專(zhuān)利名稱(chēng)：苯并吡喃類(lèi)化合物及含有這些化合物的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及苯并吡喃類(lèi)化合物。尤其是本發(fā)明涉及6-(羥基苯基)磺?；讲b]吡喃衍生物及含有這些衍生物的組合物、其用途、這些衍生物的制備方法及用于制備這些衍生物的中間體。
本發(fā)明衍生物顯示了通過(guò)涉及鉀通道打開(kāi)的平滑肌松弛活性。因此，這些衍生物適用于治療和預(yù)防性治療與變音和/或平滑肌能動(dòng)性(例如可能出現(xiàn)在肺、膀胱、腸、子宮或心血管系統(tǒng))有關(guān)的疾病。這些疾病包括慢性阻塞呼吸道疾病、哮喘、尿失禁、應(yīng)激性腸綜合征、憩室疾病、食管弛緩不能和高血壓。另外，本發(fā)明衍生物還適用于治療外周血管疾病、充血性心力衰竭、肺動(dòng)脈高血壓、心肌和腦局部缺血、絞痛、男性禿發(fā)、心率不齊、骨骼肌疲勞/麻痹(肌強(qiáng)直性肌肉營(yíng)養(yǎng)不良)、青光眼、癲癇、耳鳴、眩暈和痛經(jīng)。
本發(fā)明提供了下式化合物及其可藥用鹽- 其中X是O、S或NH；R和R1各自獨(dú)立地選自H和C1-C4烷基或者一起表示C2-C6亞烷基；R2是H或C1-C4烷基；R3是(a)含1或2個(gè)N雜原子的6元雜環(huán)，所述環(huán)通過(guò)環(huán)碳原子與X相連，任選地苯并稠合和任選地被下列基團(tuán)取代(包括苯并稠合部分)C1-C6烷基、羥基、-OR5、鹵素、-S(O)mR5、氧代、氨基、-NHR5、-N(R5)2、氰基、-CO2R5、-CONH2、-CONHR5或-CON(R5)2，條件是R3不是N-(C1-C6烷基)吡啶酮基；(b)當(dāng)X是NH時(shí)，為下式基團(tuán)- (c)當(dāng)X是NH時(shí)，為下式基團(tuán)-
R4是被羥基取代的苯基，并且該苯基任選地被1或2個(gè)各自獨(dú)立地選自羥基、C1-C6烷基、-OR5、鹵素、氰基和硝基的取代基進(jìn)一步取代；R5是C1-C6烷基；R6是-OR5、-NHR5、-N(R5)2、-SR5或-NHR9；R7是氰基；R8是-OR5、-NHR5、-N(R5)2或-NHR9；R9是任選地被C1-C6烷基、羥基、-OR5、鹵素、氰基或硝基取代的苯基；和m是0、1或2。在上述定義中，術(shù)語(yǔ)“鹵素”是指氟、氯、溴或碘。含有3個(gè)或更多個(gè)碳原子的烷基可以是直鏈或支鏈的。優(yōu)選的X是O或NH。更優(yōu)選的X是O。優(yōu)選的R、R1和R2各自為C1-C4烷基。更優(yōu)選的R、R1和R2各自為甲基。優(yōu)選的R3是(a)含1或2個(gè)N雜原子的6元雜環(huán)，所述環(huán)任選地苯并稠合和任選地被下列基團(tuán)取代C1-C4烷基、羥基、鹵素或氧代，更優(yōu)選的是所述環(huán)不是完全飽和的，(b)為下式基團(tuán)- 或(c)為下式基團(tuán)- 更優(yōu)選的R3是1，2-二氫-2-氧代-1H-吡啶-4-基、1，2-二氫-5，6-二甲基-2-氧代-1H-吡啶-4-基、3-羥基噠嗪-6-基、2，3-二氫-2-甲基-3-氧代噠嗪-6-基、2，3-二氫-2-乙基-3-氧代噠嗪-6-基、1，2-二氫-1-氧代-2H-2，3-二氮雜萘-4-基、1，2-二氫-2-甲基-1-氧代-2，3-二氮雜萘-4-基、2-氯嘧啶-4-基、3，4-二氧代-2-乙氧基環(huán)丁-1-烯-1-基或3-氰基-2-甲基異硫脲基。最優(yōu)選的R3是1，2-二氫-2-氧代-1H-吡啶-4-基或2，3-二氫-2-甲基-3-氧代噠嗪-6-基。優(yōu)選的R4是被1個(gè)或2個(gè)羥基取代的苯基。更優(yōu)選的R4是2-、3-或4-羥基苯基，或是3，4-二羥基苯基。最優(yōu)選的R4是3-羥基苯基或4-羥基苯基。優(yōu)選的R6是-SR5。最優(yōu)選的R6是甲硫基。優(yōu)選的R8是-OR5。最優(yōu)選的R8是乙氧基。
該式(I)的化合物的可藥用鹽包括其酸加成鹽和堿鹽。
合適的酸加成鹽是由形成無(wú)毒鹽的酸形成的，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽、乙酸鹽、馬來(lái)酸鹽、富馬酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、葡糖酸鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽和對(duì)甲苯磺酸鹽。
適合的堿鹽是由形成無(wú)毒鹽的堿形成的，例如鋁鹽、鈣鹽、鎂鹽、鋅鹽和二乙醇胺鹽。
合適的鹽可參見(jiàn)Berge等的J.Pharm.Sci.，1977，66，1-19。
該式(I)的化合物可以含有1個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱(chēng)碳的原子，因此存在兩個(gè)或多個(gè)立體異構(gòu)形式。本發(fā)明包括式(I)化合物的單個(gè)立體異構(gòu)體及其混合物，以及(如果合適的話(huà))包括式(I)化合物的所有互變異構(gòu)形式。
非對(duì)映異構(gòu)體的分離可以通過(guò)常規(guī)技術(shù)實(shí)現(xiàn)，例如通過(guò)將式(I)化合物的立體異構(gòu)體混合物或其合適的鹽或衍生物分級(jí)結(jié)晶、進(jìn)行色譜或進(jìn)行H.P.L.C.。本發(fā)明式(I)化合物的單個(gè)對(duì)映體也可以由相應(yīng)的旋光純中間體制備，或者通過(guò)例如采用H.P.L.C.，用合適的手性底物拆分相應(yīng)的外消旋混合物進(jìn)行制備，或者通過(guò)將相應(yīng)的外消旋混合物與合適的旋光活性酸或堿反應(yīng)形成的非對(duì)映異構(gòu)的鹽分級(jí)結(jié)晶進(jìn)行制備。
優(yōu)選的一組式(I)化合物具有下式- 其中X、R、R1、R2、R3和R4如上述對(duì)式(I)化合物所定義。
本發(fā)明的式(I)化合物可以通過(guò)下列方法進(jìn)行制備-1)所有的式(I)化合物可以通過(guò)下式化合物的脫保護(hù)進(jìn)行制備- 其中R10是由保護(hù)羥基取代的苯基，并且任選地被1或2個(gè)各自獨(dú)立地選自保護(hù)羥基、羥基、C1-C6烷基、-OR5、鹵素、氰基和硝基的取代基進(jìn)一步取代，X、R、R1、R2、R3和R5如上述對(duì)式(I)化合物所定義。
各種合適的羥基保護(hù)基及其去除方法是本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員眾所周知的，例如參見(jiàn)T.W.Green和P.G.M.Wuts，“有機(jī)合成中的保護(hù)基”，第二版，Wiley-Interscience，1991。
某些烷基例如甲基和叔丁基可以看作是羥基保護(hù)基。因此應(yīng)該認(rèn)識(shí)到，當(dāng)R10的苯基被C1-C4烷氧基例如甲氧基或叔丁氧基取代時(shí)，它可以用某些脫保護(hù)條件轉(zhuǎn)化為羥基苯基。
去除甲基羥基保護(hù)基的典型方法是，在合適的有機(jī)溶劑例如二氯甲烷中、在室溫下，用三溴化硼處理式(II)的甲氧基苯基砜。
三烷基甲硅烷基也可以用作羥基保護(hù)基。優(yōu)選的是叔丁基二甲基甲硅烷基，并且它可以通過(guò)用氟離子(例如用氟化四丁銨或氫氟酸)處理去除。
當(dāng)所制備的式(I)化合物是1，2-二醇時(shí)，它可以由式(II)化合物制備，式II中兩個(gè)羥基以酮縮醇的形式一起被保護(hù)。
其中R3如上述對(duì)式(I)化合物的R3所定義的(a)的式(II)化合物可以通過(guò)與制備式(I)化合物的方法(2)所述相似的方法由式(VI)化合物制備。
其中R3如上述對(duì)式(I)化合物的R3所定義的(b)或(c)的式(II)化合物可以如下制備首先采用與由式(III)化合物制備式(VII)化合物的方法(4)所述相似的方法將式(VI)化合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的4-氨基-3-羥基苯并吡喃衍生物，然后根據(jù)需要，按照與上述方法(4)、(5)和(7)中的任何一種或多種相似的方法進(jìn)一步反應(yīng)，在其上引入所需的4-取代基。2)其中R3如上述對(duì)式(I)化合物的R3所定義的(a)，X、R、R1、R2和R4如上述對(duì)式(I)化合物所定義的式(I)化合物可以如下所述進(jìn)行制備，即通過(guò)下式化合物- 其中R、R1、R2和R4如上述對(duì)該方法所定義，在堿存在下與下式化合物或者(如果合適)與其互變異構(gòu)體反應(yīng)-R3XH或者與下式化合物的堿鹽進(jìn)行反應(yīng)-R3XH其中X和R3如上述對(duì)該方法所定義。
優(yōu)選的式R3XH化合物的堿鹽包括堿金屬鹽，例如鈉和鉀鹽。如果使用堿鹽，則其通常用合適的堿例如氫化鈉由相應(yīng)的式R3XH化合物就地形成。
如果不使用式R3XH化合物的堿鹽，則還需存在合適的堿例如吡啶或三乙胺，盡管通常只需要催化量的堿。
該反應(yīng)可以在合適的有機(jī)溶劑例如乙醇或1，4-二噁烷中、在室溫至(優(yōu)選)溶劑的回流溫度下進(jìn)行。
式(III)化合物可以通過(guò)下列方法進(jìn)行制備- 其中R10a是由保護(hù)羥基取代的苯基，并且它任選地被1或2個(gè)各自獨(dú)立地選自保護(hù)羥基、C1-C6烷基、-OR5、鹵素、氰基和硝基的取代基進(jìn)一步取代，并且R、R1、R2、R4和R5如上述方法(2)對(duì)式(I)化合物所定義。
在典型的方法中，在叔丁醇鈉和四二(三苯膦)鈀(O)存在下、在合適的溶劑例如乙醇中、以及在該溶劑的回流溫度下，將式(IV)化合物與下式的硫醇反應(yīng)-R10aSH其中R10a如上對(duì)該方法所定義。
所產(chǎn)生的式(V)化合物可以在氯化[(R，R)或(S，S)-1，2-二(3，5-二叔丁基水楊酸內(nèi)酯氨基)]環(huán)己烷錳(III)存在下、用次氯酸鈉轉(zhuǎn)化為式(VI)的環(huán)氧乙烷(參見(jiàn)J.A.C.S.，1991，113，7063)。
然后可以采用常規(guī)方法除去式(VI)化合物上的羥基保護(hù)基，得到式(III)化合物。
還可以由采用甲基作為羥基保護(hù)基R10a的式(Ⅳ)化合物制備式(V)化合物，以使該化合物脫烷基化，得到相應(yīng)的苯酚，然后在進(jìn)行氧化反應(yīng)之前，再用第二個(gè)羥基保護(hù)基例如芐基保護(hù)苯酚。
所有的式(IV)化合物和R10aSH可以通過(guò)常規(guī)方法制備。3)其中R3如上述對(duì)式(I)化合物的R3所定義的(a)，X、R、R1、R2和R4如上述對(duì)式(I)化合物所定義的式(I)化合物可以如下所述進(jìn)行制備，即通過(guò)下式化合物- 其中R10b是被三(C1-C4烷基)甲硅烷氧基(即被羥基保護(hù)的三(C1-C4烷基)甲硅烷基)取代的苯基，并且它任選地被1或2個(gè)各自獨(dú)立地選自三(C1-C4烷基)甲硅烷氧基、羥基、C1-C6烷基、-OR5、鹵素、氰基和硝基的取代基進(jìn)一步取代，并且R、R1、R2和R5如上述對(duì)式(I)化合物所定義，在堿存在下與下式化合物或者(如果合適)與其互變異構(gòu)體反應(yīng)-R3XH或者與下式化合物的堿鹽進(jìn)行反應(yīng)-R3XH其中X和R3如上述對(duì)該方法所定義。
