專利名稱：用于制備抗組胺哌啶衍生物的新中間體的制作方法
本申請是1993年10月27日遞交的系列號為08/144,084專利申請的部分繼續(xù)申請，而系列號為08/144,084的專利申請是1993年6月25日遞交的系列號為08/082,693專利申請的部分繼續(xù)申請。
本發(fā)明涉及用于制備某些可用作抗組胺劑，抗變態(tài)反應(yīng)劑和支氣管擴張劑的哌啶衍生物的新中間體〔美國專利4,254,129，1981年3月3日；美國專利4,254,130，1981年3月3日；美國專利4,285,958，1981年4月25日和美國專利4,550,116，1985年10月29日〕。
這些抗組胺哌啶衍生物可用下式描述 其中
W代表—C(＝O)—或—CH(OH)—；R1代表氫或羥基；R2代表氫；R1和R2一起在帶有R1和R2的碳原子之間形成第二個鍵；n是整數(shù)1—5；m是整數(shù)0或1；R3代表—COOH或—COO烷基，其中烷基部分具有1—6個碳原子，是直鏈或支鏈的；每個A是氫或羥基；及其藥物上可接受的鹽和各個光學(xué)異構(gòu)體，條件是當(dāng)R1和R2一起在帶有R1和R2的碳原子之間形成第二個鍵時或當(dāng)R1代表羥基時，m是整數(shù)0。
本發(fā)明提供用于制備某些式(I)的抗組胺哌啶衍生物的新中間體 其中W代表—C(＝O)—或—CH(OH)—；
R1代表氫或羥基；R2代表氫；R1和R2一起在帶有R1和R2的碳原子之間形成第二個鍵；n是整數(shù)1—5；m是整數(shù)0或1；R3代表—COOH或—COO烷基，其中烷基部分具有1—6個碳原子，是直鏈或支鏈的；每個A是氫或羥基；條件是當(dāng)R1和R2一起在帶有R1和R2的碳原子之間形成第二個鍵時或當(dāng)R1代表羥基時，m是整數(shù)0。
這些新中間體用下式描述 其中A是氫或羥基；R5是H，—CH2OD(其中D是氫，乙酸根或苯甲酸根)，—CHO，Br，Cl，I，CN，—COOH，—COO烷基或—CONR6R7，其中烷基部分具有1—6個碳原子，是直鏈或支鏈的，R6和R7各自獨立地為H，C1—C6烷基，C1—C6烷氧基或R6和R7與氮原子一起形成吡咯烷，哌啶或嗎啉，條件是R6和R7不能同時代表C1—C6烷氧基。 其中A是氫或羥基；R5是H，Br，Cl，I，CN，—COOH，—COO烷基或—CONR6R7，其中烷基部分具有1—6個碳原子，是直鏈或支鏈的，R6和R7各自獨立地為H，C1—C6烷基，C1—C6烷氧基或R6和R7與氮原子一起形成吡咯烷，哌啶或嗎啉，條件是R6和R7不能同時代表C1—C6烷氧基。 其中A是氫或羥基；R5是H，Br，Cl，I，CN，—COOH，—COO烷基或—CONR6R7，其中烷基部分具有1—6個碳原子，是直鏈或支鏈的，R6和R7各自獨立地為H，C1—C6烷基，C1—C6烷氧基或R6和R7與氮原子一起形成吡咯烷，哌啶或嗎啉，條件是R6和R7不能同時代表C1—C6烷氧基。
其中Hal是Cl，Br或I；n是整數(shù)1—5；A是氫或羥基；R5是H，—CH2OD(其中D是氫，乙酸根或苯甲酸根)，—CHO，Br，Cl，I，CN，—COOH或—CONR6R7，其中R6和R7各自獨立地為H，C1—C6烷基，C1—C6烷氧基或R6和R7與氮原子一起形成吡咯烷，哌啶或嗎啉，條件是R6和R7不能同時代表C1—C6烷氧基。 其中Hal是Cl，Br或I；n是整數(shù)1—5；A是氫或羥基；R5是H，Br，Cl，I，CN，—COOH，—COO烷基或—CONR6R7，其中烷基部分具有1—6個碳原子，是直鏈或支鏈的，R6和R7各自獨立地為H，C1—C6烷基，C1—C6烷氧基或R6和R7與氮原子一起形成吡咯烷，哌啶或嗎啉，條件是R6和R7不能同時代表C1—C6烷氧基。 其中Hal是Cl，Br，或I；n是整數(shù)1—5；A是氫或羥基；R5是H，Br，Cl，I，CN，—COOH，—COO烷基或—CONR6R7，其中烷基部分具有1—6個碳原子，是直鏈或支鏈的，R6和R7各自獨立地為H，C1—C6烷基，C1—C6烷氧基或R6和R7與氮原子一起形成吡咯烷，哌啶或嗎啉，條件是R6和R7不能同時代表C1—C6烷氧基。 其中Hal是Cl，Br或I；n是整數(shù)1—5；A是氫或羥基。 其中A是氫或羥基。 其中Hal是Cl，Br或I；n是整數(shù)1—5；A是氫或羥基；R5是H，—CH2OD(其中D是氫，乙酸根或苯甲酸根)，—CHO，Br，Cl，I，CN，—COOH，—COO烷基或—CONR6R7，其中烷基部分具有1—6個碳原子，是直鏈或支鏈的，R6和R7各自獨立地為H，C1—C6烷基，C1—C6烷氧基或R6和R7與氮原子一起形成吡咯烷，哌啶或嗎啉，條件是R6和R7不能同時代表C1—C6烷氧基；及其各個光學(xué)異構(gòu)體。 其中W代表—C(＝O)—或—CH(OH)—；R1代表氫或羥基；R2代表氫；或
R1和R2一起在帶有R1和R2的碳原子之間形成第二個鍵；n是整數(shù)1—5；m是整數(shù)0或1；R5是H，Br，Cl，I，CN或—CONR6R7，其中R6和R7各自獨立地為H，C1—C6烷基，C1—C6烷氧基或R6和R7與氮原子一起形成吡咯烷，哌啶或嗎啉，條件是R6和R7不能同時代表C1—C6烷氧基；A是氫或羥基；及其藥物上可接受的鹽和各個光學(xué)異構(gòu)體，條件是當(dāng)R1和R2一起在帶有R1和R2的碳原子之間形成第二個鍵時或當(dāng)R2代表羥基時，m為整數(shù)0。
此外，本發(fā)明提供用于制備下式的抗組胺哌啶衍生物的新方法 其中W代表—C(＝O)—或—CH(OH)—；R1代表氫或羥基；R2代表氫；
R1和R2一起在帶有R1和R2的碳原子之間形成第二個鍵；n是整數(shù)1—5；m是整數(shù)0或1；R3代表—COOH或—COO烷基，其中烷基部分具有1—6個碳原子，是直鏈或支鏈的；每個A是氫或羥基；及其藥物上可接受的鹽和各個光學(xué)異構(gòu)體，條件是當(dāng)R1和R2一起在帶有R1和R2的碳原子之間形成第二個鍵時或當(dāng)R1代表羥基時，m是整數(shù)0，該方法包括下列步驟(a)使下式的枯烯化合物 其中A如上所定義，與下式的ω—鹵代化合物 其中B是鹵原子或羥基，Hal代表Cl，Br或I，n如上所定義，在適宜的路易斯酸存在下反應(yīng)，生成ω—鹵代枯酮化合物；(b)使ω—鹵代枯酮化合物與適宜的鹵化劑反應(yīng)，得到ω—鹵代—鹵代枯酮化合物；(c)使ω—鹵代—鹵代枯酮化合物與適宜的氰化劑反應(yīng)，得到ω—鹵代—氰基枯酮化合物；
(d)使ω—鹵代—氰基枯酮化合物與適宜的直鏈或支鏈C1—C6醇在適宜的無水酸存在下反應(yīng)，得到ω′—鹵代—α′—酮基—α，α—二甲基苯基乙酸亞氨酸酯化合物；(e)使ω′—鹵代—α′—酮基—α，α—二甲基苯基乙酸亞氨酸酯化合物與水反應(yīng)，得到ω′—鹵代—α′—酮基—α，α—二甲基苯基乙酸酯化合物；(f)使ω′—鹵代—α′—酮基—α，α—二甲基苯基乙酸酯化合物與下式的哌啶化合物 其中R1，R2和m如上所定義，在適宜的非親核堿存在下反應(yīng)，生成式(I)的ω′—哌啶—α′—酮基—α，α—二甲基苯基衍生物，其中R3是COO烷基和W是—C(＝O)—；(g)選擇性水解式(I)的ω′—哌啶—α′—酮基—α，α—二甲基苯基衍生物(其中R3是COO烷基和W是—C(＝O)—)，得到式(I)的ω′—哌啶—α′—羥基—α，α—二甲基苯基衍生物，其中R3是COOH和W是—C(＝O)—；(h)選擇性地使式(I)的ω′—哌啶—α′—酮基—α，α—二甲基苯基衍生物(其中R3是—COO烷基和W是—C(＝O)—)或式(I)的ω′—哌啶—α′—酮基—α，α—二甲基苯基衍生物(其中R3是COOH和W是—C(＝O)—)與適宜的還原劑反應(yīng)，得到式(I)的ω′—哌啶—α′—羥基—α，α—二甲基苯基衍生物，其中R3是COOH和W是—CH(OH)—或式(I)的ω′—哌啶—α′—羥基—α，α—二甲基苯基衍生物，其中R3是—COO烷基和W是—CH(OH)—；和(i)選擇性地使式(I)的ω′—哌啶—α′—羥基—α，α—二甲基苯基衍生物(其中R3是—COOH和W是—CH(OH)—)或式(I)適宜的ω′—哌啶—α′—酮基—α，α—二甲基苯基衍生物(其中R3是—COOH和W是—C(＝O)—)與適宜的直鏈或支鏈C1—C6醇在適宜的酸存在下反應(yīng)，得到式(I)的ω′—哌啶—α′—羥基—α，α—二甲基苯基衍生物，其中R3是—COO烷基和W是—CH(OH)—或式(I)的ω′—哌啶—α′—酮基—α，α—二甲基苯基衍生物，其中R3是—COO烷基和W是—C(＝O)—；和(j)選擇性地使式(I)的ω′—哌啶—α′—酮基—α，α—二甲基苯基衍生物(其中R3是—COOH和W是—C(＝O)—)，式(I)的ω′—哌啶—α′—酮基—α，α—二甲基苯基衍生物(其中R3是—COO烷基和W是—C(＝O)—)，式(I)的ω′—哌啶—α′—羥基—α，α—二甲基苯基衍生物(其中R3是—COOH和W是—CH(OH)—)或式(I)的ω′—哌啶—α′—羥基—α，α—二甲基苯基衍生物(其中R3是—COO烷基和W是—CH(OH)—)與適宜的去保護試劑反應(yīng)，條件是存在于步驟(a)—(i)中所述化合物中的每個羥基可選擇性的被保護或不被保護。
此外，本發(fā)明提供用于制備下式的抗組胺哌啶衍生物的新方法 其中W代表—C(＝O)—或—CH(OH)—；R1代表氫或羥基；R2代表氫；R1和R2一起在帶有R1和R2的碳原子之間形成第二個鍵；n是整數(shù)1—5；m是整數(shù)0或1；R3代表—COOH或—COO烷基，其中烷基部分具有1—6個碳原子，是直鏈或支鏈的；每個A是氫或羥基；及其藥物上可接受的鹽和各個光學(xué)異構(gòu)體，條件是當(dāng)R1和R2一起在帶有R1和R2的碳原子之間形成第二個鍵時或當(dāng)R1代表羥基時，m是整數(shù)0，該方法包括下列步驟(a)使ω—鹵代—鹵代枯酮化合物與二氧化碳在電化學(xué)還原條件下反應(yīng)，得到ω′—鹵代—α′—酮基—α，α—二甲基苯基乙酸化合物；(b)使ω′—鹵代—α′—酮基—α，α—二甲基苯基乙酸化合物與適宜的直鏈或支鏈C1—C6醇在適宜的無水酸存在下反應(yīng)，得到ω′—鹵代—α′—酮基—α，α—二甲基苯基乙酸酯化合物；(c)使ω′—鹵代—α′—酮基—α，α—二甲基苯基乙酸酯化合物與下式的哌啶化合物 其中R1，R2和m如上所定義，在適宜的非親核堿存在下反應(yīng)，得到式(I)的ω′—哌啶—α′—酮基—α，α—二甲基苯基衍生物，其中R3是COO烷基，W是—C(＝O)—；(d)選擇性水解式(I)的ω′—哌啶—α′—酮基—α，α—二甲基苯基衍生物，其中R3是COO烷基和W是—C(＝O)—，得到式(I)的ω′—哌啶—α′—酮基—α，α—二甲基苯基衍生物，其中R3是COOH和W是—C(＝O)—；(e)選擇性地使式(I)的ω′—哌啶—α′—酮基—α，α—二甲基苯基衍生物(其中R3是COO烷基和W是—C(＝O)—)或式(I)的ω′—哌啶—α′—酮基—α，α—二甲基苯基衍生物(其中R3是COOH和W是—C(＝O)—)與適宜的還原劑反應(yīng)，得到式(I)的ω′—哌啶—α′—羥基—α，α—二甲基苯基衍生物，其中R3是—COOH和W是—CH(OH)—或式(I)的ω′—哌啶—α′—羥基—α，α—二甲基苯基衍生物，其中R3是—COO烷基和W是—CH(OH)—；和(f)選擇性地使式(I)的ω′—哌啶—α′—羥基—α，α—二甲基苯基衍生物(其中R3是—COOH和W是—CH(OH)—)或式(I)適宜的ω′—哌啶—α′—酮基—α，α—二甲基苯基衍生物(其中R3是—COOH和W是—C(＝O)—)與適宜的直鏈或支鏈C1—C6醇在適宜的酸存在下反應(yīng)，得到式(I)的ω′—哌啶—α′—羥基—α，α—二甲基苯基衍生物，其中R3是—COO烷基和W是—CH(OH)—或式(I)的ω′—哌啶—α′—酮基—α，α—二甲基苯基衍生物，其中R3是—COO烷基和W是—C(＝O)—；和(g)選擇性地使式(I)的ω′—哌啶—α′—酮基—α，α—二甲基苯基衍生物(其中R3是—COOH和W是—C(＝O)—)，式(I)的ω′—哌啶—α′—酮基—α，α—二甲基苯基衍生物(其中R3是—COO烷基和W是—C(＝O)—)，式(I)的ω′—哌啶—α′—羥基—α，α—二甲基苯基衍生物(其中R3是—COOH和W是—CH(OH)—)或式(I)的ω′—哌啶—α′—羥基—α，α—二甲基苯基衍生物(其中R3是—COO烷基和W是—CH(OH)—)與適宜的去保護試劑反應(yīng)，條件是存在于步驟(a)—(f)中所述化合物中的每個羥基可選擇性的被保護或不被保護。
此外，本發(fā)明提供用于制備下式的抗組胺哌啶衍生物的新方法 其中W代表—C(＝O)—或—CH(OH)—；R1代表氫或羥基；R2代表氫；R1和R2一起在帶有R1和R2的碳原子之間形成第二個鍵；n是整數(shù)1—5；m是整數(shù)0或1；R3代表—COOH或—COO烷基，其中烷基部分具有1—6個碳原子，是直鏈或支鏈的；每個A是氫或羥基；及其藥物上可接受的鹽和各個光學(xué)異構(gòu)體，條件是當(dāng)R1和R2一起在帶有R1和R2的碳原子之間形成第二個鍵時或當(dāng)R1代表羥基時，m是整數(shù)0，該方法包括下列步驟(a)使下式的枯烯化合物 其中A如上所定義，與下列結(jié)構(gòu)的適宜的環(huán)丙基化合物 其中B是鹵原子或羥基，在適宜的路易斯酸存在下反應(yīng)，生成環(huán)丙基枯酮化合物；(b)使環(huán)丙基枯酮化合物與適宜的鹵化劑反應(yīng)，得到環(huán)丙基鹵代枯酮化合物；(c)使環(huán)丙基鹵代枯酮化合物與二氧化碳在電化學(xué)還原條件下反應(yīng)，得到環(huán)丙基酮基—α，α—二甲基苯基乙酸化合物；(d)使環(huán)丙基酮基—α，α—二甲基苯基乙酸化合物與適宜的直鏈或支鏈C1—C6醇在適宜的無水酸存在下反應(yīng)，得到ω′—鹵代—α′—酮基—α，α—二甲基苯基乙酸酯化合物；(e)使ω′—鹵代—α′—酮基—α，α—二甲基苯基乙酸酯化合物與下式的哌啶化合物 其中R1，R2和m如上所定義，在適宜的非親核堿存在下反應(yīng)，生成式(I)的ω′—哌啶—α′—酮基—α，α—二甲基苯基衍生物，其中R3是COO烷基和W是—C(＝O)—；(f)選擇性水解式(I)的ω′—哌啶—α′—酮基—α，α—二甲基苯基衍生物(其中R3是COO烷基和W是—C(＝O)—)，得到式(I)的ω′—哌啶—α′—羥基—α，α—二甲基苯基衍生物，其中R3是COOH和W是—C(＝O)—；(g)選擇性地使式(I)的ω′—哌啶—α′—酮基—α，α—二甲基苯基衍生物(其中R3是COO烷基和W是—C(＝O)—)或式(I)的ω′—哌啶—α′—酮基—α，α—二甲基苯基衍生物(其中R3是COOH和W是—C(＝O)—)與適宜的還原劑反應(yīng)，得到式(I)的ω′—哌啶—α′—羥基—α，α—二甲基苯基衍生物，其中R3是COOH和W是—CH(OH)—或式(I)的ω′—哌啶—α′—羥基—α，α—二甲基苯基衍生物，其中R3是—COO烷基和W是—CH(OH)—；和(h)選擇性地使式(I)的ω′—哌啶—α′—羥基—α，α—二甲基苯基衍生物(其中R3是COOH和W是—CH(OH)—)或式(I)適宜的ω′—哌啶—α′—酮基—α，α—二甲基苯基衍生物(其中R3是—COOH和W是—C(＝O)—)與適宜的直鏈或支鏈C1—C6醇在適宜的酸存在下反應(yīng)，得到式(I)的ω′—哌啶—α′—羥基—α，α—二甲基苯基衍生物，其中R3是—COO烷基和W是—CH(OH)—或式(I)的ω′—哌啶—α′—酮基—α，α—二甲基苯基衍生物，其中R3是—COO烷基和W是—C(＝O)—；和(i)選擇性地使式(I)的ω′—哌啶—α′—酮基—α，α—二甲基苯基衍生物(其中R3是—COOH和W是—C(＝O)—)，式(I)的ω′—哌啶—α′—酮基—α，α—二甲基苯基衍生物(其中R3是—COO烷基和W是—C(＝O)—)，式(I)的ω′—哌啶—α′—羥基—α，α—二甲基苯基衍生物(其中R3是—COOH和W是—CH(OH)—)或式(I)的ω′—哌啶—α′—羥基—α，α—二甲基苯基衍生物(其中R3是—COO烷基和W是—CH(OH)—)與適宜的去保護試劑反應(yīng)，條件是存在于步驟(a)—(h)中所述化合物中的每個羥基可選擇性的被保護或不被保護。
本發(fā)明的另一實施方案涉及一種制備下式的哌啶衍生物的新方法 其中W代表—C(＝O)—或—CH(OH)—；R1代表氫或羥基；R2代表氫；R1和R2一起在帶有R1和R2的碳原子之間形成第二個鍵；n是整數(shù)1—5；m是整數(shù)0或1；R3代表—COOH或—COO烷基，其中烷基部分具有1—6個碳原子，是直鏈或支鏈的；每個A是氫或羥基；及其藥物上可接受的鹽和各個光學(xué)異構(gòu)體，條件是當(dāng)R1和R2一起在帶有R1和R2的碳原子之間形成第二個鍵時或當(dāng)R1代表羥基時，m是整數(shù)0，該方法包括下列步驟(a)使下式的α，α—二甲基苯基乙酰胺化合物 其中A如上所定義，R6和R7各自獨立地為H，C1—C6烷基，C1—C6烷氧基或R6和R7與氮原子一起形成吡咯烷，哌啶或嗎啉，條件是R6和R7不能同時代表C1—C6烷氧基；與下式的ω—鹵代化合物 其中B是鹵原子或羥基，Hal代表Cl，Br或I和n如上所定義，在適宜的路易斯酸存在下反應(yīng)，生成ω′—鹵代—α′—酮基—α，α—二甲基苯基乙酰胺化合物；(b)使ω′—鹵代—α′—酮基—α，α—二甲基苯基乙酰胺化合物與下式的哌啶化合物
其中R1，R2和m如上所定義，在適宜的非親核堿存在下反應(yīng)，生成式(XI)的ω′—哌啶—α′—酮基—α，α—二甲基苯基衍生物，其中R5是—CONR6R7，其中R6和R7如上所定義；(c)選擇性水解式(XI)的ω′—哌啶—α′—酮基—α，α—二甲基苯基衍生物(其中R5是—CONR6R7，其中R6和R7如上所定義)，得到式(I)的ω′—哌啶—α′—酮基—α，α—二甲基苯基衍生物，其中R3是COOH和W是—C(＝O)—；(d)選擇性地使式(I)的ω′—哌啶—α′—酮基—α，α—二甲基苯基衍生物(其中R3是COOH和W是—C(＝O)—)與適宜的還原劑反應(yīng)，得到式(I)的ω′—哌啶—α′—羥基—α，α—二甲基苯基衍生物，其中R3是COOH和W是—CH(OH)—；和(e)選擇性地使式(I)的ω′—哌啶—α′—羥基—α，α—二甲基苯基衍生物(其中R3是COOH和W是—CH(OH)—)或式(I)適宜的ω′—哌啶—α′—酮基—α，α—二甲基苯基衍生物(其中R3是—COOH和W是—C(＝O)—)與適宜的直鏈或支鏈C1—C6醇在適宜的酸存在下反應(yīng)，得到式(I)的ω′—哌啶—α′—羥基—α，α—二甲基苯基衍生物，其中R3是—COO烷基和W是—CH(OH)—或式(I)的ω′—哌啶—α′—酮基—α，α—二甲基苯基衍生物，其中R3是—COO烷基和W是—C(＝O)—；和(f)選擇性地使式(I)的ω′—哌啶—α′—酮基—α，α—二甲基苯基衍生物(其中R3是—COOH和W是—C(＝O)—)，式(I)的ω′—哌啶—α′—酮基—α，α—二甲基苯基衍生物(其中R3是—COO烷基和W是—C(＝O)—)，式(I)的ω′—哌啶—α′—羥基—α，α—二甲基苯基衍生物(其中R3是—COOH和W是—CH(OH)—)或式(I)的ω′—哌啶—α′—羥基—α，α—二甲基苯基衍生物(其中R3是—COO烷基和W是—CH(OH)—)與適宜的去保護試劑反應(yīng)，條件是存在于步驟(a)—(e)中所述化合物中的每個羥基可選擇性的被保護或不被保護。
本發(fā)明的另一實施方案涉及一種制備下式的哌啶衍生物的新方法 其中W代表—C(＝O)—或—CH(OH)—；R1代表氫或羥基；R2代表氫；R1和R2一起在帶有R1和R2的碳原子之間形成第二個鍵；n是整數(shù)1—5；m是整數(shù)0或1；
R3代表—COOH或—COO烷基，其中烷基部分具有1—6個碳原子，是直鏈或支鏈的；每個A是氫或羥基；及其藥物上可接受的鹽和各個光學(xué)異構(gòu)體，條件是當(dāng)R1和R2一起在帶有R1和R2的碳原子之間形成第二個鍵時或當(dāng)R1代表羥基時，m是整數(shù)0，該方法包括下列步驟(a)使下式的甲苯化合物 其中A如上所定義，與下式的ω—鹵代化合物 其中B是鹵原子或羥基，Hal代表Cl，Br或I和n如上所定義，在適宜的路易斯酸存在下反應(yīng)，生成ω′—鹵代—甲苯基酮化合物；(b)使ω′—鹵代—甲苯基酮化合物與適宜的堿反應(yīng)，得到環(huán)丙基—甲苯基酮化合物；(c)使環(huán)丙基—甲苯基酮化合物與適宜的鹵化劑反應(yīng)，得到環(huán)丙基—鹵代甲苯基酮化合物；(d)使環(huán)丙基—鹵代甲苯基酮化合物與適宜的氰化劑反應(yīng)，得到環(huán)丙基—氰基甲苯基酮化合物；
(e)使環(huán)丙基—氰基甲苯基酮化合物與適宜的甲基化劑反應(yīng)，得到環(huán)丙基—氰基枯酮化合物；(f)使環(huán)丙基—氰基枯酮化合物與適宜的堿反應(yīng)，得到環(huán)丙基酮基—α，α—二甲基苯基乙酰胺；(g)使環(huán)丙基酮基—α，α—二甲基苯基乙酰胺與適宜的直鏈或支鏈C1—C6醇在適宜的無水酸存在下反應(yīng)，得到ω′—鹵代—α′—酮基—α，α—二甲基苯基乙酸酯化合物；(h)使ω′—鹵代—α′—酮基—α，α—二甲基苯基乙酸酯化合物與下式的哌啶化合物 其中R1，R2和m如上所定義，在適宜的非親核堿存在下反應(yīng)，得到ω′—哌啶—α′—酮基—α，α—二甲基苯基衍生物；(i)選擇性水解ω′—哌啶—α′—酮基—α，α—二甲基苯基衍生物，得到式(I)的ω′—哌啶—α′—酮基—α，α—二甲基苯基衍生物，其中R3是COOH和W是—C(＝O)—；(j)選擇性地使式(I)的ω′—哌啶—α′—酮基—α，α—二甲基苯基衍生物(其中R3是COOH和W是—C(＝O)—)與適宜的還原劑反應(yīng)，得到式(I)的ω′—哌啶—α′—羥基—α，α—二甲基苯基衍生物，其中R3是—COOH和W是—CH(OH)—；和
(k)選擇性地使式(I)的ω′—哌啶—α′—羥基—α，α—二甲基苯基衍生物(其中R3是—COOH和W是—CH(OH)—)或式(I)適宜的ω′—哌啶—α′—酮基—α，α—二甲基苯基衍生物(其中R3是—COOH和W是—C(＝O)—)與適宜的直鏈或支鏈C1—C6醇在適宜的酸存在下反應(yīng)，得到式(I)的ω′—哌啶—α′—羥基—α，α—二甲基苯基衍生物，其中R3是—COO烷基和W是—CH(OH)—或式(II)的ω′—哌啶—α′—酮基—α，α—二甲基苯基衍生物，其中R3是—COO烷基和W是—C(＝O)—；和(l)選擇性地使式(II)的ω′—哌啶—α′—酮基—α，α—二甲基苯基衍生物(其中R3是—COOH和W是—C(＝O)—)，式(II)的ω′—哌啶—α′—酮基—α，α—二甲基苯基衍生物(其中R3是—COO烷基和W是—C(＝O)—)，式(I)的ω′—哌啶—α′—羥基—α，α—二甲基苯基衍生物(其中R3是—COOH和W是—CH(OH)—)或式(I)的ω′—哌啶—α′—羥基—α，α—二甲基苯基衍生物(其中R3是—COO烷基和W是—CH(OH)—)與適宜的去保護試劑反應(yīng)，條件是存在于步驟(a)—(k)中所述化合物中的每個羥基可選擇性的被保護或不被保護。
本發(fā)明的另一實施方案涉及一種制備下式的哌啶衍生物的新方法
其中W代表—C(＝O)—或—CH(OH)—；R1代表氫或羥基；R2代表氫；R1和R2一起在帶有R1和R2的碳原子之間形成第二個鍵；n是整數(shù)1—5；m是整數(shù)0或1；R3代表—COOH或—COO烷基，其中烷基部分具有1—6個碳原子，是直鏈或支鏈的；每個A是氫或羥基；及其藥物上可接受的鹽和各個光學(xué)異構(gòu)體，條件是當(dāng)R1和R2一起在帶有R1和R2的碳原子之間形成第二個鍵時或當(dāng)R1代表羥基時，m是整數(shù)0，該方法包括下列步驟(a)使下式的苯基乙酸酯化合物 其中A如上所定義，與下式的ω—鹵代化合物
