2-(CH2)r-CH2-，其中r是0、1或2；-CH2CH＝CH-；-C(CH3)＝CH-或當(dāng)Xg是CH或N時，A可以是-(CH2)2-CH＝或-CH＝CH-CH＝。A的其它例子如前述專利出版物中所述。
R1g和R2g通常是氫或R1g和R2g是偕-二甲基。
r通常是1。
R3g優(yōu)選地是氫。
R4g優(yōu)選地是氫或鹵素，如氟。
其它合適的X有用成分如PCT/GB93/020208、PCT/EP93/02808、PCT/EP93/02775、PCT/EP93/02809、PCT/GB93/02130、PCT/GB94/00172(所有申請都以SmithKlineBeecham plc名義申請)。
當(dāng)Z具有子-通式(h)時，當(dāng)?shù)s環(huán)在氮原子上連接時，n1優(yōu)選地為2、3或4，當(dāng)?shù)s環(huán)在碳原子上連結(jié)時，如當(dāng)q為2時在4-位連接時，n1優(yōu)選地為1。
當(dāng)Z具有子-通式(j)時，n2優(yōu)選地是使在酯或酰胺鍵之間的碳原子數(shù)為2～4個碳原子。
p和m的合適有用成分包括p＝m＝1；p＝0，m＝1；p＝1，m＝2；p＝2，m＝1。
當(dāng)Z具有子-通式(k)時，n3優(yōu)選地為2、3或4。
R8和R9優(yōu)選地均是烷基，特別是R8和R9中的一個是C4或更大的烷基。
特別感興趣的Z的特殊有用成分如下
本發(fā)明還提供了在通式(I)的范圍內(nèi)具有側(cè)鏈(ⅰ)、(ⅱ)、(ⅲ)、(ⅳ)、(ⅴ)、(ⅵ)或(ⅶ)的新化合物。在進(jìn)一步的情況下，(ⅰ)、(ⅱ)或(ⅲ)中的哌啶環(huán)可被吡咯烷基或氮雜環(huán)丁基取代，和/或(ⅰ)或(ⅱ)中的N-取代基被C3或更大的烷基或任意取代的芐基取代。
在另一種情況下，通式(ⅰ)或(ⅱ)中的N-取代基可被EPA501322中通式(I)所限定的和與EP-A-501322特例有關(guān)的(CH2)nR4取代，或被如通式(I)所限定的和與PCT/EP93/03054(SmithKline Beecham plc)的特例有關(guān)的取代基取代。
通式(I)的化合物的藥物可接受的鹽包括與常用酸，如鹽酸、氫溴酸、硼酸、磷酸、硫酸和藥物可接受的有機(jī)酸，如乙酸、酒石酸、馬來酸、檸檬酸、琥珀酸、苯甲酸、抗壞血酸、甲磺酸、α-氧代戊二酸、α-甘油磷酸和葡萄糖-1-磷酸形成的酸加成鹽。
藥物可接受鹽的例子包括通式(I)化合物的四元衍生物，如由化合物Rx-T四元化的化合物，其中Rx是C1-6烷基、苯基-C1-6烷基或C5-7環(huán)烷基，和T是相當(dāng)于酸的陰離子的根。Rx的合適例子包括甲基、乙基和正-和異-丙基；和芐基和苯乙基。合適的T例子包括鹵化物如氯化物、溴化物和碘化物。
藥物可接受鹽的實(shí)例還包括內(nèi)鹽如N-氧化物。
通式(I)化合物、它的藥物可接受鹽(包括四元衍生物和N-氧化物)還可形成藥物可接受的溶劑化物，如水合物，在本發(fā)明中，不管在何處提到通式(I)的化合物或其鹽，均包括這些溶劑化物。
通過用于形成酮的常規(guī)方法可以制備通式(I)的化合物，如在EP-A-242973(Glaxo Group Limited)和EP-A-387431(BeechamGroup plc)中所描述的方法。
關(guān)于含X和Z部分的中間體，可以參照以Beecham Group plc名義的上述專利出版物。
本發(fā)明的化合物是5-HT4受體拮抗物，因此認(rèn)為一般它可用于治療或預(yù)防胃腸失調(diào)癥、心血管病和CNS病。
在治療過敏性腸綜合癥(IBS)，尤其是IBS的腹瀉方面，它們具有潛在的重要性，即這些化合物能通過腸神經(jīng)元的活化作用而阻滯S-HT刺激腸能動性的能力。在IBS動物模型中，這點(diǎn)可按排便(defaecation)次數(shù)的降低很方便地得到確定。它們還可潛在用于治療通常與IBS有關(guān)的泌尿失禁上也是有潛在用途的。