優(yōu)選的三(C1-C4烷基)甲硅烷氧基保護(hù)基是叔丁基二甲基甲硅烷氧基。
優(yōu)選的式R3XH化合物的堿鹽包括堿金屬鹽例如鈉和鉀鹽。如果使用堿鹽，則其通常用合適的堿例如氫化鈉由相應(yīng)的式R3XH化合物就地形成。
如果不使用式R3XH化合物的堿鹽，則還需存在合適的堿例如吡啶或三乙胺，盡管通常只需要催化量的堿。
在典型的方法中，如果不使用式R3XH化合物的堿鹽，則在合適的有機(jī)溶劑例如1，4-二噁烷、乙醇、異丙醇或二甘醇中、在升高的溫度例如在溶劑的回流溫度或此溫度左右進(jìn)行該反應(yīng)。4)其中X是NH、R3是下式基團(tuán)- 并且R、R1、R2、R4、R5和R7如上述對(duì)式(I)化合物所定義的式(I)化合物可以如下所述進(jìn)行制備，即通過(guò)下式化合物- 其中R、R1、R2和R4如上述對(duì)該方法所定義，與下式化合物反應(yīng)-(R3S)2C＝NR7其中R5和R7如上述對(duì)該方法所定義。
在典型的方法中，在堿催化劑例如吡啶存在下，并且在溶劑例如乙醇中將反應(yīng)物一起加熱。
通過(guò)用氨水的乙醇溶液處理式(III)化合物，一般是在40-50℃，可以制備式(VII)化合物。5)其中X是NH、R3是下式基團(tuán)- R6是-OR5、-NHR5、-N(R5)2或-NHR9，并且R、R1、R2、R4、R5、R7和R9如上述對(duì)式(I)化合物所定義的式(I)化合物可以如下所述進(jìn)行制備，即通過(guò)其中X、R、R1、R2、R3、R4、R5和R7如上述對(duì)制備式(I)化合物的方法(4)所定義的式(I)化合物與式R5OH化合物的堿鹽(即醇鹽衍生物)、或者與式R5NH2、(R5)2NH或R9NH2化合物或(如果需要)其合適的堿鹽(其中R5和R9如上對(duì)該方法所定義)反應(yīng)。
合適的式R5OH、R5NH2、(R5)2NH和R9NH2化合物的堿鹽包括堿金屬鹽例如鈉和鉀鹽。
該反應(yīng)通常在合適的溶劑例如四氫呋喃中、在溶劑的回流溫度下進(jìn)行。6)其中X是NH，R3是含有1或2個(gè)N雜原子的6-元雜環(huán)(該雜環(huán)任選地如上述對(duì)式(I)化合物的R3所定義的被取代)，并且R、R1、R2和R4如上述對(duì)式(I)化合物所定義的式(I)化合物可以如下所述進(jìn)行制備即通過(guò)其中R、R1、R2和R4如上述對(duì)式(VII)化合物所定義的式(VII)化合物與含有1或2個(gè)N雜原子的6-元雜環(huán)化合物(該雜環(huán)化合物任選地在環(huán)碳原子上被離去基團(tuán)例如鹵素(優(yōu)選氯或溴)或式(C1-C4烷基)S(O)n-(其中n是0、1或2)基團(tuán)取代，并且任選地如上述對(duì)該方法的R3所定義被進(jìn)一取代)反應(yīng)。
在典型的方法中，當(dāng)使用鹵素離去基時(shí)，在合適的酸受體例如二異丙基乙胺存在下，在合適的溶劑例如1，4-二噁烷中，以及在該溶劑的回流溫度左右進(jìn)行該反應(yīng)。7)其中X是NH、R3是下式基團(tuán)- 并且R、R1、R2、R4和R8如上述對(duì)式(I)化合物所定義的式(I)化合物可以如下所述進(jìn)行制備即通過(guò)其中R、R1、R2和R4如上述對(duì)式(VII)化合物所定義的式(VII)化合物與下式化合物反應(yīng)- 其中Z是合適的離去基團(tuán)例如乙氧基，并且R8如對(duì)該方法所定義。
在典型的方法中，將各化合物在合適的溶劑例如乙醇中、在溶劑的回流溫度左右一起加熱。
式(VIII)化合物可以采用常規(guī)方法進(jìn)行制備。
所有上述反應(yīng)和用于進(jìn)行該方法的新原料的制備均是常規(guī)的，并且用于進(jìn)行這些反應(yīng)或制備的合適試劑與反應(yīng)條件是本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員眾所周知的，參見(jiàn)文獻(xiàn)中的先例和下文的實(shí)施例及制備。
通過(guò)將式(I)化合物的溶液與所需的酸或堿(根據(jù)需要)混合在一起可以容易地制備式(I)化合物的可藥用鹽。該鹽從溶液中沉淀出來(lái)，并且經(jīng)過(guò)濾收集或者通過(guò)蒸發(fā)溶劑進(jìn)行回收。
式(I)化合物具有平滑肌松弛活性，因?yàn)樗鼈兡軌虼蜷_(kāi)該組織中的鉀離子通道。通過(guò)包括如下測(cè)量電刺激豚鼠氣管環(huán)的體外松弛的方法可以檢驗(yàn)這些化合物的平滑肌松弛活性。
通過(guò)向頭中吹氣將成年雄性豚鼠(Porcellus，500-900g)處死，然后放血。將每個(gè)氣管切開(kāi)，置于Krebs溶液(Krebs溶液組合物如下(毫摩爾)-加入NaCl(119)；KCl(4.7)；NaHCO3(25)；KH2PO4(1.2)；MgSO4(1.2)；CaCl2(2.5)；葡萄糖(11)和吲哚美辛(indomethacin)(2.8μM)以消除內(nèi)源性前列腺烷酸類(lèi)的影響該溶液中通入95％氧氣/5％二氧化碳，并將溫度保持在37℃的恒溫)中。割下邊附著的結(jié)締組織，并在與平滑肌帶相反的一側(cè)貫穿軟骨切開(kāi)氣管。用長(zhǎng)棉線(xiàn)將氣管條的一端與等軸傳感器系在一起，用另一條棉線(xiàn)將氣管條的另一端與刺激電極連接在一起。在1g的靜應(yīng)力下，將該標(biāo)本置于15ml器官浴(organ bath)中，保持溫度為37℃，并通入95％氧氣/5％二氧化碳。以15分鐘的間隔洗滌該組織，使其平衡1小時(shí)。
平衡結(jié)束時(shí)，以1Hz的頻率、0.1ms的脈沖寬度和在25-30V的超大伏特下，以每間隔100秒進(jìn)行10秒的周期刺激該組織。當(dāng)收縮應(yīng)答穩(wěn)定時(shí)，向器官浴中加入單一濃度的式(I)化合物或其可藥用鹽，并繼續(xù)刺激該組織2小時(shí)。
然后測(cè)定出相對(duì)于對(duì)照可引起膽堿能收縮最大抑制的式(I)化合物的最小劑量。
對(duì)于給人使用，式(I)化合物及其鹽可以單獨(dú)施用，但是更通常是將其與根據(jù)施用途徑和標(biāo)準(zhǔn)藥物實(shí)踐選擇的藥物載體混合施用。
例如，可以將其以下列形式口服給藥含有賦形劑例如淀粉和乳糖的片劑，或者僅含式(I)化合物或其與賦形劑的混合物的膠囊或小珠，或者含有調(diào)味劑或著色劑的酏劑、溶液或懸浮液。
還可將其經(jīng)非腸道注射，例如靜脈、肌內(nèi)或皮下注射。對(duì)于非腸道施用，其最好以無(wú)菌水溶液的形式使用，該溶液可以含有其它物質(zhì)，例如足量的鹽或葡萄糖以使該溶液與血液等滲。
對(duì)于給人口服或非腸道施用來(lái)說(shuō)，式(I)化合物的日劑量水平為0.01-20mg/kg(單次劑量或多次劑量)，優(yōu)選0.1-5mg/kg。
該化合物的這種片劑或膠囊劑含有1mg-0.5g活性化合物，以根據(jù)需要單次或兩次或多次施用。最適合于單個(gè)患者的實(shí)際劑量由醫(yī)生決定，并且將根據(jù)具體患者的年齡、體重和反應(yīng)而變化。上述劑量是通常情況的舉例；當(dāng)然，作為個(gè)別情況，更高或更低的劑量范圍是可以的，并且這將包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
式(I)化合物還可以經(jīng)吸入施用，通常是使用合適的推進(jìn)劑、以裝于加壓容器或噴霧器中的氣溶膠噴霧的形式釋放，所述推進(jìn)劑是例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、氫氟烴、二氧化碳或其它合適的氣體。在加壓氣溶膠中，劑量單位可以通過(guò)提供釋放計(jì)量量的閥來(lái)測(cè)定。加壓容器或噴霧器可以含有活性化合物的溶液或懸浮液。通過(guò)吸入法施用還可以使用干粉吸入器進(jìn)行。用于吸入器或吹入器中的膠囊和藥筒(cartridge)(例如由凝膠制備)可以配制成含有式(I)化合物與合適粉末基質(zhì)例如乳糖或淀粉的粉末混合物。
氣溶膠制劑優(yōu)選配制成每一計(jì)量劑量或“吹氣”的氣溶膠含有20μg-1000μg式(I)化合物或其可藥用鹽釋放給患者。氣溶膠總的日劑量為20μg-10mg，它可以以單次劑量或更通常是每日分為多次劑量施用。
或者，式(I)化合物可以以栓劑或陰道栓劑的形式施用，或者可以以洗劑、溶液、乳膏、油膏或粉末的形式局部施用。例如，可以將其摻入由聚乙二醇或液體石蠟組成的乳膏中；或者可以以1-10％的濃度將其摻入由白蠟或白色軟石蠟基質(zhì)與(根據(jù)需要)穩(wěn)定劑或防腐劑組成的油膏中。
因此，本發(fā)明還提供了-i)含有式(I)化合物或其可藥用鹽以及可藥用稀釋劑或載體的藥物組合物；ii)用作藥物的式(I)化合物或其可藥用鹽或其組合物；iii)式(I)化合物或其可藥用鹽或其組合物用于制備治療或預(yù)防性治療與變音和/或平滑肌能動(dòng)性有關(guān)的疾病的藥物的用途；iv)如(iii)的用途，其中所述疾病是慢性阻塞呼吸道疾病、哮喘、尿失禁、應(yīng)激性腸綜合征、憩室疾病、食管弛緩不能或高血壓；v)治療或預(yù)防與變音和/或平滑肌能動(dòng)性有關(guān)的人體疾病的方法，該方法包括用有效量的式(I)化合物或其可藥用鹽或其組合物治療所述的人；vi)如(v)的方法，其中所述疾病是慢性阻塞呼吸道疾病、哮喘、尿失禁、應(yīng)激性腸綜合征、憩室疾病、食管弛緩不能或高血壓；和vii)式(II)、(III)、(VIA)和(VII)中間體。
下列實(shí)施例用于說(shuō)明式(I)化合物的制備-實(shí)施例1(3S，4R)-4-(2-氯嘧啶-4-基)氨基-3，4-二氫-3-羥基-6-(3-羥基苯基)磺?；?2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃 將(3S，4R)-4-(2-氯嘧啶-4-基)氨基-3，4-二氫-3-羥基-6-(3-甲氧基苯基)磺?；?2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃(0.23g)(參見(jiàn)制備19)溶于二氯甲烷(25ml)中(該燒瓶裝有氯化鈣干燥管)，并加入三溴化硼(1ml)。在室溫?cái)嚢柙摶旌衔?4小時(shí)，形成沉淀。傾析出二氯甲烷，將固體溶于1N氫氧化鈉水溶液中，用乙酸乙酯洗滌。將水相酸化，得到膠狀物，收集該膠狀物并在70℃減壓干燥，得到(3S，4R)-4-(2-氯嘧啶-4-基)氨基-3，4-二氫-3-羥基-6-(3-羥基苯基)磺酰基-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃(0.123g)，為白色固體，熔點(diǎn)＞280℃。LRMSm/z＝475(m)+。1H-NMR(d6-DMSO)δ＝10.20(1H，s)，8.15(1H，d)，8.05(1H，d)，7.65(1H，m)，7.50(1H，d)，7.15-7.40(3H，m)，7.00(2H，m)，6.75(1H，d)，5.50(1H，d)，1.40(3H，s)，1.30(3H，s)，1.10(3H，s)ppm.