其中B是鹵原子或羥基，Hal代表Cl，Br或I和n如上所定義，在適宜的路易斯酸存在下反應(yīng)，生成ω′—鹵代—α′—酮基—苯基乙酸酯化合物；(b)使ω′—鹵代—α′—酮基—苯基乙酸酯化合物與適宜的甲基化劑在適宜的堿存在下反應(yīng)，得到環(huán)丙基酮基—α，α—二甲基苯基乙酸酯；(c)經(jīng)蒸餾和/或重結(jié)晶純化環(huán)丙基酮基—α，α—二甲基苯基乙酸酯；(d)使環(huán)丙基酮基—α，α—二甲基苯基乙酸酯與適宜的直鏈或支鏈C1—C6醇在適宜的無水酸存在下反應(yīng)，得到ω′—鹵代—α′—酮基—α，α—二甲基苯基乙酸酯化合物；(e)使ω′—鹵代—α′—酮基—α，α—二甲基苯基乙酸酯化合物與下式的哌啶化合物 其中R1，R2和m如上所定義，在適宜的非親核堿存在下反應(yīng)，得到式(I)的ω′—哌啶—α′—酮基—α，α—二甲基苯基衍生物，其中R3是—COO烷基和W是—C(＝O)—；(f)選擇性水解式(I)的ω′—哌啶—α′—酮基—α，α—二甲基苯基衍生物(其中R3是—COO烷基和W是—C(＝O)—)，得到式(I)的ω′—哌啶—α′—酮基—α，α—二甲基苯基衍生物，其中R3是COOH和W是—C(＝O)—；(g)選擇性地使式(I)的ω′—哌啶—α′—酮基—α，α—二甲基苯基衍生物(其中R3是COOH和W是—C(＝O)—)與適宜的還原劑反應(yīng)，得到式(I)的ω′—哌啶—α′—羥基—α，α—二甲基苯基衍生物，其中R3是—COOH和W是—CH(OH)—；和(h)選擇性地使式(I)的ω′—哌啶—α′—羥基—α，α—二甲基苯基衍生物(其中R3是—COOH和W是—CH(OH)—)或式(I)適宜的ω′—哌啶—α′—酮基—α，α—二甲基苯基衍生物(其中R3是—COOH和W是—C(＝O)—)與適宜的直鏈或支鏈C1—C6醇在適宜的酸存在下反應(yīng)，得到式(I)的ω′—哌啶—α′—羥基—α，α—二甲基苯基衍生物，其中R3是—COO烷基和W是—CH(OH)—或式(I)的ω′—哌啶—α′—酮基—α，α—二甲基苯基衍生物，其中R3是—COO烷基和W是—C(＝O)—；和(i)選擇性地使式(I)的ω′—哌啶—α′—酮基—α，α—二甲基苯基衍生物(其中R3是—COOH和W是—C(＝O)—)，式(I)的ω′—哌啶—α′—酮基—α，α—二甲基苯基衍生物(其中R3是—COO烷基和W是—C(＝O)—)，式(I)的ω′—哌啶—α′—羥基—α，α—二甲基苯基衍生物(其中R3是—COOH和W是—CH(OH)—)或式(I)的ω′—哌啶—α′—羥基—α，α—二甲基苯基衍生物(其中R3是—COO烷基和W是—CH(OH)—)與適宜的去保護試劑反應(yīng)，條件是存在于步驟(a)—(h)中所述化合物中的每個羥基可選擇性的被保護或不被保護。
(g)選擇性地使式(I)的ω′—哌啶—α′—酮基—α，α—二甲基苯基衍生物(其中R3是—COOH和W是—C(＝O)—)與適宜的還原劑反應(yīng)，得到式(I)的ω′—哌啶—α′—羥基—α，α—二甲基苯基衍生物，其中R3是—COOH和W是—CH(OH)—；和(h)選擇性地使式(I)的ω′—哌啶—α′—羥基—α，α—二甲基苯基衍生物(其中R3是—COOH和W是—CH(OH)—)或式(I)適宜的ω′—哌啶—α′—酮基—α，α—二甲基苯基衍生物(其中R3是—COOH和W是—C(＝O)—)與適宜的直鏈或支鏈C1—C6醇在適宜的酸存在下反應(yīng)，得到式(I)的ω′—哌啶—α′—羥基—α，α—二甲基苯基衍生物，其中R3是—COO烷基和W是—CH(OH)—或式(I)的ω′—哌啶—α′—酮基—α，α—二甲基苯基衍生物，其中R3是—COO烷基和W是—C(＝O)—；和(i)選擇性地使式(I)的ω′—哌啶—α′—酮基—α，α—二甲基苯基衍生物(其中R3是—COOH和W是—C(＝O)—)，式(I)的ω′—哌啶—α′—酮基—α，α—二甲基苯基衍生物(其中R3是—COO烷基和W是—C(＝O)—)，式(I)的ω′—哌啶—α′—羥基—α，α—二甲基苯基衍生物(其中R3是—COOH和W是—CH(OH)—)或式(I)的ω′—哌啶—α′—羥基—α，α—二甲基苯基衍生物(其中R3是—COO烷基和W是—CH(OH)—)與適宜的去保護試劑反應(yīng)，條件是存在于步驟(a)—(h)中所述化合物中的每個羥基可選擇性的被保護或不被保護。
本文所用的術(shù)語″C1—C6烷基″或″烷基″是指具有1—6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，新戊基和正己基。術(shù)語″C1—C6烷氧基″是指具有1—6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，例如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，異丙氧基，正丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基，正戊氧基，新戊氧基和正己氧基。術(shù)語″Hal″或″鹵代″是指鹵原子，包括Cl，Br或I。
式(IX)的哌啶衍生物可形成藥物上可接受的鹽。本發(fā)明化合物的藥物上可接受的酸加成鹽是無機酸或有機酸的鹽。適宜的無機酸例如為鹽酸，氫溴酸，硫酸和磷酸。適宜的有機酸包括羧酸如乙酸，丙酸，乙醇酸，乳酸，丙酮酸，丙二酸，琥珀酸，富馬酸，酒石酸，檸檬酸，環(huán)己烷氨基磺酸，抗壞血酸，馬來酸，羥基馬來酸，和二羥基馬來酸，苯甲酸，苯乙酸，4—氮基苯甲酸，4—羥基苯甲酸，鄰氨基苯甲酸，肉桂酸，水楊酸，4—氨基水楊酸，2—苯氧基苯甲酸，2—乙氧基苯甲酸，和扁桃酸；磺酸如甲磺酸，乙磺酸和β—羥基乙磺酸。上式化合物與無機或有機堿形成的無毒鹽也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)，例如包括堿金屬如鈉，鉀和鋰，堿土金屬如鈣和鎂，IIIA族的輕金屬如鋁，有機胺如伯胺，仲胺或叔胺，例如環(huán)己胺，乙胺，吡啶，甲基氨基乙醇和哌嗪的鹽。用常規(guī)方法，例如用適宜的酸或堿處理式(I)的哌啶衍生物制備鹽。
式(II)，式(III)，式(IV)，式(V)，式(VI)和式(VII)的新中間體(其中R5為氫)可以按流程A所述制備。在流程A中，除非另外指明，所有取代基如前所定義。
流程A 流程A提供了用于制備式(II)，式(III)和式(IV)的新中間體(其中R5為氫)的各種一般性合成方法。
在步驟a中，將結(jié)構(gòu)(1)的適宜的甲苯衍生物甲基化，得到相應(yīng)的結(jié)構(gòu)(2)的乙基苯衍生物。
例如，使結(jié)構(gòu)(1)的適宜的甲苯衍生物與稍微摩爾過量的適宜的甲基化劑如碘代甲烷，氯代甲烷或溴代甲烷在適宜的非親核堿如叔丁醇鉀或氫化鈉存在下反應(yīng)。該反應(yīng)通常在適宜的有機溶劑如二甘醇二甲醚，叔丁基甲基醚或二氯甲烷中，在-78℃至室溫的溫度范圍下進行30分鐘至24小時。相應(yīng)的結(jié)構(gòu)(2)的乙基苯衍生物可用本領(lǐng)域已知的萃取方法從反應(yīng)區(qū)回收并可經(jīng)蒸餾純化。
在步驟b中，如前面步驟a中所述，但使用至少2摩爾當(dāng)量的甲基化劑，將結(jié)構(gòu)(2)的適宜的乙基苯衍生物甲基化，得到相應(yīng)的結(jié)構(gòu)(3)的枯烯衍生物。
在步驟c中，如前面步驟a中所述，但使用至少2摩爾當(dāng)量的甲基化劑，將結(jié)構(gòu)(1)的適宜的甲苯衍生物二甲基化，得到相應(yīng)的結(jié)構(gòu)(3)的枯烯衍生物。
在步驟d中，用適宜的結(jié)構(gòu)為Hal—(CH2)n—C(＝O)—B的ω—鹵代化合物(其中B為Hal或羥基，Hal為Cl，Br或I和n如前所定義)?；Y(jié)構(gòu)(1)的適宜的甲苯衍生物，得到相應(yīng)的結(jié)構(gòu)(4)的ω—鹵代甲苯基酮化合物。
例如，可通過使用適宜的路易斯酸在Friedel-Crafts?；磻?yīng)的一般條件下，使適宜的結(jié)構(gòu)(1)的甲苯衍生物與適宜的結(jié)構(gòu)為Hal—(CH2)n—C(＝O)—B的ω—鹵代化合物(其中B為Hal或羥基，Hal為Cl，Br或I和n如前所定義)反應(yīng)，制備適宜的結(jié)構(gòu)(4)的ω—鹵代甲苯基酮。所述反應(yīng)物是本領(lǐng)域中已知的或可用本領(lǐng)域中已知的方法制備。該反應(yīng)在溶劑如二硫化碳，1，2—二氯乙烷，正己烷，乙晴，1—硝基丙烷，硝基甲烷，二乙醚和四氯化碳，二氯甲烷，四氯乙烷或硝基苯中進行，二氯甲烷是優(yōu)選的溶劑。反應(yīng)時間從大約0.5小時至25小時，優(yōu)選10—16小時，反應(yīng)溫度大約0—25℃。用一種含水淬滅劑從反應(yīng)區(qū)回收相應(yīng)的結(jié)構(gòu)(4)的ω—鹵代甲苯基酮化合物，隨后用本領(lǐng)域中已知的方法進行萃取。結(jié)構(gòu)(4)的ω—鹵代甲苯基酮化合物可用本領(lǐng)域中眾所周知的方法如結(jié)晶和/或蒸餾進行純化。
另外，可用結(jié)構(gòu)為Hal—(CH2)n—C(＝O)—B的ω—鹵代化合物(其中B為羥基，Hal為Cl，Br或I和n如前所定義)在路易斯酸存在下?；Y(jié)構(gòu)(1)的適宜的甲苯衍生物，得到相應(yīng)的結(jié)構(gòu)(4)的ω—鹵代甲苯基酮，如Arch. Pharm.305，807 1973所述。一般來說，在大約50℃使結(jié)構(gòu)(1)的適宜的甲苯衍生物和結(jié)構(gòu)為Hal—(CH2)n—C(＝O)—B的ω—鹵代化合物(其中B為羥基)一起熔化，然后冷卻至大約10℃，此后加入路易斯酸，酸的用量大約為所用結(jié)構(gòu)(1)的適宜的甲苯衍生物摩爾量的2.2倍。將混合物在大約70℃加熱大約2小時，然后加入30％乙酸鈉溶液并用乙醚萃取。將有機層干燥并蒸發(fā)溶劑，得到相應(yīng)的結(jié)構(gòu)(4)的ω—鹵代甲苯基酮。結(jié)構(gòu)(4)的ω—鹵代甲苯基酮可用本領(lǐng)域中眾所周知的方法如結(jié)晶和/或蒸餾進行純化。
適用于步驟d中所述的?；磻?yīng)的路易斯酸是本領(lǐng)域中熟知的。適宜的路易斯酸的實例為四氯化硼，氯化鋁，四氯化鈦，三氟化硼，四氯化錫，氯化鐵，氯化鉆(II)和氯化鋅，氯化鋁是優(yōu)選的。適用于步驟d的?；磻?yīng)的路易斯酸的選擇和使用是本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員熟知的。
結(jié)構(gòu)為Hal—(CH2)n—C(＝O)—B(其中B為Hal或羥基，Hal為Cl，Br或I和n如前所定義)的起始ω—鹵代化合物是商業(yè)上可得到的或易于用公知的方法進行制備。
盡管在步驟d的?；磻?yīng)中不是必需的，結(jié)構(gòu)(1)的那些甲苯衍生物(其中A為羥基)的酚官能團可用適宜的保護基加以保護。例如，酚羥基的適宜的保護基包括甲基醚，2—甲氧基乙氧基甲基醚(MEM)，環(huán)己基醚，鄰—硝基芐基醚，9—蒽基醚，叔丁基二甲基甲硅烷基醚，乙酸酯，苯甲酸酯，氨基甲酸甲酯，氨基甲酸芐基酯，新戊酸芳基酯和甲磺酸芳基酯。
在步驟e中，如前面步驟d所述，用適宜的下式結(jié)構(gòu)的環(huán)丙基化合物 其中B如前所定義，?；Y(jié)構(gòu)(1)的適宜的甲苯衍生物，得到相應(yīng)的結(jié)構(gòu)(5)的環(huán)丙基甲苯基酮衍生物。
在步驟f中，如前面步驟d所述，用適宜的結(jié)構(gòu)為Hal—(CH2)n—C(＝O)—B的ω—鹵代化合物(其中B為Hal或羥基，Hal為Cl，Br或I和n如前所定義)?；Y(jié)構(gòu)(2)的適宜的乙苯衍生物，得到相應(yīng)的結(jié)構(gòu)(6)的ω—鹵代乙苯基酮化合物。
在步驟g中，如前面步驟e所述，用適宜的下式結(jié)構(gòu)的環(huán)丙基化合物 其中B如前所定義，?；Y(jié)構(gòu)(2)的適宜的乙苯衍生物，得到相應(yīng)的結(jié)構(gòu)(7)的環(huán)丙基乙苯基酮衍生物。
在步驟h中，如前面步驟d所述，用適宜的結(jié)構(gòu)為Hal—(CH2)n—C(＝O)—B的ω—鹵代化合物(其中B為Hal或羥基，Hal為Cl，Br或I和n如前所定義)?；Y(jié)構(gòu)(3)的適宜的枯烯衍生物，得到相應(yīng)的結(jié)構(gòu)(8)的ω—鹵代枯酮化合物。
在步驟i中，如前面步驟e所述，用適宜的下式結(jié)構(gòu)的環(huán)丙基化合物 其中B如前所定義，酰化結(jié)構(gòu)(3)的適宜的枯烯衍生物，得到相應(yīng)的結(jié)構(gòu)(9)的環(huán)丙基枯酮衍生物。
在步驟j中，使結(jié)構(gòu)(5)的適宜的環(huán)丙基甲苯基酮衍生物的環(huán)丙基官能團開環(huán)，得到相應(yīng)的結(jié)構(gòu)(4)的ω—鹵代甲苯基酮化合物(其中n為3)。
例如，在適宜的有機溶劑如甲苯，二甲苯和乙醇中使結(jié)構(gòu)(5)的適宜的環(huán)丙基甲苯基酮衍生物與適宜的鹵化氫反應(yīng)。反應(yīng)一般在室溫至70℃進行20分鐘至10小時。相應(yīng)的結(jié)構(gòu)(4)的ω—鹵代甲苯基酮化合物(其中n為3)通過蒸發(fā)溶劑從反應(yīng)區(qū)分離或者可儲存于鹵化氫溶液中。
在步驟k中，使結(jié)構(gòu)(4)的適宜的ω—鹵代甲苯基酮化合物(其中n為3)開環(huán)，得到相應(yīng)的結(jié)構(gòu)(5)的環(huán)丙基甲苯基酮衍生物。
例如，在適宜的有機質(zhì)子傳遞溶劑如甲醇或乙醇中使結(jié)構(gòu)(4)的適宜的ω—鹵代甲苯基酮化合物(其中n為3)與適宜的非親核堿如氫氧化鈉或氫氧化鉀反應(yīng)。反應(yīng)一般在-10℃至室溫進行10分鐘至5小時。用本領(lǐng)域中已知的萃取方法從反應(yīng)區(qū)分離相應(yīng)的結(jié)構(gòu)(5)的環(huán)丙基甲苯基酮化合物并可經(jīng)蒸餾進行純化。
在步驟l中，如前面步驟j中所述，使結(jié)構(gòu)(7)的適宜的環(huán)丙基乙苯基酮衍生物的環(huán)丙基官能團開環(huán)，得到相應(yīng)的結(jié)構(gòu)(6)的ω—鹵代乙苯基酮化合物(其中n為3)。
在步驟m中，如前面步驟k中所述，使結(jié)構(gòu)(6)的適宜的ω—鹵代乙苯基酮化合物(其中n為3)開環(huán)，得到相應(yīng)的結(jié)構(gòu)(7)的環(huán)丙基乙苯基酮衍生物。
在步驟n中，如前面步驟j中所述，使結(jié)構(gòu)(9)的適宜的環(huán)丙基枯酮衍生物的環(huán)丙基官能團開環(huán)，得到相應(yīng)的結(jié)構(gòu)(8)的ω—鹵代枯酮化合物(其中n為3)。
在步驟o中，如前面步驟k中所述，使結(jié)構(gòu)(8)的適宜的ω—鹵代枯酮化合物(其中n為3)開環(huán)，得到相應(yīng)的結(jié)構(gòu)(9)的環(huán)丙基枯酮衍生物。
在步驟p中，如前面步驟a中所述，使結(jié)構(gòu)(6)的適宜的ω—鹵代乙苯基酮化合物甲基化，得到相應(yīng)的結(jié)構(gòu)(8)的ω—鹵代枯酮化合物。
在步驟q中，如前面步驟c中所述，使結(jié)構(gòu)(5)的適宜的環(huán)丙基甲苯基酮衍生物二甲基化，得到相應(yīng)的結(jié)構(gòu)(9)的環(huán)丙基枯酮衍生物。
在步驟r中，如前面步驟a中所述，使結(jié)構(gòu)(4)的適宜的ω—鹵代甲苯基酮化合物甲基化，得到相應(yīng)的結(jié)構(gòu)(6)的ω—鹵代乙苯基酮化合物。
在步驟s中，如前面步驟c中所述，使結(jié)構(gòu)(4)的適宜的ω—鹵代甲苯基酮化合物二甲基化，得到相應(yīng)的結(jié)構(gòu)(8)的ω—鹵代枯酮化合物。
在步驟t中，如前面步驟a中所述，使結(jié)構(gòu)(7)的適宜的環(huán)丙基乙苯基酮衍生物甲基化，得到相應(yīng)的結(jié)構(gòu)(9)的環(huán)丙基枯酮衍生物。
在步驟u中，如前面步驟a中所述，使結(jié)構(gòu)(5)的適宜的環(huán)丙基甲苯基酮衍生物甲基化，得到相應(yīng)的結(jié)構(gòu)(7)的環(huán)丙基乙苯基酮衍生物。
用于流程A的起始材料是本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員容易得到的。
下列實施例給出了典型的如流程A中所述的合成。應(yīng)該明確的是，這些實施例只是說明性的，不以任何方式限制本發(fā)明的范圍。本文中所用的下列術(shù)語具有指明的含義″g″表示克；″mmol″表示毫摩爾；″mL″表示毫升；″bp″表示沸點；″C″表示攝氏度；″mmHg″表示毫米汞柱；″μL″表示微升；″μg″表示微克；和″μM″表示微摩爾。
實施例1步驟h4—氯—1—(4—異丙基—苯基)—丁—1—酮將氯化鋁(140.9g，1.075mol)和4—氯丁酰氯(148g，1.05mol)在二氯甲烷(1.0L)中漿化，在氮氣氛下用冰浴保持內(nèi)部溫度為5—8℃，并在30分鐘內(nèi)滴加枯烯(125g，1.04mol)。攪拌溶液使其恢復(fù)到室溫并在氮氣下繼續(xù)攪拌14小時。攪拌下小心地將二氯甲烷溶液加入1L碎冰中并另加400mL二氯甲烷。分離有機相，用10％鹽酸(3×300mL)，水(3×300mL)，10％碳酸氫鈉(3×300mL)和水(3×300mL)洗滌。干燥(MgSO4)，過濾及用二氯甲烷(150mL)洗滌。蒸發(fā)溶劑，得到標(biāo)題化合物(203g，86％)為透明油，放置結(jié)晶；mp35—37℃。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.91(d，J＝8.2Hz，2H)，7.31(d，J＝8.2Hz，2H)，3.65(t，J＝6.3Hz，2H)，3.13(t，J＝6.9Hz，2H)，2.95(p，J＝6.9Hz，1H)，2.20(p，J＝6.6Hz，2H)，1.26(d，J＝6.9Hz，6H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ 198.2，154.4，134.4，128.1，126.5，44.5，32.96，34.0，26.7，23.5；IR(CDCl3)2950，2920，1675，1680，1600，1410，1225 cm-1；MS(GCCIMS(methane))255(3)，251(10)，227(30(M＋H))，225(100(M＋H))，189(70)，147(95)，107(13，105(40).元素分析C13H17OCl計算值C，69.48；H，7.62；實測值C，69.31；H，7.39。
實施例2步驟d4—氯—1—(4—甲基—苯基)—丁—1—酮將無水AlCl3(156g，1.15mol)懸浮在甲苯(1500mL)中并冷至2—4℃。緩慢加入4—氯丁酰氯(165.5g，1.15mol)的甲苯溶液(300mL)。攪拌15分鐘并倒入攪拌的冰水(2.5L)中。攪拌30小時，潷析甲苯，用甲苯(700mL)萃取水相。合并有機相并用水洗三次(1L，1L，500mL)。真空蒸發(fā)溶劑，得到標(biāo)題化合物為淺黃色油(292.3g，95％)。
實施例3步驟k環(huán)丙基—對甲苯基—甲酮將氫氧化鉀(126g)溶解于甲醇(450mL)，在冰水浴中攪拌和冷卻。滴加4—氯—1—(4—甲基—苯基)—丁—1—酮(292g)的甲醇(450mL)溶液。在8—10℃下攪拌20分鐘，真空部分蒸發(fā)甲醇得到400mL剩余物。攪拌著將剩余物倒入水(1500mL)中，濾出白色固體真空干燥，得到標(biāo)題化合物為白色固體(190.8g，90％)。
下列化合物可用流程A中所述方法制備環(huán)丙基—(4—異丙基—苯基)—甲酮；環(huán)丙基—(4—乙基—苯基)—甲酮；和4—氯—1—(4—乙基—苯基)—丁—1—酮。
其中R5是OH，Cl，Br或I的式(II)，式(III)，式(IV)，式(V)，式(VI)和式(VII)的新中間體可以按流程B所述方法制備。在流程B中，所有取代基均如上定義，除非另有說明。
流程B
流程B提供制備其中R5是OH，Cl，Br或I的式(II)，式(III)，式(IV)，式(V)，式(VI)和式(VII)的新中間體的各種常規(guī)合成方法。
在步驟a，結(jié)構(gòu)(8)適當(dāng)?shù)摩亍u代枯基酮化合物被鹵化得到相應(yīng)的結(jié)構(gòu)(10)ω—鹵代—鹵代枯基酮化合物。
例如，結(jié)構(gòu)(10)適當(dāng)?shù)摩亍u代—鹵代枯基酮化合物可以通過結(jié)構(gòu)(8)適當(dāng)?shù)摩亍u代枯基酮化合物與適當(dāng)?shù)柠u化劑在催化量的適當(dāng)引發(fā)劑任意存在下反應(yīng)來制備。適當(dāng)溴化劑的實例有N—溴丁二酰亞胺和1，3—二溴—5，5—二甲基海因，優(yōu)選N—溴丁二酰亞胺。適當(dāng)氯化劑的實例是N—氯丁二酰亞胺，適當(dāng)?shù)饣瘎┑膶嵗蠳—碘丁二酰亞胺。適當(dāng)引發(fā)劑的實例有過氧化苯甲酰，AIBN，叔丁基過氧化物和紫外線光。反應(yīng)在溶劑中進行，如四氯化碳，二氯甲烷，1，2—二氯苯，1，2—二氯乙烷，甲酸乙酯或乙酸乙酯，四氯化碳為優(yōu)選溶劑。反應(yīng)時間從約1/2小時到8小時，優(yōu)選1/2小時到2小時，反應(yīng)溫度從約25℃到所用溶劑的回流溫度，優(yōu)選70—80℃。相應(yīng)的結(jié)構(gòu)(10)ω—鹵代—鹵代枯基酮化合物通過本領(lǐng)域熟知的萃取方法從反應(yīng)區(qū)中回收，接著蒸發(fā)溶劑。
另外，步驟a的鹵化反應(yīng)可以兩相過程進行。比如，結(jié)構(gòu)(10)適當(dāng)?shù)摩亍u代—鹵代枯基酮化合物可以通過結(jié)構(gòu)(8)適當(dāng)?shù)摩亍u代枯基酮化合物與適當(dāng)?shù)柠u化劑如溴酸鈉/溴化鈉，在溶劑混合物如二氯甲烷和水中，用如紫外光催化反應(yīng)來制備。相應(yīng)的結(jié)構(gòu)(10)ω—鹵代—鹵代枯基酮化合物通過本領(lǐng)域熟知的萃取方法從反應(yīng)區(qū)中回收，接著蒸發(fā)溶劑。
結(jié)構(gòu)(10)ω—鹵代—鹵代枯基酮化合物可以脫去鹵化氫成為相應(yīng)的α—甲基苯乙烯，得到結(jié)構(gòu)(10)ω—鹵代—鹵代枯基酮化合物和α—甲基苯乙烯化合物的各種混合物。在這種混合物中的α—甲基苯乙烯化合物可以通過用無水鹵化氫氣體處理再轉(zhuǎn)化為結(jié)構(gòu)(10)ω—鹵代—鹵代枯基酮化合物。典型地，將結(jié)構(gòu)(10)ω—鹵代—鹵代枯基酮化合物和α—甲基苯乙烯化合物混合物在適當(dāng)?shù)挠袡C溶劑如二氯甲烷或乙腈中的溶液用無水鹵化氫氣體如氯化氫處理。該反應(yīng)典型地是在0℃至室溫條件下用鹵化氫氣體處理30分鐘至5小時。修飾后的結(jié)構(gòu)(10)ω—鹵代—鹵代枯基酮化合物可以通過蒸發(fā)溶劑分離，但也可以作為溶液貯存于含有鹵化氫氣體的有機溶劑中。
另外，可以通過在適當(dāng)鹵化氫存在下進行徹底的溶劑分解實現(xiàn)芐基鹵的鹵素交換。
例如，結(jié)構(gòu)(10)ω—氯代—鹵代枯基酮化合物可以在氯化氫存在下通過徹底的水溶劑分解由結(jié)構(gòu)(10)ω—溴代—鹵代枯基酮化合物制備。
在步驟b，結(jié)構(gòu)(9)適當(dāng)?shù)沫h(huán)丙基枯基酮衍生物被鹵化，得到前面步驟a所述的相應(yīng)的結(jié)構(gòu)(11)環(huán)丙基鹵代枯基酮化合物。
在步驟c，如前面流程A步驟j所述，結(jié)構(gòu)(11)適當(dāng)?shù)沫h(huán)丙基鹵代枯基酮化合物的環(huán)丙基官能團被開環(huán)，得到其中n＝3的結(jié)構(gòu)(10)相應(yīng)的ω—鹵代—鹵代枯基酮化合物。