它們還可潛在用于其它的胃腸病癥上，如與上部腸活動性有關(guān)的病癥，并可作為止吐劑。尤其是它們可潛在用于治療惡心和胃-食管反流病和消化不良的胃病癥。止吐活性是用有細(xì)胞毒素劑/放射誘導(dǎo)嘔吐的已知動物模型確定的。
能防止心房纖維化和其它與5-HT有關(guān)的心房心律失常的特殊強(qiáng)心5-HT受體拮抗物，可以預(yù)料能降低中風(fēng)的發(fā)生率(見A.J.Kaumann 1990，Naumyn-Schmiedeberg′s Arch Pharmacol.342，619～622，用于適當(dāng)?shù)膭游餀z驗(yàn)方法)。
借助于海馬，抗焦慮活性可能會受到影響(Dumuis等人1988，Mol Pharmacol.，34，880～887)。在標(biāo)準(zhǔn)動物模型、社會相互作用試驗(yàn)和X-速律試驗(yàn)中所述活性可得到證實(shí)。
偏頭痛受害者經(jīng)常在出現(xiàn)頭痛之前經(jīng)受焦慮和情緒緊張之苦(Sachs，1985，Migraine，Pan Books，London)。還可以觀察到，在48小時害偏頭痛過程中和范圍內(nèi)，腦脊髓液中的循環(huán)AMP水平顯著提高(Welch等人，1976，Headache 16，160～167)。可以認(rèn)為偏頭痛，包括先兆期和有關(guān)的循環(huán)AMP提高的水平與5-HT4受體的刺激有關(guān)，因此施用5-HT4拮抗物在減輕偏頭痛病方面是有潛在好處的。
其它感興趣的CNS病癥包括神經(jīng)分裂癥、帕金森氏病和杭廷頓氏舞蹈病。
本發(fā)明還提供包含通式(I)化合物，或其藥物可接受的鹽，和藥物可接受載體的藥物組合物。
這種組合物是通過混合制備的并且通常適于腸內(nèi)如口、鼻或直腸、或腸胃外給藥，因此可以作為片劑、膠囊、口服液體制劑、粉劑、顆粒、錠劑、重組粉劑、鼻噴霧劑、栓劑、注射和浸液或懸浮液。口服給藥組合物是優(yōu)選的，因?yàn)樗鼈儗τ谝话愕膽?yīng)用更方便些。
通常用于口服給藥的片劑和膠囊是以單位劑量形式存在的，并且含有常規(guī)的賦形劑如粘合劑、填料、稀釋劑、成片劑、潤滑劑、崩解劑、著色劑、芳香劑和潤濕劑。按現(xiàn)有技術(shù)中眾所周知的方法可將片劑涂上例如腸溶衣。
適于用作填料的包括纖維素、甘露醇、乳糖和其它類似的試劑。合適的崩解劑包括淀粉、聚乙烯聚吡咯烷酮和淀粉衍生物如淀粉乙醇酸鈉。合適的潤滑劑包括例如硬脂酸鎂。
合適的藥物可接受潤濕劑包括十六烷基硫酸鈉?？诜后w制劑存在的形式例如水劑或油懸浮劑、溶液、乳液、糖漿或酏劑，也可制成在使用前與水或其它合適載體重新配制的干產(chǎn)品。這種液體制劑可含常用的添加劑，如懸浮劑，例如山梨醇、糖漿、甲基纖維素、明膠、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、硬脂酸鋁凝膠或氫化可食脂肪、乳化劑，例如卵磷脂、脫水山梨糖醇含油酸基化合物或合金歡；非水載體(可包括食用油)，例如杏仁油、分餾過的椰子油、油脂，如甘油、丙二醇或乙醇的酯；防腐劑，例如甲基或丙基對-羥基苯甲酸酯或山梨酸，如果要求還可含有常用的芳香劑或著色劑。
口服液體制劑通?？梢院蛴蛻腋?、溶液、乳液、糖漿或酏劑的形式或以適合使用前和水或其它合適的載體重新配制的干粉形式存在。這種液體制劑可含有常用的添加劑如懸浮劑、乳化劑、非-水載體(可能含食用油)、防腐劑和芳香劑或著色劑。
口服組合物可通過常規(guī)的摻合、填充或成片法制備。重復(fù)摻合操作可用于將活性劑完全分配到使用大量填料的整個組合物中。當(dāng)然這種操作是本領(lǐng)域內(nèi)常用的。
對于腸胃外施藥，可制備含本發(fā)明化合物和無菌載體的流體單位劑量形式。依載體和濃度而定的化合物，既可以是懸浮的，也可是溶解的。腸胃外溶液通常是通過把化合物溶解于載體中以及在裝入合適的小瓶或安瓿并密封前過濾消毒而制得的。有利地是，也可以將輔藥如局部麻醉劑、防腐劑和緩沖劑溶解于載體中。為了提高穩(wěn)定性，可以將組合物在灌入小瓶前后冷凍并在真空下除去水。