實(shí)施例2(3S，4R)-3，4-二氫-4-(3，4-二氧代-2-乙氧基環(huán)丁-1-烯-1-基)氨基-3-羥基-6-(3-羥基苯基)磺?；?2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃 將(3S，4R)-4-氨基-3，4-二氫-3-羥基-6-(3-甲氧基苯基)磺?；?2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃(0.62g)(參見(jiàn)制備20)和1，2-二乙氧基-3，4-二氧代環(huán)丁-1-烯(0.15g)溶于乙醇(10ml)中(該燒瓶裝有氯化鈣干燥管)，并將該混合物加熱回流90分鐘。減壓除去溶劑，然后將殘余物與二氯甲烷共沸，并將粗產(chǎn)物在硅膠上用5∶95甲醇∶二氯甲烷作洗脫劑進(jìn)行色譜，得到(3S，4R)-3，4-二氫-4-(3，4-二氧代-2-乙氧基環(huán)丁-1-烯-1-基)氨基-3-羥基-6-(3-羥基苯基)磺?；?2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃(0.3g)，為黃色固體。1H-NMR(d6-DMSO)(觀察到2個(gè)旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)δ＝10.20(1H，寬)，9.25(0.5H，寬)，9.00(0.5H，寬)，7.75(2H，m)，7.38(2H，m)，7.25(1H，s)，7.00(2H，m)，5.45(0.5H，d)，5.38(0.5H，s)，5.30(0.5H，s)，4.95(1H，d)，4.75(1H，q)，4.60(1H，寬)，1.45(1.5H，t)，1.38(3H，s)，1.29(1.5H，寬)，1.22(3H，s)，0.99(3H，s)ppm.
實(shí)施例3(3S，4R)-4-(3-氰基-2-甲基異硫脲基)-3，4-二氫-3-羥基-6-(3-羥基苯基)磺酰基-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃 將(3S，4R)-4-氨基-3，4-二氫-3-羥基-6-(3-羥基苯基)磺?；?2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃(0.6g)(參見(jiàn)制備20)和N-氰基二硫代亞氨基碳酸二甲酯(0.24g)溶于吡啶(10ml)中(該燒瓶裝有氯化鈣干燥管)，并將該混合物在50-60℃加熱24小時(shí)。減壓除去溶劑，將殘余物在硅膠上用1∶1乙酸乙酯∶二氯甲烷作洗脫劑進(jìn)行色譜，得到粗產(chǎn)物，該粗產(chǎn)物與乙酸乙酯共沸，然后與二氯甲烷共沸，之后用乙醚研制(以除去殘余的吡啶)，得到(3S，4R)-4-(3-氰基-2-甲基異硫脲基)-3，4-二氫-3-羥基-6-(3-羥基苯基)磺酰基-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃(0.276g)，為固體。1H-NMR(d6-DMSO)δ＝10.25(1H，s)，8.50(1H，d)，7.70(1H，d)，7.50(1H，s)，7.30-7.45(2H，m)，7.25(1H，d)，6.98-7.05(2H，m)，5.45(1H，d)，5.40(1H，s)，2.72(3H，s)，1.37(3H，s)，1.25(3H，s)，1.07(3H，s)ppm實(shí)施例4(3S，4R)-3，4-二氫-3-羥基-6-(4-羥基苯基)磺?；?4-(3-羥基噠嗪-6-基)氧-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃 將(3S，4R)-6-(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基苯基)磺?；?3，4-二氫-3，4-環(huán)氧基-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃(0.35g)(參見(jiàn)制備14)和3，6-二羥基噠嗪(0.273g)懸浮于無(wú)水乙醇(3m1)中，加入無(wú)水吡啶(0.065ml)，并將該混合物加熱回流4天。減壓除去溶劑，將殘余物在硅膠上用1∶99甲醇∶乙酸乙酯作洗脫劑進(jìn)行色譜，得到(3S，4R)-3，4-二氫-3-羥基-6-(4-羥基苯基)磺?；?4-(3-羥基噠嗪-6-基)氧-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃(0.155g)，為白色固體，熔點(diǎn)＞200℃。實(shí)測(cè)值C，57.54；H，5.35；N，5.57。C22H22N2O7S，0.20乙酸乙酯理論值C，57.50；H，4.99；N，5.88％。1H-NMR(d6-DMSO)δ＝12.38(1H，s)，7.16(4H，m)，7.25(1H，d)，6.80-7.00(4H，m)，5.80(1H，s)，5.38(1H，s)，1.38(3H，s)，1.30(3H，s)，1.15(3H，s)ppm.
實(shí)施例5(3S，4R)-3，4-二氫-4-(2，3-二氫-2-甲基-3-氧代噠嗪-6-基)氧-3-羥基-6-(4-羥基苯基)磺?；?2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃 將(3S，4R)-6-(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基苯基)磺酰基-3，4-二氫-3，4-環(huán)氧基-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃(1.618g)(參見(jiàn)制備14)和2，3-二氫-2-甲基-3-氧代-6-羥基噠嗪(1.33g)(參見(jiàn)J.Org.Chem，1971，36，3372)懸浮于無(wú)水1，4-二噁烷(15ml)中，加入吡啶(0.275ml)，并將該混合物加熱回流(該燒瓶裝有氯化鈣干燥管)3天。減壓除去溶劑，殘余物在乙酸乙酯和水之間分配。分離有機(jī)相并干燥(無(wú)水硫酸鈉)，減壓除去溶劑，將粗產(chǎn)物在硅膠上用1∶99甲醇∶乙酸乙酯作洗脫劑進(jìn)行色譜，得到(3S，4R)-3，4-二氫-4-(2，3-二氫-2-甲基-3-氧代噠嗪-6-基)氧-3-羥基-6-(4-羥基苯基)磺?；?2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃(0.352g)，為白色固體。實(shí)測(cè)值C，58.13；H，5.00；N，5.70。C23H24N2O7S理論值C，58.46；H，5.12；N，5.93％。1H-NMR(d6-DMSO)δ＝7.65-7.75(4H，m)，7.27(1H，d)，6.82-7.05(4H，m)，5.78(1H，s)，5.36(1H，s)，3.34(3H，s)，1.39(3H，s)，1.30(3H，s)，1.20(3H，s)ppm。
實(shí)施例6
(3S，4R)-3，4-二氫-4-(2，3-二氫-2-乙基-3-氧代噠嗪-6-基)氧-3-羥基-6-(4-羥基苯基)磺?；?2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃 將(3S，4R)-6-(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基苯基)磺?；?3，4-二氫-3，4-環(huán)氧基-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃(1.664g)(參見(jiàn)制備14)和2，3-二氫-2-乙基-3-氧代-6-羥基噠嗪(1.52g)(參見(jiàn)J.Org.Chem，1971，36，3372)懸浮于無(wú)水1，4-二噁烷(15ml)中，加入吡啶(0.282ml)，并將該混合物加熱回流(該燒瓶裝有氯化鈣干燥管)3天。減壓除去溶劑，殘余物在乙酸乙酯和水之間分配。分離有機(jī)相并干燥(無(wú)水硫酸鈉)，減壓除去溶劑，將粗產(chǎn)物在硅膠上用1∶99甲醇∶乙酸乙酯作洗脫劑進(jìn)行色譜，得到(3S，4R)-3，4-二氫-4-(2，3-二氫-2-乙基-3-氧代噠嗪-6-基)氧-3-羥基-6-(4-羥基苯基)磺?；?2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃(0.340g)，為白色固體，熔點(diǎn)為186-188℃。實(shí)測(cè)值C，59.16；H，5.27；N，5.10。C24H26N2O7S，0.10乙酸乙酯的理論值C，59.16；H，5.45；N，5.65％。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.52-7.70(4H，m)，7.16(1H，d)，6.72-6.98(4H，m)，5.72(1H，s)，5.30(1H，s)，4.97(1H，m)，4.80(1H，m)，1.28(3H，s)，1.18(6H，m)，1.08(3H，s)ppm.
實(shí)施例7(3S，4R)-3，4-二氫-4-(2，3-二氫-2-甲基-3-氧代噠嗪-6-基)氧-3-羥基-6-(3-羥基苯基)磺酰基-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃 將(3S，4R)-6-(3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基苯基)磺?；?3，4-二氫-3，4-環(huán)氧基-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃(2.0g)(參見(jiàn)制備15)和2，3-二氫-2-甲基-3-氧代-6-羥基噠嗪(1.5g)(參見(jiàn)J.Org.Chem，1971，36，3372)懸浮于乙醇(30ml)中，加入吡啶(0.31g)，并將該混合物加熱回流(該燒瓶裝有氯化鈣干燥管)100小時(shí)。冷卻后過(guò)濾反應(yīng)物，蒸發(fā)濾液，得到固體，將該固體溶于0.5％甲醇/二氯甲烷中，再次過(guò)濾。再蒸發(fā)濾液，將殘余物在硅膠上以0.5∶99.5至3.75∶96.25甲醇∶二氯甲烷的溶劑梯度洗脫進(jìn)行色譜，得到(3S，4R)-3，4-二氫-4-(2，3-二氫-2-甲基-3-氧代-噠嗪-6-基)氧-3-羥基-6-(3-羥基苯基)磺酰基-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃(1.0g)，為白色固體。實(shí)測(cè)值C，53.20；H，4.79；N，5.22。C23H24N2O7S，0.75二氯甲烷的理論值C，53.00；H，4.79；N，5.10％。1H-NMR(CDCl3)δ＝8.04(1H，s)，7.75-7.85(2H，m)，7.30-7.45(3H，m)，6.90-7.10(4H，m)，5.91(1H，s)，3.72(3H，s)，3.32(1H，s)，1.45(3H，s)，1.40(3H，s)，1.30(3H，s)ppm.