在步驟d，如前面步驟a所述，結(jié)構(gòu)(6)適當(dāng)?shù)摩亍u代乙基苯基酮化合物被鹵化，得到相應(yīng)的結(jié)構(gòu)(12)ω—鹵代—鹵代乙基苯基酮化合物。
在步驟e，如前面步驟a所述，結(jié)構(gòu)(4)適當(dāng)?shù)摩亍u代甲苯基酮化合物被鹵化，得到相應(yīng)的結(jié)構(gòu)(13)ω—鹵代—鹵代甲苯基酮化合物。
在步驟f，如前面步驟a所述，結(jié)構(gòu)(7)適當(dāng)?shù)沫h(huán)丙基乙基苯基酮衍生物被鹵化，得到相應(yīng)的結(jié)構(gòu)(14)環(huán)丙基鹵代乙基苯基酮化合物。
在步驟g，如前面步驟a所述，結(jié)構(gòu)(5)適當(dāng)?shù)沫h(huán)丙基甲苯基酮衍生物被鹵化，得到相應(yīng)的結(jié)構(gòu)(15)環(huán)丙基鹵代甲苯基酮化合物。
在步驟h，如前面流程A步驟j所述，結(jié)構(gòu)(15)適當(dāng)?shù)沫h(huán)丙基鹵代甲苯基酮被開環(huán)，得到其中n＝3的結(jié)構(gòu)(13)ω—鹵代—鹵代甲苯基酮化合物。
在步驟i，如前面流程A步驟j所述，結(jié)構(gòu)(14)適當(dāng)?shù)沫h(huán)丙基鹵代乙苯基酮被開環(huán)，得到其中n＝3的結(jié)構(gòu)(12)相應(yīng)的ω—鹵代—鹵代乙苯基酮化合物。
另外，其中R5為羥基的式(II)，式(III)，式(VI)，式(V)，式(VI)和式(VII)的中間體可通過用例如四氫呋喃和水或任何微酸性介質(zhì)溶劑分解其中R5為Cl，Br或I的式(II)，式(III)，式(VI)，式(V)，式(VI)和式(VII)的中間體來制備。
對于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員，用于流程B中的起始原料是容易得到的。
下列實施例為流程B所述合成的具體體現(xiàn)。但是應(yīng)該理解這些實施例僅作為一種說明而不以任何方式限制本發(fā)明的范圍。這里所用的下列術(shù)語具有指定含義“g”表示克；“mmol”表示毫摩爾；“mL”表示毫升；“bp”表示沸點，“℃”表示攝氏度；“mmHg”表示毫米汞柱；“μL”表示微升；“μg”表示微克；及“μM”表示微摩爾。
實施例41—〔4—(1—溴—1—甲基—乙基)—苯基〕—4—氯—丁—1—酮步驟a，方法A溶解4—氯—1—(4—異丙基—苯基)—丁—1—酮(2.10g，9.35mmol)在四氯化碳(30mL)中，加入N—溴琥珀酰亞胺(1.75g，9.83mmol)和過氧化苯甲酰(3mg)并在回流下攪拌1小時。冷卻反應(yīng)混合物，過濾，用水和鹽水洗滌。干燥(MgSO4)，過濾并真空蒸發(fā)溶劑得到標(biāo)題化合物為琥珀色油狀物。步驟a，方法B溶解4—氯—1—(4—異丙基—苯基)—丁—1—酮(5.00g，22.2mmol)和N—溴琥珀酰亞胺(4.1g，23.0mmol)在四氯化碳(25mL)中，加入AIBN游離基引發(fā)劑(300mg)。攪拌并保持在氮氣氛和80—90℃下或任意用太陽燈照射直到產(chǎn)生劇烈的放熱，這時暫時移去太陽燈直到回流平息，然后重新加熱?；亓?0分鐘并在保持回流的同時加入另一部分N—溴琥珀酰亞胺(100mg)，然后再回流15分鐘。冷至室溫，并通過放置過夜將琥珀酰亞胺從溶液中沉淀出來。過濾并用四氯化碳(20mL)洗滌琥珀酰亞胺(2.25g)。合并濾液并真空蒸發(fā)溶劑，得到標(biāo)題化合物為黃色油(6.80g，100％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.935(d，J＝8.4Hz，2H)，7.70(d，J＝8.4Hz，2H)，3.66(t，J＝6.3Hz，2H)，3.16(t，J＝6.8Hz，2H)，2.21(p，J＝6.8Hz，2H)，2.19(s，6H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ198.1(151.63)，135.8，128.0，126.0，62.3，44.5，35.3，35.1，26.7；IR(neat)2970，2910，1680，1675，1600，1402，1225，1180cm-1.步驟a，方法C將4—氯—1—(4—異丙基—苯基)—丁—1—酮(74.7g，333mmol)溶解于二氯甲烷(250ml)，并加入溴酸鈉(17.6g，117mmol)的水溶液(75mL)于頂部裝有攪拌器的三頸Morton燒瓶中。將該溶液冷至10℃后用兩個150W泛光白熾燈照射。滴加溴化鈉(24g，233mmol)溶液并攪拌2小時。再照射30分鐘后加入連二硫酸鈉(2.0g)，分離有機相，干燥(MgSO4)并真空蒸發(fā)溶劑，得到標(biāo)題化合物(100g，99％)。步驟a，方法D
將1—〔4—(1—溴—1—甲基—乙基)—苯基〕—4—氯—丁—1—酮(10.4g，測定為重量的67％，并含有18％ 1—〔4—(2—丙烯)—苯基〕—4—氯—丁—1—酮)溶解于二氯甲烷(50mL)，用70分鐘噴入氯化氫至該溶液。真空蒸發(fā)溶劑得到3∶1的1—〔4—(1—溴—1—甲基—乙基)—苯基〕—4—氯—丁—1—酮和1—〔4—(1—氯—甲基—乙基)—苯基〕—4—氯—丁—1—酮的混合物(11.6g)。
實施例5(4—溴甲基—苯基)—環(huán)丙基—甲酮步驟g將4—氯—1—(4—異丙基—苯基)—丁—1—酮(20g，124-mmol)和2，2′—Azolons(2—甲基丙腈)(0.5g)溶解于二氯甲烷(100mL)并冷至5℃。加入N—溴琥珀酰亞胺(12g)的二氯甲烷(50mL)懸浮液，用燈(150W燈泡)照射，保持溫度為5℃。2，3和7小時后另外加入N—溴琥珀酰亞胺(6g，6g，2.8g)并持續(xù)攪拌。7.5小時后用水(200mL)和0.4M碳酸氫鈉(2×200mL)洗滌。干燥(Na2SO4)并真空蒸發(fā)溶劑和重結(jié)晶(己烷)，得到標(biāo)題化合物為結(jié)晶固體(26.7g)。
下列化合物可用流程B中所示過程制備〔4—(1—溴乙基)—苯基〕—環(huán)丙基—甲酮；〔4—(1—溴—1—甲基—乙基)—苯基〕—環(huán)丙基—甲酮；1—〔4—(1—溴甲基)—苯基〕—4—氯—丁—1—酮；及1—〔4—(1—溴乙基)—苯基〕—4—氯—丁—1—酮。
式(VIII)和式(IX)的新中間體和其中R5是Cl，Br或I的式(II)，式(III)，式(IV)，式(V)，式(VI)和式(VII)的新中間體可以按流程C所述方法制備。在流程C中，所有取代基均如上定義，除非另有說明。
流程C
流程C提供制備式(VIII)和式(IX)的新中間體和其中R5是Cl，Br或I的式(II)，式(III)，式(IV)，式(V)，式(VI)和式(VII)的新中間體的各種常規(guī)合成方法。
在步驟a，如前面流程A步驟d所述，結(jié)構(gòu)(16)適當(dāng)?shù)摩痢谆揭蚁┗衔镉媒Y(jié)構(gòu)為Hal—(CH2)n—C(＝O)—B的適當(dāng)?shù)摩亍u代化合物?；渲蠦是Hal或羥基，Hal是Cl，Br或I，n如上定義，得到相應(yīng)的結(jié)構(gòu)(17)ω—鹵代—α—甲基苯乙烯化合物。
在步驟b，如前面流程A步驟e所述，將結(jié)構(gòu)(16)適當(dāng)?shù)摩痢谆揭蚁┗衔镉孟铝薪Y(jié)構(gòu)的適當(dāng)?shù)沫h(huán)丙基化合物?；?，得到相應(yīng)的結(jié)構(gòu)(18)環(huán)丙基α—甲基苯乙烯酮衍生物， 其中B如上定義。
在步驟c，如前面流程A步驟k所述，將其中n＝3的結(jié)構(gòu)(17)適當(dāng)?shù)摩亍u代—α—甲基苯乙烯化合物閉環(huán)，得到相應(yīng)的結(jié)構(gòu)(18)環(huán)丙基α—甲基苯乙烯酮衍生物。
在步驟d，如前面流程A步驟j所述，將結(jié)構(gòu)(18)適當(dāng)?shù)沫h(huán)丙基α—甲基苯乙烯酮衍生物開環(huán)，得到其中n＝3的相應(yīng)的結(jié)構(gòu)(17)ω—鹵代—α—甲基苯乙烯化合物。
在步驟e，將結(jié)構(gòu)(17)適當(dāng)?shù)摩亍u代—α—甲基苯乙烯化合物進行氫鹵化得到相應(yīng)的結(jié)構(gòu)(10)ω—鹵代—α—鹵代枯基酮衍生物。
例如，將結(jié)構(gòu)(17)適當(dāng)?shù)摩亍u代—α—甲基苯乙烯化合物用無水鹵化氫在溫度為—50℃至室溫，優(yōu)選0℃至—5℃處理5分鐘至2小時。通過用氮氣換氣從反應(yīng)區(qū)中回收結(jié)構(gòu)(10)的ω—鹵代—鹵代枯基酮衍生物。
在步驟f，將結(jié)構(gòu)(10)適當(dāng)?shù)摩亍u代—鹵代枯基酮衍生物用現(xiàn)有技術(shù)中的已知堿處理進行脫鹵化氫得到相應(yīng)的結(jié)構(gòu)(17)的ω—鹵代—α—甲基苯乙烯化合物。
在步驟g，如前面步驟e所述，將結(jié)構(gòu)(18)適當(dāng)?shù)沫h(huán)丙基α—甲基苯乙烯酮衍生物進行氫鹵化得到相應(yīng)的結(jié)構(gòu)(11)的環(huán)丙基鹵代枯基酮化合物。
在步驟h，如前面步驟f所述，將結(jié)構(gòu)(11)適當(dāng)?shù)沫h(huán)丙基鹵代枯基酮進行脫鹵化氫得到相應(yīng)的結(jié)構(gòu)(18)的環(huán)丙基α—甲基苯乙烯酮衍生物。
其中R5為CN的式(II)，式(III)，式(VI)，式(V)，式(VI)和式(VII)的新的中間體可用流程D所述方法制備。在流程D中，所有取代基如上定義，除非另有說明。
流程D
流程D提供了制備其中R5為CN的式(II)，式(III)，式(VI)，式(V)，式(VI)和式(VII)的新的中間體的各種一般合成方法。
在步驟a，將結(jié)構(gòu)(10)的ω—鹵代—鹵代枯基酮化合物氰化得到相應(yīng)的結(jié)構(gòu)(19)的ω—鹵代—氰基枯基酮。
例如，通過結(jié)構(gòu)(10)適當(dāng)?shù)摩亍u代—鹵代枯基酮化合物與適宜的氰化試劑反應(yīng)可以制備結(jié)構(gòu)(19)適當(dāng)?shù)摩亍u代—氰基枯基酮化合物。適宜的氰化試劑的實例是三甲基甲硅烷基氰化物，二乙基氰化鋁和四丁基氰化銨，優(yōu)選三甲基甲硅烷基氰化物。反應(yīng)在溶劑如二氯甲烷，四氯乙烷和四氯化碳中進行，優(yōu)選溶劑為二氯甲烷。催化量的適當(dāng)Lewis酸也可以加入反應(yīng)。適當(dāng)Lewis酸的實例有三氯化硼，氯化鋁，四氯化鈦，三氟化硼，四氯化錫和氯化鋅，優(yōu)選四氯化錫。反應(yīng)時間從約1/2小時至8小時，優(yōu)選1/2小時至2小時；反應(yīng)溫度從0℃到室溫，優(yōu)選室溫。結(jié)構(gòu)(16)的ω—鹵代—氰基枯基酮化合物是通過用水淬滅劑從反應(yīng)區(qū)中回收，接著用現(xiàn)有技術(shù)中已知方法萃取。結(jié)構(gòu)(16)的ω—鹵代—氰基枯基酮化合物可以用現(xiàn)有技術(shù)中已知方法如色譜法和結(jié)晶法純化。
在步驟b，結(jié)構(gòu)(8)適當(dāng)?shù)摩亍u代—枯基酮化合物被氰化得到相應(yīng)的結(jié)構(gòu)(19)ω—鹵代—氰基枯基酮化合物。
例如，結(jié)構(gòu)(19)ω—鹵代—氰基枯基酮化合物可以通過結(jié)構(gòu)(8)適當(dāng)?shù)摩亍u代—枯基酮化合物與適當(dāng)?shù)那杌瘎┓磻?yīng)來制備。適當(dāng)?shù)那杌瘎┑膶嵗新然瑁寤韬偷饣?，?yōu)選氯化氰。反應(yīng)根據(jù)Tanner and Bunce，J.Am.Chem.Soc.，91，3028(1969)概括的方法進行。
在步驟c，如前面步驟a所述，結(jié)構(gòu)(11)適當(dāng)?shù)沫h(huán)丙基鹵代枯基酮化合物被氰化得到相應(yīng)的結(jié)構(gòu)(20)環(huán)丙基氰基枯基酮化合物。
在步驟d，如前面步驟b所述，結(jié)構(gòu)(9)適當(dāng)?shù)沫h(huán)丙基枯基酮衍生物被氰化得到相應(yīng)的結(jié)構(gòu)(20)環(huán)丙基氰基枯基酮化合物。
在步驟e，如前面步驟a所述，結(jié)構(gòu)(12)適當(dāng)?shù)摩亍u代—鹵代乙基苯基酮化合物被氰化得到相應(yīng)的結(jié)構(gòu)(21)ω—鹵代—氰基乙基苯基酮化合物。
在步驟f，如前面步驟b所述，結(jié)構(gòu)(6)適當(dāng)?shù)摩亍u代—乙基苯基酮化合物被氰化得到相應(yīng)的結(jié)構(gòu)(2I)ω—鹵代—氰基乙基苯基酮化合物。
在步驟g，如前面步驟a所述，結(jié)構(gòu)(13)適當(dāng)?shù)摩亍u代—鹵代甲苯基酮化合物被氰化得到相應(yīng)的結(jié)構(gòu)(22)ω—鹵代—氰基甲苯基酮化合物。
在步驟h，如前面步驟b所述，結(jié)構(gòu)(4)適當(dāng)?shù)摩亍u代—甲苯基酮化合物被氰化得到相應(yīng)的結(jié)構(gòu)(22)ω—鹵代—氰基甲苯基酮化合物。
在步驟i，如前面步驟b所述，結(jié)構(gòu)(7)適當(dāng)?shù)沫h(huán)丙基乙基苯基酮化合物被氰化得到相應(yīng)的結(jié)構(gòu)(23)環(huán)丙基氰基乙基苯基酮化合物。
在步驟j，如前面步驟a所述，結(jié)構(gòu)(14)適當(dāng)?shù)沫h(huán)丙基鹵代乙基苯基酮化合物被氰化得到相應(yīng)的結(jié)構(gòu)(23)環(huán)丙基氰基乙基苯基酮化合物。
在步驟k，如前面步驟b所述，結(jié)構(gòu)(5)適當(dāng)?shù)沫h(huán)丙基甲苯基酮化合物被氰化得到相應(yīng)的結(jié)構(gòu)(24)環(huán)丙基氰基甲苯基酮化合物。
在步驟l，如前面步驟a所述，結(jié)構(gòu)(15)適當(dāng)?shù)沫h(huán)丙基鹵代甲苯基酮被氰化得到相應(yīng)的結(jié)構(gòu)(24)環(huán)丙基氰基甲苯基酮化合物。
用于流程D的起始原料對于本領(lǐng)域任何普通技術(shù)人員是很容易得到的。
下列實施例為流程D所述合成的具體體現(xiàn)。但是應(yīng)該理解這些實施例僅作為一種說明而不以任何方式限制本發(fā)明的范圍。這里所用的下列術(shù)語具有指定含義“g”表示克；“mmol”表示毫摩爾；“mL”表示毫升；“bp”表示沸點，“℃”表示攝氏度；“mmHg”表示毫米汞柱；“μL”表示微升；“μg”表示微克；及“μM”表示微摩爾。
實施例6步驟a2—〔4—(4—氯—丁?；?—苯基〕—2—甲基—丙腈將1—〔4—(1—溴—1—甲基—乙基)—苯基〕—4—氯—丁—1—酮(2.00g，6.59mmol)溶解于無水二氯甲烷(20mL)并置于氬氣氛中。加入三甲基甲硅烷基氰化物(1.10mL，8.25mmol)，接著通過注射器加入氯化錫(IV)(0.20mL，1.7mmol)。回流下攪拌1小時，加水(20mL)并繼續(xù)攪拌1/2小時。分離各層，用二氯甲烷萃取水相。合并有機相，用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并真空蒸發(fā)溶劑。通過硅膠色譜法(15％乙酸乙酯/己烷)純化得到標(biāo)題化合物為白色固體；mp79—80℃。
實施例7步驟1(4—環(huán)丙烷羰基—苯基)—乙腈混合(4—溴甲基—苯基)—環(huán)丙基—甲酮(5.0g，21mmol)，氰化鉀(2.0g，30mmol)，四丁基溴化銨(150mg)，水(5mL)和乙腈(50mL)。室溫下機械攪拌3小時，倒入水(450mL)中并攪拌過夜。過濾收集并重結(jié)晶(己烷)，得到標(biāo)題化合物為白色晶狀固體；mp 86—87℃。
下列化合物可用流程圖D中所示合成方法制備2—(4—環(huán)丙烷羰基—苯基)—丙腈；2—(4—環(huán)丙烷羰基—苯基)—2—甲基—丙腈；〔4—(4—氯—丁?；?—苯基〕—乙腈；和2—〔4—(4—氯—丁酰基)—苯基〕—丙腈。
其中R5為CN的式(II)，式(III)，式(VI)，式(V)，式(VI)和式(VII)的新的中間體可用流程E所述方法制備。在流程E中，所有取代基如上定義，除非另有說明。
流程E
流程E提供了制備其中R5為CN的式(II)，式(III)，式(VI)，式(V)，式(VI)和式(VII)的新的中間體的各種一般合成方法。
在步驟a，如前面流程A步驟a所述，結(jié)構(gòu)(25)適當(dāng)?shù)谋交译婊衔锉患谆玫较鄳?yīng)的結(jié)構(gòu)(26)2—氰基乙基苯化合物。
適當(dāng)?shù)慕Y(jié)構(gòu)(25)苯基乙腈化合物可以通過任何本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的和前面流程D步驟a所述的技術(shù)和方法由相應(yīng)的芐基鹵化物來制備。
適當(dāng)?shù)钠S基鹵化物可以如前面流程B步驟a所述由相應(yīng)的結(jié)構(gòu)(1)甲苯衍生物來制備。
在步驟b，如前面流程A步驟a所述，結(jié)構(gòu)(26)適當(dāng)?shù)?—氰基乙基苯化合物被甲基化得到相應(yīng)的結(jié)構(gòu)(27)2—氰基—2—丙基苯化合物。
結(jié)構(gòu)(26)適當(dāng)?shù)?—氰基乙基苯化合物可以通過任何本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的和前面步驟a所述的技術(shù)和方法由相應(yīng)的α—甲基芐基鹵化物來制備。
適當(dāng)?shù)摩痢谆S基鹵化物可以如前面流程B步驟a所述由相應(yīng)的結(jié)構(gòu)(2)乙基苯衍生物來制備。
在步驟c，如前面流程A步驟c所述，結(jié)構(gòu)(25)適當(dāng)?shù)谋交译婊衔锉欢谆玫较鄳?yīng)的結(jié)構(gòu)(27)2—氰基—2—丙基苯化合物。
在步驟d，如前面流程A步驟d所述，結(jié)構(gòu)(25)適當(dāng)?shù)谋交译婊衔锉唤Y(jié)構(gòu)為Hal—(CH2)n—C(＝O)—B的適當(dāng)?shù)摩亍u代化合物?；?，其中B是Hal或羥基，Hal是Cl，Br或I，n如上定義，得到相應(yīng)的結(jié)構(gòu)(22)ω—鹵代氰基甲苯基酮化合物。
在步驟e，如前面流程A步驟e所述，結(jié)構(gòu)(25)適當(dāng)?shù)谋交译婊衔镉媒Y(jié)構(gòu)如下圖的適當(dāng)?shù)沫h(huán)丙基化合物?；?其中B如上定義，得到相應(yīng)的結(jié)構(gòu)(24)環(huán)丙基氰基甲苯基酮化合物。
在步驟f，如前面流程A步驟d所述，結(jié)構(gòu)(26)適當(dāng)?shù)?—氰基乙基苯化合物被結(jié)構(gòu)如Hal—(CH2)n—C(＝O)—B的適當(dāng)?shù)摩亍u代化合物?；?，其中B是Hal或羥基，Hal是Cl，Br或I，n如上定義，得到相應(yīng)的結(jié)構(gòu)(21)ω—鹵代—氰基乙基苯基酮化合物。
在步驟g，如前面流程A步驟e所述，結(jié)構(gòu)(26)適當(dāng)?shù)?—氰基乙基苯化合物被結(jié)構(gòu)如下圖的適當(dāng)環(huán)丙基化合物酰化， 其中B如上定義，得到相應(yīng)的結(jié)構(gòu)(23)環(huán)丙基氰基乙基苯基酮化合物。
在步驟h，如前面流程A步驟d所述，結(jié)構(gòu)(27)適當(dāng)?shù)?—氰基—2—丙基苯化合物被結(jié)構(gòu)如Hal—(CH2)n—C(＝O)—B的適當(dāng)?shù)摩亍u代化合物?；?，其中B是Hal或羥基，Hal是Cl，Br或I，n如上定義，得到相應(yīng)的結(jié)構(gòu)(19)ω—鹵代—氰基枯基酮化合物。
結(jié)構(gòu)(27)適當(dāng)?shù)?—氰基—2—丙基苯化合物可以通過任何本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的和前面步驟a所述的技術(shù)和方法由相應(yīng)的α，α—二甲基芐基鹵化物來制備。
適當(dāng)?shù)摩?，α—二甲基芐基鹵化物可以如前面流程B步驟a所述由相應(yīng)的結(jié)構(gòu)(3)枯烯衍生物來制備。
在步驟i，如前面流程A步驟e所述，結(jié)構(gòu)(27)適當(dāng)?shù)?—氰基—2—丙基苯化合物被結(jié)構(gòu)如下圖的適當(dāng)環(huán)丙基化合物酰化， 其中B如上定義，得到相應(yīng)的結(jié)構(gòu)(20)環(huán)丙基氰基枯基酮化合物。
在步驟j，如前面流程A步驟j所述，結(jié)構(gòu)(24)適當(dāng)?shù)沫h(huán)丙基氰基甲苯基酮化合物的環(huán)丙基官能團被開環(huán)，得到其中n＝3的相應(yīng)的結(jié)構(gòu)(22)ω—鹵代—氰基甲苯基酮化合物。
在步驟k，如前面流程A步驟k所述，其中n＝3的適當(dāng)?shù)慕Y(jié)構(gòu)(22)ω—鹵代—氰基甲苯基酮化合物被閉環(huán)，得到相應(yīng)的結(jié)構(gòu)(24)環(huán)丙基氰基甲苯基酮化合物。
在步驟l，如前面流程A步驟j所述，結(jié)構(gòu)(23)適當(dāng)?shù)沫h(huán)丙基氰基乙基苯基酮化合物的環(huán)丙基官能團被開環(huán)，得到其中n＝3的相應(yīng)的結(jié)構(gòu)(21)ω—鹵代—氰基乙基苯基酮化合物。
在步驟m，如前面流程A步驟k所述，其中n＝3的適當(dāng)?shù)慕Y(jié)構(gòu)(21)ω—鹵代—氰基乙基苯基酮化合物被閉環(huán)，得到相應(yīng)的結(jié)構(gòu)(23)環(huán)丙基氰基乙基苯基酮化合物。
在步驟n，如前面流程A步驟j所述，結(jié)構(gòu)(20)適當(dāng)?shù)沫h(huán)丙基氰基枯基酮的環(huán)丙基官能團被開環(huán)，得到其中n＝3的相應(yīng)的結(jié)構(gòu)(19)ω—鹵代—氰基枯基酮化合物。
在步驟o，如前面流程A步驟k所述，適當(dāng)?shù)慕Y(jié)構(gòu)(19)ω—鹵代—氰基枯基酮化合物被閉環(huán)，得到相應(yīng)的結(jié)構(gòu)(20)環(huán)丙基氰基枯基酮化合物。
在步驟p，如前面流程A步驟a所述，結(jié)構(gòu)(21)適當(dāng)?shù)摩亍u代—氰基乙基苯基酮化合物被甲基化，得到相應(yīng)的結(jié)構(gòu)(19)ω—鹵代—氰基枯基酮化合物。
在步驟q，如前面流程A步驟c所述，結(jié)構(gòu)(24)適當(dāng)?shù)沫h(huán)丙基氰基甲苯基酮化合物被二甲基化，得到相應(yīng)的結(jié)構(gòu)(20)環(huán)丙基氰基枯基酮化合物。
在步驟r，如前面流程A步驟a所述，結(jié)構(gòu)(22)適當(dāng)?shù)摩亍u代—氰基甲苯基酮化合物被甲基化，得到相應(yīng)的結(jié)構(gòu)(21)ω—鹵代—氰基乙基苯基酮化合物。
在步驟s，如前面流程A步驟c所述，結(jié)構(gòu)(22)適當(dāng)?shù)摩亍u代—氰基甲苯基酮化合物被二甲基化，得到相應(yīng)的結(jié)構(gòu)(19)ω—鹵代—氰基枯基酮化合物。