以基本上相同的方法制備腸胃外懸浮液，除了將化合物懸浮在載體內(nèi)而不是溶解以及在懸浮于無菌載體前通過暴露于環(huán)氧乙烷而消毒以外。有利地是該組合物中含有表面活性劑或潤濕劑，以利于本發(fā)明化合物的均勻分散。
本發(fā)明進(jìn)一步提供治療或預(yù)防哺乳動物如人類過敏性腸綜合癥、消化不良、心房心律失常和中風(fēng)、焦慮和/或偏頭痛的方法，該法包括施用有效量的通式(I)化合物或其藥物可接受的鹽。
有效治療上文所述的病癥的量取決于本發(fā)明化合物的相對效能、所治療的病癥的性質(zhì)和嚴(yán)重程度以及哺乳動物的體重。然而，用于70kg成人的單位劑量通常含本發(fā)明化合物0.05～1000mg，例如0.5～500mg。每天可以施用單位劑量一次或一次以上，例如每天2、3或4次，最常用的是每天1～3次，即范圍為大約0.0001～50mg/kg/天，更為常用的是0.0002～25mg/kg/天。
在上述劑量范圍內(nèi)未顯示出有害的毒理作用。
本發(fā)明還提供一種用作活性治療物質(zhì)的通式(I)化合物或其藥物可接受的鹽，尤其是用于治療過敏性腸綜合癥、胃-食管反流病、消化不良、心房心律不齊和中風(fēng)、焦慮和/或偏頭痛。
下列實(shí)施例說明了通式(I)化合物的制備，并且下列描述涉及中間產(chǎn)物的制備。
對于任何一個實(shí)施例均對應(yīng)于一種優(yōu)選的化合物，但通式(I)所述的苯甲酸核中在4-位上有一個氨基取代基而在5-位上有一個氯取代基。
實(shí)施例1[X＝(a)，L＝CH、Q＝NCH3、R3a和R4a＝H、Z＝(i)]a)1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-3-(4-吡啶基)-丙-1-酮使來自描述1的產(chǎn)品，(0.190g，0.540mmol)溶解于三氟乙酸(7ml)中，并在攪拌下加熱至回流。4小時后，使反應(yīng)混合物冷卻，用水稀釋和用碳酸鉀水溶液處理至堿性。然后用CHCl3(2X)提取含水懸浮液。再使合并的有機(jī)層干燥(Na2SO4)并在減壓下蒸發(fā)直到獲得橙色固體，將它于真空下干燥(0.101g)。將所述固體溶解于EtOH(15ml)中，用10％PdC處理，并在大氣壓下氫化。16小時后，使反應(yīng)混合物通過硅藻土過濾，在減壓下蒸發(fā)，在真空下干燥直到獲得無色油狀的標(biāo)題化合物(0.100g，69％)。1H NMR(250MHz，CDCl3)，δ8.5(d，2H)，8.35(m，1H)，7.70(s，1H)，7.40-7.10(m，5H)，3.84(s，3H)，3.15(m，4H)b)1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-3-(1-丁基哌啶-4-基)丙-1-酮將來自上述a)的產(chǎn)物(0.100g，0.379mmol)溶解在丙酮中(4ml)，用1-溴代丁烷(0.122ml，1.137mmol)處理再使混合物在攪拌下加熱至回流。3小時后，加入另外的1-溴代丁烷(0.122ml，1.137mmol)并回流過夜。再加入更多的1-溴代丁烷(0.244ml，2.274mmol)，并連續(xù)回流另外8小時。在減壓下使反應(yīng)混合物蒸發(fā)，殘渣溶于乙醇(10ml)和乙酸(0.5ml)中。再加入氧化鉑(IV)(0.03g)，混合物于大氣壓下氫化。16小時后，反應(yīng)混合物經(jīng)硅藻土過濾，濾液在減壓下蒸發(fā)并于真空下干燥。產(chǎn)物用二氧化硅凝膠色譜純化后(CH2Cl2/10％MeOH作洗脫液)可得到淡黃色油狀的標(biāo)題化合物(0.052g，43％)，將它轉(zhuǎn)化成草酸鹽m.pt124～126℃(草酸鹽)。