實(shí)施例8(3S，4R)-3，4-二氫-4-(2，3-二氫-2-甲基-3-氧代噠嗪-6-基)氧-3-羥基-6-(2-羥基苯基)磺?；?2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃 將(3S，4R)-6-(2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基苯基)磺酰基-3，4-二氫-3，4-環(huán)氧基-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃(0.5g)(參見(jiàn)制備16)和2，3-二氫-2-甲基-3-氧代-6-羥基噠嗪(0.41g)(參見(jiàn)J.Org.Chem，1971，36，3372)懸浮于無(wú)水1，4-二噁烷(8ml)中，加入吡啶(0.085g)，并將該混合物加熱回流(該燒瓶裝有氯化鈣干燥管)20小時(shí)。減壓除去溶劑，殘余物與二氯甲烷(30ml)一起攪拌并過(guò)濾。蒸發(fā)濾液，將殘余物在硅膠上用1∶1己烷∶乙酸乙酯作洗脫劑進(jìn)行色譜，得到所需產(chǎn)物與環(huán)氧化物原料的混合物。將該混合物再溶于無(wú)水1，4-二噁烷(7ml)中，加入2，3-二氫-2-甲基-3-氧代-6-羥基噠嗪(0.2g)和吡啶(0.08g)，將該反應(yīng)物再加熱回流18小時(shí)。減壓除去溶劑，將殘余物溶于5％甲醇/二氯甲烷中并過(guò)濾。蒸發(fā)濾液，將殘余物在硅膠上用2.5∶97.5甲醇∶二氯甲烷作洗脫劑進(jìn)行色譜，得到(3S，4R)-3，4-二氫-4-(2，3-二氫-2-甲基-3-氧代噠嗪-6-基)氧-3-羥基-6-(2-羥基苯基)磺?；?2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃(0.17g)，為黃色泡沫。實(shí)測(cè)值C，54.19；H，4.85；N，5.21。C23H24N2O7S，0.625二氯甲烷的理論值C，54.06；H，4.73；N，5.34％。1H-NMR(CDCl3)δ＝9.15(1H，s)，7.90(1H，d)，7.75(1H，dd)，7.62(1H，dd)，7.45(1H，m)，6.94-7.10(5H，m)，5.89(1H，s)，3.69(1H，s)，3.48(1H，s)，1.51(3H，s)，1.42(3H，s)，1.25(3H，s)ppm.
實(shí)施例9(3S，4R)-3，4-二氫-4-(1，2-二氫-1-氧代-2H-2，3-二氮雜萘-4-基)氧-3-羥基-6-(4-羥基苯基)磺?；?2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃 將(3S，4S)-6-(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基苯基)磺?；?3，4-二氫-3，4-環(huán)氧基-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃(0.81g)(參見(jiàn)制備14)、鄰苯二甲酰肼(0.88g)、吡啶(0.5ml)和二甘醇(10ml)的混合物在120℃加熱210分鐘。將反應(yīng)混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)萃取液干燥(無(wú)水硫酸鎂)，蒸發(fā)溶劑，將所得膠狀物在硅膠上用180∶20∶1二氯甲烷∶甲醇∶35％氨水溶液作洗脫劑進(jìn)行色譜，得到(3S，4R)-3，4-二氫-4-(1，2-二氫-1-氧代-2H-2，3-二氮雜萘-4-基)氧-3-羥基-6-(4-羥基苯基)磺?；?2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃(0.091g)，為固體。1H-NMR(d6-DMSO)δ＝8.28(1H，d)，7.80-7.95(4H，m)，7.55-7.70(3H，m)，6.95(1H，d)，6.90(1H，d)，6.80(1H，d)，5.41(1H，s)，1.50(3H，s)，1.38(3H，s)，1.28(3H，s)ppm.
實(shí) 施例10(3S，4R)-3，4-二氫-4-(1，2-二氫-2-甲基-1-氧代-2，3-二氮雜萘-4-基)氧-3-羥基-6-(4-羥基苯基)磺?；?2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃 將(3S，4S)-6-(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基苯基)磺?；?3，4-二氫-3，4-環(huán)氧基-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃(0.71g)(參見(jiàn)制備14)、1，2-二氫-4-羥基-2-甲基-1-氧代-2，3-二氮雜萘(0.846g)(參見(jiàn)制備21)、吡啶(0.4ml)和1，4-二噁烷(10ml)的混合物加熱回流4天。減壓除去溶劑，將殘余物溶于乙酸乙酯中，首先用稀檸檬酸水溶液洗滌，然后用鹽水洗滌。將有機(jī)相干燥(無(wú)水硫酸鎂)，除去溶劑，將粗產(chǎn)物在硅膠上以100∶1∶0.15至180∶20∶1二氯甲烷∶甲醇∶35％氨水溶液的溶劑梯度洗脫進(jìn)行色譜，得到(3S，4R)-3，4-二氫-4-(1，2-二氫-2-甲基-1-氧代-2，3-二氮雜萘-4-基)氧-3-羥基-6-(4-羥基苯基)磺酰基-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃(0.12g)，為固體。1H-NMR(CDCl3)δ＝8.40(1H，d)，8.26(1H，s)，7.78-7.95(5H，m)，7.68(2H，d)，6.95(1H，d)，6.90(2H，d)，6.09(1H，s)，3.73(3H，s)，1.60(3H，s)，1.50(3H，s)，1.32(3H，s)ppm.
實(shí)施例11(3S，4R)-3，4-二氫-4-(1，2-二氫-2-氧代-1H-吡啶-4-基)氧-3-羥基-6-(3-羥基苯基)磺?；?2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃 將(3S，4S)-6-(3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基苯基)磺?；?3，4-二氫-3，4-環(huán)氧基-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃(0.70g)(參見(jiàn)制備15)和2，4-二羥基吡啶(0.44g)懸浮于乙醇(15ml)中，加入吡啶(0.15g)，并將該混合物加熱回流(該燒瓶裝有氯化鈣干燥管)5天。減壓除去溶劑，將殘余物與5％甲醇/二氯甲烷一起攪拌，然后過(guò)濾。蒸發(fā)濾液，將殘余物在硅膠上用19∶1二氯甲烷∶甲醇作洗脫劑進(jìn)行色譜，得到(3S，4R)-3，4-二氫-4-(1，2-二氫-2-氧代-1H-吡啶-4-基)氧-3-羥基-6-(3-羥基苯基)磺酰基-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃(0.118g)，為白色泡沫。實(shí)測(cè)值C，60.58；H，5.04；N，2.67。C23H23NO7S，0.30乙醚的理論值C，60.60；H，5.46；N，2.92％。1H-NMR(d6-DMSO)δ＝10.20(1H，寬)，7.71(1H，dd)，7.62(1H，s)，7.30-7.40(2H，m)，7.25(1H，dd)，7.15(1H，d)，6.95-7.05(2H，m)，6.20(1H，s)，6.06(1H，dd)，5.45(1H，s)，5.40(1H，s)，1.38(3H，s)，1.34(3H，s)，1.10(3H，s)ppm。進(jìn)一步洗脫得到(3S，4R)-3，4-二氫-4-(1，2-二氫-2-氧代-4-羥基吡啶-1-基)-3-羥基-6-(3-羥基苯基)磺?；?2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃(0.142g)，為泡沫狀。1H-NMR(d6-DMSO)δ＝10.50(1H，寬)，7.96(1H，d)，7.62-7.72(2H，m)，7.35(1H，m)，7.20(1H，d)，7.10(1H，s)，6.94-7.00(2H，m)，6.65(1H，dd)，6.20(2H，m)，5.50(1H，s)，1.40(3H，s)，1.32(3H，s)，1.15(3H，s)ppm.
實(shí)施例12(3S，4R)-3，4-二氫-4-(1，2-二氫-5，6-二甲基-2-氧代-1H-吡啶-4-基)氧-3-羥基-6-(3-羥基苯基)磺?；?2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃 將(3S，4S)-6-(3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基苯基)磺?；?3，4-二氫-3，4-環(huán)氧基-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃(0.70g)(參見(jiàn)制備15)和2，4-二羥基-5，6-二甲基吡啶(0.42g)(參見(jiàn)制備23)懸浮于乙醇(15ml)中，加入吡啶(0.12g)。將該混合物加熱回流(該燒瓶裝有氯化鈣干燥管)20天。減壓除去溶劑，將殘余物與20％甲醇/二氯甲烷(50ml)一起攪拌，過(guò)濾并蒸發(fā)濾液，得到粗產(chǎn)物，將粗產(chǎn)物在硅膠上以19∶1至9∶1二氯甲烷∶甲醇的溶劑梯度脫劑進(jìn)行色譜，得到(3S，4R)-3，4-二氫-4-(1，2-二氫-5，6-二甲基-2-氧代-1H-吡啶-4-基)氧-3-羥基-6-(3-羥基苯基)磺?；?2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃(0.143g)，為固體。1H-NMR(d6-DMSO)δ＝10.30(1H，s)，6.96-7.85(8H，m)，6.18(1H，s)，5.45(1H，s)，5.36(1H，s)，2.20(3H，s)，1.84(3H，s)，1.38(3H，s)，1.33(3H，s)，1.12(3H，s)ppm.
實(shí)施例13(3S，4R)-3，4-二氫-4-(2，3-二氫-2-甲基-3-氧代噠嗪-6-基)氧-6-(3，4-二羥基苯基)磺酰基-3-羥基-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃 將(3S，4R)-3，4-二氫-4-(2，3-二氫-2-甲基-3-氧代噠嗪-6-基)氧-6-(3，4-二甲氧基苯基)磺酰基-3-羥基-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃(0.50g)(參見(jiàn)制備26)溶于二氯甲烷(12ml)中(在氮?dú)夥障?，加入三溴化硼(在二氯甲烷中的1M溶液，4ml)。在室溫?cái)嚢柙摶旌衔?小時(shí)，形成沉淀。加入水(20ml)和二氯甲烷(15ml)，形成不溶的膠，并傾析出溶劑。然后將膠狀物在硅膠上用1∶9甲醇∶二氯甲烷作洗脫劑進(jìn)行色譜，得到(3S，4R)-3，4-二氫-4-(2，3-二氫-2-甲基-3-氧代噠嗪-6-基)氧-6-(3，4-二羥基苯基)磺酰基-3-羥基-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃(0.33g)，為白色泡沫，然后用乙醚研制該白色泡沫并干燥，得到白色固體。1H-NMR(d6-DMSO)δ＝10.10(1H，s)，9.75(1H，s)，7.75(1H，s)，7.65(1H，m)，7.30(1H，d)，7.15(2H，m)，7.05(1H，d)，6.95(1H，d)，6.85(1H，d)，5.80(1H，s)，5.72(1H，s)，3.60(3H，s)，1.40(3H，s)，1.31(3H，s)，1.15(3H，s)ppm.
下列制備用于說(shuō)明某些前述實(shí)施例所用原料的制備。
制備1丙酸4-溴苯酯將4-溴苯酚(259g)和4-二甲基氨基吡啶(1.5g)溶于二氯甲烷(1000ml)中，將該溶液在冰浴中冷卻，分批加入三乙胺(219g)，保持反應(yīng)溫度低于20℃。然后用1小時(shí)加入丙酰氯(137ml)，在室溫?cái)嚢杷没旌衔?小時(shí)。該混合物用水洗滌，然后用鹽水洗滌，然后干燥(無(wú)水硫酸鎂)，減壓除去溶劑，得到丙酸4-苯酯(344g)，為綠色油。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.43(2H，d)，6.94(2H，d)，2.52(2H，q)，1.20(3H，t)ppm.
制備21-(5-溴-2-羥基苯基)丙-1-酮將丙酸4-溴苯酯(115g)(參見(jiàn)制備1)和氯化鋁(150g)在90℃左右一起加熱15分鐘。該溶液變黑并產(chǎn)生氯化氫氣體。冷卻后，將黑色物質(zhì)小心地加入冰中，形成棕色固體。該混合物用二氯甲烷萃取。分離有機(jī)提取物，用鹽水洗滌，干燥(無(wú)水硫酸鎂)，并減壓除去溶劑，得到1-(5-溴-2-羥基苯基)丙-1-酮(110g)，為黃色固體。1H-NMR(CDCl3)δ＝12.28(1H，s)，7.88(1H，d)，7.55(1H，dd)，6.89(1H，d)，3.02(2H，q)，1.27(3H，t)ppm.