在步驟t，如前面流程A步驟a所述，結(jié)構(gòu)(23)適當(dāng)?shù)沫h(huán)丙基氰基乙基苯基酮化合物被甲基化，得到相應(yīng)的結(jié)構(gòu)(20)環(huán)丙基氰基枯基酮化合物。
在步驟u，如前面流程A步驟a所述，結(jié)構(gòu)(24)適當(dāng)?shù)沫h(huán)丙基氰基甲苯基酮化合物被甲基化，得到相應(yīng)的結(jié)構(gòu)(23)環(huán)丙基氰基乙基苯基酮化合物。
用于流程E的起始原料對于任何本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來說都是很容易得到的。
下列實施例為流程E所述合成的具體體現(xiàn)。但是應(yīng)該理解這些實施例僅作為一種說明而不以任何方式限制本發(fā)明的范圍。這里所用的下列術(shù)語具有指定含義“g”表示克；“mmol”表示毫摩爾；“mL”表示毫升；“bp”表示沸點，“℃”表示攝氏度；“mmHg”表示毫米汞柱；“μL”表示微升；“μg”表示微克；及“μM”表示微摩爾。
實施例7步驟c枯基氰化物將苯基乙腈(92.3mL，0.800mol)，四正丁基氯化銨(4.45g 50％溶液，8.0mmol)和50％氫氧化鈉水溶液(2.874mol NaOH)裝入三頸圓底燒瓶，該瓶帶有溫度計插孔和頂部裝有攪拌器，帶干冰/丙酮阱的回流冷凝器和一個噴射管。以115RPM攪拌(槳式攪拌葉片)的同時加熱至40—70℃，將氯代甲烷氣體(11.7g，0.232mol)鼓入30分鐘。停止加入氯代甲烷，加熱并攪拌過夜。
2小時內(nèi)噴加氯代甲烷(35.4g，0.700mol)至反應(yīng)混合物(加熱至35℃)。將所得混合物在室溫攪拌22小時，然后在40—70℃(最好是55—60℃)往反應(yīng)混合物中噴加氯代甲烷(39.5g，0.781mol)。再噴加氯代甲烷(8.7g，0.172mol)至反應(yīng)混合物并允許冷卻至30℃。移去冷凝器并加入去離子水(250mL)和庚烷(250mL)。通過分液漏斗并排掉底部水相。用新鮮水(2×100mL)洗滌遺留的有機相，真空蒸發(fā)溶劑得到深紅色油。
將上述油，50％氫氧化鈉水溶液(79g，0.988mol)和四正丁基氯化銨(1.0g，3.6mmol)裝入帶有磁攪拌棒的500mL三頸圓底燒瓶。用上面所述相同實驗過程噴加氯代甲烷。加熱至40—60℃，攪拌并在1小時內(nèi)噴入氯代甲烷(20.5g，0.40mol)?？梢詫⒎磻?yīng)混合物冷卻，加入去離子水(100g)并攪拌。待各層澄清后用吸管吸去底層。重新用水(100g)洗滌得到標(biāo)題化合物為深橙色油(111.0g，用水濕潤的)。
實施例8
步驟q2—(4—環(huán)丙烷羰基—苯基)—2—甲基—丙腈將叔丁醇鉀(2.42g，21.6mmol)溶解于二甘醇二甲醚(8mL)并冷至10℃。機械攪拌的同時緩慢加入(4—環(huán)丙烷羰基—苯基)—乙腈(2g，10.8mmol)和甲基碘(1.5mL，24.0mmol)的二甘醇二甲醚(10mL)溶液。10分鐘后，再加入叔丁醇鉀(0.3g，2.6mmol)的二甘醇二甲醚(2mL)溶液并攪拌45分鐘。倒入水(100mL)和乙酸乙酯(50mL)的混合物，用稀鹽酸調(diào)節(jié)pH值至1.5—2。分離有機相并用乙酸乙酯(50mL)萃取水相。合并有機相并用鹽水洗滌(2×100mL)。干燥(MgSO4)，真空蒸發(fā)溶劑，重結(jié)晶(乙醚/己烷)，得到標(biāo)題化合物為黃色固體；mp 80—82℃。
下列化合物可用流程E所述方法制備(4—環(huán)丙烷羰基—苯基)—乙腈；2—〔4—(4—氯—丁?；?—苯基〕—2—甲基—丙腈；2—(4—環(huán)丙烷羰基—苯基)—丙腈；〔4—(4—氯—丁酰基)—苯基〕—乙腈；和2—〔4—(4—氯—丁酰基)—苯基〕—丙腈。
其中R5為COO烷基的式(II)，式(III)，式(VI)，式(V)，式(VI)和式(VII)的新的中間體可用流程F所述方法制備。在流程F中，所有取代基如上定義，除非另有說明。
流程F
流程F提供了制備其中R5為COO烷基的式(II)，式(III)，式(VI)，式(V)，式(VI)和式(VII)的新的中間體的各種一般合成方法。
在步驟a，如前面流程A步驟a所述，結(jié)構(gòu)(28)適當(dāng)?shù)谋揭宜狨セ衔锉患谆玫较鄳?yīng)的結(jié)構(gòu)(29)α—甲基苯乙酸酯化合物。
結(jié)構(gòu)(28)適當(dāng)?shù)谋揭宜狨セ衔锸峭ㄟ^本領(lǐng)域任何普通技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)酯化反應(yīng)由相應(yīng)的苯乙酸化合物制備的。
適當(dāng)?shù)谋揭宜峄衔锟梢杂帽绢I(lǐng)域任何普通技術(shù)人員已知的技術(shù)和方法，如堿水解，來水解相應(yīng)的結(jié)構(gòu)(25)苯基乙腈化合物制備?；蛘?，如流程H步驟h所述通過電化學(xué)羧基化相應(yīng)的芐基鹵化物可以制備苯乙酸化合物。
在步驟b，如前面流程A步驟a所述，結(jié)構(gòu)(29)適當(dāng)?shù)摩痢谆揭宜狨セ衔锉患谆?，得到相?yīng)的結(jié)構(gòu)(30)α，α—二甲基苯乙酸酯化合物。
相反，結(jié)構(gòu)(29)適當(dāng)?shù)摩痢谆揭宜狨セ衔锶绮襟Ea中所述通過本領(lǐng)域任何普通技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)酯化反應(yīng)由相應(yīng)的α—甲基苯乙酸化合物來制備。
適當(dāng)?shù)摩痢谆揭宜峄衔锟梢杂们懊娌襟Ea中所述方法由相應(yīng)的結(jié)構(gòu)(26)2—氰基乙基苯化合物水解制備?；蛘?，如流程H步驟h所述通過電化學(xué)羧基化相應(yīng)的α—甲基芐基鹵化物制備α—甲基苯乙酸化合物。
在步驟c，如前面流程A步驟c所述，結(jié)構(gòu)(28)適當(dāng)?shù)谋揭宜狨セ衔锉欢谆玫较鄳?yīng)的結(jié)構(gòu)(30)α，α—二甲基苯乙酸酯化合物。
相反，結(jié)構(gòu)(30)α，α—二甲基苯乙酸酯化合物可以如步驟a中所述通過本領(lǐng)域任何普通技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)酯化反應(yīng)由相應(yīng)的α，α—二甲基苯乙酸化合物制備。
適當(dāng)?shù)摩?，α—二甲基苯乙酸化合物可以用前面步驟a所述方法由相應(yīng)的結(jié)構(gòu)(27)2—氰基—2—丙基苯化合物水解制備?；蛘撸缌鞒蘃步驟h所述通過電化學(xué)羧基化相應(yīng)的α，α—二甲基芐基鹵化物制備α，α—二甲基苯乙酸化合物。適當(dāng)?shù)摩?，α—二甲基芐基鹵化物可以用前面流程C步驟e所述方法將相應(yīng)的α—甲基苯乙烯氫鹵化來制備。
在步驟d，如前面流程A步驟d所述，結(jié)構(gòu)(28)適當(dāng)?shù)谋揭宜狨セ衔锉唤Y(jié)構(gòu)如Hal—(CH2)n—C(＝O)—B的適當(dāng)?shù)摩亍u代化合物酰化，其中B是Hal或羥基，Hal是Cl，Br或I，n如上定義，得到相應(yīng)的結(jié)構(gòu)(34)ω′—鹵代—α′—酮基—苯乙酸酯化合物。
在步驟e，如前面流程A步驟e所述，結(jié)構(gòu)(28)適當(dāng)?shù)谋揭宜狨セ衔锉唤Y(jié)構(gòu)如下圖的適當(dāng)環(huán)丙基化合物?；?其中B如上定義，得到相應(yīng)的結(jié)構(gòu)(33)環(huán)丙基酮基—苯乙酸酯化合物。
在步驟f，如前面流程A步驟d所述，結(jié)構(gòu)(26)適當(dāng)?shù)摩痢谆揭宜狨セ衔锉唤Y(jié)構(gòu)如Hal—(CH2)n—C(＝O)—B的適當(dāng)?shù)摩亍u代化合物酰化，其中B是Hal或羥基，Hal是Cl，Br或I，n如上定義，得到相應(yīng)的結(jié)構(gòu)(30)ω′—鹵代—α′—酮基—α—甲基苯乙酸酯化合物。
在步驟g，如前面流程A步驟e所述，結(jié)構(gòu)(29)適當(dāng)?shù)摩痢谆揭宜狨セ衔锉唤Y(jié)構(gòu)如下圖的適當(dāng)環(huán)丙基化合物?；?， 其中B如上定義，得到相應(yīng)的結(jié)構(gòu)(35)環(huán)丙基酮基—α—甲基苯乙酸酯化合物。
在步驟h，如前面流程A步驟d所述，結(jié)構(gòu)(30)適當(dāng)?shù)摩?，α—二甲基苯乙酸酯化合物被結(jié)構(gòu)如Hal—(CH2)n—C(＝O)—B的適當(dāng)?shù)摩亍u代化合物酰化，其中B是Hal或羥基，Hal是Cl，Br或I，n如上定義，得到相應(yīng)的結(jié)構(gòu)(31)ω′—鹵代—α′—酮基—α，α—二甲基苯乙酸酯化合物。
結(jié)構(gòu)(30)適當(dāng)?shù)摩?，α—二甲基苯乙酸酯化合物可以如步驟a中所述通過本領(lǐng)域任何普通技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)酯化反應(yīng)由相應(yīng)的α，α—二甲基苯乙酸化合物制備。
適當(dāng)?shù)摩?，α—二甲基苯乙酸化合物可用前面步驟a所述方法由相應(yīng)的結(jié)構(gòu)(27)2—氰基—2—丙基苯化合物水解制備。
在步驟i，如前面流程A步驟e所述，結(jié)構(gòu)(30)適當(dāng)?shù)摩?，α—二甲基苯乙酸酯化合物被結(jié)構(gòu)如下圖的適當(dāng)環(huán)丙基化合物?；?， 其中B如上定義，得到相應(yīng)的結(jié)構(gòu)(32)環(huán)丙基酮基—α，α—二甲基苯乙酸酯化合物。
在步驟j，如前面流程A步驟a所述，結(jié)構(gòu)(33)適當(dāng)?shù)摩亍洹u代—α′—酮基—α—甲基苯乙酸酯化合物被甲基化，得到相應(yīng)的結(jié)構(gòu)(32)ω′—鹵代—α′—酮基—α，α—二甲基苯乙酸酯化合物。
在步驟k，如前面流程A步驟j所述，結(jié)構(gòu)(32)適當(dāng)?shù)沫h(huán)丙基酮基—α，α—二甲基苯乙酸酯化合物的環(huán)丙基官能團被開環(huán)，得到其中n＝3的相應(yīng)的結(jié)構(gòu)(31)ω′—鹵代—α′—酮基—α，α—二甲基苯乙酸酯化合物。
在步驟l，如前面流程A步驟k所述，其中n＝3的結(jié)構(gòu)(31)適當(dāng)?shù)摩亍洹u代—α′—酮基—α，α—二甲基苯乙酸酯化合物被閉環(huán)，得到相應(yīng)的結(jié)構(gòu)(32)環(huán)丙基酮基—α，α—二甲基苯乙酸酯化合物。
在步驟m，如前面流程A步驟c所述，結(jié)構(gòu)(34)適當(dāng)?shù)摩亍洹u代—α′—酮基—苯乙酸酯化合物被二甲基化，得到相應(yīng)的結(jié)構(gòu)(31)ω′—鹵代—α′—酮基—α，α—二甲基苯乙酸酯化合物。
在步驟n，如前面流程A步驟a所述，結(jié)構(gòu)(34)適當(dāng)?shù)摩亍洹u代—α′—酮基—苯乙酸酯化合物被甲基化，得到相應(yīng)的結(jié)構(gòu)(33)ω′—鹵代—α′—酮基—α—甲基苯乙酸酯化合物。
在步驟o，如前面流程A步驟j所述，結(jié)構(gòu)(35)適當(dāng)?shù)沫h(huán)丙基酮基—α—甲基苯乙酸酯化合物的環(huán)丙基官能團被開環(huán)，得到其中n＝3的相應(yīng)的結(jié)構(gòu)(33)ω′—鹵代—α′—酮基—α—甲基苯乙酸酯化合物。
在步驟p，如前面流程A步驟k所述，其中n＝3的結(jié)構(gòu)(33)適當(dāng)?shù)摩亍洹u代—α′—酮基—α—甲基苯乙酸酯化合物被閉環(huán)，得到相應(yīng)的結(jié)構(gòu)(35)環(huán)丙基酮基—α—甲基苯乙酸酯化合物。
在步驟q，如前面流程A步驟a所述，結(jié)構(gòu)(35)適當(dāng)?shù)沫h(huán)丙基酮基—α—甲基苯乙酸酯化合物被甲基化，得到相應(yīng)的結(jié)構(gòu)(32)環(huán)丙基酮基—α，α—二甲基苯乙酸酯化合物。
在步驟r，如前面流程A步驟c所述，結(jié)構(gòu)(36)適當(dāng)?shù)沫h(huán)丙基酮基—苯乙酸酯化合物被二甲基化，得到相應(yīng)的結(jié)構(gòu)(32)環(huán)丙基酮基—α，α—二甲基苯乙酸酯化合物。
在步驟s，如前面流程A步驟j所述，結(jié)構(gòu)(36)適當(dāng)?shù)沫h(huán)丙基酮基—苯乙酸酯化合物的環(huán)丙基官能團被開環(huán)，得到其中n＝3的相應(yīng)的結(jié)構(gòu)(33)ω′—鹵代—α′—酮基—苯乙酸酯化合物。
在步驟t，如前面流程A步驟k所述，其中n＝3的結(jié)構(gòu)(34)適當(dāng)?shù)摩亍洹u代—α′—酮基—苯乙酸酯化合物被閉環(huán)，得到相應(yīng)的結(jié)構(gòu)(36)環(huán)丙基酮基—苯乙酸酯化合物。
在步驟u，如前面流程A步驟a所述，結(jié)構(gòu)(36)適當(dāng)?shù)沫h(huán)丙基酮基—苯乙酸酯化合物被甲基化，得到相應(yīng)的結(jié)構(gòu)(35)環(huán)丙基酮基—α—甲基苯乙酸酯化合物。
用于流程F的起始原料對于任何本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來說都是很容易得到的。
下列實施例為流程F所述合成的具體體現(xiàn)。但是應(yīng)該理解這些實施例僅作為一種說明而不以任何方式限制本發(fā)明的范圍。這里所用的下列術(shù)語具有指定含義“g”表示克；“mmol”表示毫摩爾；“mL”表示毫升；“bp”表示沸點，“℃”表示攝氏度；“mmHg”表示毫米汞柱；“μL”表示微升；“μg”表示微克；及“μM”表示微摩爾。
實施例9步驟c2—甲基—2—苯基丙酸，甲酯裝配帶有溫度計插孔和溫度計，加熱套，機械攪拌器，MeCl氣體入口管，為用注射器取樣而設(shè)的橡膠隔膜和冰點降低冷凝系統(tǒng)的一個2升，三頸圓底燒瓶。該冷凝系統(tǒng)由一個18英寸內(nèi)螺狀旋管/用冷凍的丙酮冷卻至—50℃的外套管冷凝器組成，頂部裝有具有近100平方英寸冷凝表面積的干冰指形冷凍器。該指形冷凍器通過填有干燥劑的干燥管排氣，MeCl由裝在數(shù)字天平上的演示瓶提供。進料速率可以用針閥精確地控制并用旋轉(zhuǎn)流量計監(jiān)視。旋轉(zhuǎn)流量計用MeCl校準(zhǔn)得到2.5mg/分鐘刻度的平均響應(yīng)值。苯乙酸，乙酯是通過1/16英寸不銹鋼管插在橡膠取樣隔膜由HPLC泵從一個裝在數(shù)字天平上的1升瓶供給的。該瓶用隔膜密封，通過填有干燥劑的干燥管排氣。溫度用溫度表控制以調(diào)節(jié)加熱套。如果需要冷卻，可將反應(yīng)瓶浸泡在水浴中或簡單地移去加熱套來實現(xiàn)。
苯乙酸，乙酯泵由含有1st％叔丁醇的苯乙酸啟動，并將苯乙酸，乙酯天平調(diào)零。MeCl天平被分區(qū)，200g 60％NaH樣品被稱重并裝入在充有氮氣的手套袋中的廣口塑料罐中，然后通過漏斗送入反應(yīng)容器(取樣隔膜已被取掉)。通過同一個漏斗加入無水甘醇二甲醚(800mL)并更換隔膜(1/16英寸苯乙酸，乙酯進料管貫串其中)。攪拌該混合物，并在引入MeCl(40g)的同時將其加熱至50℃。當(dāng)反應(yīng)混合物達到50℃時，繼續(xù)以1mL/分鐘的速率加入苯乙酸，乙酯/叔丁醇，并開始以約0.62g/分鐘的速率加入MeCl。用裝有8英寸針頭的一次性注射器以等間隔每次抽出約0.1mL樣品。部分樣品(5—15滴，取決于產(chǎn)物的累計量)溶解于25％乙腈水溶液(5mL)并立即分析。反應(yīng)在50℃繼續(xù)進行2小時，然后在室溫過夜。
用上述設(shè)備攪拌NaH(180g，60％)和無水甘醇二甲醚(800mL)并加熱至50℃。加入MeCl(52g)和苯乙酸甲酯(20g)。在50℃攪拌1小時，然后連續(xù)加入苯乙酸甲酯(0.8mL/分鐘)和MeCl(約0.53g/分鐘)。攪拌1小時，停止加入，繼續(xù)加熱1.5小時?；謴?fù)添加45分鐘，可在室溫下攪拌過夜。將反應(yīng)加熱至50℃并恢復(fù)添加苯乙酸甲酯(0.4mL/分鐘)和MeCl(約0.27g/分鐘)。全部246g苯乙酸甲酯加入后停止加入，攪拌過夜。在1個大氣壓下蒸餾甘醇二甲醚直到釜內(nèi)溫度達到125℃。冷卻殘余物并倒入含有乙酸(100mL)的水(1L)中。通過助濾劑過濾并分離各相。在4mmHg通過裝有回流分流頭的10—盤Oldershaw柱蒸餾有機相。以5∶2回流率收集10mL，然后棄去。以2∶1回流率和93℃頭餾分溫度收集標(biāo)題化合物(100g)。
實施例10步驟d〔4—(4—氯—丁?；?—苯基〕—乙酸，乙酯和〔3—(4—氯—丁?；?—苯基〕—乙酸，乙酯方法A將升華的AlCl3(293g，2.08mmol)和庚烷(400mL)裝入三頸燒瓶。冷至5℃以下，慢慢加入氯丁酰氯(125mL)并保持溫度在5℃以下。加入乙酸苯基乙酯(160mL)并保持溫度在10℃以下攪拌過夜。潷析庚烷層并將剩余物溶解于二氯甲烷(400mL)。將二氯甲烷溶液緩慢倒入濃鹽酸(200mL)和碎冰的混合物中。分離有機相，用水(1L)接著用5％碳酸氫鈉(1L)洗滌。真空蒸發(fā)溶劑得到紅色油(243g)。
將紅色油(243g)溶解于二氯甲烷(250mL)，噴入氯化氫氣體1.5小時，真空蒸發(fā)溶劑得到標(biāo)題化合物為50∶50對位和間位異構(gòu)體的混合物(243g)。方法B將氯化鋁(293g)和二氯甲烷(300mL)裝入一個帶有溫度計插孔和溫度計，機械攪拌器，回流冷凝器，平衡滴液漏斗和冰浴的1L三頸圓底燒瓶。冷至10℃，滴加4—氯丁酰氯(169g)并保持在10℃以下。完成后再滴加乙酸苯基乙酯(164g)并保持在10℃以下。將反應(yīng)液加熱至40℃16小時，緩慢倒入帶有機械攪拌的并盛著冰/水(2000g)的4L燒杯，攪拌1小時。分離各層，用二氯甲烷(50mL)萃取水相，通過一個1/4英寸厚助濾劑床過濾合并的有機相，然后用水(100mL)和10wt％Na2CO3(200mL)連續(xù)萃取。用新二氯甲烷(50mL)重新萃取該碳酸鹽溶液，用水(100mL)洗滌合并的二氯甲烷溶液。在大氣壓下蒸餾掉溶劑直到釜溫達到120℃。冷卻剩余物并用2B絕對乙醇(200mL)稀釋。加熱該溶液至70℃并將其用10分鐘以內(nèi)時間噴至無水HCl(20g)中。40分鐘后冷卻反應(yīng)物并在氮氣中放置過夜。真空蒸發(fā)溶劑得到標(biāo)題化合物(258g)。
實施例11步驟k2—〔4—(4—氯—丁酰基)—苯基〕—2—甲基—丙酸，乙酯方法A將2—(4—環(huán)丙烷羰基—苯基)—2—甲基—丙酸，乙酯(100g)溶解于二甲苯(500mL)和乙醇(100mL)，加熱至70℃。用220小時將氯化氫氣體(24.6g)噴入反應(yīng)環(huán)境中。真空蒸發(fā)溶劑得到標(biāo)題化合物。方法B將5M HCl的乙腈(50mL，9g HCl，247mmol)溶液加到2—(4—環(huán)丙烷羰基—苯基)—2—甲基—丙酸，乙酯(25.5g，98mmol)并用橡膠隔膜封在一個100mL燒瓶中。加熱至50℃4小時，用甲苯(50mL)稀釋，用水(50mL)，10％Na2CO3水溶液(50mL)和水(50mL)洗滌。真空蒸發(fā)溶劑得到標(biāo)題化合物為油狀物(27.2g)。方法C將2—(4—環(huán)丙烷羰基—苯基)—2—甲基—丙酸，乙酯(86g，330mmol)和無水乙腈(70mL)放入一個帶有磁攪拌棒，溫度計，氣體入口管和為控制壓力而以T形方式與氣球連接的蒸餾頭的250mL三頸圓底燒瓶。攪拌反應(yīng)混合物，緩慢加熱至60℃，同時用6小時噴入過量HCl。用甲苯(50mL)稀釋，用水(50mL)，10％Na2CO3水溶液(50mL)和水(50mL)洗滌。真空蒸發(fā)溶劑得到標(biāo)題化合物。方法D將2—(4—環(huán)丙烷羰基—苯基)—2—甲基—丙酸，乙酯(91g，350mmol)放入—個帶有磁攪拌棒，溫度計，氣體入口管和為控制壓力而以T形方式與氣球連接的蒸餾頭的1L三頸圓底燒瓶。緩慢噴入無水HCl，保持氣球微脹。10分鐘后加入乙腈(590mL)，加熱至65℃并在7小時內(nèi)加入過量HCl。加熱該混合物并倒掉上部的乙腈/HCl。除去500mL乙腈后，加入混合的二甲苯(200mL)并繼續(xù)蒸餾。再加入二甲苯(200mL)，全部640mL溶劑被除去后(釜溫＝130℃，頂部溫度＝130℃)，加入乙醇2B(100mL)。蒸餾除去乙醇得到標(biāo)題化合物為油狀物(330g)。方法E將2—(4—環(huán)丙烷羰基—苯基)—2—甲基—丙酸，乙酯(98g，410mmol)和二甲苯(600mL)放入一個帶有磁攪拌棒，溫度計，氣體入口管和為控制壓力而以T形方式與氣球連接的蒸餾頭的1L三頸圓底燒瓶。加熱反應(yīng)混合物至80℃并緩慢噴入無水HCl。100分鐘后加入乙醇2B(100mL)和HCl(26g)，加熱至35C2小時。通過抽真空蒸餾除去乙醇和HCl(釜溫＝35℃，頂部溫度＝30℃)，得到標(biāo)題化合物在二甲苯中的溶液。方法F將2—(4—環(huán)丙烷羰基—苯基)—2—甲基—丙酸，乙酯(500g)放入一個帶有氣體入口管，頂部攪拌器，溫度控制器和用于取樣的汲取管的4L Hastelloy反應(yīng)器。加熱該油狀物至60℃并將頂部抽空。加入HCl同時升壓至10psig，反應(yīng)80—300分鐘。排去過量的HCl并用5分鐘往該油狀物中噴入氮氣，得到標(biāo)題化合物。方法G給一個2L三頸圓底燒瓶配上一個頂部槳狀攪拌器，氣體噴霧管(帶有多孔末端以便噴射氣體)和回流冷凝器(頂部帶干燥管，內(nèi)充干燥劑)，并在瓶底加一個加熱套。將2—(4—環(huán)丙烷羰基—苯基)—2—甲基—丙酸，乙酯(78.10g，0.300mol)，二甲苯(400mL)和絕對2B乙醇(90mL)放入燒瓶，室溫下攪拌使全部固體溶解。不用外部加熱，用15分鐘將來自演示瓶的氯化氫(38.36g，1.052mol)噴入攪拌的溶液。用玻璃塞子替代噴管，攪拌的同時用加熱套加熱溶液，在40—79℃加熱45分鐘，在79℃加熱15分鐘。用一個帶溫度計和冷凝器的簡單蒸餾頭替代回流冷凝器。收集蒸餾(80—138℃，大氣壓下)的200mL餾分，冷卻留下的淺黃色溶液，得到標(biāo)題化合物和二甲苯的混合物。
實施例步驟t(4—環(huán)丙烷羰基—苯基)—乙酸，乙酯和(3—環(huán)丙烷羰基—苯基)—乙酸，乙酯將〔4—(4—氯—丁酰基)—苯基〕—乙酸，乙酯和〔3—(4—氯—丁?；?—苯基〕—乙酸，乙酯(650g)溶解于2B乙醇(1250mL)。滴加2B乙醇KOH溶液(168g，1000mL)，保持溫度于10℃以下。加完后在—10℃磁性攪拌5小時。用乙酸(5mL)將該混合物調(diào)至pH6并用硅藻土預(yù)涂層過濾。真空蒸發(fā)溶劑得到標(biāo)題化合物為油狀物(538g)。
實施例12步驟d〔4—(4—氯—丁?；?—苯基〕—乙酸，2—乙基己酯將2—乙基—1—己醇(6.5g，5mol)，三乙胺(50.5g，0.5mol)和二氯甲烷(50mL)混合。滴加2—苯乙酰氯(5mol)并加熱至50℃。室溫攪拌過夜，過濾并用二氯甲烷(50mL)洗滌濾餅。合并有機相并用5％鹽酸水溶液(50mL)和水洗滌。干燥(MgSO4)，真空蒸發(fā)溶劑，通過蒸餾純化，得到2—苯乙酸，2—(2—乙基己基)酯。