1H NMR(200MHz，CDCl3)-游離基-δ8.38(m，1H)，7.80(s，1H)，7.32(m，3H)，3.90(s，3H)，3.20(d，2H)，2.90(t，2H)，2.58(t，2H)，2.28(t，2H)，1.90-1.50(m，8H)，1.35(m，3H)，0.95(t，3H)實(shí)施例2[X＝(g)，Xg＝O，A＝(CH2)3，R1g、R2g、R3g、R4g＝H；Z＝(i)](a)1(3，4-二氫-2H-[1，3]噁嗪[3，2a]吲哚-10-基)-3-羥基-3-(4-吡啶)丙-1-酮將1.6 M正-丁基鋰(1.67ml，2.67mmol)在攪拌條件下于0℃、氬氣中加入含二異丙胺(0.374ml，2.67mmol)的無水THF(12ml)中。15分鐘后，使混合物冷至-78℃，緩慢地加入來自描述2的產(chǎn)品(0.420g，2.43mmol)的無水THF(8ml)溶液。在加入吡啶-4-甲醛(0.232ml，2.43mmol)前，使所產(chǎn)生的混合物于-78℃下放置1小時。在又1小時之后，于-78℃下，加熱反應(yīng)混合物至室溫，隨后用氯化銨水溶液驟冷反應(yīng)混合物。然后使反應(yīng)混合物在乙酸乙酯和水之間分層。用乙酸乙酯(1X)萃取水層，將合并的有機(jī)層干燥(Na2SO4)，再于減壓下蒸發(fā)直到獲得淡棕色固體，用二氧化硅-凝膠色譜(CH2Cl2/5％MeOH作洗脫液)提純該固體，可得到無色固體的標(biāo)題化合物(0.246g，31％)。1H NMR(200MHz，CDCl3)，δ8.54(d，2H)，8.27(d，1H)，7.40-7.00(m，5H)，5.30(dd，1H)，4.88(s，1H)，4.50(t，2H)，4.10(t，2H)，3.30(dd，1H)，3.05(dd，1H)，2.33(m，2H)b)E-1-(3，4-二氫-2H-[1，3]噁嗪[3，2a]吲哚-3-基)-3(4-吡啶基)-丙-2-烯-1-酮使來自a)的產(chǎn)物(0.220g，6.83mmol)溶解于三氟乙酸中(20ml)，在攪拌下加熱至回流。4小時后，將反應(yīng)混合物冷卻并于減壓下蒸餾。再用碳酸氫鈉水溶液處理殘渣，所得到的黃色懸浮液用CHCl3(3X)萃取。使合并的有機(jī)相干燥(Na2SO4)并于減壓下蒸發(fā)直到獲得黃色固體。用二氧化硅凝膠色譜(CH2Cl2/5％MeOH作洗脫液)提純所述固體，可產(chǎn)生黃色固體的標(biāo)題化合物(0.190g，92％)。1H NMR(200MHz，CDCl3)，δ8.60(d，2H)，8.45(d，1H)，7.80(d，1H)，7.62(d，1H)，7.40(d，2H)，7.35-7.00(m，3H)，4.60(t，2H)，4.03(t，2H)，2.48-2.30(m，2H)c)1-(3，4-二氫-2H[1，3]噁嗪[3，2a]吲哚-10-基)-3(4-吡啶)丙-1-酮將來自b)的產(chǎn)物(0.190g，0.625mmol)溶解于乙醇(40ml)中并于10％PdC(0.05g)存在下在大氣壓下氫化。17小時后，使反應(yīng)混合物通過硅藻土過濾，濾液在減壓下蒸發(fā)并于真空中干燥直到產(chǎn)生無色油狀體，用二氧化硅凝膠色譜進(jìn)行純化(CH2Cl2/5％MeOH作洗脫液)，可得到淡黃色固體的標(biāo)題化合物(0.130g，68％)。1H NMR(200MHz，CDCl3)，δ8.48(d，2H)，g.32(d，1H)，7.32-7.05(m，5H)，4.50(t，2H)，4.08(t，2H)，3.20-2.95(m，4H)，2.35(m，2H)d)1-(3，4-二氫-2H-[1，3]噁嗪[3，2a]吲哚-10-基)-3(1-丁基-4-哌啶基)丙-1-酮將來自c)的產(chǎn)物(0.120g，0.392mmol)溶解在丙酮(4ml)中，再用1-溴代丁烷(0.127ml，1.18mmol)處理并在攪拌下加熱至回流。2小時和5小時后，分別加入另外數(shù)量的1-溴代丁烷(0.127ml，1.18mmol)和(0.254ml，2.36mmol)?