制備36-溴-3，4-二氫-4-氧代-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃將1-(5-溴-2-羥基苯基)丙-1-酮(375g)(參見(jiàn)制備2)溶于無(wú)水甲苯(1700ml)和丙酮(2040ml)的混合物中。加入哌啶(748ml)，并將該溶液加熱回流7天。減壓除去溶劑，將殘余物溶于乙醚中，依次用檸檬酸水溶液(×4)、0.5M氫氧化鈉水溶液(×4)和鹽水(×3)洗滌。分離有機(jī)相，減壓除去溶劑，得到6-溴-3，4-二氫-4-氧代-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃(408g)，為橙色油。實(shí)測(cè)值C，53.59；H，4.84。C12H13BrO2的理論值C，53.55；H，4.87％。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.90(1H，d)，7.50(1H，dd)，6.79(1H，d)，2.70(1H，q)，1.50(3H，s)，1.28(3H，s)，1.17(3H，s)ppm.
制備46-溴-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃將6-溴-3，4-二氫-4-氧代-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃(407g)(參見(jiàn)制備3)溶于乙醇(1500ml)中，在冰浴中冷卻，用20分鐘分批加入硼氫化鈉(61.4g)。在室溫?cái)嚢柙摶旌衔?小時(shí)。減壓除去溶劑，將殘余物溶于乙醚中，該混合物首先用水洗滌，然后用鹽水洗滌。將有機(jī)層干燥(無(wú)水硫酸鎂)并除去溶劑，得到粗品的醇。將該醇溶于甲苯(1000ml)中，加入對(duì)甲苯磺酸(40g)，并將該混合物加熱回流(除去水)2小時(shí)。使溶劑體積減少至約500ml，用碳酸鈉水溶液洗滌該溶液，然后用鹽水洗滌。干燥有機(jī)相(無(wú)水硫酸鎂)并減壓除去溶劑，得到6-溴-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃(350g)，為橙色油。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.10(1H，dd)，6.96(1H，d)，6.59(1H，d)，5.96(1H，s)，1.78(3H，s)，1.35(6H，s)ppm.
制備56-(4-甲氧基苯基)硫代-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃將6-溴-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃(9.637g)(參見(jiàn)制備4)溶于無(wú)水乙醇(200ml)中，然后加入叔丁醇鈉(11.029g)、4-甲氧基苯硫醇(4.9ml)和四二(三苯膦)鈀(0)(0.454g)，在氮?dú)夥障聦⒃摶旌衔锛訜峄亓?8小時(shí)。減壓除去溶劑，將殘余物溶于二氯甲烷中并用水洗滌。將有機(jī)層干燥(無(wú)水硫酸鈉)，減壓除去溶劑，將所得到的粗產(chǎn)物在硅膠上用1∶1己烷∶二氯甲烷作洗脫劑進(jìn)行色譜，得到6-(4-甲氧基苯基)硫代-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃(7.823g)，為黃色油。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.28(2H，d)，7.05(1H，dd)，6.92(1H，d)，6.84(2H，d)，6.70(1H，d)，6.00(1H，s)，3.80(3H，s)，1.81(3H，s)，1.40(6H，s)ppm.
制備66-(3-甲氧基苯基)硫代-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃將6-溴-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃(6.5g)(參見(jiàn)制備4)溶于無(wú)水乙醇(135ml)中，然后加入叔丁醇鈉(7.5g)、3-甲氧基苯硫醇(3.6g)和四二(三苯膦)鈀(0)(0.35g)，在氮?dú)夥障聦⒃摶旌衔锛訜峄亓?8小時(shí)。再加入四二(三苯膦)鈀(0)(0.3g)，并繼續(xù)加熱48小時(shí)。減壓除去溶劑，將殘余物溶于二氯甲烷中并用水洗滌。將有機(jī)層干燥(無(wú)水硫酸鈉)，減壓除去溶劑，將所得到的粗產(chǎn)物在硅膠上用1∶1己烷∶二氯甲烷作洗脫劑進(jìn)行色譜，得到6-(3-甲氧基苯基)硫代-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃(7.2g)，為油狀物。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.05-7.20(3H，m)，6.63-6.78(4H，m)，6.05(1H，s)，3.72(3H，s)，1.83(3H，s)，1.45(6H，s)ppm.
制備76-(2-甲氧基苯基)硫代-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃將6-溴-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃(9.6g)(參見(jiàn)制備4)溶于無(wú)水乙醇(200m1)中，然后加入叔丁醇鈉(11.0g)、2-甲氧基苯硫醇(5.3g)和四二(三苯膦)鈀(0)(0.45g)，在氮?dú)夥障聦⒃摶旌衔锛訜峄亓?4小時(shí)。減壓除去溶劑，將殘余物溶于二氯甲烷中并用水洗滌。將有機(jī)層干燥(無(wú)水硫酸鈉)，減壓除去溶劑，將所得到的粗產(chǎn)物首先在硅膠上用1∶1己烷∶二氯甲烷作洗脫劑進(jìn)行色譜，然后在硅膠上用24∶1己烷∶乙酸乙酯作洗脫劑進(jìn)行色譜，得到6-(2-甲氧基苯基)硫代-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃(8.12g)，為油狀。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.10-7.23(3H，m)，6.76-6.85(4H，m)，6.05(1H，s)，3.90(3H，s)，1.83(3H，s)，1.45(6H，s)ppm.
制備86-(4-羥基苯基)硫代-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃將6-(4-甲氧基苯基)硫代-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃(7.816g)(參見(jiàn)制備5)溶于無(wú)水2，4，6-可力丁(30ml)中，加入無(wú)水碘化鋰(10.04g)，在氮?dú)夥障聦⒃摶旌衔锛訜峄亓?8小時(shí)。然后加入另一份碘化鋰(9.06g)，繼續(xù)加熱72小時(shí)。冷卻后，將該混合物溶于二氯甲烷中并用2N鹽酸水溶液(×3)洗滌。分離有機(jī)層，干燥(無(wú)水硫酸鈉)，減壓除去溶劑，并將殘余物在硅膠上用二氯甲烷作洗脫劑進(jìn)行色譜，得到6-(4-羥基苯基)硫代-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃(5.799g)，為油狀。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.25(2H，d)，7.05(1H，dd)，6.92(1H，d)，6.70-6.80(3H，m)，6.02(1H，s)， 4.92(1H，s)， 1.85(3H，s)， 1.40(6H，s) ppm。
制備96-(3-羥基苯基)硫代-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃將6-(3-甲氧基苯基)硫代-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃(3.5g)(參見(jiàn)制備6)溶于無(wú)水2，4，6-可力丁(15ml)中，加入無(wú)水碘化鋰(3g)，在氮?dú)夥障聦⒃摶旌衔锛訜峄亓?4小時(shí)。冷卻后，將該混合物溶于二氯甲烷中并用2N鹽酸水溶液(×3)洗滌。將有機(jī)層干燥(無(wú)水硫酸鈉)，減壓除去溶劑，并將殘余物在硅膠上以1∶1己烷∶二氯甲烷至二氯甲烷的溶劑梯度洗脫進(jìn)行色譜，得到6-(3-羥基苯基)硫代-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃(2.25g)，為油狀。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.05-7.21(3H，m)，6.75(2H，m)，6.60(2H，m)，6.04(1H，s)，4.60(1H，broad)，1.86(3H，s)，1.45(6H，s)ppm.
制備106-(2-羥基苯基)硫代-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃將6-(2-甲氧基苯基)硫代-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃(3.5g)(參見(jiàn)制備7)溶于無(wú)水2，4，6-可力丁(15ml)中，加入無(wú)水碘化鋰(9.0g)，在150℃加熱該混合物40小時(shí)。冷卻后，將該混合物溶于二氯甲烷中并用2N鹽酸水溶液(×3)洗滌。將有機(jī)層干燥(無(wú)水硫酸鈉)，減壓除去溶劑，并將殘余物在硅膠上用1∶1己烷∶二氯甲烷作洗脫劑進(jìn)行色譜，得到6-(2-羥基苯基)硫代-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃(1.2g)，為油狀。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.50(1H，d)，7.31(1H，t)，7.05(1H，d)，6.90(2H，m)，6.75(1H，d)，6.65(1H，d)，6.55(1H，s)，6.99(1H，s)，1.80(3H，s)，1.37(6H，s)ppm.
制備11
6-(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基苯基)硫代-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃將6-(4-羥基苯基)硫代-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃(5.799g)(參見(jiàn)制備8)溶于無(wú)水二甲基甲酰胺(12ml)中，加入咪唑(2.768g)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯(2.923g)。給燒瓶安裝含氯化鈣的干燥管，將該混合物在40℃攪拌18小時(shí)。然后減壓除去溶劑，將殘余物在碳酸氫鈉水溶液和二氯甲烷之間分配。將有機(jī)層干燥(無(wú)水硫酸鈉)，減壓除去溶劑，并將粗產(chǎn)物在硅膠上用1∶1己烷∶二氯甲烷作洗脫劑進(jìn)行色譜，得到6-(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基苯基)硫代-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃(6.681g)，為油狀。LRMS m/z＝413(m＋1)+。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.20(2H，d)，7.05(1H，dd)，6.95(1H，d)，6.70-6.80(3H，m)，6.02(1H，s)，1.65(3H，s)，1.41(6H，s)，0.97(9H，s)，0.21(6H，s)ppm.
制備126-(3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基苯基)硫代-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃將6-(3-羥基苯基)硫代-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃(2.2g)(參見(jiàn)制備9)溶于無(wú)水二甲基甲酰胺(4ml)中，加入咪唑(1.1g)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯(1.2g)。給燒瓶安裝含氯化鈣的干燥管，將該混合物在40℃攪拌1小時(shí)。加入水，用乙醚萃取該混合物。有機(jī)提取液用碳酸氫鈉水溶液(×2)洗滌，干燥(無(wú)水硫酸鈉)，減壓除去溶劑，并將粗產(chǎn)物在硅膠上用4∶1己烷∶二氯甲烷作洗脫劑進(jìn)行色譜，得到6-(3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基苯基)硫代-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃(2.84g)，為油狀。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.00-7.18(3H，m)，6.74(2H，d)，6.58(2H，m)，6.00(1H，s)，1.80(3H，s)，1.40(6H，s)，0.88(9H，s)，0.10(6H，s)ppm.
制備136-(2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基苯基)硫代-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃將6-(2-羥基苯基)硫代-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃(1.1g)(參見(jiàn)制備10)溶于無(wú)水二甲基甲酰胺(2ml)中，加入咪唑(0.55g)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯(0.61g)。給燒瓶安裝含氯化鈣的干燥管，將該混合物在40℃攪拌90分鐘。加入水，用乙醚萃取該混合物。有機(jī)提取液用碳酸氫鈉水溶液(×2)洗滌，干燥(無(wú)水硫酸鈉)，減壓除去溶劑，并將粗產(chǎn)物在硅膠上用4∶1己烷∶二氯甲烷作洗脫劑進(jìn)行色譜，得到6-(2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基苯基)硫代-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃(1.43g)，為油狀。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.20(1H，dd)，7.00(2H，m)，6.78(4H，m)，6.05(1H，s)，1.83(3H，s)，1.45(6H，s)，1.05(9H，s)，0.28(6H，s)ppm.
