專利名稱：新藥物制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種含有新物理形態(tài)的奧美拉唑鎂鹽的新藥物制劑、制備該制劑的方法、以及該制劑在醫(yī)藥中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
俗名為奧美拉唑的化合物，即5-甲氧基-2-(((4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡基)甲基)亞磺酰基)-1H-苯并咪唑，描述于EP-A 0005129等文獻(xiàn)中。
奧美拉唑可用于抑制胃酸分泌，具有胃粘膜保護(hù)活性。在更一般的意義上講，奧美拉唑可用于預(yù)防和治療哺乳動(dòng)物和人的與胃酸有關(guān)的疾病，包括胃食管回流疾病、胃炎、胃潰瘍和十二指腸潰瘍。在酸性反應(yīng)介質(zhì)和中性介質(zhì)中，奧美拉唑易發(fā)生降解/轉(zhuǎn)化。在pH值小于4的水溶液中，奧美拉唑的降解半壽期短于10分鐘。在中性pH值下也迅速進(jìn)行降解，例如在pH＝7時(shí)，奧美拉唑的半壽期約為14小時(shí)，而在更高的pH值下，其在溶液中的穩(wěn)定性則要好得多(Pilbrant andCederberg，Scand.J.Gastroenterology 1985；20(suppl.108)p.113-120)。固態(tài)的奧美拉唑也易發(fā)生降解，而在與堿性反應(yīng)化合物的混合物中則得到穩(wěn)定。奧美拉唑的穩(wěn)定性也受到水分、熱、有機(jī)溶劑的影響，在某種程度上也受光的影響。
由對奧美拉唑穩(wěn)定性的敘述可以明顯看出，奧美拉唑的口服劑型必須加以保護(hù)以避免其與酸性反應(yīng)胃液相接觸，而活性物質(zhì)則必須以未反應(yīng)的形態(tài)轉(zhuǎn)移到胃腸道中pH接近中性并能迅速吸收奧美拉唑的部分。
奧美拉唑的固體口服藥物劑型必須用腸溶包衣加以保護(hù)，以避免其與酸性胃液相接觸。美國專利4,786,505描述了一種在核心物質(zhì)和腸溶包衣之間有一個(gè)分隔底層的腸溶包衣奧美拉唑制劑。所述制劑含有含奧美拉唑的堿性核心、底層和腸溶包衣。
EP-A0124495中描述了某些奧美拉唑鹽，包括奧美拉唑的堿性反應(yīng)鹽。該專利說明書中強(qiáng)調(diào)了對摻入藥物制劑中的奧美拉唑的貯存穩(wěn)定性的要求及其重要性。
然而，需要研制穩(wěn)定性更強(qiáng)的新的奧美拉唑腸溶制劑，就環(huán)境方面而言，也迫切需要在藥品生產(chǎn)過程中使用以水為基礎(chǔ)的方法。
EP-A0124495中所述的奧美拉唑鎂工業(yè)生產(chǎn)中的分離和純化，有一個(gè)重大的難題就是奧美拉唑鎂鹽顆粒很脆，使得采用該產(chǎn)品的制藥方法在工業(yè)生產(chǎn)中缺少誘惑力。如果不經(jīng)奧美拉唑鎂結(jié)晶步驟就進(jìn)行該方法則得到的產(chǎn)品不太適合作為藥物。
為在制備主要供口服的藥物制劑如片劑過程中以工業(yè)規(guī)模使用奧美拉唑的鎂鹽(在本說明書中稱為奧美拉唑鎂)，有必要使所述奧美拉唑鎂具有某種性質(zhì)組合，以使工業(yè)規(guī)模生產(chǎn)成為可行。
本說明書中所述的新奧美拉唑鎂產(chǎn)品的結(jié)晶度、粒徑、密度、吸濕性、低水含量和低其他溶劑含量等物理性質(zhì)的組合是很有利的，允許生產(chǎn)出其形態(tài)可用于新藥物制劑生產(chǎn)的奧美拉唑鎂。