；亓鞒掷m(xù)另外15小時。減壓下使反應(yīng)混合物蒸發(fā)，并于真空下干燥。將所獲得的灰白固體再溶解于含乙酸(0.5ml)的乙醇(20ml)中；然后加(0.03g)氧化鉑(IV)并在大氣壓下使混合物氫化。24小時后，使反應(yīng)混合物通過硅藻土過濾，濾液在減壓下蒸發(fā)并于真空中干燥。然后用二氧化硅凝膠色譜提純反應(yīng)混合物(CH2Cl2/10％MeOH作洗脫液)直到獲得灰白固體(0.053g，37％)的標(biāo)題化合物，然后將其轉(zhuǎn)化成草酸鹽。m.pt156～159℃(草酸鹽)1H NMR(200MHz，CDCl3)-游離基-δ8.32(d，1H)，7.30-7.05(m，3H)，4.55(t，2H)，4.12(t，2H)，3.20(d，2H)，2.88(t，2H)，2.60(t，2H)，2.45-2.18(m，4H)，1.95-1.50(m，9H)，1.35(m，2H)，0.97(t，3H)。
描述1(實(shí)施例1的中間體)a)3-乙?；?1-甲基-1H-吲哚將3-乙酰基-1H-吲哚(4.00g，0.025mol)溶解于無水的THF(100ml)，在攪拌下、氬氣中用80％氫化鈉(0.794g，0.0263mol)處理。0.5小時后，加入甲基碘(2.36ml，0.038mol)。20小時后，在減壓下使反應(yīng)混合物蒸發(fā)，然后把殘渣分布在乙酸乙酯和水之間。有機(jī)層干燥(Na2SO4)后，在減壓下蒸發(fā)直到獲得靜置時結(jié)晶的淡棕色油狀標(biāo)題化合物(4.20g，97％)。1H NMR(250MHz，CDCl3)，δ8.40(m，1H)，7.70(s，1H)，7.30(m，3H)，3.85(s，3H)，2.52(s，3H)。b)1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-3-(4-吡啶基)-3-三甲基甲硅烷氧基丙-1-酮在0℃、Ar下，往含二異丙胺(0.266ml，1.90mmol)的無水THF(10ml)中加入1.6M正-丁基鋰(1.19ml，1.90mmol)。15分鐘后，使混合物冷卻酯-78℃，并緩慢地加入在無水THF(5ml)中的3-乙?；?1-甲基-1H-吲哚(0.300g，1.73mmol)。將所得到的混合物在加入吡啶-4-甲醛(0.165ml，1.73mmol)前在-78℃下放置1小時。在將反應(yīng)混合物加熱至0℃前，使其在-78℃下保持1小時，隨后加入氯代三甲基硅烷(0.439ml，3.46mmol)。然后把混合物加熱至室溫并且在減壓蒸發(fā)前攪拌1小時，分布在二氯甲烷和水中。然后使有機(jī)相干燥(Na2SO4)并在減壓下蒸發(fā)直到產(chǎn)生淡黃色固體，經(jīng)二氧化硅凝膠色譜(EtOAc作洗脫液)純化后可產(chǎn)生黃色固體標(biāo)題化合物(0.300g，51％)。1H NMR(270MHz，CDCl3)，δ8.54(d，2H)，8.40(m，1H)，7.63(s，1H)，7.38(d，2H)，7.30(m，3H)，5.45(dd，1H)，3.80(s，3H)，3.30(dd，1H)，2.92(dd，1H)，0.0(s，9H)。
描述2(實(shí)施例2的中間產(chǎn)物)a)N-甲氧基-N-甲基-(1H-吲哚-3-基)-甲酰胺將吲哚-3-羧酸(2.50g，0.0155mol)懸浮在二氯甲烷(60ml)中并用草酰氯(1.62ml，0.0186mol)處理，接著加入一滴無水的DMF。使反應(yīng)混合物于室溫下攪拌過夜，之后減壓下蒸發(fā)并于真空中干燥。然后把產(chǎn)物再次溶解于二氯甲烷(50ml)中，在氬氣下緩慢地把它加入到在含有三乙胺(4.53ml，0.0326mol)的二氯甲烷(50ml)中的鹽酸N，O-二甲基羥基胺(1.59g，0.0163mol)中。所得到的混合物于室溫下攪拌2小時，再用水洗滌，接著用NaHCO3水溶液洗滌。