室溫下混合氯丁酰氯(16.9g)和AlCl3(29.3g)。加入2—苯乙酸，2—乙基己酯(27.6g)并保持溫度于—10℃以下。在35℃加熱24小時，在冰水(200g)中淬滅。分離有機相，干燥(MgSO4)，真空蒸發(fā)溶劑。用乙醇(150mL)稀釋遺留物，加入氯化氫(5g)并加熱至75℃。2.5小時后再加入5g氯化氫，并在75℃攪拌24小時。真空蒸發(fā)溶劑得到標(biāo)題化合物。
實施例13步驟h2—〔4—(4—氯—丁?；?—苯基〕—2—甲基—丙酸，乙酯和2—〔3—(4—氯—丁?；?—苯基〕—2—甲基—丙酸，乙酯將氯化鋁(58.4g，438mmol)和二氯甲烷(100mL)放入一個帶冷凝器，溫度計和頂部攪拌器的250mL三頸燒瓶中。冷至10℃，然后滴加4—氯丁酰氯(32.4g，230mmol)，并保持溫度在10℃以下。在10℃滴加二甲基苯基乙酸乙酯(40g，208mmol)。加完后將混合物緩慢升至室溫，然后回流加熱17小時。將反應(yīng)在冰(400g)中淬滅并攪拌1小時。用二氯甲烷(2×25mL)萃取，用水(25mL)，10％碳酸鈉水溶液(25mL)和水(25mL)洗滌。真空蒸發(fā)溶劑得到紅色油(58.7g)。
將紅色油(58.7g)溶解于2B乙醇(40mL)，并裝入一個配有頂部攪拌器，冷凝器，溫度計和氣體入口管的250mL圓底燒瓶。劇烈攪拌的同時加入無水HCl(3g，80mmol)，加熱至70℃1小時。真空蒸發(fā)溶劑得到標(biāo)題化合物為黃色油(59g)。
實施例14
步驟l2—(4—環(huán)丙烷羰基—苯基)—2—甲基—丙酸，乙酯將2—〔4—(4—氯—丁?；?—苯基〕—2—甲基—丙酸，乙酯和2—〔3—(4—氯—丁?；?—苯基〕—2—甲基—丙酸，乙酯(59g)的混合物溶解于2B乙醇(100mL)，滴加KOH(49.4g，85％)的2B乙醇溶液(250mL)，保持溫度于15℃以下。加完后將反應(yīng)混合物熱至室溫，磁性攪拌1小時。用乙酸調(diào)至pH6，用硅藻土預(yù)涂層過濾。真空蒸發(fā)溶劑得到2—(4—環(huán)丙烷羰基—苯基)—2—甲基—丙酸，乙酯和2—(3—環(huán)丙烷羰基—苯基)—2—甲基—丙酸，乙酯的混合物為油(57.1g)，接著用下列方法之一純化方法A用53英寸長，1英寸直徑的316不銹鋼襯墊包裹一個31/32英寸內(nèi)徑的真空提升和鍍銀柱。為高溫蒸餾，該柱用絕熱套包裹，最后用2英寸纖維玻璃隔離。絕熱套是一個上部和下部纏著加熱帶的內(nèi)層為1英寸的纖維玻璃。上部加熱至135℃，下部加熱至185℃。磁性回流分流頭由回流定時器控制并裝配一個標(biāo)準(zhǔn)溫度計以監(jiān)測頂部溫度。由干冰阱保護的泵組成的系統(tǒng)提供真空并裝配McLeod表以監(jiān)視頂部溫度。用電加熱套加熱1L蒸餾釜，采用65V，磁性攪拌，裝有水銀氣壓計以監(jiān)視底部壓力，用熱電偶監(jiān)視底部溫度。
將各265g的間位和對位二甲苯裝入蒸餾釜中，并裝上橡膠隔膜以便用注射器取樣。該二甲苯混合物在全回流和大氣壓下加熱，使頂部溫度為135℃，底部溫度為139℃。通過收集幾滴蒸餾液并從釜中提取約1mL樣品用于分析。3小時后從蒸餾液中取樣，18小時后再取樣用于用GC校準(zhǔn)和用Fenske修正法計算理論板和相對揮發(fā)性，α＝1.0209。
將2—(4—環(huán)丙烷羰基—苯基)—2—甲基—丙酸，乙酯和2—(3—環(huán)丙烷羰基—苯基)—2—甲基—丙酸，乙酯(901.2g)的混合物裝入蒸餾釜并加熱到全回流直到該柱達到平衡。前階段采用回流率2∶1，然后增加到5∶1，2—(3—環(huán)丙烷羰基—苯基)—2—甲基—丙酸，乙酯解吸。冷卻并釋放真空，放置過夜。將二(2—乙基己基)鄰苯二甲酸酯(鄰苯二甲酸二辛酯)(100mL)加入蒸餾釜，象以前那樣重新開始蒸餾。蒸餾一旦達到平衡，以10∶1回流率收集2—(4—環(huán)丙烷羰基—苯基)—2—甲基—丙酸，乙酯和2—(3—環(huán)丙烷羰基—苯基)—2—甲基—丙酸，乙酯的混合餾分。用GC分析，一旦發(fā)現(xiàn)頂部沒有2—(3—環(huán)丙烷羰基—苯基)—2—甲基—丙酸，乙酯，將回流率降低到2∶1，收集標(biāo)題化合物。方法B將2—(4—環(huán)丙烷羰基—苯基)—2—甲基—丙酸，乙酯和2—(3—環(huán)丙烷羰基—苯基)—2—甲基—丙酸，乙酯粗混合物(4872g)放在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上，旋轉(zhuǎn)物解吸達到終點85℃，15mm時，得到棕色油(4006g)。將解吸的2—(4—環(huán)丙烷羰基—苯基)—2—甲基—丙酸，乙酯和2—(3—環(huán)丙烷羰基—苯基)—2—甲基—丙酸，乙酯粗混合物裝入一個配有磁攪拌棒，溫度計和蒸餾頭的3L三頸圓底燒瓶。于0.5mmHg蒸餾該油，去除在25—130℃沸騰的輕餾分(釜溫105—165℃，9.5g)。繼續(xù)在0.5mmHg蒸餾該油，收集在130—150℃沸騰的第二餾分(釜溫165—190℃，3217g)。
將快速蒸餾的粗產(chǎn)物(1000g)放入一個帶Camille控制的4LHastelloy反應(yīng)器中，并加入水(500mL)和2B乙醇(2L)。以400rpm攪拌的同時加熱該混合物至40℃。觀察到澄清溶液后調(diào)整反應(yīng)器套以大約12℃/小時的速度使內(nèi)容物冷卻至最終溫度0℃。然后調(diào)整反應(yīng)器套以大約12℃/小時的速度使內(nèi)容物冷卻至最終溫度—15℃并保持該溫度1小時以上。過濾漿液，用冷乙醇(—15℃)和冷庚烷(—15℃)洗滌，干燥，得到一種固體(507g)。從上述混合庚烷中重結(jié)晶進行純化，干燥后得到標(biāo)題化合物(503g)。
實施例15步驟h和步驟l2—(4—環(huán)丙烷羰基—苯基)—2—甲基—丙酸，乙酯和2—(3—環(huán)丙烷羰基—苯基)—2—甲基—丙酸，乙酯方法A將氯化鋁(586g，4.4mol)和二氯甲烷(300mL)放入一個裝配頂部攪拌器，干冰冷凝器和裝有氮氣的2L三頸圓底燒瓶。冷至10℃，滴加氯丁酰氯(338g，2.4mol)并保持溫度在15℃以下。上述滴加完成后，滴加2—甲基—2—苯基丙酸乙酯(384g，2mol)并保持溫度在15℃以下。滴完后將反應(yīng)混合物熱至22℃并攪拌1小時。將溫度升至90℃并攪拌90分鐘，再冷至室溫，緩慢倒入盛有冰/水(4kg)的6L攪拌的燒瓶中。用硅藻土預(yù)涂層過濾，分離有機相，用二氯甲烷(50mL)洗滌水相。真空蒸發(fā)溶劑得到2—〔4—(4—氯—丁?；?—苯基〕—2—甲基—丙酸，乙酯和2—〔3—(4—氯—丁?；?—苯基〕—2—甲基—丙酸，乙酯混合物。
將2—〔4—(4—氯—丁?；?—苯基〕—2—甲基—丙酸，乙酯和2—〔3—(4—氯—丁酰基)—苯基〕—2—甲基—丙酸，乙酯混合物溶解于2B乙醇(400mL)，放入一個裝配頂部攪拌器，氣體入口管和回流冷凝器的3L三頸圓底燒瓶。加入無水HCl(50g)并將該混合物在70℃攪拌1小時。冷卻溶液至15℃，滴加50％NaOH水溶液(260g)并保持溫度于15℃以下。加完后在22℃將混合物再攪拌1小時。加入甲苯(700mL)，接著加乙酸(2g)，之后加水(500mL)。分離各層，真空蒸發(fā)溶劑得到標(biāo)題化合物為黃色油(551g)。方法B將氯化鋁(458g，3.4mol)和二氯甲烷(234mL)放入一個裝配頂部攪拌器，干冰冷凝器和裝有氮氣的2L三頸圓底燒瓶。冷至10℃，滴加4—氯丁酰氯(264g，1.9mol)并保持溫度在15℃以下。上述滴加完成后，滴加2—甲基—2—苯基丙酸乙酯(300g，1.56mol)并保持溫度在15℃以下。滴完后將反應(yīng)混合物熱至24℃并攪拌1小時。將溫度升至57℃2小時，再冷至室溫，緩慢倒入盛有冰/水(3.1kg)的6L攪拌的燒瓶中。通過硅藻土預(yù)涂層過濾并分離各相，真空蒸發(fā)溶劑得到一種油。
將該油溶解于2B乙醇(312mL)，放入一個裝配頂部攪拌器，氣體入口管和回流冷凝器的3L三頸圓底燒瓶。加入無水HCl(39g)并將該混合物在70℃攪拌1小時。冷卻溶液至50℃，滴加20％NaOH水溶液(641g)并保持溫度于50℃以下。加完后在50℃將混合物再攪拌1小時。冷至室溫并用乙酸(6.25g)中和。分離各層，真空蒸發(fā)溶劑得到標(biāo)題化合物為黃色油(391g)。
實施例16步驟h和步驟l2—(4—環(huán)丙烷羰基—苯基)—2—甲基—丙酸，2—乙基己酯混合二氯甲烷(50mL)，2—乙基己醇(130g，1mol)和三乙胺(50g，0.5mol)。滴加乙基二甲基苯乙酰氯(91g，0.5mol)。加熱反應(yīng)混合物至68℃1小時，加入二氯甲烷(100mL)后攪拌過夜。過濾除去固體，用二氯甲烷(50mL)洗滌，與液體有機相合并，用5％HCl水溶液(50mL)和水(50mL)洗滌，干燥(MgSO4)。真空蒸發(fā)溶劑，蒸餾純化(119℃，1mmHg)(105g，76％)。
將氯化鋁(29.3g)和二氯甲烷(30mL)放入一個裝配頂部攪拌器，溫度控制器，冷凝器，添加漏斗和裝有氮氣的250mL三頸圓底燒瓶。滴加氯丁酰氯(16.9g)并保持溫度在10℃以下。滴完后將反應(yīng)混合物熱至36℃并保持24小時。將該反應(yīng)混合物置于冰/水(200g)中淬滅并用二氯甲烷(50mL)萃取。用水(50mL)洗滌有機相，干燥(MgSO4)。真空蒸發(fā)溶劑得到一種油(30g)。將該油放入一個裝配頂部攪拌器，氣體入口管，冷凝器和溫度計的250mL燒瓶。加入2B乙醇(150mL)，接著加入無水HCl(5g)。將反應(yīng)混合物加熱至76℃2.5小時，然后加入HCl(5g)。將反應(yīng)混合物在76℃加熱22小時，真空蒸發(fā)溶劑得到一種油。將該油溶解于2B乙醇(100mL)，用固體KOH(10g)處理，加熱回流2小時。
實施例17步驟m和步驟l2—(4—環(huán)丙烷羰基—苯基)—2—甲基—丙酸，乙酯將2—〔4—(4—氯—丁?；?—苯基〕—乙酸，乙酯(28.5g)溶解于甲苯(50mL)。真空蒸發(fā)溶劑，除去痕量乙醇。將殘余物溶解于二甘醇二甲醚(50mL)，并將其滴加到氫化鈉懸浮液(12.2g，60％懸浮于礦物油)中，該懸浮液淤漿于含有二氯甲烷(10g)的二甘醇二甲醚(150mL)中。緩慢加入二氯甲烷(10g)并攪拌15分鐘。通過助濾劑過濾，用乙腈洗滌濾餅，蒸發(fā)溶劑。蒸餾(150℃1mm)除去間位異構(gòu)體，結(jié)晶(乙醇)，得到標(biāo)題化合物(93％)。
實施例18步驟f和步驟2—(4—環(huán)丙烷羰基—苯基)—丙酸，乙酯和2—(3—環(huán)丙烷羰基—苯基)—丙酸，乙酯將2—苯基丙酸(30g)溶解于2B乙醇(100mL)中并加入無水HCl(10g)。使其放置48—72小時，真空蒸發(fā)溶劑并經(jīng)蒸餾純化得到2—苯基丙酸乙酯(31g)；在6mm時bp 100℃。
將氯化鋁(49.4g，0.371mole)和二氯甲烷(50mL)放入一個裝配頂部攪拌器，添加漏斗和溫度計的250mL三頸圓底燒瓶。冷卻至低于10℃并保持溫度在10℃以下滴加氯丁酰氯(23.8g，0.202mol)。滴加完成后，保持溫度10℃以下滴加2—苯基丙酸乙酯(30g，0.17mol)。室溫攪拌1小時然后加熱回流14小時。用冰/水(350g)淬滅并用硅藻土預(yù)涂層過濾。分離各層并真空蒸發(fā)溶劑得到紅色油。
將紅色油溶解于2B乙醇(35mL)中并裝入配有冷凝器和氣體入口管的圓底燒瓶中。加入無水HCl(4.3g)并加熱溶液至70℃1小時。冷卻溶液至10℃并滴加20％氫氧化鈉水溶液。分離各層并真空蒸發(fā)溶劑得到一種油。
如上用HCl的2B乙醇再處理上述油，冷卻至10℃并用20％的乙醇鈉的乙醇處理。用乙酸中和，過濾固體并真空蒸發(fā)溶劑。經(jīng)蒸餾純化得到標(biāo)題化合物；在1.2mm時bp 161—167℃。
實施例19步驟h2—〔4—(4—氯—丁?；?—苯基〕—2—甲基—丙酸，乙酯和2—〔3—(4—氯—丁?；?—苯基〕—2—甲基—丙酸，乙酯將AlCl3(146.5g，1.1mol)和二氯甲烷(75mL)放入一個裝配頂部攪拌器，底部滴漏閥，溫度計，冷凝器和溫控器的500mL三頸圓底燒瓶，并冷至15℃。滴加4—氯丁酰氯(84.5g，0.6mol)并保持溫度在15℃以下。滴加2—甲基—2—苯基丙酸乙酯(96g，0.5mol)并保持溫度于15℃以下。滴加完成后，于22℃攪拌反應(yīng)混合物1小時，然后加熱回流(57℃)2小時。從瓶底滴漏閥將反應(yīng)混合物滴加到盛有95℃水(500mL)的裝配有磁攪拌器，溫度計和蒸餾頭的2L三頸燒瓶中。滴加過程中通過蒸餾二氯甲烷到達頂部而保持反應(yīng)混合物在70℃。淬滅完成后分離有機層，干燥(MgSO4)，真空蒸發(fā)溶劑，得到標(biāo)題化合物(150g)。
其中R5是CONR6R7的式(II)，式(III)，式(IV)，式(V)，式(VI)和式(VII)的新中間體也可以按流程G所述方法制備。在流程G中，所有取代基均如上定義，除非另有說明。
流程G
流程G提供制備其中R5是CONR6R7的式(II)，式(III)，式(IV)，式(V)，式(VI)和式(VII)的新中間體的各種常規(guī)合成方法。
在步驟a，如前面流程A步驟a所述，結(jié)構(gòu)(37)適當(dāng)?shù)谋揭阴０坊衔锉患谆?，得到相?yīng)的結(jié)構(gòu)(38)α—甲基苯乙酰胺化合物。
結(jié)構(gòu)(37)適當(dāng)?shù)谋揭阴０坊衔锸怯帽绢I(lǐng)域熟知的標(biāo)準(zhǔn)酰胺生成反應(yīng)由相應(yīng)的苯乙酸制備而成的。適當(dāng)?shù)谋揭宜峥梢杂帽绢I(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的技術(shù)和方法由相應(yīng)的結(jié)構(gòu)(27)2—氰基—2—丙基苯化合物水解制備。
在步驟b，如前面流程A步驟a所述，結(jié)構(gòu)(38)適當(dāng)?shù)摩痢谆揭阴０坊衔锉患谆?，得到相?yīng)的結(jié)構(gòu)(39)α，α—二甲基苯乙酰胺化合物。
結(jié)構(gòu)(38)適當(dāng)?shù)摩痢谆揭阴０坊衔锸侨绮襟Ea所述通過本領(lǐng)域熟知的標(biāo)準(zhǔn)酰胺生成反應(yīng)由相應(yīng)的α—甲基苯乙酸制備而成的。
在步驟c，如前面流程A步驟c所述，結(jié)構(gòu)(37)適當(dāng)?shù)谋揭阴０坊衔锉欢谆?，得到相?yīng)的結(jié)構(gòu)(39)α，α—二甲基苯乙酰胺化合物。
在步驟d，如前面流程A步驟d所述，結(jié)構(gòu)(37)適當(dāng)?shù)谋揭阴０坊衔锉唤Y(jié)構(gòu)為Hal—(CH2)n—C(＝O)—B的適當(dāng)?shù)摩亍u代化合物?；?，其中B是Hal或羥基，Hal是Cl，Br或I，n如上定義，得到相應(yīng)的結(jié)構(gòu)(43)ω′—鹵代—α′—酮基—苯乙酰胺化合物。
在步驟e，如前面流程A步驟e所述，結(jié)構(gòu)(37)適當(dāng)?shù)谋揭阴０坊衔镉媒Y(jié)構(gòu)如下圖的適當(dāng)?shù)沫h(huán)丙基化合物?；?， 其中B如上定義，得到相應(yīng)的結(jié)構(gòu)(45)環(huán)丙基酮基—苯乙酰胺化合物。
在步驟f，如前面流程A步驟d所述，結(jié)構(gòu)(38)適當(dāng)?shù)摩痢谆揭阴０坊衔锉唤Y(jié)構(gòu)如Hal—(CH2)n—C(＝O)—B的適當(dāng)?shù)摩亍u代化合物?；?，其中B是Hal或羥基，Hal是Cl，Br或I，n如上定義，得到相應(yīng)的結(jié)構(gòu)(42)ω′—鹵代—α′—酮基—α—甲基苯乙酰胺化合物。
在步驟g，如前面流程A步驟e所述，結(jié)構(gòu)(38)適當(dāng)?shù)摩痢谆揭阴０坊衔锉唤Y(jié)構(gòu)如下圖的適當(dāng)環(huán)丙基化合物?；?， 其中B如上定義，得到相應(yīng)的結(jié)構(gòu)(44)環(huán)丙基酮基—α—甲基苯乙酰胺化合物。
在步驟h，如前面流程A步驟d所述，結(jié)構(gòu)(39)適當(dāng)?shù)摩?，α—二甲基苯乙酰胺化合物被結(jié)構(gòu)如Hal—(CH2)n—C(＝O)—B的適當(dāng)?shù)摩亍u代化合物?；?，其中B是Hal或羥基，Hal是Cl，Br或I，n如上定義，得到相應(yīng)的結(jié)構(gòu)(40)ω′—鹵代—α′—酮基—α，α—二甲基苯乙酰胺化合物。
結(jié)構(gòu)(39)適當(dāng)?shù)摩?，α—二甲基苯乙酰胺化合物是如步驟a所述通過本領(lǐng)域熟知的標(biāo)準(zhǔn)酰胺生成反應(yīng)由相應(yīng)的α，α—二甲基苯乙酸制備而成的。
在步驟i，如前面流程A步驟e所述，結(jié)構(gòu)(39)適當(dāng)?shù)摩粒痢谆揭阴０坊衔锉唤Y(jié)構(gòu)如下圖的適當(dāng)環(huán)丙基化合物?；?其中B如上定義，得到相應(yīng)的結(jié)構(gòu)(41)環(huán)丙基酮基—α，α—二甲基苯乙酰胺化合物。
在步驟j，如前面流程A步驟a所述，結(jié)構(gòu)(42)適當(dāng)?shù)摩亍洹u代—α′—酮基—α—甲基苯乙酰胺化合物被甲基化，得到相應(yīng)的結(jié)構(gòu)(40)ω′—鹵代—α′—酮基—α，α—二甲基苯乙酰胺化合物。
在步驟k，如前面流程A步驟j所述，結(jié)構(gòu)(41)適當(dāng)?shù)沫h(huán)丙基酮基—α，α—二甲基苯乙酰胺化合物的環(huán)丙基官能團被開環(huán)，得到其中n＝3的相應(yīng)的結(jié)構(gòu)(40)ω′—鹵代—α′—酮基—α，α—二甲基苯乙酰胺化合物。
在步驟l，如前面流程A步驟k所述，其中n＝3的結(jié)構(gòu)(40)適當(dāng)?shù)摩亍洹u代—α′—酮基—α，α—二甲基苯乙酰胺化合物被閉環(huán)，得到相應(yīng)的結(jié)構(gòu)(41)適當(dāng)?shù)沫h(huán)丙基酮基—α，α—二甲基苯乙酰胺化合物。
在步驟m，如前面流程A步驟c所述，結(jié)構(gòu)(43)適當(dāng)?shù)摩亍洹u代—α′—酮基—苯乙酰胺化合物被二甲基化，得到相應(yīng)的結(jié)構(gòu)(40)ω′—鹵代—α′—酮基—α，α—二甲基苯乙酰胺化合物。
在步驟n，如前面流程A步驟a所述，結(jié)構(gòu)(43)適當(dāng)?shù)摩亍洹u代—α′—酮基—苯乙酰胺化合物被甲基化，得到相應(yīng)的結(jié)構(gòu)(42)ω′—鹵代—α′—酮基—α—甲基苯乙酰胺化合物。
在步驟o，如前面流程A步驟j所述，結(jié)構(gòu)(44)適當(dāng)?shù)沫h(huán)丙基酮基—α—甲基苯乙酰胺化合物的環(huán)丙基官能團被開環(huán)，得到其中n＝3的相應(yīng)的結(jié)構(gòu)(42)ω′—鹵代—α′—酮基—α—甲基苯乙酰胺化合物。
在步驟p，如前面流程A步驟k所述，其中n＝3的適當(dāng)?shù)慕Y(jié)構(gòu)(42)ω′—鹵代—α′—酮基—α—甲基苯乙酰胺化合物被閉環(huán)，得到相應(yīng)的結(jié)構(gòu)(44)環(huán)丙基酮基—α—甲基苯乙酰胺化合物。
在步驟q，如前面流程A步驟a所述，結(jié)構(gòu)(44)適當(dāng)?shù)沫h(huán)丙基酮基—α—甲基苯乙酰胺化合物被甲基化，得到相應(yīng)的結(jié)構(gòu)(41)環(huán)丙基酮基—α，α—二甲基苯乙酰胺化合物。
在步驟r，如前面流程A步驟c所述，結(jié)構(gòu)(45)適當(dāng)?shù)沫h(huán)丙基酮基—苯乙酰胺化合物被二甲基化，得到相應(yīng)的結(jié)構(gòu)(41)環(huán)丙基酮基—α，α—二甲基苯乙酰胺化合物。
在步驟s，如前面流程A步驟j所述，結(jié)構(gòu)(45)適當(dāng)?shù)沫h(huán)丙基酮基—苯乙酰胺化合物的環(huán)丙基官能團被開環(huán)，得到其中n＝3的相應(yīng)的結(jié)構(gòu)(43)ω′—鹵代—α′—酮基—苯乙酰胺化合物。
在步驟t，如前面流程A步驟k所述，其中n＝3的適當(dāng)?shù)慕Y(jié)構(gòu)(43)ω′—鹵代—α′—酮基—苯乙酰胺化合物被閉環(huán)，得到相應(yīng)的結(jié)構(gòu)(45)環(huán)丙基酮基—苯乙酰胺化合物。
在步驟u，如前面流程A步驟a所述，結(jié)構(gòu)(45)適當(dāng)?shù)沫h(huán)丙基酮基—苯乙酰胺化合物被甲基化，得到相應(yīng)的結(jié)構(gòu)(44)適當(dāng)?shù)沫h(huán)丙基酮基—α—甲基苯乙酰胺化合物。
用于流程G的起始原料對于任何本領(lǐng)域技術(shù)人員來說都是很容易得到的。
下列實施例為流程G所述合成的具體體現(xiàn)。但是應(yīng)該理解這些實施例僅作為一種說明而不以任何方式限制本發(fā)明的范圍。這里所用的下列術(shù)語具有指定含義“g”表示克；“mmol”表示毫摩爾；“mL”表示毫升；“bp”表示沸點，“℃”表示攝氏度；“mmHg”表示毫米汞柱；“μL”表示微升；“μg”表示微克；及“μM”表示微摩爾。
實施例20步驟h2—〔4—(4—氯—丁酰基)—苯基〕—2—甲基—丙酸，N—甲氧基—N—甲酰胺將2—甲基—2—苯基—丙酸(15.0g，91.2mmol)溶解于甲苯(80mL)，并用5分鐘滴加亞硫酰氯(15mL，206mmol)。室溫下攪拌過夜，再加入亞硫酰氯(3mL，41.1mmol)，并加熱回流1小時。用甲苯(40mL)通過共沸蒸餾除去過量亞硫酰氯。將甲苯(20mL)連同碳酸鉀(28.0g，203mmol)的水溶液(40mL)加到反應(yīng)混合物中。不要冷卻，滴加N，O—二甲基羥胺鹽酸鹽(8.9g，91.2mmol)的水溶液(20mL)，并攪拌2小時。加入四丁基甲醚(75mL)，接著在劇烈攪拌的同時緩慢加入HCl水溶液(2N，75mL)。分離有機相，用HCl水溶液(2N，75mL)，飽和碳酸氫鈉(25mL)和鹽水(50mL)洗滌。有機相用Na2SO4干燥，過濾，真空蒸發(fā)濾液，然后再真空蒸餾進行純化，得到2—甲基—2—苯基—丙酸，N—甲氧基—N—甲酰胺(18.0g，95％)；bp 91—103℃/5mmHg。MS(CI，CH4)m/e 208(M+＋1，100)，119。
在室溫和氮氣氛下漿化AlCl3(10.15g，76.1mmol)和二氯甲烷(45mL)。加入4—氯丁酰氯(4.27mL，38.1mmol)，攪拌20分鐘，然后用10分鐘滴加2—甲基—2—苯基—丙酸，N—甲氧基—N—甲酰胺(6.58g，31.7mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液。室溫攪拌45分鐘，然后在30—35℃加熱7小時。將其倒入冰水(150mL)，分離各層。用水(3×75mL)洗滌水相，合并水相并用二氯甲烷(2×75mL)萃取。合并有機相并干燥(Na2SO4)。過濾，真空蒸發(fā)濾液并用硅膠色譜法(3∶1己烷/乙酸乙酯)純化，得到標(biāo)題化合物為淺黃色油(6.19g，63％)。MS(CI，CH4)m/e 312(M+＋1)，276。