新形態(tài)的奧美拉唑鎂可以配制成不同的口服劑型的直腸給藥劑型。這些制劑的例子有片劑、粒劑、丸劑、膠囊劑、栓劑和懸浮劑。
發(fā)明概述本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種奧美拉唑鎂藥物制劑。
本發(fā)明的另一目的是提供一種工業(yè)生產(chǎn)奧美拉唑藥物制劑，尤其是奧美拉唑腸溶包衣劑型的方法，該劑型在酸性介質(zhì)中不溶解，而在中性至堿性介質(zhì)中迅速溶解，并在長期貯存過程中具有良好的穩(wěn)定性。
本發(fā)明的另一目的是提供一種對環(huán)境無害的，完全以水為基礎(chǔ)的生產(chǎn)奧美拉唑藥物制劑的方法。
該新劑型以如下方式來表征。丸劑、粒劑或片劑中的核心物含有新形態(tài)的奧美拉唑鎂鹽，還任選含有堿性反應(yīng)化合物，在所述核心物上有一層或更多層處于核心和作為腸溶包衣的外層之間的底層，該底層任選包含易溶于水或不易溶于水但在水中崩解的片劑賦形劑、或聚合物成膜劑化合物，還任選含有起pH緩沖作用的堿性化合物。該內(nèi)層將核心物與作為腸溶包衣的外層間隔開。
制成腸溶包衣劑型的方法優(yōu)選以水為基礎(chǔ)。通常用有機(jī)溶劑進(jìn)行的腸溶包衣步驟也可以用以水為基礎(chǔ)的方法來進(jìn)行，這不僅有利于藥廠內(nèi)部的操作環(huán)境，也有利于全球的環(huán)境。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，結(jié)晶度高于70％的奧美拉唑鎂可用于生產(chǎn)本發(fā)明的奧美拉唑藥物制劑。
發(fā)明詳述新的藥物制劑限定于權(quán)利要求1-8，本發(fā)明藥物制劑的生產(chǎn)方法限定于權(quán)利要求9-10，該制劑在醫(yī)藥中的應(yīng)用限定于權(quán)利要求11-17。
奧美拉唑鎂適于生產(chǎn)要求保護(hù)的制劑的奧美拉唑鎂具有下列性質(zhì)a)結(jié)晶態(tài)，用X-射線粉末衍射法測得的結(jié)晶度不低于70％，優(yōu)選高于75％。
該產(chǎn)品最好還具有下列性質(zhì)b)用激光衍射技術(shù)測得的以平均質(zhì)量直徑(MMD)表示的粒徑小于30μm，優(yōu)選小于20μm。
c)用粉末比重瓶測得的密度在1.33g/cm3和1.35g/cm3之間。
d)在最高為94％的相對空氣濕度下貯存一月后，用重量分析法測得吸濕性不超過2％增重。
e)用費(fèi)歇爾滴定法測得含水量在5％和10％(重量)之間。
f)在用甲醇作溶劑的情況下，用氣相色譜法測得的甲醇含量低于0.1％(重量)，優(yōu)選低于0.05％。
生產(chǎn)新形態(tài)奧美拉唑鎂的方法的特征是下列連續(xù)步驟1)用醇鎂溶液處理奧美拉唑或其鹽；2)從反應(yīng)混合物中分出無機(jī)鹽；3)結(jié)晶奧美拉唑鎂；4)分離所得到的結(jié)晶奧美拉唑鎂；5)任選用常規(guī)方法純化和干燥結(jié)晶奧美拉唑鎂。