有機(jī)層被干燥(Na2SO4)后，于減壓下蒸發(fā)并于真空中干燥直到產(chǎn)生白色固體的標(biāo)題化合物(2.46g，78％)。1H NMR(200MHz，CDCl3)，δ9.00(s，1H)，8.40(m，1H)，7.90(d，1H)，7.40(m，1H)，7.25(m，2H)，3.70(s，3H)，3.40(s，3H)。b)N-甲氧基-N-甲基-(3，4-二氫-2H-[1，3]噁嗪[3，2a]吲哚-10-基]甲酰胺使來自a)的產(chǎn)物(2.42g，0.0119mol)于攪拌中懸浮于氯仿中(95ml)，用三乙胺(1.65ml，0.0119mol)和3-溴丙醇(2.15ml，0.0238mol)處理，接著用N-氯代琥珀酰亞胺(1.85g，0.0139mol)處理。該混合物于室溫下攪拌1.5小時。然后加入1M的乙醚HCl溶液(0.333ml，0.333mmol)。5分鐘和10分鐘后，進(jìn)一步加入另一份的1M HCl(0.333ml)。在加入最后一份HCl時，發(fā)現(xiàn)溫度已上升至34℃。再過0.5小時后，用10％Na2CO3洗滌該反應(yīng)混合物。然后使有機(jī)層干燥(Na2SO4)，減壓下蒸發(fā)后再于真空中干燥，然后再溶解于丙酮(70ml)中，并在攪拌下用無水K2CO3(3.07g，0.0222mol)處理。然后攪拌反應(yīng)混合物過夜，過濾并在減壓下使濾液蒸發(fā)直到獲得棕色油，該油經(jīng)真空下干燥后，用二氧化硅凝膠色譜(EtOAc作洗脫液)純化直到獲得在靜置下結(jié)晶的無色油狀體的標(biāo)題化合物(2.60g，84％)。1H NMR(200MHz，CDCl3)，δ7.75(m，1H)，7.25-7.10(m，3H)，4.50(t，2H)，4.12(t，2H)，3.70(s，3H)，3.32(s，3H)，2.35(m，2H)。c)10-乙酰基-3，4-二氫-2H-[1，3]噁嗪[3，2a]吲哚將來自b)的產(chǎn)物(0.99g，3.81mmol)溶解在無水的THF中，冷卻至0℃，在氬氣中、攪拌下用3.0M甲基溴化鎂的乙醚溶液(1.41ml，4.24mmol)處理。在0℃下20分鐘后，使反應(yīng)混合物加熱至室溫，2小時后，另外加入3.0M甲基溴化鎂(1.41ml，4.24mmol)的溶液。在向該反應(yīng)混合物加氯化銨前，使該反應(yīng)混合物再攪拌2小時。將該反應(yīng)混合物分布在EtOAc和水中。然后用EtOAc萃取水層，合并的有機(jī)層經(jīng)干燥(Na2SO4)后，于減壓下蒸發(fā)直到產(chǎn)生紅色固體。由EtOAc重結(jié)晶固體得到淡粉色固體標(biāo)題化合物(0.275g，34％)。通過對重結(jié)晶的濾液進(jìn)行二氧化硅凝膠色譜(戊烷∶EtOAc，1∶2作洗脫液)可得另外數(shù)量的標(biāo)題化合物，結(jié)果獲得奶油色固體的標(biāo)題化合物(0.152g，18％)。1HNMR(250MHz，CDCl3)，δ8.32(d，1H)，7.30-7.00(m，3H)，4.52(t，2H)，4.05(t，2H)，2.50(s，3H)，2.35(m，2H)。
5-HT4受體拮抗物活性1)豚鼠結(jié)腸使用雄性豚鼠，重250～400g。從遠(yuǎn)側(cè)結(jié)腸區(qū)獲得縱肌-腸肌層叢制品，大約3cm長。在0.5g負(fù)荷下，將所述制品懸浮于含Kreb氏溶液的隔離組織浴中，用含有5％CO2的O2向該組織浴中鼓泡。將該溶液保持在37℃下。在所有實(shí)驗(yàn)中，Kreb氏溶液都含有10-7M methiothepin和10-6M granisetron以便在5-HT1、5-HT2和5-HT3受體上產(chǎn)生阻滯效應(yīng)。