實施例21步驟h2—〔4—(4—氯—丁?；?—苯基〕—2—甲基—丙酸，二甲酰胺將2—甲基—2—苯基—丙酸(15.0g，91.2mmol)溶解于甲苯(80mL)，并用5分鐘滴加亞硫酰氯(15mL，206mmol)。室溫下攪拌過夜，再加入亞硫酰氯(3mL，41.1mmol)，并加熱回流1小時。用甲苯(40mL)通過共沸蒸餾除去過量亞硫酰氯。將甲苯(20mL)連同碳酸鉀(28.0g，203mmol)的水溶液(40mL)加到反應(yīng)混合物中。不要冷卻，滴加二甲胺鹽酸鹽的40％水溶液(20mL，0.18mol)并攪拌2小時。加入四丁基甲醚(75mL)，接著在劇烈攪拌的同時緩慢加入HCl水溶液(2N，75mL)。分離有機相，用HCl水溶液(2N，75mL)，飽和碳酸氫鈉(25mL)和鹽水(50mL)洗滌。有機相用Na2SO4干燥，過濾，真空蒸發(fā)濾液，然后結(jié)晶純化，得到2—甲基—2—苯基—丙酸，二甲酰胺為白色固體(15.35g，88％)；mp 57—59℃。C12H17NO的元素分析計算值C，75.35；H，8.96；N，7.32；實測值C，75.12；H，8.86；N，7.26。
在室溫和氮氣氛下將AlCl3(1.12g，8.40mmol)加到四氯化碳(6mL)中。加入4—氯丁酰氯(0.49mL，4.37mmol)，攪拌15分鐘，再用3分鐘滴加2—甲基—2—苯基—丙酸，二甲酰胺(0.64g，3.36mmol)的四氯化碳(6mL)溶液。室溫下攪拌17小時，用二氯甲烷(10mL)稀釋后倒入冰水(50mL)，分離各層。用二氯甲烷(2×70mL)和5％碳酸氫鈉水溶液洗滌水相。合并有機相并干燥(Na2SO4)。過濾，真空蒸發(fā)濾液并用硅膠色譜法(5∶2己烷/乙酸乙酯)純化，得到標(biāo)題化合物為淺黃色油(0.72g，72％)。
實施例22步驟h2—〔4—(4—氯—丁?；?—苯基〕—2—甲基—丙酸，吡咯烷酰胺將2—甲基—2—苯基—丙酸(15.0g，91.2mmol)溶解于甲苯(80mL)，并用5分鐘滴加亞硫酰氯(15mL，206mmol)。室溫下攪拌過夜，再加入亞硫酰氯(3mL，41.1mmol)，并加熱回流1小時。用甲苯(40mL)通過共沸蒸餾除去過量亞硫酰氯。將甲苯(20mL)連同碳酸鉀(28.0g，203mmol)的水溶液(40mL)加到反應(yīng)混合物中。不要冷卻，滴加吡咯烷(7.61mL，91mmol)并攪拌2小時。加入四丁基甲醚(75mL)，接著在劇烈攪拌的同時緩慢加入HCl水溶液(2N，75mL)。分離有機相，用HCl水溶液(2N，75mL)，飽和碳酸氫鈉(25mL)和鹽水(50mL)洗滌。有機相用Na2SO4干燥，過濾，真空蒸發(fā)濾液，然后結(jié)晶純化，得到2—甲基—2—苯基—丙酸，吡咯烷酰胺為固體(18.28g，92％)；mp 96—97℃。C14H19NO的元素分析計算值C，77.38；H，8.81；N，6.45；實測值C，77.21；H，8.70；N，6.41。
在室溫和氮氣氛下將AlCl3(8.31g，62.3mmol)加到四氯化碳(65mL)中。加入4—氯丁酰氯(3.5mL，31.2mmol)，攪拌15分鐘，再用15分鐘滴加2—甲基—2—苯基—丙酸，吡咯烷酰胺(5.64g，26.0mmol)的四氯化碳(60mL)溶液。室溫下攪拌17小時，倒入冰水(100mL)，分離各層。用二氯甲烷(2×70mL)和5％碳酸氫鈉水溶液洗滌水相。合并有機相并干燥(Na2SO4)。過濾，真空蒸發(fā)濾液并用硅膠色譜法(5∶2己烷/乙酸乙酯)純化，得到標(biāo)題化合物為淺黃色油(6.55g，78％)。
實施例23步驟l2—(4—環(huán)丙烷羰基—苯基)—2—甲基—丙酸，N—甲氧基—N—甲酰胺將氫氧化鉀(13g)加入2—〔4—(4—氯—丁?；?—苯基〕—2—甲基—丙酰胺，N—甲氧基—N—甲酰胺(96.6mmol)，并在室溫下攪拌40分鐘。過濾并用乙醇洗滌濾餅。真空蒸發(fā)乙醇后溶解于二氯甲烷(100mL)，用水(50mL)，5％碳酸氫鈉(50mL)和水(50mL)洗滌。真空蒸發(fā)溶劑，用甲苯共沸除去水。蒸餾純化產(chǎn)物，接著重結(jié)晶(庚烷)，得到標(biāo)題化合物(7.4g)。
用流程G所述方法制備下列化合物(4—環(huán)丙烷羰基—苯基)—乙酸，N—甲氧基—N—甲酰胺；(4—環(huán)丙烷羰基—苯基)—乙酸，二甲酰胺；(4—環(huán)丙烷羰基—苯基)—乙酸，吡咯烷酰胺；2—(4—環(huán)丙烷羰基—苯基)—丙酸，N—甲氧基—N—甲酰胺；2—(4—環(huán)丙烷羰基—苯基)—丙酸，二甲酰胺；2—(4—環(huán)丙烷羰基—苯基)—丙酸，吡咯烷酰胺；2—(4—環(huán)丙烷羰基—苯基)—2—甲基—丙酸，N—甲氧基—N—甲酰胺；2—(4—環(huán)丙烷羰基—苯基)—2—甲基—丙酸，二甲酰胺；2—(4—環(huán)丙烷羰基—苯基)—2—甲基—丙酸，吡咯烷酰胺；〔4—(4—氯—丁酰基)—苯基〕—乙酸，N—甲氧基—N—甲酰胺；〔4—(4—氯—丁?；?—苯基〕—乙酸，二甲酰胺；〔4—(4—氯—丁?；?—苯基〕—乙酸，吡咯烷酰胺；2—〔4—(4—氯—丁酰基)—苯基〕—丙酸，N—甲氧基—N—甲酰胺；2—〔4—(4—氯—丁酰基)—苯基〕—丙酸，二甲酰胺；2—〔4—(4—氯—丁?；?—苯基〕—丙酸，吡咯烷酰胺；2—〔4—(4—氯—丁酰基)—苯基〕—2—甲基—丙酸，N—甲氧基—N—甲酰胺；2—〔4—(4—氯—丁?；?—苯基〕—2—甲基—丙酸，二甲酰胺；2—〔4—(4—氯—丁?；?—苯基〕—2—甲基—丙酸，吡咯烷酰胺。
其中R5是COOH，COO烷基或CONR6R7的式(II)，式(III)，式(IV)，式(V)，式(VI)和式(VII)的新中間體可以按流程H所述方法制備。在流程H中，所有取代基均如上定義，除非另有說明。
流程H
流程H(續(xù))
流程H(續(xù))
流程H提供制備其中R5是COOH，COO烷基或CONR6R7的式(II)，式(III)，式(IV)，式(V)，式(VI)和式(VII)的新中間體的各種常規(guī)合成方法。
在步驟a中，結(jié)構(gòu)(19)適當(dāng)?shù)摩亍u代—氰基枯基酮化合物的腈官能團通過與適當(dāng)?shù)腃1—C6醇反應(yīng)被轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的酯，得到相應(yīng)的結(jié)構(gòu)(31)ω′—鹵代—α′—酮基—α，α—二甲基苯乙酸酯化合物。
例如，結(jié)構(gòu)(31)ω′—鹵代—α′—酮基—α，α—二甲基苯乙酸酯化合物可以通過適當(dāng)?shù)慕Y(jié)構(gòu)(19)ω—鹵代—氰基枯基酮化合物與適當(dāng)?shù)腃1—C6醇在適宜的無水酸存在下反應(yīng)，接著用水處理來制備。適當(dāng)?shù)拇嫉膶嵗屑状?，乙醇，丙醇等等，?yōu)選甲醇。適當(dāng)酸的實例有氯化氫和溴化氫，優(yōu)選氯化氫。反應(yīng)時間從1/2小時到48小時，優(yōu)選3—5小時。反應(yīng)溫度從—20℃到室溫，優(yōu)選—10℃—0℃。結(jié)構(gòu)(28)ω′—鹵代—α′—酮基—α，α—二甲基苯乙酸酯化合物通過蒸發(fā)溶劑從反應(yīng)區(qū)回收，接著用本領(lǐng)域已知技術(shù)萃取。結(jié)構(gòu)(31)ω′—鹵代—α′—酮基—α，α—二甲基苯乙酸酯化合物可以用本領(lǐng)域已知方法如色譜法純化。
在步驟b，結(jié)構(gòu)(19)適當(dāng)?shù)摩亍u代—氰基枯基酮化合物的腈官能團被轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的酰胺，得到其中R6和R7均為氫的結(jié)構(gòu)(40)ω′—鹵代—α′—酮基—α，α—二甲基苯乙酰胺化合物。
例如，水解可以按照本領(lǐng)域已知方法用適宜的酸如濃鹽酸來實現(xiàn)。
在步驟c，結(jié)構(gòu)(31)適當(dāng)?shù)摩亍洹u代—α′—酮基—α，α—二甲基苯乙酸酯化合物的羧基酯官能團被水解，得到相應(yīng)的結(jié)構(gòu)(46)ω′—鹵代—α′—酮基—α，α—二甲基苯乙酸化合物。
例如，水解可以按照本領(lǐng)域已知方法用適宜的非親核堿如甲醇鈉在甲醇中實現(xiàn)。對于酯裂解，本領(lǐng)域其它已知方法包括碳酸鉀在甲醇中，甲醇銨，碳酸鉀，氫氧化鉀，氫氧化鈣，氫氧化鈉，氫氧化鎂，氫氧化鈉/吡啶在甲醇中，氰化鉀在乙醇中和氫氧化鈉在醇水溶液中，優(yōu)選氫氧化鉀。反應(yīng)典型地是在低級醇水溶液溶劑如甲醇，乙醇，異丙醇，正丁醇，2—乙氧乙醇或乙二醇，或吡啶中進行。反應(yīng)溫度從室溫到溶劑的回流溫度；反應(yīng)時間從1/2小時到100小時。
在步驟d，結(jié)構(gòu)(46)適當(dāng)?shù)摩亍洹u代—α′—酮基—α，α—二甲基苯乙酸化合物的羧基官能團可以通過本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的技術(shù)和方法酯化，得到相應(yīng)的結(jié)構(gòu)(31)ω′—鹵代—α′—酮基—α，α—二甲基苯乙酸酯化合物。
例如，這些方法之一為結(jié)構(gòu)(46)適當(dāng)?shù)摩亍洹u代—α′—酮基—α，α—二甲基苯乙酸化合物與適當(dāng)?shù)倪^量直鏈或支鏈C1—C6醇，在回流和少量無機酸如鹽酸或硫酸，優(yōu)選鹽酸存在下反應(yīng)。另一種適當(dāng)方法為在室溫和適當(dāng)溶劑如乙醚存在下結(jié)構(gòu)(46)適當(dāng)?shù)摩亍洹u代—α′—酮基—α，α—二甲基苯乙酸化合物與過量重氮甲烷反應(yīng)，生成甲酯。另外，結(jié)構(gòu)(28)ω′—鹵代—α′—酮基—α，α—二甲基苯乙酸酯化合物也可以通過結(jié)構(gòu)(46)適當(dāng)?shù)摩亍洹u代—α′—酮基—α，α—二甲基苯乙酸化合物與過量2，2—二甲氧基丙烷在0℃至室溫和適宜溶劑如甲醇存在下反應(yīng)，得到甲酯來制備。另—適當(dāng)方法是，首先將結(jié)構(gòu)(46)適當(dāng)?shù)摩亍洹u代—α′—酮基—α，α—二甲基苯乙酸化合物與亞硫酰氯在適當(dāng)溶劑如二氯甲烷存在下反應(yīng)得到一種中間酰氯，再添加適當(dāng)直鏈或支鏈C1—C6醇。另一適當(dāng)方法為用適當(dāng)親電子試劑如硫酸二甲酯或乙基溴將羧酸根陰離子烷基化，得到相應(yīng)的結(jié)構(gòu)(31)ω′—鹵代—α′—酮基—α，α—二甲基苯乙酸酯化合物。這些方法是本領(lǐng)域熟知的，在J.Org.Chem.，29，2490—2491(1964)中也有所描述。
或者，可以將步驟k和步驟d合并，其中n＝3的結(jié)構(gòu)(34)ω′—鹵代—α′—酮基—α，α—二甲基苯乙酸酯化合物可以由相應(yīng)的結(jié)構(gòu)(50)環(huán)丙基酮基—α，α—二甲基苯乙酸化合物制備。
或者，可以將步驟p，步驟k和步驟d合并，其中n＝3的結(jié)構(gòu)(34)ω′—鹵代—α′—酮基—α，α—二甲基苯乙酸酯化合物可以由相應(yīng)的結(jié)構(gòu)(20)環(huán)丙基氰基枯基酮化合物制備。
在步驟e，結(jié)構(gòu)(19)適當(dāng)?shù)摩亍u代—氰基枯基酮化合物的腈官能團被轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的羧基，得到結(jié)構(gòu)(46)ω′—鹵代—α′—酮基—α，α—二甲基苯乙酸化合物。
例如，水解可以按照本領(lǐng)域已知方法用適宜的酸如濃鹽酸來實現(xiàn)。
在步驟f，結(jié)構(gòu)(40)適當(dāng)?shù)摩亍洹u代—α′—酮基—α，α—二甲基苯乙酰胺化合物的酰胺官能團通過本領(lǐng)域已知的酸水解方法轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的酸，得到相應(yīng)的結(jié)構(gòu)(46)ω′—鹵代—α′—酮基—α，α—二甲基苯乙酸化合物。
例如，水解可以按照本領(lǐng)域已知方法用適宜的非親核堿如甲醇鈉在甲醇中實現(xiàn)。對于酯裂解，本領(lǐng)域其它已知方法包括碳酸鉀在甲醇中，甲醇銨，碳酸鉀，氫氧化鉀，氫氧化鈣，氫氧化鈉，氫氧化鎂，氫氧化鈉/吡啶在甲醇中，氰化鉀在乙醇中和氫氧化鈉在醇水溶液中，優(yōu)選氫氧化鉀。反應(yīng)典型地是在低級醇水溶液溶劑如甲醇，乙醇，異丙醇，正丁醇，2—乙氧乙醇或乙二醇，或吡啶中進行。反應(yīng)溫度從室溫到溶劑的回流溫度；反應(yīng)時間從1/2小時到100小時。
在步驟g，結(jié)構(gòu)(46)適當(dāng)?shù)摩亍洹u代—α′—酮基—α，α—二甲基苯乙酸化合物的羧基官能團可用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的技術(shù)和方法酰胺化，得到相應(yīng)的結(jié)構(gòu)(40)ω′—鹵代—α′—酮基—α，α—二甲基苯乙酰胺化合物。
在步驟h，結(jié)構(gòu)(10)適當(dāng)?shù)摩亍u代—鹵代枯基酮化合物的α—鹵代官能團被羧基化，得到結(jié)構(gòu)(46)ω′—鹵代—α′—酮基—α，α—二甲基苯乙酸化合物。
例如，結(jié)構(gòu)(10)適當(dāng)?shù)摩亍u代—鹵代枯基酮化合物溶液和適當(dāng)?shù)拇呋瘎┤缢囊一寤@，在適當(dāng)極性非質(zhì)子傳遞有機溶劑如乙腈，N，N—二甲基乙酰胺，1—甲基—2—吡咯烷酮或二甲基甲酰胺中，被放入一個帶套玻璃管中，并配有一個擴展銀柵網(wǎng)陽極，鎂陰極和二氧化碳傳輸管。電極旋轉(zhuǎn)進行攪拌，而與電極的電接觸是通過靠在同心金屬軸(彼此之間用長塑料管絕緣)上的載簧滑動炭刷進行的，電極就安裝在軸上。在1—10個大氣壓下二氧化碳被引入上述玻璃管中，時間為30分鐘至50小時，溫度為—30℃—50℃。用適宜的無機酸如鹽酸酸化之后，用本領(lǐng)域已知的萃取方法分離相應(yīng)的結(jié)構(gòu)(46)ω′—鹵代—α′—酮基—α，α—二甲基苯乙酸化合物。
用于步驟h的結(jié)構(gòu)(10)適當(dāng)?shù)摩亍u代—鹵代枯基酮化合物的ω—鹵代官能團優(yōu)選是ω—氯。
或者，結(jié)構(gòu)(10)適當(dāng)?shù)摩亍u代—鹵代枯基酮化合物用過渡金屬催化劑如鈀，鎳或鉆處理，可以選擇在膦催化劑存在下，采用Stahly等人在美國專利4,990,658(1991)中所述的低至一氧化碳的不過分壓力，得到相應(yīng)的結(jié)構(gòu)(46)ω′—鹵代—α′—酮基—α，α—二甲基苯乙酸化合物。
在步驟i，結(jié)構(gòu)(40)適當(dāng)?shù)摩亍洹u代—α′—酮基—α，α—二甲基苯乙酰胺化合物的酰胺官能團被轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的酯，得到結(jié)構(gòu)(31)ω′—鹵代—α′—酮基—α，α—二甲基苯乙酸酯化合物。
例如，結(jié)構(gòu)(40)適當(dāng)?shù)摩亍洹u代—α′—酮基—α，α—二甲基苯乙酰胺化合物在適當(dāng)?shù)挠袡C溶劑如乙醇中與適當(dāng)?shù)柠u化氫反應(yīng)。該反應(yīng)典型地是在室溫到回流溫度下進行，反應(yīng)時間為5分鐘至1小時。結(jié)構(gòu)(31)ω′—鹵代—α′—酮基—α，α—二甲基苯乙酸酯化合物是采用本領(lǐng)域已知的萃取方法從反應(yīng)區(qū)回收。
在步驟j，如前面流程A步驟k所述，其中n＝3的結(jié)構(gòu)(46)適當(dāng)?shù)摩亍洹u代—α′—酮基—α，α—二甲基苯乙酸化合物被閉環(huán)，得到相應(yīng)的結(jié)構(gòu)(47)環(huán)丙基酮基—α，α—二甲基苯乙酸化合物。
在步驟k，如前面流程A步驟j所述，結(jié)構(gòu)(47)適當(dāng)?shù)沫h(huán)丙基酮基—α，α—二甲基苯乙酸化合物被開環(huán)，得到其中n＝3的相應(yīng)的結(jié)構(gòu)(46)ω′—鹵代—α′—酮基—α，α—二甲基苯乙酸化合物。
在步驟l，如前面步驟a所述，結(jié)構(gòu)(20)適當(dāng)?shù)沫h(huán)丙基氰基枯基酮化合物的腈官能團通過與適當(dāng)?shù)腃1—C6醇反應(yīng)而轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的酯，得到結(jié)構(gòu)(32)環(huán)丙基酮基—α，α—二甲基苯乙酸酯化合物。
在步驟m，如前面步驟b所述，結(jié)構(gòu)(20)適當(dāng)?shù)沫h(huán)丙基氰基枯基酮化合物的腈官能團被轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的酰胺，得到其中R6和R7均為氫的結(jié)構(gòu)(41)ω′—鹵代—α′—酮基—α，α—二甲基苯乙酰胺化合物。
在步驟n，如前面步驟c所述，結(jié)構(gòu)(32)適當(dāng)?shù)沫h(huán)丙基酮基—α，α—二甲基苯乙酸酯化合物被水解，得到相應(yīng)的結(jié)構(gòu)(47)環(huán)丙基酮基—α，α—二甲基苯乙酸化合物。
在步驟o，如前面步驟d所述，結(jié)構(gòu)(47)適當(dāng)?shù)沫h(huán)丙基酮基—α，α—二甲基苯乙酸化合物的羧基官能團可以用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的技術(shù)和方法酯化，得到相應(yīng)的結(jié)構(gòu)(32)環(huán)丙基酮基—α，α—二甲基苯乙酸酯化合物。
在步驟p，前面步驟e所述，前面步驟e所述，結(jié)構(gòu)(20)適當(dāng)?shù)沫h(huán)丙基氰基枯基酮化合物的腈官能團被轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的羧基，得到相應(yīng)的結(jié)構(gòu)(47)環(huán)丙基酮基—α，α—二甲基苯乙酸化合物。
在步驟q，如前面步驟f所述，結(jié)構(gòu)(41)適當(dāng)?shù)沫h(huán)丙基酮基—α，α—二甲基苯乙酰胺化合物的酰胺官能團通過本領(lǐng)域已知的酸水解方法轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的酸，得到相應(yīng)的結(jié)構(gòu)(47)環(huán)丙基酮基—α，α—二甲基苯乙酸化合物。
另外，如前面流程A步驟j所述，步驟p和步驟q可以合并，其中n＝3的結(jié)構(gòu)(46)ω′—鹵代—α′—酮基—α，α—二甲基苯乙酸化合物可以由相應(yīng)的結(jié)構(gòu)(41)適當(dāng)?shù)沫h(huán)丙基酮基—α，α—二甲基苯乙酰胺化合物來制備。
在步驟r，如前面步驟g所述，結(jié)構(gòu)(47)適當(dāng)?shù)沫h(huán)丙基酮基—α，α—二甲基苯乙酸化合物可以用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的技術(shù)和方法酰胺化，得到相應(yīng)的結(jié)構(gòu)(41)環(huán)丙基酮基—α，α—二甲基苯乙酸酰胺化合物。
在步驟s，如前面步驟h所述，結(jié)構(gòu)(11)適當(dāng)?shù)沫h(huán)丙基鹵代枯基酮化合物的α—鹵代官能團被羧基化，得到相應(yīng)的結(jié)構(gòu)(47)環(huán)丙基酮基—α，α—二甲基苯乙酸化合物。
在步驟t，如前面步驟i所述，結(jié)構(gòu)(41)適當(dāng)?shù)沫h(huán)丙基酮基—α，α—二甲基苯乙酰胺化合物的適當(dāng)?shù)孽０饭倌軋F被轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的酯，得到相應(yīng)的結(jié)構(gòu)(32)環(huán)丙基酮基—α，α—二甲基苯乙酸酯化合物。
在步驟u，如前面步驟a所述，結(jié)構(gòu)(21)適當(dāng)?shù)摩亍u代—氰基乙基苯基酮化合物的腈官能團通過與適當(dāng)?shù)腃1—C6醇反應(yīng)轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的酯，得到相應(yīng)的結(jié)構(gòu)(33)ω′—鹵代—α′—酮基—α—甲基苯乙酸酯化合物。
在步驟v，如前面步驟b所述結(jié)構(gòu)(21)適當(dāng)?shù)摩亍u代—氰基乙基苯基酮化合物的腈官能團被轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的酰胺，得到其中R6和R7均為氫的結(jié)構(gòu)(42)ω′—鹵代—α′—酮基—α—甲基苯乙酰胺化合物。
在步驟w，如前面步驟c所述，結(jié)構(gòu)(33)適當(dāng)?shù)摩亍洹u代—α′—酮基—α—甲基苯乙酸酯化合物的羧基酯官能團被水解，得到相應(yīng)的結(jié)構(gòu)(48)ω′—鹵代—α′—酮基—α—甲基苯乙化合物。
在步驟x，如前面步驟d所述，結(jié)構(gòu)(48)適當(dāng)?shù)摩亍洹u代—α′—酮基—α—甲基苯乙酸化合物的羧基官能團可以用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的技術(shù)和方法酯化，得到相應(yīng)的結(jié)構(gòu)(33)ω′—鹵代—α′—酮基—α—甲基苯乙酸酯化合物。
或者，如前面步驟d所述，可以合并步驟ee和步驟x，其中n＝3的結(jié)構(gòu)(33)ω′—鹵代—α′—酮基—α，α—二甲基苯乙酸酯化合物可以由相應(yīng)的結(jié)構(gòu)(49)環(huán)丙基酮基—α—甲基苯乙酸化合物制備。
或者，如前面步驟d所述，可以合并步驟jj，步驟ee和步驟x，其中n＝3的結(jié)構(gòu)(33)ω′—鹵代—α′—酮基—α，α—二甲基苯乙酸酯化合物可以由相應(yīng)的結(jié)構(gòu)(23)環(huán)丙基氰基乙基苯基酮化合物制備。
在步驟y，如前面步驟e所述，結(jié)構(gòu)(21)適當(dāng)?shù)摩亍u代—氰基乙基苯基酮化合物的腈官能團被轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的羧基，得到相應(yīng)的結(jié)構(gòu)(48)ω′—鹵代—α′—酮基—α—甲基苯乙酸化合物。
在步驟z，如前面步驟f所述，結(jié)構(gòu)(42)適當(dāng)?shù)摩亍洹u代—α′—酮基—α—甲基苯乙酰胺化合物的酰胺官能團用現(xiàn)有技術(shù)中已知的酸水解方法轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的酸，得到相應(yīng)的結(jié)構(gòu)(48)ω′—鹵代—α′—酮基—α—甲基苯乙酸化合物。
在步驟aa，如前面步驟g所述，結(jié)構(gòu)(48)適當(dāng)?shù)摩亍洹u代—α′—酮基—α—甲基苯乙酸化合物可以通過本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的技術(shù)和方法酰胺化，得到相應(yīng)的結(jié)構(gòu)(42)ω′—鹵代—α′—酮基—α—甲基苯乙酰胺化合物。
在步驟bb，如前面步驟h所述，結(jié)構(gòu)(12)適當(dāng)?shù)摩亍u代—鹵代乙基苯基酮化合物的α—鹵代官能團被羧基化，得到相應(yīng)的結(jié)構(gòu)(48)ω′—鹵代—α′—酮基—α—甲基苯乙酸化合物。
在步驟cc，如前面步驟i所述，結(jié)構(gòu)(42)適當(dāng)?shù)摩亍洹u代—α′—酮基—α—甲基苯乙酰胺化合物的酰胺官能團被轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的酯，得到相應(yīng)的結(jié)構(gòu)(33)ω′—鹵代—α′—酮基—α—甲基苯乙酸酯化合物。