生產(chǎn)新奧美拉唑鎂的方法可以以如下方式描述在0℃和回流溫度之間的溫度下，用經(jīng)過稱重的鎂在極性溶劑的溶液中處理低級(jí)醇，如甲醇、乙醇、正丙醇或異丙醇，優(yōu)選甲醇。溫度應(yīng)優(yōu)選在10和30℃之間。溶液中加入鎂后，第二步中的溫度可以在0℃和回流溫度之間進(jìn)一步提高，優(yōu)選提高到20-50℃。反應(yīng)終止后，溫度降至0-40℃，優(yōu)選10-25℃。然后在溶液中加入奧美拉唑或奧美拉唑鹽，反應(yīng)終止后，將混合物冷卻至-10℃至+20℃，優(yōu)選-5℃至+5℃。然后將溶劑蒸發(fā)至原體積的40-60％，使無機(jī)鹽沉淀。從反應(yīng)液中分離出沉淀物，例如用離心或過濾法，并將溶液加熱至5℃至30℃，而后溶液用奧美拉唑鎂晶體接種。加入約等于溶液體積的水開始結(jié)晶。將溶液冷卻至-10至+20℃，優(yōu)選0-10℃，以使結(jié)晶完全。然后從母液中分離出晶體，例如用離心法或過濾法，并用極性容劑洗滌，優(yōu)選用低級(jí)醇水溶液如甲醇水溶液洗滌。最后，對晶體進(jìn)行干燥，優(yōu)選在減壓和加熱條件下干燥。
含有上述新奧美拉唑鎂的藥物制劑如下所述進(jìn)行制備。
核心物將本文稱為奧美拉唑鎂的新奧美拉唑鎂鹽與惰性的、優(yōu)選為水溶性的常規(guī)藥物組成成分相混合，使奧美拉唑在最終混合物中達(dá)到優(yōu)選的濃度。任選地，可以使奧美拉唑與堿性反應(yīng)或惰性的可藥用物質(zhì)相混合。這些物質(zhì)可從諸如以下物質(zhì)中選擇，但不限于這些物質(zhì)磷酸、碳酸、檸檬酸或其他適宜的弱無機(jī)酸或有機(jī)酸的鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽和鋁鹽；氫氧化鋁/碳酸氫鈉共沉淀物；常用于解酸藥制劑的物質(zhì)，如氫氧化鋁、氫氧化鈣和氫氧化鎂；氧化鎂或復(fù)合物質(zhì)，如Al2O3·6MgO·CO2·12H2O、(Mg6Al2(OH)16CO3·4H2O)、MgO·Al2O3·2SiO2·nH2O或類似化合物；有機(jī)pH緩沖物質(zhì)，如三羥甲基氨基甲烷、堿性氨基酸及其鹽、或其他類似的可藥用的pH緩沖物質(zhì)。
然后將該粉末混合物用常規(guī)制藥方法制成丸劑、粒劑或片劑。用這些丸劑、粒劑或片劑作為核心物進(jìn)行進(jìn)一步的加工。
問隔層-底層使含有奧美拉唑鎂及任選的堿性反應(yīng)物質(zhì)的核心與腸溶包衣聚合物間隔開。以下定義為間隔層的底層起到pH緩沖區(qū)的作用，在該區(qū)中，由外部向核心擴(kuò)散的氫離子可與由核心向包衣顆粒表面擴(kuò)散的氫氧根離子反應(yīng)。該間隔層的pH緩沖性質(zhì)可通過在該層中引入選自常用于解酸藥制劑的化合物的物質(zhì)而進(jìn)一步強(qiáng)化，所述化合物的例子有氧化鎂、氫氧化鎂或碳酸鎂；鋁或鈣的氫氧化物、碳酸鹽或硅酸鹽；鋁/鎂復(fù)合物，例如Al2O3·6MgO·CO2·12H2O、(Mg6l2(OH)16CO3·4H2O)、MgO·Al2O3·2SiO2·nH2O、氫氧化鋁/碳酸氫鈉共沉淀物或類似化合物；或其他可藥用的pH緩沖化合物，例如磷酸、碳酸、檸檬酸或其他適宜的弱無機(jī)酸或有機(jī)酸的鈉酸、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽和鋁鹽；或適宜的有機(jī)堿，包括堿性氨基酸或其鹽。
該間隔層可以由一層或更多層組成。
可用以常規(guī)包衣法，用水和/或常規(guī)有機(jī)溶劑配制包衣溶液，在合適的包衣盤、離心流化包衣成粒機(jī)或流化床設(shè)備中，將間隔層涂到核心物即丸劑、粒劑或片劑上。間隔層的材料選自可藥用的惰性化合物或用于涂膜的聚合物，例如糖、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、羥丙基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、羥甲基纖維素或羥丙基甲基纖維素。涂在核心物上的間隔層(即“底層”)可占核心重量的約0.5-25％(重量)，優(yōu)選2.0-10.0％，更優(yōu)選的是2.5-5.0％。