制備14(3S，4S)-6-(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基苯基)磺?；?3，4-二氫-3，4-環(huán)氧基-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃將6-(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基苯基)硫代-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃(2.182g)(參見(jiàn)制備11)和[(S，S)-1，2-二(3，5-二叔丁基水楊酸內(nèi)酯氨基)]環(huán)己烷氯化鎂(III)(J.Am.Chem.Soc.，1991，113，7063)(0.25g)溶于二氯甲烷(10ml)中，加入3M次氯酸鈉水溶液(50ml，由4M市售漂白劑制備)。兩相系統(tǒng)劇烈攪拌20小時(shí)，用二氯甲烷(30ml)稀釋?zhuān)缓蠓蛛x兩層。將有機(jī)層干燥(無(wú)水硫酸鈉)，減壓除去溶劑，并將殘余物在硅膠上用二氯甲烷作洗脫劑進(jìn)行色譜，得到(3S，4S)-6-(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基苯基)磺酰基-3，4-二氫-3，4-環(huán)氧基-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃(1.907g)。HPLC證明該產(chǎn)物為單一的對(duì)映體。LRMS m/z＝478(M＋NH4)+。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.90(1H，d)，7.75(3H，m)，6.90(3H，m)，3.70(1H，d)，1.56(3H，s)，1.51(3H，s)，1.26(3H，s)，0.98(9H，s)，0.25(6H，s)ppm.
制備15(3S，4S)-6-(3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基苯基)磺?；?3，4-二氫-3，4-環(huán)氧基-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃將6-(3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基苯基)硫代-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃(21.0g)(參見(jiàn)制備12)、4-苯基吡啶-N-氧化物(2.2g)和[(S，S)-1，2-二(3，5-二叔丁基水楊酸內(nèi)酯氨基)]環(huán)己烷氯化鎂(III)(見(jiàn)J.Am.Chem.Soc.，1991，113，7063)(2.25g)溶于二氯甲烷(120ml)中，加入3M次氯酸鈉水溶液(500ml，由4M市售漂白劑制備)。兩相系統(tǒng)劇烈攪拌24小時(shí)，用二氯甲烷稀釋?zhuān)?jīng)纖維素基濾器過(guò)濾，然后分離兩層。有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥(無(wú)水硫酸鈉)，減壓除去溶劑，并將殘余物在硅膠上用二氯甲烷作洗脫劑進(jìn)行色譜，得到(3S，4S)-6-(3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基苯基)磺?；?3，4-二氫-3，4-環(huán)氧基-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃(23.6g)。HPLC證明該產(chǎn)物為單一的對(duì)映體。LRMS m/z＝461(m＋1)+。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.90(1H，d)，7.78(1H，dd)，7.45(1H，d)，7.35(2H，m)，7.00(1H，dd)，6.88(1H，d)，3.70(1H，s)，1.55(3H，s)，1.50(3H，s)，1.30(3H，s)，0.97(9H，s)，0.21(6H，s)ppm.
制備16(3S，4S)-6-(2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基苯基)磺?；?3，4-二氫-3，4-環(huán)氧基-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃將6-(2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基苯基)硫代-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃(1.4g)(參見(jiàn)制備13)和[(S，S)-1，2-二(3，5-二叔丁基水楊酸內(nèi)酯氨基)]環(huán)己烷氯化鎂(III)(參見(jiàn)J.Am.Chem.Soc.，1991，113，7063)(0.15g)溶于二氯甲烷(7ml)中，加入3M次氯酸鈉水溶液(32ml，由4M市售漂白劑制備)。兩相系統(tǒng)劇烈攪拌24小時(shí)，然后用二氯甲烷稀釋?zhuān)蛛x兩層。將有機(jī)層干燥(無(wú)水硫酸鈉)，減壓除去溶劑，并將殘余物在硅膠上用二氯甲烷作洗脫劑進(jìn)行色譜，得到(3S，4S)-6-(2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基苯基)磺?；?3，4-二氫-3，4-環(huán)氧基-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃(1.2g)。LRMS m/z＝461(m＋1)+。1H-NMR(CDCl3)δ＝8.10(1H，dd)，7.85(1H，d)，7.72(1H，dd)，7.45(1H，t)，7.10(1H，1)，6.82(2H，m)，3.68(1H，s)，1.57(3H，s)，1.50(3H，s)，1.28(3H，s)，0.95(9H，s)，0.30(6H，s)ppm.
制備17(3S，4S)-3，4-二氫-3，4-環(huán)氧基-6-(3-甲氧基苯基)磺?；?2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃將6-(3-甲氧基苯基)硫代-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃(4.2g)(參見(jiàn)制備6)和[(S，S)-1，2-二(3，5-二叔丁基水楊酸內(nèi)酯氨基)]環(huán)己烷氯化鎂(III)(參見(jiàn)J.Am.Chem.Soc.，1991，113，7063)(0.60g)溶于二氯甲烷(30ml)中，加入3M次氯酸鈉水溶液(130ml，由4M市售漂白劑制備)。兩相系統(tǒng)劇烈攪拌24小時(shí)，然后用二氯甲烷稀釋。該混合物經(jīng)纖維素基濾器過(guò)濾，然后分離兩層。將有機(jī)層干燥(無(wú)水硫酸鈉)，減壓除去溶劑，并將殘余物在硅膠上用二氯甲烷作洗脫劑進(jìn)行色譜，得到(3S，4S)-3，4-二氫-3，4-環(huán)氧基-6-(3-甲氧基苯基)磺酰基-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃(2.0g)，為淡黃色泡沫。LRMSm/z＝361(m＋1)+。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.90(1H，d)，7.78(1H，dd)，7.40-7.50(3H，m)，7.08(1H，dd)，6.89(1H，d)，3.85(3H，s)，3.72(1H，s)，1.55(3H，s)，1.50(3H，s)，1.27(3H，s)ppm.
制備18(3S，4R)-4-氨基-3，4-二氫-3-羥基-6-(3-甲氧基苯基)磺?；?2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃將(3S，4S)-3，4-二氫-3，4-環(huán)氧基-6-(3-甲氧基苯基)磺酰基-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃(2.0g)(參見(jiàn)制備17)溶于乙醇(15ml)中，加入35％氨水溶液(10ml)。在50℃加熱該混合物48小時(shí)，然后再加入氨溶液(5ml)，并再加熱8小時(shí)。減壓除去溶劑，將殘余物在硅膠上用5∶95甲醇∶二氯甲烷作洗脫劑進(jìn)行色譜，得到(3S，4R)-4-氨基-3，4-二氫-3-羥基-6-(3-甲氧基苯基)磺?；?2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃(1.9g)，為泡沫狀。實(shí)測(cè)值C，58.65；H，5.77；N，3.29。C19H23NO5S，0.22二氯甲烷的理論值C，58.28；H，5.96；N，3.53％。1H-NMR(CDCl3)δ＝8.00(1H，s)，7.70(1H，dd)，7.38-7.52(3H，m)，7.08(1H，dd)，6.85(1H，d)，3.90(1H，s)，3.85(3H，s)，2.60(1H，寬)，1.55(2H，寬)，1.49(3H，s)，1.30(3H，s)，1.01(3H，s)ppm.
制備19(3S，4R)-4-(2-氯嘧啶-4-基)氨基-3，4-二氫-3-羥基-6-(3-甲氧基苯基)磺?；?2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃和(3S，4R)-4-(4-氯嘧啶-2-基)氨基-3，4-二氫-3-羥基-6-(3-甲氧基苯基)磺?；?2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃將(3S，4R)-4-氨基-3，4-二氫-3-羥基-6-(3-甲氧基苯基)磺酰基-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃(0.95g)(參見(jiàn)制備18)溶于無(wú)水1，4-二噁烷(10ml)中，加入2，4-二氯嘧啶(0.45g)和二異丙基乙胺(0.39g)，將該混合物加熱回流25小時(shí)。減壓除去溶劑，將殘余物與二氯甲烷共沸，然后在硅膠上用4∶1二氯甲烷∶乙酸乙酯作洗脫劑進(jìn)行色譜，首先得到(3S，4R)-4-(4-氯嘧啶-2-基)氨基-3，4-二氫-3-羥基-6-(3-甲氧基苯基)磺?；?2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃(0.25g)，為泡沫狀。LRMSm/z＝490(m)+。1H-NMR(CDCl3)δ＝8.01(1H，d)，7.80(1H，dd)，7.38-7.50(4H，m)，7.05(1H，dd)，6.90(1H，dd)，6.80(1H，寬)，5.75(1H，寬)，5.47(1H，d)，4.95(1H，寬)，3.80(1H，s)，1.50(3H，s)，1.45(3H，s)，1.13(3H，s)ppm。再用1∶1二氯甲烷∶乙酸乙酯洗脫，得到(3S，4R)-4-(2-氯嘧啶-4-基)氨基-3，4-二氫-3-羥基-6-(3-甲氧基苯基)磺?；?2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃(0.64g)，為白色固體，熔點(diǎn)為228-230℃。LRMS m/z＝490(m)+。1H-NMR(CDCl3)δ8.07(1H，d)，7.85(1H，s)，7.70(1H，dd)，7.35-7.45(3H，m)，7.08(1H，dd)，6.90(1H，dd)，6.61(1H，dd)，5.79(1H，d)，5.50(1H，寬)，4.65(1H，寬)，3.85(3H，s)，1.50(3H，s)，1.40(3H，s)，1.15(3H，s)ppm。
制備20(3S，4R)-4-氨基-3，4-二氫-3-羥基-6-(3-羥基苯基)磺?；?2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃將(3S，4S)-6-(3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基苯基)磺?；?3，4-二氫-3，4-環(huán)氧基-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃(2.2g)(參見(jiàn)制備15)溶于乙醇(25ml)中，加入35％氨水溶液(25ml)。在40-50℃加熱該混合物24小時(shí)。減壓除去溶劑，將殘余物在硅膠上用7.5∶92.5甲醇∶二氯甲烷作洗脫劑進(jìn)行色譜，得到(3S，4R)-4-氨基-3，4-二氫-3-羥基-6-(3-羥基苯基)磺?；?2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃(1.42g)，為泡沫狀。實(shí)測(cè)值C，54.39；H，5.22；N，3.19。C18H21NO5S，0.50二氯甲烷的理論值C，54.75；H，5.46；N，3.45％。1H-NMR(CDCl3)δ＝8.07(1H，s)，7.70(1H，dd)，7.50(1H，s)，7.41(1H，d)，7.30(1H，d)，6.99(1H，dd)，6.81(1H，d)，3.99(1H，s)，3.50(2H，寬)，1.48(3H，s)，1.28(3H，s)，1.00(3H，s)ppm.
制備211，2-二氫-4-羥基-2-甲基-1-氧代-2，3-二氮雜萘將鄰苯二甲酸酐(7.4g)溶于熱的乙酸(50ml)中，加入甲基肼(2.7ml)的水(50ml)溶液。將該混合物加熱回流15分鐘，放冷過(guò)夜。過(guò)濾出所形成的沉淀，用水洗滌，在65℃減壓干燥，得到1，2-二氫-4-羥基-2-甲基-1-氧代-2，3-二氮雜萘(7.6g)，為白色固體，熔點(diǎn)243-244℃。1H-NMR(CD3OD)δ＝8.28(1H，m)，8.05(1H，m)，7.85(2H，m)，4.87(1H，s)，3.66(3H，s)ppm。
制備221，2-二氫-4-羥基-1-甲基-2-氧代吡啶將2，4-二羥基吡啶(3.0g)溶于2N氫氧化鈉水溶液(30ml)中，用90分鐘滴加硫酸二甲酯(3.7g)。在室溫?cái)嚢柙摶旌衔镞^(guò)夜，用濃鹽酸酸化，減壓除去溶劑，殘余物在5％甲醇/二氯甲烷中攪拌并過(guò)濾。蒸發(fā)濾液，粗產(chǎn)物在硅膠上用7∶93甲醇∶二氯甲烷作洗脫劑進(jìn)行色譜，得到1，2-二氫-4-羥基-1-甲基-2-氧代吡啶(0.77g)，為黃色固體，熔點(diǎn)165-169℃。實(shí)測(cè)值C，57.28；H，5.47；N，10.89。C6H7NO2的理論值C，57.59；H，5.64；N，11.19％。1H-NMR(d6-DMSO)δ＝10.50(1H，d)，7.50(1H，d)，5.82(1H，dd)，5.55(1H，d)，3.30(3H，s)ppm.