在步驟dd，如前面流程A步驟k所述，其中n＝3的結(jié)構(gòu)(48)適當(dāng)?shù)摩亍洹u代—α′—酮基—α—甲基苯乙酸化合物被閉環(huán)，得到相應(yīng)的結(jié)構(gòu)(49)環(huán)丙基酮基—α—甲基苯乙酸化合物。
在步驟ee，如前面流程A步驟j所述，結(jié)構(gòu)(49)適當(dāng)?shù)沫h(huán)丙基酮基—α—甲基苯乙酸化合物被開環(huán)，得到相應(yīng)的其中n＝3的結(jié)構(gòu)(48)ω′—鹵代—α′—酮基—α—甲基苯乙酸化合物。
在步驟ff，如前面步驟a所述，結(jié)構(gòu)(23)適當(dāng)?shù)沫h(huán)丙基氰基乙基苯基酮化合物的腈官能團通過與適當(dāng)?shù)腃1—C6醇反應(yīng)被轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的酯，得到結(jié)構(gòu)(35)環(huán)丙基酮基—α—甲基苯乙酸酯化合物。
在步驟gg，如前面步驟b所述，結(jié)構(gòu)(23)適當(dāng)?shù)沫h(huán)丙基氰基乙基苯基酮化合物的腈官能團被轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的酰胺，得到其中R6和R7均為氫的結(jié)構(gòu)(44)環(huán)丙基酮基—α—甲基苯乙酰胺化合物。
在步驟hh，如前面步驟c所述，結(jié)構(gòu)(35)適當(dāng)?shù)沫h(huán)丙基酮基—α—甲基苯乙酸酯化合物的羧基酯官能團被水解，得到相應(yīng)的結(jié)構(gòu)(49)環(huán)丙基酮基—α—甲基苯乙酸化合物。
在步驟ii，如前面步驟d所述，結(jié)構(gòu)(49)適當(dāng)?shù)沫h(huán)丙基酮基—α—甲基苯乙酸化合物的羧基官能團可以用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的技術(shù)和方法酯化，得到相應(yīng)的結(jié)構(gòu)(35)環(huán)丙基酮基—α—甲基苯乙酸酯化合物。
在步驟jj，如前面步驟e所述，結(jié)構(gòu)(23)適當(dāng)?shù)沫h(huán)丙基氰基乙基苯基酮化合物的腈官能團被轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的羧基，得到相應(yīng)的結(jié)構(gòu)(49)環(huán)丙基酮基—α—甲基苯乙酸化合物。
在步驟kk，如前面步驟f所述，結(jié)構(gòu)(44)適當(dāng)?shù)沫h(huán)丙基酮基—α—甲基苯乙酰胺化合物的酰胺官能團通過現(xiàn)有技術(shù)中已知的酸水解方法轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的酸，得到相應(yīng)的結(jié)構(gòu)(49)環(huán)丙基酮基—α—甲基苯乙酸化合物。
另外，如前面流程A步驟j所述，步驟kk和步驟ee可以合并，其中n＝3的結(jié)構(gòu)(48)ω′—鹵代—α′—酮基—α—甲基苯乙酸化合物可以從相應(yīng)的結(jié)構(gòu)(44)環(huán)丙基酮基—α—甲基苯乙酰胺化合物制備。
在步驟ll，如前面步驟g所述，結(jié)構(gòu)(49)適當(dāng)?shù)沫h(huán)丙基酮基—α—甲基苯乙酸化合物的羧基官能團可以用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的技術(shù)和方法酰胺化，得到相應(yīng)的結(jié)構(gòu)(44)環(huán)丙基酮基—α—甲基苯乙酰胺化合物。
在步驟mm，如前面步驟h所述，結(jié)構(gòu)(14)適當(dāng)?shù)沫h(huán)丙基鹵代乙基苯基酮化合物的α—鹵代官能團被羧基化，得到相應(yīng)的結(jié)構(gòu)(49)環(huán)丙基酮基—α—甲基苯乙酸化合物。
在步驟nn，如前面步驟i所述，結(jié)構(gòu)(42)適當(dāng)?shù)摩亍洹u代—α′—酮基—α—甲基苯乙酰胺化合物的適當(dāng)?shù)孽０饭倌軋F被轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的酯，得到結(jié)構(gòu)(33)ω′—鹵代—α′—酮基—α—甲基苯乙酸酯化合物。
在步驟oo，如前面步驟a所述，結(jié)構(gòu)(22)適當(dāng)?shù)摩亍u代氰基甲苯基酮化合物的腈官能團通過與適當(dāng)?shù)腃1—C6醇反應(yīng)而轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的酯，得到結(jié)構(gòu)(34)ω′—鹵代—α′—酮基—苯乙酸酯化合物。
在步驟pp，如前面步驟b所述，結(jié)構(gòu)(22)適當(dāng)?shù)摩亍u代氰基甲苯基酮化合物的腈官能團被轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的酰胺，得到其中R6和R7均為氫的結(jié)構(gòu)(43)ω′—鹵代—α′—酮基—苯乙酰胺化合物。
在步驟qq，如前面步驟c所述，結(jié)構(gòu)(34)適當(dāng)?shù)摩亍洹u代—α′—酮基—苯乙酸酯化合物的羧基酯官能團被水解，得到相應(yīng)的結(jié)構(gòu)(50)ω′—鹵代—α′—酮基—甲基苯乙酸化合物。
在步驟rr，如前面步驟d所述，結(jié)構(gòu)(50)適當(dāng)?shù)摩亍洹u代—α′—酮基—甲基苯乙酸化合物的羧基官能團采用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的技術(shù)和方法酯化，得到結(jié)構(gòu)(34)ω′—鹵代—α′—酮基—苯乙酸酯化合物。
或者，如前面步驟d所述，可以合并步驟yy和步驟rr，其中n＝3的結(jié)構(gòu)(34)ω′—鹵代—α′—酮基—苯乙酸酯化合物可以由相應(yīng)的結(jié)構(gòu)(50)ω′—鹵代—α′—酮基—甲基苯乙酸化合物制備。
或者，如前面步驟d所述，可以合并步驟ddd，步驟yy和步驟rr，其中n＝3的結(jié)構(gòu)(34)ω′—鹵代—α′—酮基—苯乙酸酯化合物可以由相應(yīng)的結(jié)構(gòu)(24)環(huán)丙基氰基甲苯基酮化合物制備。
在步驟Ss，如前面步驟e所述，結(jié)構(gòu)(22)適當(dāng)?shù)摩亍u代氰基甲苯基酮化合物的腈官能團被轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的羧基，得到相應(yīng)的結(jié)構(gòu)(50)ω′—鹵代—α′—酮基—甲基苯乙酸化合物。
在步驟tt，如前面步驟f所述，結(jié)構(gòu)(43)適當(dāng)?shù)摩?′—鹵代—α′—酮基—苯乙酰胺化合物的酰胺官能團被采用現(xiàn)有技術(shù)中已知的酸水解方法轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的酸，得到相應(yīng)的結(jié)構(gòu)(50)ω′—鹵代—α′—酮基—甲基苯乙酸化合物。
在步驟uu，如前面步驟g所述，結(jié)構(gòu)(50)適當(dāng)?shù)摩亍洹u代—α′—酮基—甲基苯乙酸化合物的羧基官能團采用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的技術(shù)和方法酰胺化，得到相應(yīng)的結(jié)構(gòu)(43)ω′—鹵代—α′—酮基—苯乙酰胺化合物。
在步驟vv，如前面步驟h所述，結(jié)構(gòu)(13)適當(dāng)?shù)摩亍u代鹵代甲苯基酮化合物的α—鹵代官能團被羧基化，得到相應(yīng)的結(jié)構(gòu)(50)ω′—鹵代—α′—酮基—甲基苯乙酸化合物。
在步驟ww，如前面步驟i所述，結(jié)構(gòu)(43)適當(dāng)?shù)摩亍洹u代—α′—酮基—苯乙酰胺化合物的適當(dāng)酰胺官能團被轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的酯，得到結(jié)構(gòu)(34)ω′—鹵代—α′—酮基—苯乙酸酯化合物。
在步驟xx，如前面流程A步驟k所述，其中n＝3的結(jié)構(gòu)(50)適當(dāng)?shù)摩亍洹u代—α′—酮基—甲基苯乙酸化合物被閉環(huán)，得到相應(yīng)的結(jié)構(gòu)(51)環(huán)丙基酮基—苯乙酸化合物。
在步驟yy，如前面流程A步驟j所述，結(jié)構(gòu)(51)適當(dāng)?shù)沫h(huán)丙基酮基—苯乙酸化合物被開環(huán)，得到其中n＝3的相應(yīng)的結(jié)構(gòu)(50)ω′—鹵代—α′—酮基—甲基苯乙酸化合物。
在步驟zz，如前面步驟a所述，結(jié)構(gòu)(24)適當(dāng)?shù)沫h(huán)丙基—氰基甲苯基酮化合物的腈官能團通過與適當(dāng)?shù)腃1—C6醇反應(yīng)而轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的酯，得到結(jié)構(gòu)(36)環(huán)丙基酮基—苯乙酸酯化合物。
在步驟aaa，如前面步驟b所述，結(jié)構(gòu)(24)適當(dāng)?shù)沫h(huán)丙基—氰基甲苯基酮化合物的腈官能團被轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的酰胺，得到其中R6和R7均為氫的結(jié)構(gòu)(45)環(huán)丙基酮基—苯乙酰胺化合物。
在步驟bbb，如前面步驟c所述，結(jié)構(gòu)(36)適當(dāng)?shù)沫h(huán)丙基酮基—苯乙酸酯化合物的羧基酯官能團被水解，得到相應(yīng)的結(jié)構(gòu)(51)環(huán)丙基酮基—苯乙酸化合物。
在步驟ccc，如前面步驟d所述，結(jié)構(gòu)(51)適當(dāng)?shù)沫h(huán)丙基酮基—苯乙酸化合物的羧基官能團通過本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的技術(shù)和方法酯化，得到相應(yīng)的結(jié)構(gòu)(36)環(huán)丙基酮基—苯乙酸酯化合物。
在步驟ddd，如前面步驟e所述，結(jié)構(gòu)(24)適當(dāng)?shù)沫h(huán)丙基—氰基甲苯基酮化合物的腈官能團被轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的羧基，得到結(jié)構(gòu)(51)環(huán)丙基酮基—苯乙酸化合物。
在步驟eee，如前面步驟f所述，結(jié)構(gòu)(45)適當(dāng)?shù)沫h(huán)丙基酮基—苯乙酰胺化合物的酰胺官能團被現(xiàn)有技術(shù)中已知的酸水解方法轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的酸，得到相應(yīng)的結(jié)構(gòu)(51)環(huán)丙基酮基—苯乙酸化合物。
另外，如前面流程A步驟j所述，步驟yy和步驟eee可以合并，其中n＝3的結(jié)構(gòu)(50)的ω′—鹵代—α′—酮基—甲基苯乙酸化合物可以由相應(yīng)的結(jié)構(gòu)(45)環(huán)丙基酮基—苯乙酰胺化合物制備。
在步驟fff，如前面步驟g所述，結(jié)構(gòu)(51)適當(dāng)?shù)沫h(huán)丙基酮基—苯乙酸化合物的羧基官能團通過本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的技術(shù)和方法酰胺化，得到相應(yīng)的結(jié)構(gòu)(45)環(huán)丙基酮基—苯乙酰胺化合物。
在步驟ggg，如前面步驟h所述，結(jié)構(gòu)(15)適當(dāng)?shù)沫h(huán)丙基鹵代甲苯基酮的α—鹵代官能團被羧基化，得到相應(yīng)的結(jié)構(gòu)(51)環(huán)丙基酮基—苯乙酸化合物。
在步驟hhh，如前面步驟i所述，結(jié)構(gòu)(45)適當(dāng)?shù)沫h(huán)丙基酮基—苯乙酰胺化合物的酰胺官能團被轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的酯，得到結(jié)構(gòu)(36)環(huán)丙基酮基—苯乙酸酯化合物。
用于流程H的起始原料對于任何本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來說都是很容易得到的。
下列實施例為流程H所述合成的具體體現(xiàn)。但是應(yīng)該理解這些實施例僅作為一種說明而不以任何方式限制本發(fā)明的范圍。這里所用的下列術(shù)語具有指定含義“g”表示克；“mmol”表示毫摩爾；“mL”表示毫升；“bp”表示沸點，“℃”表示攝氏度；“mmHg”表示毫米汞柱；“μL”表示微升；“μg”表示微克；及“μM”表示微摩爾。
實施例24步驟a2—〔4—(4—氯—丁酰基)—苯基〕—2—甲基—丙酸，甲酯將無水甲醇(5mL)置于氬氣中，冷至0℃，并加入氯化氫直至飽和。加入2—〔4—(4—氯—丁?；?—苯基〕—2—甲基—丙腈(103mg，4.12mmol)，移去冰浴并在室溫下攪拌5小時。允許在—10℃放置過夜，再于室溫下攪拌3小時。倒入碎冰(20g)中并放置5分鐘。真空蒸發(fā)至1/2體積，用水稀釋，并用二氯甲烷萃取(3×)。合并有機相，用飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌。干燥(MgSO4)，過濾并真空蒸發(fā)溶劑。用熱己烷(12mL)萃取殘余物，熱過濾并真空蒸發(fā)溶劑，得到標(biāo)題化合物為無色油(97mg，83％)。
實施例25步驟d2—〔4—(4—氯—丁酰基)—苯基〕—2—甲基—丙酸，乙酯在無水乙醇DB(210g)中加入無水氯化氫氣體(18.0g)以吹洗該溶液。將此熱溶液(60℃)加入2—〔4—(4—氯—丁酰基)—苯基〕—2—甲基—丙酸(31g，115.6mmol)溶液中，并在氮氣氛中回流2.5小時。真空蒸發(fā)溶劑，將剩余物溶解于二氯甲烷(150mL)，用水(2×100mL)洗滌。干燥(MgSO4)，通過硅膠過濾，然后用二氯甲烷(250mL)洗滌硅膠。合并有機洗滌液，真空蒸發(fā)溶劑，得到標(biāo)題化合物為無色油(33.3g，97％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.96(d，J＝8.3Hz，2H)，7.45(d，J＝8.3Hz，2H)，4.15(q，J＝7.1Hz，2H)，3.70(t，J＝6.6Hz，2H)，3.19(t，J＝6.8Hz，2H)，2.25(p，J＝6.6Hz，2H)，1.61(s，6H)，1.20(q，J＝7.1Hz，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ 198.4，176.0，150.3，135.1，128.1，126.0，61.0，46.8，44.6，35.2，26.7，26.3，14.0；IR(neat)2978，1728，1686，1606，1254，1231，1148，1097cm-1.元素分析C16H21O3Cl計算值C，64.75；H，7.13；實測值C，64.24；H，7.18。
實施例26步驟d2—〔4—(4—氯—丁?；?—苯基〕—2—甲基—丙酸，甲酯將2—〔4—(4—氯—丁?；?—苯基〕—2—甲基—丙酸(6.2g，23.1mmol)溶解于無水氯化氫的熱甲醇溶液(含有3.2g無水氯化氫的42mL甲醇)中，回流42分鐘。真空蒸發(fā)溶劑，將剩余物溶解于二氯甲烷并用水洗滌。干燥(MgSO4)，通過硅膠過濾，然后用二氯甲烷(250mL)洗滌硅膠。合并有機洗滌液，真空蒸發(fā)溶劑，得到標(biāo)題化合物為清澈油(6.21g，94％)。
1H NMR(30MHz，CDCl3)δ 7.95(d，J＝8.5Hz，2H)，7.44(d，J＝8.5Hz，2H)，3.66(s，3H)，3.67(t，J＝6.6Hz，2H)，3.17(t，J＝6.6Hz，2H)，2.30(p，J＝6.6Hz，2H)，1.61(s，6H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ 198.0，176.2，149，8，135.0，128.0，125.8，52.4，46.9，44.7，35.3，26.8，26.5.元素分析C15H19O3Cl計算值C，63.72；H，6.77；實測值C，63.50；H，6.67。
實施例27
步驟d2—〔4—(4—氯—丁?；?—苯基〕—2—甲基—丙酸，甲酯混合2—〔4—(4—氯—丁?；?—苯基〕—2—甲基—丙酸(10.0g，37.3mmol)和無水碳酸鉀(3.5g，25.3mmol)。在乙腈(100mL)中加熱至40℃，并在氮氣氛下攪拌。加入硫酸二甲酯(13.3g，105mmol)并回流45分鐘。真空蒸發(fā)溶劑，溶解剩余物于乙酸乙酯(50mL)中，并用水(4×50mL)洗滌。干燥(MgSO4)，通過硅膠過濾，真空蒸發(fā)溶劑，得到標(biāo)題化合物(6.4g，89％)。
實施例28步驟h2—〔4—(4—氯—丁?；?—苯基〕—2—甲基—丙酸裝配一個帶旋轉(zhuǎn)擴展銀柵網(wǎng)陽極/鎂陰極，二氧化碳輸送管和不銹鋼熱電偶的6L容積的加套玻璃管。管中裝入乙腈(5.8L)和四乙基溴化銨(26g)。噴入二氧化碳并于冷卻浴中冷卻。當(dāng)管中物質(zhì)溫度達到—10℃后，加入氯化氫調(diào)節(jié)的(remediated)1—〔4—(1—溴—1—甲基—乙基)—苯基〕—4—氯—丁—1—酮和1—〔4—(1—氯—1—甲基—乙基)—苯基〕—4—氯—丁—1—酮(424.9g，HPLC分析為53.5mol％溴和20.4 mol％氯，1087mmol全活性叔芐基鹵)，在8安培(20mA cm-2)控制電流下電解6小時。排出管內(nèi)物質(zhì)，用冷6M鹽酸水溶液酸化，萃取，真空蒸發(fā)溶劑，重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物(186g，64％)；78.5—80.3℃。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 10.5(br s，2H)，7.96(d，J＝8.2Hz，2H)，7.50(d，J＝8.2Hz，2H)，3.67(t，J＝6.8Hz，2H)，3.17(t，J＝6.8Hz，2H)，2.22(m，J＝6.7Hz，2H)，1.63(s，6H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ198.2，181.9，149.0，135.2，128.1，126.1，46.7，44.7，35.3，26.9，26.7；MS(CIMS(Methane))271(3)，269(11)，233(100)，187(75).元素分析C14H17O3Cl計算值C，62.57；H，6.38；實測值C，63.10；H，6.59。
實施例29步驟h2—〔4—(4—氯—丁酰基)—苯基〕—2—甲基—丙酸裝配一個帶擴展銀柵網(wǎng)陽極(14cm2幾何面積)，粗糙同心鎂奉獻型陰極，二氧化碳輸送管和磁攪拌棒的50mL容積的加套玻璃管。加入氯化氫調(diào)節(jié)的1—〔4—(1—溴—1—甲基—乙基)—苯基〕—4—氯—丁—1—酮和1—〔4—(1—氯—1—甲基—乙基)—苯基〕—4—氯—丁—1—酮(2.79g，89mol％，NMR分析叔芐基溴對叔芐基氯的比例為3∶1，近8.6mmol全活性叔芐基鹵)的乙腈(45mL)溶液和四乙基溴化銨(0.19g)。蓋上管口，在平均電流密度為13mA cm-2情況下連續(xù)噴入二氧化碳169分鐘使溫度冷至—10℃。將管內(nèi)物質(zhì)暖至室溫，排出管內(nèi)物質(zhì)，用冷6M鹽酸水溶液酸化，萃取，真空蒸發(fā)溶劑，得到標(biāo)題化合物(1.53g，66％)。
實施例30步驟h2—〔4—(4—氯—丁?；?—苯基〕—2—甲基—丙酸裝配一個帶擴展銀柵網(wǎng)陽極(14cm2幾何面積)，粗糙同心鎂奉獻型陰極，二氧化碳輸送管和磁攪拌棒的50mL容積的加套玻璃管。在二氧化碳中將管冷至—10℃，加入四乙基溴化銨溶液(40mL，0.02M的二甲基甲酰胺溶液)和1—〔4—(1—氯—1—甲基—乙基)—苯基〕—4—氯—丁—1—酮(2.91g，NMR分析為85％純度，9.81mmol)，在平均電流密度為12.4mA cm-2情況下電解178分鐘，通過的全部電荷等于兩電子理論計算值的98％。將管內(nèi)物質(zhì)暖至室溫，排出管內(nèi)物質(zhì)，用冷6M鹽酸水溶液酸化，萃取，真空蒸發(fā)溶劑，得到標(biāo)題化合物(1.89g，72％)。
實施例31步驟m2—(4—環(huán)丙烷羰基—苯基)—2—甲基—丙酰胺將2—(4—環(huán)丙烷羰基—苯基)—2—甲基—丙腈(100mg)溶解于乙醇氫氧化鉀水溶液(2mL)〔由乙醇(5mL)，水(5mL)和固體氫氧化鉀(1.5g)制備而成〕。室溫下攪拌過夜，然后回流加熱6小時。冷卻并真空蒸發(fā)溶劑，得到標(biāo)題化合物。
實施例32步驟t2—(4—環(huán)丙烷羰基—苯基)—2—甲基—丙酸，乙酯將2—(4—環(huán)丙烷羰基—苯基)—2—甲基—丙酰胺(100mg)溶解于乙醇，并在攪拌的同時鼓入鹽酸氣體5分鐘。回流10小時，蒸餾掉乙醇，用乙酸乙酯萃取。真空蒸發(fā)溶劑，得到標(biāo)題化合物為油(50mg)。
實施例33步驟k和步驟q2—〔4—(4—溴—丁酰基)—苯基〕—2—甲基—丙酸在80℃用48％HBr(1mL)處理2—(4—環(huán)丙烷羰基—苯基)—2—甲基—N—甲基—N—甲氧基—丙酰胺(0.15g，0.53mmol)2小時。冷至室溫，用水(5mL)稀釋，用碳酸氫鈉水溶液中和至pH7。用二氯甲烷(3×15mL)萃取，干燥(Na2SO4)，過濾，真空蒸發(fā)溶劑。用硅膠色譜法(3∶1己烷/乙酸乙酯)純化，得到標(biāo)題化合物(0.15g，95％)。
1H NMR(CDCl3)δ 7.97(d，2H)，7.5l(d，2H)，3.53(t，2H)，3.16(t，2H)，2.30(quin，2H)，1.60(s，6H)；13C NMR(CDCl3)δ 198.4，181.8，149.5，131.0，128.3，126.3，46.6，36.5，33.6，26.9，26.1；MS(CI)(M+＋H) 303(100)，315(98)，233(80).
實施例34步驟p2—(4—環(huán)丙烷羰基—苯基)—2—甲基—丙酸合并2—(4—環(huán)丙烷羰基—苯基)—2—甲基—丙腈(0.5g)的12.5％氫氧化鈉(20mL)和乙醇(12.5mL)。加熱回流21小時，冷卻，真空蒸餾除去乙醇。用二氯甲烷(40mL)萃取殘留的水懸浮液，用20％HCl酸化水相并用二氯甲烷(2×40mL)萃取。合并有機相，干燥(Na2SO4)，真空蒸發(fā)溶劑，得到標(biāo)題化合物為晶狀固體(350mg，70％)；mp 83—85℃。
1H NMR(CDCl3)δ 7.50-8.00(4H，d)，2.66(1H，m)，1.62(6H，s)，1.24(2H，m)，1.04(2H，m).