在片劑的情況下，可以用干涂技術(shù)實(shí)施另一種涂布間隔層的方法。先如上所述制成含奧美拉唑鎂的片劑。利用合適的制片機(jī)在該片劑周圍壓上一層或更多層。該間隔層由可藥用的易溶于水或不易溶于但在水中崩解的片劑賦形劑組成。間隔層的厚度優(yōu)選不小于約1mm。
在一層或更多層間隔層中還可以加入普通的增塑劑、著色劑、色素、二氧化鈦、滑石和其他添加劑。
腸溶包衣層利用聚合物的水溶液，或利用所述聚合物的膠乳懸浮液，或任選使用聚合物在適宜有機(jī)溶劑中的溶液，用常規(guī)包衣技術(shù)如盤包衣或流化床包衣，在已涂底層的核心物上涂上一層或更多層腸溶包衣層。腸溶包衣聚合物可使用一種或更多種下列物質(zhì)例如丙烯酸酯類(甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物)、乙酸苯二甲酸纖維素、羥丙基甲基苯二甲酸纖維素、羥丙基甲基乙酸琥珀酸纖維素、聚乙烯乙酸苯二甲酸酯、乙酸偏苯三酸纖維素、羧甲基乙基纖維素、紫膠或其他適宜的腸溶包衣聚合物的溶液或分散液。優(yōu)選使用水基聚合物分散液來制得腸溶包衣，例如使用商品名為Aquateric(FMC Corporation)、Eudragit(Rhm pharma)、AqoatTM(Shin-Etsu Chemical)、OpadryTM(Colorcon)的化合物或類似化合物。腸溶包衣層可任選含有可藥用的增塑劑，例如十六醇、甘油三乙酸酯、檸檬酸酯(例如商品名為Citroflex(Pfizer)的檸檬酸酯)、苯二甲酸酯、琥珀酸二丁酯、聚乙二醇(PEG)或類似的增塑劑。對每一種腸溶包衣聚合物而言，增塑劑的量通常都是最佳用量，而且通常在占腸溶包衣聚合物的1-50％的范圍內(nèi)。分散劑(如滑石)、著色劑和色素也可以加到腸溶包衣層中，或者作為最外層包衣噴到腸溶包衣物質(zhì)上。
腸溶包衣的厚度可以變化很大，而不影響奧美拉唑在模擬人體內(nèi)條件的測試溶液中的體外釋放。為了保護(hù)對酸敏感的奧美拉唑化合物，并達(dá)到合格的耐酸性，腸溶包衣占核心重量的至少1.0％(重量)，優(yōu)選至少3.0％，尤其是至少6.0％。腸溶包衣涂布量的上限通常只受到加工條件的限制。這種改變腸溶包衣厚度而對奧美拉唑釋放無不利影響的可能性，在大規(guī)模生產(chǎn)過程中尤其需要?？蓪⒛c溶包衣涂在經(jīng)過預(yù)加工的含底層的制劑上，而不必準(zhǔn)確控制所涂的包衣層的厚度。
于是，本發(fā)明的制劑由含有奧美拉唑鎂的核心物組成，其中又任選混合有堿性反應(yīng)化合物。堿性反應(yīng)物質(zhì)的加入決不是必需的，但這樣一種物質(zhì)可進(jìn)一步提高奧美拉唑的穩(wěn)定性。用腸溶包衣涂布核心物使該劑型不溶于酸性介質(zhì)，但卻在中性至堿性介質(zhì)例如存在于小腸近端的液體中崩解/溶解，而這一部位正是希望發(fā)生溶解的部位。核心物進(jìn)一步用任選含有一種或更多種pH緩沖物質(zhì)的包衣涂布，這種包衣易溶于水或不溶于水但在水中崩解，從而使核心物與腸溶包衣間隔開。
最終劑型最終劑型或者是腸溶包衣片劑，或者是腸溶包衣膠囊劑，如果是腸溶包衣丸劑或粒劑，則這些丸劑或粒劑分裝于硬明膠膠囊或香囊中。最終劑型可以再涂一層含色素和/或著色劑的附加層。為達(dá)到貯存過程中的長期穩(wěn)定性，含奧美拉唑鎂的最終劑型(腸溶包衣片劑、膠囊劑、粒劑或丸劑)的含水量必須保持很低。