在使用30秒的接觸時間和15分鐘劑量周期獲得5-HT單濃度-應(yīng)答曲線后，選擇5-HT的濃度以便使肌肉獲得近40～70％最大值的攣縮(近10-9M)。然后每隔15分鐘向該組織施用一劑該濃度的5-HT，再施用大約等效濃度的煙堿受體興奮劑，二甲基苯基哌嗪鎓(DMPP)。在獲得5-HT和DMPP持續(xù)應(yīng)答后，將更高濃度的推斷的5-HT4受體拮抗物加入浴液中。該化合物的效果按由5-HT或DMPP誘發(fā)的攣縮百分比降低值來決定。根據(jù)該數(shù)據(jù)，確定pIC50值，pIC50定義為使攣縮降低50％的拮抗物的log濃度。能降低5-HT應(yīng)答值而不降低DMPP應(yīng)答值的化合物被認(rèn)為可作為5-HT4受體拮抗物。
實(shí)施例1的化合物其pIC50為6.8。
權(quán)利要求
1.一種具有5-HT4受體拮抗物活性的通式(I)的化合物或其藥物可接受的鹽X-CO-CH2-Z(I)其中X是單環(huán)或多環(huán)的芳基，如下列通式(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)或(g)的基團(tuán) 其中L是N或CRS，其中RS是氫、C1-6烷氧基、鹵素、C1-4烷基或氰基；Q是NR1a、CH2、O或S；W是CH或N；X1-(CH2)x-X2形成5～7節(jié)環(huán)，其中X1是O或S；X2是O、S、-CH2-、NR或NRCO，其中R是氫或C1-6烷基；和x是1、2或3；X3和X4中的一個是N而另一個是C；和X5是N或CR，其中R是氫、C1-6烷氧基、鹵素、C1-6烷基或氰基；R1a是氫、C1-10烷基、C2-6鏈烯基、芳烷基、C2-6鏈烷酰基或C2-6鏈烷?；鵆1-3烷基；R3a是氫、鹵素、C1-6烷基、氨基、硝基或C1-6烷氧基；R4a是氫、鹵素、C1-6烷基或C1-6烷氧基；R1b是C1-6烷氧基；和R2b是氫、氯或氟；R3b是氫、C1-6烷基、任意地被一個C1-6烷基取代的氨基、鹵素、羥基或C1-6烷氧基；R4b是氫、鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、硝基、氨基或C1-6烷基硫代基；和R5b是氫、鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或氨基；Rc是氫、C1-6烷氧基、鹵素或C1-6烷基；R1d是氫、氨基、鹵素、C1-6烷基、羥基或C1-6烷氧基；R2d是氫、鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、硝基、氨基或C1-6烷基硫代基；R3d是氫、鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或氨基；R4d和R5d獨(dú)立地為氫或C1-6烷基；R1e是氫、鹵素、CF3、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基硫代基、C1-6烷基磺?；?、C1-6烷基亞磺?；?、C1-7酰基、氰基、C1-6烷氧基羰基、C1-7酰氨基、羥基、硝基或氨基、氨基羰基、或任選地被選自C1-6烷基、C3-8環(huán)烷基和C3-8環(huán)烷基C1-4烷基中的一個或兩個基團(tuán)N-取代或?yàn)镃4或C5聚亞甲基雙取代的氨基磺?；?；苯基或苯環(huán)上為鹵素、C1-6烷氧基或C1-6烷基中的一個或兩個基團(tuán)任意取代的苯基C1-4烷基；R3e是氫、鹵素、C1-6烷基、氨基、硝基或C1-6烷基；R4e是氫、鹵素、C1-6烷基或C1-6烷氧基；X6-X7是NRz-CO或CR1fR2f-CR3fR4f，其中Rz和R1f～R4f獨(dú)立地為氫或C1-6烷基；和/或R1f/R2f和R3f/R4f一起是一個鍵和/或R1f/R2f/R3f/R4f結(jié)合形成C3-6聚亞甲基；Raf是氫、鹵素、C1-6烷基、氨基、硝基或C1-6烷基；Rbf是氫、鹵素、C1-6烷基或C1-6烷氧基；Xg是O、S、SO、SO2、CH2、CH、N或NR，其中R是氫或C1-6烷基；A是飽和的或不飽和的2～4碳原子聚亞甲基鏈；R1g和R2g是氫或C1-6烷基；R3g是氫、鹵素、C1-6烷基、氨基、硝基或C1-6烷氧基；R4g是氫、鹵素、C1-6烷基或C1-6烷氧基；Z具有子-通式(h)、(j)或(k) 