制備232，4-二羥基-5，6-二甲基吡啶將5，6-二甲基-4-羥基-2-氧代-2H-吡喃(11.92g)(參見(jiàn)J.C.S.P.Perkin Trans.1，1980，2272)溶于1，4-二噁烷(80ml)中，加入35％氨溶液(40ml)的水溶液，并將該混合物加熱回流90分鐘。將該溶液放冷過(guò)夜，濾出沉淀，在90℃減壓干燥24小時(shí)，得到2，4-二羥基-5，6-二甲基吡啶(3.47g)，為白色固體。1H-NMR(d6-DMSO)δ＝10.75(1H，寬)，5.42(1H，s)，2.09(3H，s)，1.78(3H，s)ppm.
制備246-(3，4-二甲氧基苯基)硫代-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃將6-溴-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃(7.4g)(參見(jiàn)制備4)溶于無(wú)水乙醇(150ml)中，加入叔丁醇鈉(8.5g)、3，4-二甲氧基苯硫醇(5g)和四二(三苯膦)鈀(0)(0.5g)，在氮?dú)夥障聦⒃摶旌衔锛訜峄亓?4小時(shí)。再加入-份四二(三苯膦)鈀(0)(0.5g)，并繼續(xù)加熱24小時(shí)。減壓除去該溶劑，將殘余物溶于二氯甲烷中并用水洗滌。將有機(jī)層干燥(無(wú)水硫酸鈉)，減壓除去該溶劑，將所得到的粗產(chǎn)物在硅膠上用1∶4己烷∶二氯甲烷作洗脫劑進(jìn)行色譜，得到6-(3，4-二甲氧基苯基)硫代-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃(7.4g)，為黃色油。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.20(1H，dd)，6.85-7.00(3H，m)，6.80(1H，d)，6.72(1H，d).6.03(1H，s)，3.85(3H，s)，3.80(3H，s)，1.85(3H，s)，1.41(6H，s)ppm.
制備25(3S，4S)-3，4-二氫-6-(3，4-二甲氧基苯基)磺?；?3，4-環(huán)氧基-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃將6-(3，4-二甲氧基苯基)硫代-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃(3.1g)(參見(jiàn)制備24)、4-苯基吡啶-N-氧化物(0.4g)和[(S，S)-1，2-二(3，5-二叔丁基水楊酸內(nèi)酯氨基)]環(huán)己烷氯化鎂(III)(參見(jiàn)J.Am.Chem.Soc.，1991，113，7063)(0.4g)溶于二氯甲烷(35m1)中，加入3M次氯酸鈉水溶液(100ml，由4M市售漂白劑制備)。兩相系統(tǒng)劇烈攪拌24小時(shí)，用二氯甲烷稀釋?zhuān)缓蠓蛛x兩層。將有機(jī)層干燥(無(wú)水硫酸鈉)，減壓除去溶劑，并將殘余物在硅膠上用19∶1二氯甲烷∶乙酸乙酯作洗脫劑進(jìn)行色譜，得到(3S，4S)-3，4-二氫-6-(3，4-二甲氧基苯基)磺?；?3，4-環(huán)氧基-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃(3.0g)，為黃色泡沫。LRMSm/z＝408(m＋NH4)+。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.89(1H，d)，7.75(1H，dd)，7.53(1H，dd)，7.35(1H，d)，6.80-7.00(2H，m)，3.92(6H，s)，3.71(1H，s)，1.59(3H，s)，1.52(3H，s)，1.29(3H，s)ppm.
制備26(3S，4R)-3，4-二氫-4-(2，3-二氫-2-甲基-3-氧代噠嗪-6-基)氧-6-(3，4-二甲氧基苯基)磺酰基-3-羥基-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃將(3S，4R)-3，4-二氫-6-(3，4-二甲氧基苯基)磺酰基-3，4-環(huán)氧基-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃(3.0g)(參見(jiàn)制備25)和2，3-二氫-2-甲基-3-氧代-6-羥基噠嗪(2.0g)(參見(jiàn)J.Org.Chem，1971，36，3372)懸浮于無(wú)水1，4-二噁烷(30ml)中，加入吡啶(0.61g)，并將該混合物加熱回流(該燒瓶裝有氯化鈣干燥管)2天。減壓除去溶劑，殘余物與5％甲醇/二氯甲烷一起攪拌并過(guò)濾。蒸發(fā)濾液，將粗產(chǎn)物在硅膠上用2.5∶97.5甲醇∶二氯甲烷作洗脫劑進(jìn)行色譜，得到(3S，4R)-3，4-二氫-4-(2，3-二氫-2-甲基-3-氧代噠嗪-6-基)氧-6-(3，4-二甲氧基苯基)磺?；?3-羥基-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃(1.7g)，為黃色泡沫。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.90(1H，d)，7.75(1H，dd)，7.52(1H，dd)，7.35(1H，s)，7.10(2H，m)，6.90(2H，m)，5.90(1H，s)，3.92(3H，s)，3.90(3H，s)，3.70(3H，s)，1.50(3H，s)，1.40(3H，s)，1.25(3H，s)ppm.
制備276-溴-3，4-二氫-4-氧代-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃(制備3化合物的另一途徑)a)1-(5-溴-2-羥基苯基)丙-1-酮在室溫、用5分鐘向攪拌著的三氯化鋁(2.5kg)在二氯甲烷(5000ml)中的混合物中加入丙酰氯(864g)。將該混合物在室溫?cái)嚢?5分鐘，然后用15分鐘加入4-溴茴香醚(875g)在二氯甲烷(1000ml)中的溶液。將反應(yīng)物加熱回流6小時(shí)，然后冷卻，并在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。
通過(guò)用40分鐘緩緩倒入冰(11kg)中終止該反應(yīng)。將該混合物攪拌30分鐘，分離各層。水層進(jìn)一步用二氯甲烷(2×1000ml)萃取，合并的有機(jī)提取物用水(2×2000ml)洗滌。通過(guò)在大氣壓下蒸餾除去有機(jī)層三分之二的溶劑。緩緩加入甲醇(3750ml)，同時(shí)繼續(xù)蒸餾。繼續(xù)蒸餾至釜溫達(dá)64℃，頂部溫度達(dá)62℃。然后在此溫度下向該溶液中加入水(270ml)，將反應(yīng)物冷卻至沉淀出白色固體。當(dāng)反應(yīng)混合物冷卻至20℃時(shí)，再緩緩加入水(270ml)，在約10℃保持2小時(shí)該混合物形成顆粒。
濾出固體，在墊上用甲醇∶水(6∶1體積比)略微洗滌，然后在50℃減壓干燥，得到標(biāo)題化合物(960g)。b)6-溴-3，4-二氫-4-氧代-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃id="d203"> 向攪拌著的部分(a)產(chǎn)物(1.46kg)在丙酮(7300ml)和二甲苯(6570ml)中的溶液中加入哌啶(3.04kg)，并將反應(yīng)物加熱回流5天。
將反應(yīng)冷卻，并依次用水(2×3000ml)、2N鹽酸水溶液(2×5000ml)(冰冷卻的)、2N氫氧化鈉水溶液(3000ml)和水(2×3000ml)洗滌。
將有機(jī)層減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物(1.46kg)，為棕色油。
藥理學(xué)數(shù)據(jù)選擇典型的前述實(shí)施例的化合物通過(guò)下列方法進(jìn)行平滑肌松弛活性實(shí)驗(yàn)，該方法包括如說(shuō)明書(shū)第18和19頁(yè)所述測(cè)定電刺激豚鼠氣管環(huán)標(biāo)本的體外松弛。
所得結(jié)果示于下表中，其中測(cè)定了相對(duì)于對(duì)照可引起膽堿能收縮最大抑制的化合物的最小劑量1。
權(quán)利要求
1.下式化合物或其可藥用鹽 其中X是O、S或NH；R和R1各自獨(dú)立地選自H和C1-C4烷基或者一起表示C2-C6亞烷基；R2是H或C1-C4烷基；R3是(a)含1或2個(gè)N雜原子的6元雜環(huán)，所述環(huán)通過(guò)環(huán)碳原子與X相連，任選地苯并稠合和任選地被下列基團(tuán)取代，包括苯并稠合部分C1-C6烷基、羥基、-OR5、鹵素、-S(O)mR5、氧代、氨基、-NHR5、-N(R5)2、氰基、-CO2R5、-CONH2、-CONHR5或-CON(R5)2，條件是R3不是N-(C1-C6烷基)吡啶酮基(b)當(dāng)X是NH時(shí)，為下式基團(tuán) ；或(c)當(dāng)X是NH時(shí)，為下式基團(tuán) R4是被羥基取代的苯基，并且該苯基任選地被1或2個(gè)各自獨(dú)立地選自羥基、C1-C6烷基、-OR5、鹵素、氰基和硝基的取代基進(jìn)一步取代；R5是C1-C6烷基；R6是-OR5、-NHR5、-N(R5)2、-SR5或-NHR9；R7是氰基；R8是-OR5、-NHR5、-N(R5)2或-NHR9；R9是任選地被C1-C6烷基、羥基、-OR5、鹵素、氰基或硝基取代的苯基；和m是0、1或2。
2.如權(quán)利要求1的化合物，其中X是O或NH；R、R1和R2各自為C1-C4烷基；R3是(a)含1或2個(gè)N雜原子的6元雜環(huán)，所述環(huán)任選地苯并稠合和任選地被下列基團(tuán)取代，包括苯并稠合部分C1-C4烷基、羥基、鹵素或氧代，(b)為下式基團(tuán)- 或(c)為下式基團(tuán)- R4是被1個(gè)或2個(gè)羥基取代的苯基；R6是-SR5；R8是-OR5；并且R5和R7如權(quán)利要求1所定義。
3.如權(quán)利要求2的化合物，其中X是O；R、R1和R2各自為甲基；R3是1，2-二氫-2-氧代-1H-吡啶-4-基、1，2-二氫-5，6-二甲基-2-氧代-1H-吡啶-4-基、3-羥基噠嗪-6-基、2，3-二氫-2-甲基-3-氧代噠嗪-6-基、2，3-二氫-2-乙基-3-氧代噠嗪-6-基、1，2-二氫-1-氧代-2H-2，3-二氮雜萘-4-基、1，2-二氫-2-甲基-1-氧代-2，3-二氮雜萘-4-基、2-氯嘧啶-4-基、3，4-二氧代-2-乙氧基環(huán)丁-1-烯-1-基或3-氰基-2-甲基異硫脲基；并且R4是2-羥基苯基、3-羥基苯基、4-羥基苯基或3，4-二羥基苯基。
4.如權(quán)利要求3的化合物，其中R3是1，2-二氫-2-氧代-1H-吡啶-4-基或2，3-二氫-2-甲基-3-氧代噠嗪-6-基；并且R4是3-羥基苯基或4-羥基苯基。
5.下式的前述任一權(quán)利要求所要求的化合物- 其中X、R、R1、R2、R3和R4如前述任一權(quán)利要求所定義。
6.如權(quán)利要求1的化合物，選自3，4-二氫-4-(2，3-二氫-2-甲基-3-氧代噠嗪-6-基)氧-3-羥基-6-(3-羥基苯基)磺?；?2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃和3，4-二氫-4-(2，3-二氫-2-甲基-3-氧代噠嗪-6-基)氧-3-羥基-6-(4-羥基苯基)磺?；?2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃或其可藥用鹽或其(3S，4R)-立體異構(gòu)形式。