方法生產(chǎn)本發(fā)明劑型的方法構(gòu)成本發(fā)明的另一方面。形成核心物后，核心物先用間隔層涂布，然后再用腸溶包衣層涂布。如上所述進(jìn)行涂布。本發(fā)明的另一方面是，該制藥方法可以完全以水為基礎(chǔ)。
本發(fā)明制劑的優(yōu)點(diǎn)尤其在于減少胃酸分泌。每日給藥一次至數(shù)次。活性物質(zhì)的典型日劑量會(huì)有變化，并將取決于各種因素如患者的個(gè)體需要、給藥方式及疾病。一般來說，日劑量將在1-400mg奧美拉唑范圍內(nèi)。
本發(fā)明用下列實(shí)施例來詳細(xì)說明。實(shí)施例1公開了新的奧美拉唑鎂產(chǎn)物的制備，該產(chǎn)品適于生產(chǎn)本發(fā)明藥物制劑。實(shí)施例2公開了含奧美拉唑鎂的不同腸溶包衣片劑的組成，以及耐酸性試驗(yàn)和體外溶解試驗(yàn)的結(jié)果。實(shí)施例3公開了具有不同厚度腸溶包衣的片劑、所述制劑所達(dá)到的胃酸耐性、以及奧美拉唑的體外釋放率。實(shí)施例4公開了一種腸溶包衣丸劑。
實(shí)施例以下詳述的實(shí)施例1用于說明一種生產(chǎn)奧美拉唑鎂的方法，該方法將用于本發(fā)明的藥物制劑。
實(shí)施例1在一個(gè)反應(yīng)器中裝入2026升甲醇。啟動(dòng)攪拌器，將溫度調(diào)至20℃。在容器中加入3.90kg鎂，然后緊接著加入1.0升CH2Cl2。將反應(yīng)器加熱至40℃并保持該溫度60分鐘。然后冷卻至15℃，再加入99.9kg奧美拉唑。將反應(yīng)器保持在該溫度60分鐘，然后冷卻到0℃。溫度保持在該水平30分鐘，然后真空蒸發(fā)1000升甲醇，通過先離心再過濾，從液體中分離出無機(jī)固體鹽。將液體加熱至10℃，液體用奧美拉唑鎂晶體接種，然后加入900升水使奧美拉唑鎂鹽沉淀。再將混合物冷卻到5℃。結(jié)晶完全后離心出奧美拉唑鎂晶體，然后用50升甲醇和150升水的混合物洗滌。生成的奧美拉唑鎂經(jīng)減壓干燥，最終生成92.5kg結(jié)晶產(chǎn)物，相當(dāng)于產(chǎn)率為81.4％。
實(shí)施例1的新形態(tài)奧美拉唑鎂鹽滿足前面限定的性質(zhì)。
實(shí)施例2含奧美拉唑鎂的片劑奧美拉唑 1020 40成分的量 (mg/片) (mg/片) (mg/片)片核奧美拉唑鎂 11.2 22.5 45.0甘露醇 68.7 57.4 34.9微晶纖維素 25.0 25.0 25.0乙醇酸淀粉鈉 6.0 6.0 6.0羥丙基甲基纖維素 6.0 6.0 6.0滑石 5.0 5.0 5.0硬脂酰富馬酸鈉 2.5 2.5 2.5純化水 50.0 50.0 50.0底層羥丙基甲基纖維素 3.7 3.7 3.7過氧化氫30％ 0.04 0.04 0.04純化水 34.0 34.0 34.0腸溶包衣層甲基丙烯酸共聚物 9.1 9.1 9.1聚乙二醇 1.0 1.0 1.0二氧化鈦 0.82 1.1 0.51
氧化鐵著色劑(紅棕) 0.040.130.43氧化鐵著色劑(黃) 0.02- -純化水 45.045.045.0磨光劑石蠟粉 0.050.050.05以約300,000片的中試規(guī)膜和約2,000,000片的大規(guī)模都已生產(chǎn)出含20mg奧美拉唑/片的片劑。