其中n1是1、2、3或4；n2是0、1、2、3或4；n3是2、3、4或5；q是0、1、2或3；p是0、1或2；m是0、1或2；R5是氫、C1-12烷基、芳烷基或R5是(CH2)z-R10，其中z是2或3和R10選自氰基、羥基、C1-6烷氧基、苯氧基、C(O)C1-6烷基、COC6H5、-CONR11R12、NR11COR12、SO2NR11R12或NR11SO2R12，其中R11和R12是氫或C1-6烷基；或R5是末端為芳基取代的鏈長1～6個碳原子的直鏈或支鏈亞烷基、3～8節(jié)環(huán)烷基、3～8節(jié)雜環(huán)、5或6節(jié)單環(huán)雜芳基或通過碳鍵合的9或10節(jié)稠合雙環(huán)雜芳基、C2-7烷氧基羰基、或被仲位或叔位羥基取代的C1-6烷基；和R6、R7和R8獨(dú)立地為氫或C1-6烷基；和R9是氫或C1-10烷基。
2.按權(quán)利要求1的化合物，其中通式(a)中的L是C-H、C-CH3、C-Cl或C-OCH3；通式(a)中的Q是NR1a；R1a是氫或甲基或乙基；R1b是甲氧基；R3b是氨基；R4b是鹵素；R5b是氫；X1-(CH2)x-X2是O-(CH2)2-O、O-(CH2)3-O、O-CH2-O、O-(CH2)2-NR、O-(CH2)2-S、O-CH2-CONR、O-(CH2)2-CH2、O-(CH2)3-CH2或O-CH2-CH2，其中任何亞甲基鍵都任意地被C1-6烷基單或雙取代；R1d是氫或氨基；R2d是氫或鹵素；R3d是氫或鹵素；R1e是CF3或乙基；X5是N、C-H或C-OCH3；R3e是氫；R4e是氫或鹵素，如碘；X6-X7，當(dāng)為CR1fR2f-CR3fR4f時是CH2-CH2、CH＝CH、NH-CO或NEt-CO；Raf是氫；Rbf是氫或鹵素，A是-CH2-(CH2)r-CH2-，其中r是0、1或2；-CH2-CH＝CH-；-C(CH3)＝CH-或當(dāng)Xg是CH或N時，A是-(CH2)2-CH＝或-CH＝CH-CH＝；R1g和R2g是氫或R1g或R2g是偕-二甲基；r是1；R3g是氫；R4g是氫或鹵素。
3.一種按權(quán)利要求1的化合物，其中Z是基團(tuán)(h)，其中n1是1和當(dāng)q是2時氮雜環(huán)在4位碳原子上連接，和Z是被權(quán)利要求1定義的RaN-取代的4-哌啶基甲基和4-吡咯烷基甲基。
4.一種按權(quán)利要求3的化合物，其中Z是N-取代的4-哌啶基甲基。
5.一種按權(quán)利要求4的化合物，其中N-取代基是C2或以上的烷基，或任意取代的芐基。
6. 1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-3-(1-丁基哌啶-4-基)丙-1-酮。
7.E-1-(3，4-二氫-2H-[1，3]噁嗪[3，2a]吲哚-3-基)-3(4-吡啶基)-丙-2-烯-1-酮。
8.一種藥物組合物，包含按權(quán)利要求1～6中任一項的化合物和一種藥物可接受的載體。
9.一種如權(quán)利要求1的化合物，可用作活性治療物質(zhì)。
10.按權(quán)利要求1的化合物用于制造用作5-HT4受體拮抗物的藥品。
11.按權(quán)利要求10的用途，在治療或預(yù)防胃腸病癥、心血管病癥和CNS病癥中用作5-HT4受體拮抗物。
全文摘要
一種通式(I)的化合物及其藥物可接受的鹽，和通式(I)化合物或其藥物可接受鹽的用途，其中X是單環(huán)或多環(huán)芳基，Z是子-通式(h)、(j)或(k)，其中n
文檔編號A61K31/4427GK1126472SQ94192690
公開日1996年7月10日 申請日期1994年5月16日 優(yōu)先權(quán)日1993年5月22日
發(fā)明者D·T·金, L·M·加斯特, K·R·穆爾霍蘭 申請人:史密絲克萊恩比徹姆有限公司