7.藥物組合物，該組合物含有前述任一權(quán)利要求所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽以及可藥用稀釋劑或載體。
8.用作藥物的如權(quán)利要求1-6和7中任何一項(xiàng)分別要求的式(I)化合物或其可藥用鹽或其組合物。
9.如權(quán)利要求1-6和7中任何一項(xiàng)分別要求的式(I)化合物或其可藥用鹽或其組合物用于制備治療或預(yù)防性治療與變音和/或平滑肌能動(dòng)性有關(guān)的疾病的藥物的用途。
10.如權(quán)利要求9的用途，其中所述疾病是慢性阻塞呼吸道疾病、哮喘、尿失禁、應(yīng)激性腸綜合征、憩室疾病、食管弛緩不能或高血壓。
11.治療或預(yù)防與變音和/或平滑肌能動(dòng)性有關(guān)的人體疾病的方法，該方法包括用有效量的如權(quán)利要求1-6和7中任何一項(xiàng)分別要求的式(I)化合物或其可藥用鹽或其組合物治療所述的人。
12.如權(quán)利要求11的方法，其中所述疾病是慢性阻塞呼吸道疾病、哮喘、尿失禁、應(yīng)激性腸綜合征、憩室疾病、食管弛緩不能或高血壓。
13.下式化合物- 其中R10是由保護(hù)羥基取代的苯基，并且任選地被1或2個(gè)各自獨(dú)立地選自保護(hù)羥基、羥基、C1-C6烷基、-OR5、鹵素、氰基和硝基的取代基進(jìn)一步取代；R10b是被三(C1-C4烷基)甲硅烷氧基取代的苯基，并且它任選地被1或2個(gè)各自獨(dú)立地選自三(C1-C4烷基)甲硅烷氧基、羥基、C1-C6烷基、-OR5、鹵素、氰基和硝基的取代基進(jìn)一步取代，并且X、R、R1、R2、R3、R4和R5如權(quán)利要求1所定義。
14.如權(quán)利要求1 3的式(VIA)化合物，其中R10b中所定義的三(C1-C4烷基)甲硅烷氧基是叔丁基二甲基甲硅烷氧基，或者如權(quán)利要求13的式(II)化合物，其中R10中所定義的保護(hù)羥基是C1-C4烷氧基或三(C1-C4烷基)甲硅烷氧基，并且優(yōu)選甲氧基或叔丁基二甲基甲硅烷氧基。
15.下式化合物或其可藥用鹽的制備方法- 其中X是O、S或NH；R和R1各自獨(dú)立地選自H和C1-C4烷基或者一起表示C2-C6亞烷基；R2是H或C1-C4烷基；R3是(a)含1或2個(gè)N雜原子的6元雜環(huán)，所述環(huán)通過(guò)環(huán)碳原子與X相連，任選地苯并稠合和任選地被下列基團(tuán)取代(包括苯并稠合部分)C1-C6烷基、羥基、-OR5、鹵素、-S(O)mR5、氧代、氨基、-NHR5、-N(R5)2、氰基、-CO2R5、-CONH2、-CONHR5或-CON(R5)2，條件是R3不是N-(C1-C6烷基)吡啶酮基；(b)當(dāng)X是NH時(shí)，為下式基團(tuán) (c)當(dāng)X是NH時(shí)，為下式基團(tuán) R4是被羥基取代的苯基，并且該苯基任選地被1或2個(gè)各自獨(dú)立地選自羥基、C1-C6烷基、-OR5、鹵素、氰基和硝基的取代基進(jìn)一步取代；R5是C1-C6烷基；R6是-OR5、-NHR5、-N(R5)2、-SR5或-NHR9；R7是氰基R8是-OR5、-NHR5、-N(R5)2或-NHR9；R9是任選地被C1-C6烷基、羥基、-OR5、鹵素、氰基或硝基取代的苯基；和m是0、1或2，該方法包括(i)將下式化合物脫保護(hù)- 其中R10是由保護(hù)羥基取代的苯基，并且任選地被1或2個(gè)各自獨(dú)立地選自保護(hù)羥基、羥基、C1-C6烷基、-OR5、鹵素、氰基和硝基的取代基進(jìn)一步取代，X、R、R1、R2、R3和R5如上述該權(quán)利要求對(duì)式(I)化合物所定義；(ii)為了制備其中R3如上述該權(quán)利要求對(duì)式(I)化合物的R3所定義的(a)，X、R、R1、R2和R4如上述該權(quán)利要求對(duì)式(I)化合物所定義的式(I)化合物，將下式化合物- 其中R、R1、R2和R4如上述該權(quán)利要求對(duì)式(I)化合物所定義，在堿存在下與下式化合物或者(如果合適)與其互變異構(gòu)體反應(yīng)-R3XH或者與下式化合物的堿鹽進(jìn)行反應(yīng)-R3XH其中X如上述該權(quán)利要求對(duì)式(I)化合物所定義，并且R3如上述對(duì)該方法(ii)所定義(iii)為了制備其中R3如上述該權(quán)利要求對(duì)式(I)化合物的R3所定義的(a)，X、R、R1、R2和R4如上述該權(quán)利要求對(duì)式(I)化合物所定義的式(I)化合物，將下式化合物- 其中R10b是被三(C1-C4烷基)甲硅烷氧基取代的苯基，并且它任選地被1或2個(gè)各自獨(dú)立地選自三(C1-C4烷基)甲硅烷氧基、羥基、C1-C6烷基、-OR5、鹵素、氰基和硝基的取代基進(jìn)-步取代，并且R、R1、R2和R5如上述該權(quán)利要求對(duì)式(I)化合物所定義，在堿存在下與下式化合物或者(如果合適)與其互變異構(gòu)體反應(yīng)-R3XH或者與下式化合物的堿鹽進(jìn)行反應(yīng)-R3XH其中X如上述該權(quán)利要求對(duì)式(I)化合物所定義，并且R3如上述對(duì)該方法(iii)所定義；(iv)為了制備其中X是NH、R3是下式基團(tuán)- 并且R、R1、R2、R4、R5和R7如上述該權(quán)利要求對(duì)式(I)化合物所定義的式(I)化合物，將下式化合物- 其中R、R1、R2和R4如上述該權(quán)利要求對(duì)式(I)化合物所定義，與下式化合物反應(yīng)-(R3S)2C＝NR7其中R5和R7如上述該權(quán)利要求對(duì)式(I)化合物所定義；(v)為了制備其中X是NH、R3是下式基團(tuán)- R6是-OR5、-NHR5、-N(R5)2或-NHR9，并且R、R1、R2、R4、R5、R7和R9如上述該權(quán)利要求對(duì)式(I)化合物所定義的式(I)化合物，將其中X、R、R1、R2、R3、R4、R5和R7如上述該權(quán)利要求對(duì)制備式(I)化合物的方法(iv)所定義的式(I)化合物與式R5OH化合物的堿鹽、或者與式R5NH2、(R5)2NH或R9NH2化合物或(如果合適)其堿鹽(其中R5和R9如上述該權(quán)利要求對(duì)式(I)化合物所定義)反應(yīng)；(vi)為了制備其中X是NH、R3是含有1或2個(gè)N雜原子的6-元雜環(huán)(該雜環(huán)任選地如上述該權(quán)利要求對(duì)式(I)化合物的R3所定義的(a)被取代)，并且R、R1、R2和R4如上述該權(quán)利要求對(duì)式(I)化合物所定義的式(I)化合物，將其中R、R1、R2和R4如上述該權(quán)利要求對(duì)式(VII)化合物所定義的式(VII)化合物與含有1或2個(gè)N雜原子的6-元雜環(huán)化合物(該雜環(huán)化合物任選地在環(huán)碳原子上被離去基團(tuán)取代，并且任選地如上述對(duì)該方法(vi)的R3所定義被進(jìn)一取代)反應(yīng)；或者(vii)為了制備其中X是NH、R3是下式基團(tuán)- 并且R、R1、R2、R4和R8如上述該權(quán)利要求對(duì)式(I)化合物所定義的式(I)化合物，將其中R、R1、R2和R4如上述該權(quán)利要求對(duì)式(VH)化合物所定義的式(VII)化合物與下式化合物反應(yīng)- 其中Z是離去基團(tuán)，并且R8如上述該權(quán)利要求對(duì)式(I)化合物所定義在進(jìn)行任何所述方法(i)至(vii)之后，任選地將式(I)化合物轉(zhuǎn)化為其可藥用鹽。
16.如權(quán)利要求15(i)的方法，其中R10中所定義的保護(hù)羥基是C1-C4烷氧基或三(C1-C4烷基)甲硅烷氧基和優(yōu)選甲氧基或叔丁基二甲基甲硅烷氧基。
17.如權(quán)利要求15(iii)的方法，其中R10b中所定義的三(C1-C4烷基)甲硅烷氧基是叔丁基二甲基甲硅烷氧基。
18.如權(quán)利要求15(ii)或15(iii)的方法，該方法是在堿存在下用下式化合物或其互變異構(gòu)體進(jìn)行-R3XH。
19.如權(quán)利要求18的方法，其中所述堿是吡啶或三乙胺。
20.如權(quán)利要求15的方法，其中X是O或NHR、R1和R2各自為C1-C4烷基；R3是(a)含1或2個(gè)N雜原子的6元雜環(huán)，所述環(huán)任選地苯并稠合和任選地被下列基團(tuán)取代，包括苯并稠合部分C1-C4烷基、羥基、鹵素或氧代，(b)為下式基團(tuán)- 或(c)為下式基團(tuán)- R4是被1個(gè)或2個(gè)羥基取代的苯基；R6是-SR5；R8是-OR5；并且R5和R7如權(quán)利要求15所定義。
21.如權(quán)利要求20的方法，其中X是O；R、R1和R2各自為甲基；R3是1，2-二氫-2-氧代-1H-吡啶-4-基、1，2-二氫-5，6-二甲基-2-氧代-1H-吡啶-4-基、3-羥基噠嗪-6-基、2，3-二氫-2-甲基-3-氧代噠嗪-6-基、2，3-二氫-2-乙基-3-氧代噠嗪-6-基、1，2-二氫-1-氧代-2H-2，3-二氮雜萘-4-基、1，2-二氫-2-甲基-1-氧代-2，3-二氮雜萘-4-基、2-氯嘧啶-4-基、3，4-二氧代-2-乙氧基環(huán)丁-1-烯-1-基或3-氰基-2-甲基異硫脲基；并且R4是2-羥基苯基、3-羥基苯基、4-羥基苯基或3，4-二羥基苯基。
22.如權(quán)利要求21的方法，其中R3是1，2-二氫-2-氧代-1H-吡啶-4-基或2，3-二氫-2-甲基-3-氧代噠嗪-6-基；并且R4是3-羥基苯基或4-羥基苯基。
23.如權(quán)利要求15-22中任何一項(xiàng)所要求的方法，該方法用于制備下式化合物- 其中X、R、R1、R2、R3和R4如權(quán)利要求15-22中任何一項(xiàng)所定義。
24.如權(quán)利要求15-19中任何一項(xiàng)的方法，該方法用于制備選自下列的化合物3，4-二氫-4-(2，3-二氫-2-甲基-3-氧代噠嗪-6-基)氧-3-羥基-6-(3-羥基苯基)磺?；?2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃和3，4-二氫-4-(2，3-二氫-2-甲基-3-氧代噠嗪-6-基)氧-3-羥基-6-(4-羥基苯基)磺酰基-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃或其可藥用鹽或任何其(3S，4R)-立體異構(gòu)形式。
25.藥物組合物的制備方法，該方法包括將按照前述權(quán)利要求15-24中任何一項(xiàng)的方法所制備的式(I)化合物或其可藥用鹽與可藥用稀釋劑或載體一起混合。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)化合物及其可藥用鹽，其中X是O、S或NH；R和R
文檔編號(hào)A61K31/352GK1128536SQ94192981
公開(kāi)日1996年8月7日 申請(qǐng)日期1994年7月18日 優(yōu)先權(quán)日1993年8月4日
發(fā)明者A·R·麥肯齊, S·M·莫納漢 申請(qǐng)人:輝瑞研究及發(fā)展公司