生產(chǎn)方法將奧美拉唑鎂、甘露醇、羥丙基甲基纖維素、微晶纖維素和乙醇酸淀粉鈉干混，用水濕潤后再濕混。將濕物料干燥并研磨，最后與防粘劑和潤滑劑混合。將研磨出的顆粒壓制成直徑為7mm的片劑。該片劑用以羥丙基甲基纖維素為主要成分的聚合物膜涂底層，用甲基丙烯酸共聚物膜涂腸溶包衣，片劑生產(chǎn)過程中所用的水在后續(xù)加工過程中除去。
耐酸性研究將六片單片劑置于pH為1.2的不含酶的人工胃液中。6小時(shí)后取出片劑，沖洗后用HPLC分析奧美拉唑含量。以奧美拉唑的量作為耐酸性的量度。
片劑濃度耐酸性(mg) (％)10 95(93-98)20 100(94-102)40 100(96-103)體外溶解研究如上所述置于pH1.2的酸環(huán)境后，將介質(zhì)換為pH6.8的不含酶的人工小腸液。用HPLC測定奧美拉唑的溶解量。
片劑濃度一定時(shí)間(分)后奧美拉唑的溶解量(％)051015202530(mg) (％) (％) (％) (％) (％) (％) (％)100278929394942000759396969740097186919194所有奧美拉唑溶解量的數(shù)值均為12片的平均值。
實(shí)施例3帶有不同厚度腸溶包衣的含奧美拉唑鎂的片劑片劑的組成與實(shí)施例2相同(20mg奧美拉唑)。將片劑(n＝6)置于人工胃液(pH1.2)中2小時(shí)，然后分析奧美拉唑剩余量(耐酸性)。對已預(yù)先置于胃液中2小時(shí)而后又置于緩沖液(pH6.8)中30分鐘的片劑(n＝6)進(jìn)行奧美拉唑釋放分析。
實(shí)驗(yàn)X)腸溶包衣耐酸性 釋放量(％重量/片) (2小時(shí)后的％(30分鐘后的殘余，pH1.2)％，pH6.8)A8 101(98-105)94(93-96)B8 100(98-102)95(85-98)C 16 98(96-100)X)A大規(guī)模生產(chǎn)B中試規(guī)模生產(chǎn)C實(shí)驗(yàn)室規(guī)模生產(chǎn)實(shí)施例4含奧美拉唑鎂的腸溶包衣丸劑丸劑核奧美拉唑鎂 225g甘露醇 1425g羥丙基纖維素 60g微晶纖維素40g無水乳糖 80g月桂基硫酸鈉 5g磷酸氫二鈉二水合物 8g純化水 350g底層(I)羥丙基甲基纖維素 70g純化水 1450g腸溶包衣腸(II)甲基丙烯酸共聚物 430g聚乙二醇 40g純化水 1890g磨光劑硬脂酸鎂 5g將上述干成分在混合器中充分混合。加入成粒液體，將混合物捏合并造粒至適當(dāng)?shù)某矶取裎锪嫌脭D出機(jī)壓制，顆粒物在制球機(jī)中轉(zhuǎn)化成球狀。將丸劑干燥并分級(jí)為適當(dāng)?shù)牧椒秶?，例?.5-1.5mm。
在流化床設(shè)備中，在適于所用設(shè)備的條件下，將聚合物溶液(I)噴到未包衣的丸劑上。
在流化床設(shè)備中將聚合物分散液(II)噴到未包衣的丸劑上。將腸溶包衣丸劑分級(jí)，混入磨光劑，用膠囊灌裝機(jī)以相應(yīng)于20mg奧美拉唑的量將丸劑裝入硬明膠膠囊中。
生物藥理試驗(yàn)已在人體中對實(shí)施例2的腸溶包衣制劑進(jìn)行了測試，結(jié)果良好。
權(quán)利要求
1.一種口服腸溶包衣制劑，該制劑含有活性物質(zhì)核心物，核心物上涂布有一層或更多層底層和一層或更多層腸溶包衣層，其特征在于作為活性物質(zhì)的核心物含有奧美拉唑鎂鹽和任選的堿性反應(yīng)化合物，所述奧美拉唑鎂鹽用X-射線粉末衍射法測得的結(jié)晶度高于70％，核心物上涂有底層，將核心物與腸溶包衣間隔開，從而使腸溶包衣的厚度基本上不影向奧美拉唑在主要出現(xiàn)在小腸中的pH值下釋放到水溶液中。
2.權(quán)利要求1的制劑，其中所述制劑是片劑。
3.權(quán)利要求1的制劑，其中所述制劑是丸劑。
4.權(quán)利要求1的制劑，其中所述腸溶包衣包含一種腸溶包衣材料，并任選含有一種或更多種可藥用的增塑劑、分散劑、著色劑和色素。
5.權(quán)利要求4的制劑，其中所述腸溶包衣包含以下物質(zhì)的水基聚合物溶液或分散液丙烯酸酯、羥丙基甲基乙酸琥珀酸纖維素、羥丙基甲基苯二甲酸纖維素、聚乙烯乙酸苯二甲酸酯、乙酸偏苯三酸纖維素和/或乙酸苯二甲酸纖維素。
6.權(quán)利要求1的制劑，其中所述腸溶包衣占核心物重量的1.0％(重量)。
7.權(quán)利要求6的制劑，其中所述腸溶包衣至少占核心物重量的3.0％(重量)。
8.權(quán)利要求1的制劑，其中所述底層包含成膜聚合物或易溶于水或不溶于水但在水中崩解的片劑賦形劑，并任選含有具有pH緩沖作用的堿性化合物。
9.權(quán)利要求1的制劑，其中所生產(chǎn)的腸溶包衣制劑含有一個(gè)最外層，該最外層任選含有一種或更多種可藥用的增塑劑、分散劑、著色劑和色素。
10.一種生產(chǎn)權(quán)利要求1制劑的方法，其中用一層或更多層底層涂布含有任選與堿性反應(yīng)化合物混合的奧美拉唑鎂的核心物，然后用一層或更多層腸溶包衣層進(jìn)一步涂布涂有底層的核心物。
11.權(quán)利要求10的方法，其中用干涂法將底層涂在核心物上。
12.權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的口服腸溶包衣制劑，該制劑用于治療。
13.權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的口服腸溶包衣制劑，該制劑用于抑制哺乳動(dòng)物和人的胃酸分泌。
14.權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的口服腸溶包衣制劑，該制劑用于治療哺乳動(dòng)物和人與胃酸有關(guān)的疾病。
15.權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的口服腸溶包衣制劑在制備用于抑制哺乳動(dòng)物和人胃酸分泌的藥物中的應(yīng)用。
16.權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的口服腸溶包衣制劑在制備用于治療哺乳動(dòng)物和人與胃酸有關(guān)的疾病的藥物中的應(yīng)用。
17.一種抑制哺乳動(dòng)物和人胃酸分泌的方法，該方法是給有此需要的宿主施用治療有效劑量的權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的腸溶包衣制劑。
18.一種治療哺乳動(dòng)物和人的與胃酸有關(guān)的疾病的方法，該方法是給有此需要的宿主施用治療有效劑量的權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的腸溶包衣制劑。
全文摘要
一種含有新物理形態(tài)的奧美拉唑鎂鹽的新口服藥物制劑、一種生產(chǎn)該制劑的方法、以及該制劑在醫(yī)藥中的應(yīng)用。
文檔編號(hào)A61K31/4427GK1126946SQ9419273
公開日1996年7月17日 申請日期1994年7月8日 優(yōu)先權(quán)日1993年7月9日
發(fā)明者I·S·本特森, K·I·洛夫格倫 申請人:阿斯特拉公司