下列化合物可用流程H中所述方法制備(4—環(huán)丙烷羰基—苯基)—乙酸；2—(4—環(huán)丙烷羰基—苯基)—丙酸；2—(4—環(huán)丙烷羰基—苯基)—2—甲基—丙酸；〔4—(4—氯—丁?；?—苯基〕—乙酸；2—〔4—(4—氯—丁?；?—苯基〕—丙酸；2—〔4—(4—氯—丁酰基)—苯基〕—2—甲基—丙酸；(4—環(huán)丙烷羰基—苯基)—乙酸，乙酯；2—(4—環(huán)丙烷羰基—苯基)—丙酸，乙酯；〔4—(4—氯—丁?；?—苯基〕—乙酸，乙酯；2—〔4—(4—氯—丁?；?—苯基〕—丙酸，乙酯；2—〔4—(4—氯—丁酰基)—苯基〕—2—甲基—丙酸，乙酯；(4—環(huán)丙烷羰基—苯基)—乙酰胺；2—(4—環(huán)丙烷羰基—苯基)—丙酰胺；〔4—(4—氯—丁?；?—苯基〕—乙酰胺；2—〔4—(4—氯—丁?；?—苯基〕—丙酰胺；和2—〔4—(4—氯—丁?；?—苯基〕—2—甲基—丙酰胺。
此外，其中R5是COOH的式(II)的新中間體可以按流程I所述方法制備。在流程I中，所有取代基均如上定義，除非另有說明。
流程I D′＝-C(＝O)CH3or-C(＝O)C6H5
流程I提供制備其中R5是COOH的式(II)的新中間體的各種常規(guī)合成方法。
在步驟a，如前面流程A步驟d所述，結(jié)構(gòu)(53)乙酸或苯甲酸neophyl酯被結(jié)構(gòu)為Hal—(CH2)n—C(＝O)—B的適當(dāng)?shù)摩亍u代化合物酰化，其中B是Hal或羥基，Hal是Cl，Br或I，n如上定義，得到相應(yīng)的結(jié)構(gòu)(54)ω′—鹵代—α′—酮基—(2—甲基丙醇)苯乙酸酯或苯甲酸酯化合物。
結(jié)構(gòu)(53)乙酸或苯甲酸neophyl酯可以通過如下圖結(jié)構(gòu)的甲代烯丙基鹵在適當(dāng)有機溶劑如1—甲基—2—吡咯烷酮存在下與乙酸鈉或苯甲酸鈉反應(yīng)來制備， 其中Hal是Cl，Br或I。反應(yīng)物加熱至約100—130℃，得到相應(yīng)的結(jié)構(gòu)如下圖的乙酸或苯甲酸甲代烯丙酯， 其中D′是—C(＝O)CH3或—C(＝O)C6H5；并通過蒸餾收集。結(jié)構(gòu)如下圖的苯， 其中A如上定義，如前面流程A步驟d所述，被結(jié)構(gòu)如下圖的乙酸或苯甲酸甲代烯丙酯烷基化， 其中D′是—C(＝O)CH3或—C(＝O)C6H5，得到結(jié)構(gòu)(53)乙酸或苯甲酸neophyl酯。
在步驟a2，如前面流程A步驟e所述，結(jié)構(gòu)(53)乙酸或苯甲酸neophyl酯被結(jié)構(gòu)如下圖的適當(dāng)環(huán)丙基化合物?；?其中B定義如前，得到相應(yīng)的結(jié)構(gòu)(55)環(huán)丙基乙酸或苯甲酸neo-phyl酯。
在步驟b1，如前面流程A步驟k所述，其中n＝3的結(jié)構(gòu)(54)適當(dāng)?shù)摩亍洹u代—α′—酮基—(2—甲基丙醇)苯乙酸酯或苯甲酸酯化合物被閉環(huán)，得到相應(yīng)的結(jié)構(gòu)(55)乙酸或苯甲酸環(huán)丙基neophyl酯。
在步驟b2，結(jié)構(gòu)(55)適當(dāng)?shù)囊宜峄虮郊姿岘h(huán)丙基neophyl酯被開環(huán)，得到前面流程H步驟j所述其中n＝3的相應(yīng)的結(jié)構(gòu)(54)ω′—鹵代—α′—酮基—(2—甲基丙醇)苯乙酸酯或苯甲酸酯化合物。
在步驟c1，結(jié)構(gòu)(54)適當(dāng)?shù)摩亍洹u代—α′—酮基—(2—甲基丙醇)苯乙酸酯或苯甲酸酯化合物的乙酸酯或苯甲酸酯官能團在乙醇中，回流溫度下用濃鹽酸水解1—10小時。用現(xiàn)有技術(shù)中已知的萃取方法從反應(yīng)區(qū)中回收相應(yīng)的結(jié)構(gòu)(56)ω′—鹵代—α′—酮基—(2—甲基丙醇)苯化合物。
在步驟c2，其中n＝3的結(jié)構(gòu)(54)適當(dāng)?shù)摩亍洹u代—α′—酮基—(2—甲基丙醇)苯乙酸酯或苯甲酸酯化合物被閉環(huán)，而且其乙酸酯或苯甲酸酯官能團用堿水解，得到結(jié)構(gòu)(57)環(huán)丙基neophyl醇化合物。
例如，其中n＝3的結(jié)構(gòu)(54)適當(dāng)?shù)摩亍洹u代—α′—酮基—(2—甲基丙醇)苯乙酸酯或苯甲酸酯化合物與40％四丁基氫氧化銨和50％氫氧化鈉水溶液在回流溫度反應(yīng)5—72小時。用現(xiàn)有技術(shù)中已知的萃取方法從反應(yīng)層中回收結(jié)構(gòu)(57)環(huán)丙基neophyl醇化合物。
在步驟c3，結(jié)構(gòu)(55)適當(dāng)?shù)囊宜峄虮郊姿岘h(huán)丙基neophyl酯的乙酸酯或苯甲酸酯官能團被水解，得到相應(yīng)的結(jié)構(gòu)(57)環(huán)丙基neophyl醇化合物。
例如，結(jié)構(gòu)(55)適當(dāng)?shù)囊宜峄虮郊姿岘h(huán)丙基neophyl酯與50％氫氧化鈉水溶液在回流溫度反應(yīng)5分鐘—5小時。用現(xiàn)有技術(shù)中已知的萃取方法從反應(yīng)區(qū)中回收相應(yīng)的結(jié)構(gòu)(57)環(huán)丙基neophyl醇化合物。
在步驟d1，結(jié)構(gòu)(54)ω′—鹵代—α′—酮基—(2—甲基丙醇)苯乙酸酯或苯甲酸酯化合物被轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的結(jié)構(gòu)(46)ω′—鹵代—α′—酮基—α，α—二甲基苯乙酸化合物。
例如，結(jié)構(gòu)(57)適當(dāng)?shù)沫h(huán)丙基neophyl醇化合物可以在適當(dāng)有機溶劑如乙腈和/或四氯化碳中與氯化釕/高碘酸鈉反應(yīng)；在適當(dāng)溶劑如乙酸/水中與氯化釕/次氯酸鈉反應(yīng)；在適當(dāng)溶劑如乙酸/水中與高錳酸鉀反應(yīng)；在乙酸中與發(fā)煙硝酸或在乙酸中與亞硝酸鈉/濃硝酸反應(yīng)。典型的混合是將反應(yīng)物在10—50℃攪拌30分鐘—10小時。用現(xiàn)有技術(shù)中已知的萃取方法從反應(yīng)區(qū)中回收相應(yīng)的結(jié)構(gòu)(46)環(huán)丙基酮基—α，α—二甲基苯乙酸化合物。
在步驟d2，結(jié)構(gòu)(56)的ω′—鹵代—α′—酮基—(2—甲基丙醇)苯化合物可以轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的結(jié)構(gòu)(46)ω′—鹵代—α′—酮基—α，α—二甲基苯乙酸化合物。
例如，結(jié)構(gòu)(56)適當(dāng)?shù)摩亍洹u代—α′—酮基—(2—甲基丙醇)苯化合物可以在適當(dāng)酸溶劑如乙酸中用高錳酸鉀氧化。典型地是將反應(yīng)物在0—5℃反應(yīng)30分鐘—10小時。可用現(xiàn)有技術(shù)中已知的萃取方法從反應(yīng)區(qū)中回收相應(yīng)的結(jié)構(gòu)(46)ω′—鹵代—α′—酮基—α，α—二甲基苯乙酸化合物，并可以通過重結(jié)晶純化。其它適宜將結(jié)構(gòu)(56)適當(dāng)?shù)摩亍洹u代—α′—酮基—(2—甲基丙醇)苯化合物氧化成相應(yīng)的結(jié)構(gòu)(46)ω′—鹵代—α′—酮基—α，α—二甲基苯乙酸化合物的氧化劑有硝酸，氧化鉻(IV)，二氧化氮，氧化釕(VIII)，過氧化鎳，氧化銀，鉻酸叔丁酯，氙酸。
在步驟d3，結(jié)構(gòu)(56)適當(dāng)?shù)摩亍洹u代—α′—酮基—(2—甲基丙醇)苯化合物的羥甲基官能團被用各種氧化劑和方法氧化，得到相應(yīng)的結(jié)構(gòu)(58)ω′—鹵代—α′—酮基—α，α—二甲基苯乙醛化合物。
有這樣一種方法，其中結(jié)構(gòu)(56)適當(dāng)?shù)摩亍洹u代—α′—酮基—(2—甲基丙醇)苯化合物的羥甲基官能團，用現(xiàn)有技術(shù)中已知的，例如，Swern氧化條件(二甲基亞砜，草酰氯和三乙胺)被氧化成相應(yīng)的醛官能團。Swern氧化反應(yīng)是在適當(dāng)非質(zhì)子傳遞有機溶劑如二氯甲烷中，在—78℃至室溫條件下進行，反應(yīng)時間從約1/2小時至8小時。其它用于將結(jié)構(gòu)(56)適當(dāng)?shù)摩亍洹u代—α′—酮基—(2—甲基丙醇)苯化合物的羥乙基官能團氧化成相應(yīng)的結(jié)構(gòu)(58)ω′—鹵代—α′—酮基—α，α—二甲基苯乙醛化合物的適當(dāng)試劑有Dess—Martin試劑，氧化鉻(IV)，過氧化鎳，重鉻酸鈉，重鉻酸鉀，鉻酸叔丁酯，氧化銀，甲基吡啶酸銀，二氧化錳，四乙酸鉛，二環(huán)己基碳二亞胺，2，3—二氯—5，6—二氰基醌，四氯—1，2—苯并醌，2，2，6，6—四甲基哌啶基—1—氧基(TEMPO)或氯鉻酸喹啉鎓。
在步驟d4，如前面步驟d3所述，結(jié)構(gòu)(57)適當(dāng)?shù)沫h(huán)丙基neo-phyl醇的羥甲基官能團被氧化，得到相應(yīng)的結(jié)構(gòu)(59)環(huán)丙基酮基—α，α—二甲基苯乙醛化合物。
在步驟d5，如前面步驟d2所述，結(jié)構(gòu)(57)適當(dāng)?shù)沫h(huán)丙基neo-phyl醇被轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的結(jié)構(gòu)(47)環(huán)丙基酮基—α，α—二甲基苯乙酸化合物。
在步驟d6，如前面步驟d1所述，結(jié)構(gòu)(55)適當(dāng)?shù)囊宜峄虮郊姿岘h(huán)丙基neophyl酯化合物被轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的結(jié)構(gòu)(47)環(huán)丙基酮基—α，α—二甲基苯乙酸化合物。
在步驟e1，如前面流程H步驟j所述，其中n＝3的結(jié)構(gòu)(56)適當(dāng)?shù)摩亍洹u代—α′—酮基—(2—甲基丙醇)苯化合物被閉環(huán)，得到相應(yīng)的結(jié)構(gòu)(57)環(huán)丙基neophyl醇。
在步驟e2，如前面流程H步驟k所述，結(jié)構(gòu)(57)適當(dāng)?shù)沫h(huán)丙基neophyl醇被開環(huán)，得到其中n＝3的相應(yīng)的結(jié)構(gòu)(56)ω′—鹵代—α′—酮基—(2—甲基丙醇)苯化合物。
在步驟f1，如前面流程H步驟j所述，其中n＝3的結(jié)構(gòu)(58)適當(dāng)?shù)摩亍洹u代—α′—酮基—α，α—二甲基苯乙醛化合物被閉環(huán)，得到相應(yīng)的結(jié)構(gòu)(59)環(huán)丙基酮基—α，α—二甲基苯乙醛化合物。
在步驟f2，如前面流程H步驟k所述，結(jié)構(gòu)(59)適當(dāng)?shù)沫h(huán)丙基酮基—α，α—二甲基苯乙醛化合物被開環(huán)，得到其中n＝3的相應(yīng)的結(jié)構(gòu)(58)ω′—鹵代—α′—酮基—α，α—二甲基苯乙醛化合物。
在步驟g1，結(jié)構(gòu)(58)適當(dāng)?shù)摩亍洹u代—α′—酮基—α，α—二甲基苯乙醛化合物的醛官能團被氧化，得到相應(yīng)的結(jié)構(gòu)(46)ω′—鹵代—α′—酮基—α，α—二甲基苯乙酸化合物。
例如，結(jié)構(gòu)(58)適當(dāng)?shù)摩亍洹u代—α′—酮基—α，α—二甲基苯乙醛化合物與，比如，高錳酸鉀反應(yīng)。高錳酸鉀氧化反應(yīng)是在適當(dāng)酸介質(zhì)如鹽酸/丙酮中，在0℃至室溫下進行約1/2小時至8小時。其它用于將結(jié)構(gòu)(58)ω′—鹵代—α′—酮基—α，α—二甲基苯乙醛化合物氧化成相應(yīng)的結(jié)構(gòu)(46)ω′—鹵代—α′—酮基—α，α—二甲基苯乙酸化合物的適當(dāng)試劑有氧化鉻(IV)，氧化銀(I)，氧化銀，甲基吡啶酸銀，過氧化物，硝酸，間—氯過苯甲酸和過乙酸。
在步驟g2，如前面步驟gl所述，結(jié)構(gòu)(59)適當(dāng)?shù)沫h(huán)丙基酮基—α，α—二甲基苯乙醛化合物的醛官能團被氧化，得到相應(yīng)的結(jié)構(gòu)(47)環(huán)丙基酮基—α，α—二甲基苯乙酸化合物。
用于流程I的起始原料對于任何本領(lǐng)域技術(shù)人員來說都是很容易得到的。
下列實施例為流程I所述合成的具體體現(xiàn)。但是應(yīng)該理解這些實施例僅作為一種說明而不以任何方式限制本發(fā)明的范圍。這里所用的下列術(shù)語具有指定含義“g”表示克；“mmol”表示毫摩爾；“mL”表示毫升；“bp”表示沸點，“℃”表示攝氏度；“mmHg”表示毫米汞柱；“μL”表示微升；“μg”表示微克；及“μM”表示微摩爾。
實施例35步驟a12—(4—(4—氯—1—氧—丁基))—苯基—2—甲基丙基乙酸酯混合1—甲基—2—吡咯烷酮(400mL)和乙酸鈉(205g，2.5mol)于裝有蒸餾頭的燒瓶中，攪拌并加熱至100℃。用1小時滴加甲代烯丙基氯(181g，2.0mol)。將瓶子加熱至120℃30分鐘，通過蒸餾收集乙酸甲代烯丙酯(193g)。
混合乙酸甲代烯丙酯(228g，2.0mol)和苯(1L)，并冷至5℃。保持溫度在10℃以下，用近30分鐘加入氯化鋁(266g，2.0mol)。每次50mL到80mL地將其加到5℃氯化鋁(15g)和苯(600mL)的混合物中。加入完成后，在0—3℃攪拌1/2小時。倒入冰(2kg)中，分離有機相。用水(2×300mL)洗滌，干燥(Na2SO4)，蒸餾得到乙酸neophyl酯。
將乙酸neophyl酯(150g，0.78mol)溶解于二氯甲烷(390mL)，并冷至5℃。以保持溫度在10℃以下的速率加入無水氯化鋁(104g，0.78mol)。將反應(yīng)混合物冷至5℃。溶解無水氯化鋁(122g)于二氯甲烷(390mL)，并冷至5℃。以保持溫度在10℃以下的速率加入4—氯丁酰氯(132g，0.94mol)。將反應(yīng)冷至5℃，一起加入乙酸neophyl酯和氯化鋁溶液，并在—5℃到5℃攪拌19小時。緩慢倒入碎冰(1.5kg)，分離有機相，并用水(3×300mL)，冷碳酸鉀水溶液(10％，300mL)和水(300mL)洗滌。真空蒸發(fā)溶劑，過濾得到標(biāo)題化合物為淺棕色油(221.1g，95.6％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 1.34(6H，s)，1.95(3H，s)，2.18(2H，quent.)，3.13(2H，t)，3.65(2H，t)，4.12(2H，s)，7.43，7.90(2H each，d).
實施例36步驟b12—(4—(1—氧—1—環(huán)丙基))—苯基—2—甲基丙基乙酸酯混合2—(4—(4—氯—1—氧—丁基))—苯基—2—甲基丙基乙酸酯(37.0g，0.125mol)，四丁基氫氧化銨(8.1g，40％水溶液)，二氯甲烷(300mL)和50％氫氧化鈉(40mL)。室溫下劇烈攪拌4小時，加水(100mL)，分離有機相。用水(2×100mL)洗滌，干燥(MgSO4)，真空蒸發(fā)溶劑，得到標(biāo)題化合物(29.9g)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 1.00，1.19(2H each，m)，1.34(6H，s)，1.95(3H，s)，2.65(1H，m)，4.13(2H，s)，7.44，7.95(2H each，d).
實施例37步驟c12—(4—(4—氯—1—氧—丁基))—苯基—2—甲基丙醇混合2—(4—(4—氯—1—氧—丁基))—苯基—2—甲基丙基乙酸酯，濃鹽酸(555mL)和乙醇(2.5L)，在氮氣中回流2.5小時。真空蒸發(fā)溶劑并將剩余物溶解于二氯甲烷(1L)。依次用水(2×400mL)，碳酸鉀水溶液(10％，200mL)和水(300mL)洗滌。真空蒸發(fā)溶劑，得到標(biāo)題化合物為淺棕色油(200g，90％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 1.35(6H，s)，2.21(2H，quent.)3.15，(2H，t)，3.64(2H，s)，3.66(2H，5)，7.48，7.93(2Heach，d).
實施例38步驟c22—(4—(1—氧—1—環(huán)丙基))—苯基—2—甲基丙醇混合2—(4—(4—氯—1—氧—丁基))—苯基—2—甲基丙醇(101g，0.34mol)，二氯甲烷(800mL)，40％四丁基氫氧化銨(33g)水溶液和50％氫氧化鈉水溶液(162mL)，回流48小時。加水(300mL)，分離有機相，用水(2×300mL)洗滌。干燥(MgSO4)，真空蒸發(fā)溶劑，得到標(biāo)題化合物為淺棕色油(71.1g，96％)。
實施例39步驟c32—(4—(1—氧—1—環(huán)丙基))—苯基—2—甲基丙醇混合2—(4—(1—氧—1—環(huán)丙基))—苯基—2—甲基丙基乙酸酯(4.16g，14mmol)，乙醇(50mL)和水(5mL)。加入50％氫氧化鈉水溶液(4.48mL，56mmol)。攪拌并加熱回流30分鐘，然后真空除去乙醇。用二氯甲烷(2×25mL)萃取含水剩余物。用水(2×25mL)洗滌，干燥(MgSO4)，真空蒸發(fā)溶劑，得到標(biāo)題化合物為棕色油(2.91g，95.3％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 1.03，1.20(2H each，m)，1.35(6H，s)，1.70(1H，t，br)，2.66(1H，m)，3.64(2H，d)，7.48，實施例40
步驟d22—(4—(4—氯—2—氧—丁基))—苯基—2—甲基丙酸混合粉末狀高錳酸鉀(39.5g，0.25mol)，水(34mL)和乙酸(200mL)。攪拌并冷至0℃，然后加入85％磷酸(4.2g)。劇烈攪拌，并以保持溫度在5℃以下的速率加入2—(4—(4—氯—1—氧—丁基))—苯基—2—甲基丙醇(24.5g，0.1mol)的乙酸(50mL)溶液。在5℃以下攪拌5.5小時，加入冰水(300mL)，然后分小批量加入偏亞硫酸氫鈉(45g)直到深棕色混合物變?yōu)闊o色。用二氯甲烷(3×150mL)萃取水溶液，用水(100mL)洗滌，然后用20％碳酸鉀水溶液(2×150mL)萃取。用二氯甲烷(50mL)洗滌水相，在冰浴中冷卻，并用濃鹽酸小心酸化直到pH3。用二氯甲烷(2×150mL)萃取，用水(2×80mL)洗滌。干燥(MgSO4)，真空蒸發(fā)溶劑，得到標(biāo)題化合物為晶狀固體(21.25g)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 1.63(6H，s)，2.22(2H，quent.)，3.17(2H，t)，3.67(2H，t)，7.50，7.9 2(2H each，d)，12.3(1H，s，br).實施例41步驟d52—(4—(1—氧—1—環(huán)丙基))—苯基—2—甲基丙酸方法A混合2—(4—(1—氧—1—環(huán)丙基))—苯基—2—甲基丙醇(1.46g，6.7mmol)，氯化釕(0.036g，0.17mmol)，乙腈(14mL)，四氯化碳(14mL)和水(20mL)。劇烈攪拌并一批加入過碘酸鈉(5.85g)。室溫攪拌1小時以上，在二氯甲烷(20mL)和水(5mL)之間分配，分離有機相，用二氯甲烷(15mL)萃取水相。用水(15mL)洗滌合并的二氯甲烷層，用20％碳酸鉀水溶液(2×25mL)萃取。將該堿溶液放入冰浴冷卻，用濃鹽酸小心酸化至pH3，并用二氯甲烷(2×30mL)萃取。用水(15mL)洗滌，干燥(MgSO4)，真空蒸發(fā)溶劑，得到標(biāo)題化合物為黃色油(1.41g，90％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 1.04，1.23(2H each，d)，1.63(6H，s)，2.65(1H，m)，7.50，7.99(2H each，d).方法B混合2—(4—(1—氧—1—環(huán)丙基))—苯基—2—甲基丙醇(10.9g，50mmol)，氯化釕(0.032g，0.16mmol)，乙酸(100mL)和水(25mL)。冷至10℃并滴加次氯化鈉水溶液(70mL)，劇烈攪拌30分鐘。10℃以下攪拌30分鐘以上，真空蒸發(fā)掉大部分溶劑，并將剩余物溶解于二氯甲烷(120mL)。用水(2×40mL)洗滌二氯甲烷溶液，并用20％碳酸鉀水溶液(2×50mL)萃取。將該堿溶液放入冰浴冷卻，用濃鹽酸小心酸化至pH3，并用二氯甲烷(2×50mL)萃取。用水(40mL)洗滌有機相，干燥(MgSO4)，真空蒸發(fā)溶劑，得到標(biāo)題化合物為淺黃色油(5.46g，47％)。方法C混合高錳酸鉀(3.61g，22.8mmol)，水(2mL)和乙酸(10mL)。攪拌并冷至10℃，加入85％磷酸(500mg)。用5分鐘滴加2—(4—(1—氧—1—環(huán)丙基))—苯基—2—甲基丙醇(1.66g，7.6mmol)的乙酸(5mL)溶液。10℃以下攪拌1小時，然后室溫攪拌5小時。加水(20mL)，接著分小批量加入Na2S2O5直到溶液變成無色。用二氯甲烷(2×50mL)萃取，用水(30mL)洗滌二氯甲烷溶液，然后用10％碳酸鉀水溶液(2×50mL)萃取。將該堿溶液放入冰浴冷卻，用濃鹽酸小心酸化至pH3，并用二氯甲烷(2×50mL)萃取。用水(20mL)洗滌有機相，干燥(MgSO4)，真空蒸發(fā)溶劑，得到標(biāo)題化合物為無色針狀物(1.20g，68％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)6 1.00(4H，d)，1.50(6H，s)，7.49，8.00(2H each，d)，12.6(1H，s，br).方法D混合2—(4—(1—氧—1—環(huán)丙基))—苯基—2—甲基丙醇(2.30g，10.6mmol)，乙酸(5.5mL)和發(fā)煙硝酸(6.5mL)。攪拌并加熱至48—50℃2小時，然后冷卻并加入冰水(20mL)，接著加入二氯甲烷(60mL)。分離有機相，用水(2×20mL)洗滌，并用10％碳酸鉀水溶液(2×40mL)萃取。用二氯甲烷(10mL)洗滌該堿溶液并放入冰浴冷卻。用濃鹽酸小心酸化至pH3，并用二氯甲烷(2×50mL)萃取。用水(20mL)洗滌合并的有機相，干燥(MgSO4)，真空蒸發(fā)溶劑，得到標(biāo)題化合物為淺黃色針狀物(1.89g，77％)。方法E混合2—(4—(1—氧—1—環(huán)丙基))—苯基—2—甲基丙醇(2.26g，10.4mmol)，亞硝酸鈉(60mg)，乙酸(5mL)和濃硝酸(6mL，d＝1.42，70％，94mmol)。攪拌并加熱至48—50℃2小時，然后冷卻并用冰水(20mL)稀釋。用二氯甲烷(2×30mL)萃取，用水(2×20mL)洗滌合并的有機相，并用10％碳酸鉀水溶液(2×40mL)萃取。用二氯甲烷(10mL)洗滌該堿溶液并放入冰浴冷卻。用濃鹽酸小心酸化至pH3，并用二氯甲烷(2×40mL)萃取。用水(20mL)洗滌合并的有機相，干燥(MgSO4)，真空蒸發(fā)溶劑，得到標(biāo)題化合物為淺黃色針狀物(2.01g，83％)。
實施例42步驟d62—(4—(1—氧—1—環(huán)丙基))—苯基—2—甲基丙酸混合2—(4—(1—氧—1—環(huán)丙基))—苯基—2—甲基丙基乙酸酯(5.0g，0.0197mol)，亞硝酸鈉(100mg)，乙酸(10mL)和濃硝酸(8.7mL，d＝1.42，70％，0.137mol)。攪拌并加熱至48—50℃5.5小時，然后冷卻，用冰水(40mL)稀釋。用二氯甲烷(2×70mL)萃取，用水(2×50mL)洗滌合并的二氯甲烷萃取液，真空濃縮至50mL。用10％碳酸鉀水溶液(2×50mL)萃取，用二氯甲烷(20mL)洗滌該堿溶液并放入冰浴冷卻。用濃鹽酸小心酸化至pH3，并用二氯甲烷(2×60mL)萃取。用水(30mL)洗滌合并的二氯甲烷萃取液，干燥(MgSO4)，真空蒸發(fā)溶劑，得到標(biāo)題化合物為晶狀固體(4.12g，90％)。
其中R5是H，Br，Cl，I，CN，—COOH，—COO烷基或—CONR6R7的式(X)的新中間體可以按流程J所述方法制備。在流程J中，所有取代基均如上定義，除非另有說明。
流程J
流程J提供制備其中R5是H，Br，Cl，I，CN，—COOH，—COO烷基或—CONR6R7的式(X)的新中間體的各種常規(guī)合成方法。
在步驟a，結(jié)構(gòu)(10)適當(dāng)?shù)摩亍u代—鹵代枯基酮化合物的酮官能團被還原，得到相應(yīng)的結(jié)構(gòu)(60)ω—鹵代—鹵代枯基醇化合物。
例如，使用，比如，適當(dāng)還原劑如硼氫化鈉，硼氫化鉀，氰基硼氫化鈉或四甲基硼氫化銨將結(jié)構(gòu)(10)適當(dāng)?shù)摩亍u代—鹵代枯基酮化合物還原的反應(yīng)是在低級醇溶劑如甲醇，乙醇，異丙醇或正丁醇中進行，反應(yīng)溫度從0℃到溶劑的回流溫度，反應(yīng)時間從1/2小時至8小時。其它適宜的還原劑有，例如，三叔丁基氫化鋁鋰和二異丁基氫化鋁。這些還原反應(yīng)在適當(dāng)溶劑中如乙醚，四氫呋喃或二噁烷中進行，反應(yīng)溫度從0℃到溶劑的回流溫度，反應(yīng)時間從1/2小時至8小時。
催化還原反應(yīng)可以用于從結(jié)構(gòu)(10)適當(dāng)?shù)摩亍u代—鹵代枯基酮化合物到結(jié)構(gòu)(60)適當(dāng)ω—鹵代—鹵代枯基醇化合物的制備，在適宜的催化劑如Raney鎳，鈀，鉑或釕催化劑存在下，使用氫氣，在低級醇如甲醇，乙醇，異丙醇或正丁醇或乙酸或它們的混合溶劑中進行，或在異丙醇中用異丙醇鋁進行。
另外，結(jié)構(gòu)(10)適當(dāng)?shù)摩亍u代—鹵代枯基酮化合物的手性還原反應(yīng)，比如，用(+)—B—氯二異松莰烯基(pinocamphenyl)甲硼烷得到相應(yīng)的結(jié)構(gòu)(60)(R)ω—鹵代—鹵代枯基醇化合物，用(-)—B—氯二異松莰烯基甲硼烷得到相應(yīng)的結(jié)構(gòu)(60)(S)ω—鹵代—鹵代枯基醇化合物。其它適宜的手性還原劑有(R)和(S)—oxazaboro-lidine/BH3，鉀9—O—(1，25，6—二—O—異亞丙基(isopropylidine)—α—D—呋喃葡糖基)—9—硼雙環(huán)(boratabicyclo)〔3.3.1〕壬烷，(R)和(S)—B—3—蒎基(pinanyl)—9—硼雙環(huán)(borabicyclo)〔3.3.1〕壬烷，NB—Enantride，(R)—(+)和(S)—(-)—2，2′—二羥基—1，1′—聯(lián)萘烷氧基氫化鋁鋰，(R)—(+)和(S)—(-)—2，2′—二羥基—6，6′—二甲基聯(lián)苯基甲硼烷—胺復(fù)合物，三〔〔(1S，2S，5R)—2—異丙基—5—甲基—環(huán)己—1—基〕甲基〕鋁，〔〔(1R，3R)—2，2—二甲基雙環(huán)〔2.2.1〕庚—3—基〕甲基〕氯化鈹，(R)—BINAP—釕復(fù)合物/H2和6，6′—二(二苯基膦基)—3，3′—二甲氧基—2，2′，4，4′—四甲基—1，1′—聯(lián)苯。
在步驟b，如前面步驟a所述，結(jié)構(gòu)(19)適當(dāng)?shù)摩亍u代—氰基枯基酮化合物的酮官能團被還原，得到相應(yīng)的結(jié)構(gòu)(61)ω—鹵代—氰基枯基醇化合物。
在步驟c，如前面步驟a所述，結(jié)構(gòu)(8)適當(dāng)?shù)摩亍u代—氰基枯基酮化合物的酮官能團被還原，得到相應(yīng)的結(jié)構(gòu)(62)ω—鹵代—氰基枯基醇化合物。
在步驟d，如前面流程D步驟a所述，結(jié)構(gòu)(60)適當(dāng)?shù)摩亍u代—鹵代枯基醇化合物的α—鹵代官能團被氰化，得到相應(yīng)的結(jié)構(gòu)(61)ω—鹵代—氰基枯基醇化合物。
在步驟e，前面流程D步驟b所述，結(jié)構(gòu)(62)適當(dāng)?shù)摩亍u代—氰基枯基醇化合物被氰化，得到相應(yīng)的結(jié)構(gòu)(61)ω—鹵代—氰基枯基醇化合物。
在步驟f，如前面流程B步驟a所述，結(jié)構(gòu)(62)適當(dāng)?shù)摩亍u代—氰基枯基醇化合物被鹵化，得到相應(yīng)的結(jié)構(gòu)(60)ω—鹵代—鹵代枯基醇化合物。
在步驟g，如前面流程H步驟h所述，結(jié)構(gòu)(60)適當(dāng)?shù)摩亍u代—鹵代枯基醇化合物的α—鹵代官能團被轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的羧基，得到結(jié)構(gòu)(64)ω′—鹵代—α′—羥基—α，α—二甲基苯乙酸化合物。
在步驟h，如前面流程H步驟a所述，結(jié)構(gòu)(61)適當(dāng)?shù)摩亍u代—氰基枯基醇化合物的腈官能團被轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的酯，得到結(jié)構(gòu)(63)ω′—鹵代—α′—羥基—α，α—二甲基苯乙酸酯化合物。
在步驟i，如前面流程H步驟e所述，結(jié)構(gòu)(61)適當(dāng)?shù)摩亍u代—氰基枯基醇化合物的腈官能團被轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的酸，得到的結(jié)構(gòu)(64)ω′—鹵代—α′—羥基—α，α—二甲基苯乙酸化合物。
在步驟j，如前面流程H步驟b所述，結(jié)構(gòu)(61)適當(dāng)?shù)摩亍u代—氰基枯基醇化合物的腈官能團被轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的酰胺，得到的其中R6和R7均為氫的結(jié)構(gòu)(65)ω′—鹵代—α′—羥基—α，α—二甲基苯乙酰胺化合物。
在步驟k，如前面步驟a所述，結(jié)構(gòu)(31)適當(dāng)?shù)摩亍洹u代—α′—酮基—α，α—二甲基苯乙酸酯化合物的酮官能團被還原，得到相應(yīng)的結(jié)構(gòu)(63)ω′—鹵代—α′—羥基—α，α—二甲基苯乙酸酯化合物。
在步驟l，如前面步驟a所述，結(jié)構(gòu)(46)適當(dāng)?shù)摩亍洹u代—α′—酮基—α，α—二甲基苯乙酸化合物的酮官能團被還原，得到相應(yīng)的結(jié)構(gòu)(64)ω′—鹵代—α′—羥基—α，α—二甲基苯乙酸化合物。
在步驟m，如前面步驟a所述，結(jié)構(gòu)(40)適當(dāng)?shù)摩亍洹u代—α′—酮基—α，α—二甲基苯乙酰胺化合物的酮官能團被還原，得到相應(yīng)的結(jié)構(gòu)(65)ω′—鹵代—α′—羥基—α，α—二甲基苯乙酰胺化合物。
在步驟n，如前面流程H步驟c所述，結(jié)構(gòu)(63)適當(dāng)?shù)摩亍洹u代—α′—羥基—α，α—二甲基苯乙酸酯化合物的羧基酯官能團被水解，得到結(jié)構(gòu)(64)ω′—鹵代—α′—羥基—α，α—二甲基苯乙酸化合物。
在步驟o，如前面流程H步驟d所述，結(jié)構(gòu)(64)適當(dāng)?shù)摩亍洹u代—α′—羥基—α，α—二甲基苯乙酸化合物的羧基官能團可用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的技術(shù)和方法酯化，得到相應(yīng)的結(jié)構(gòu)(63)ω′—鹵代—α′—羥基—α，α—二甲基苯乙酸酯化合物。
在步驟p，如前面流程H步驟g所述，結(jié)構(gòu)(65)適當(dāng)?shù)摩亍洹u代—α′—羥基—α，α—二甲基苯乙酸化合物的羧基官能團可用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的技術(shù)和方法酰胺化，得到相應(yīng)的結(jié)構(gòu)(57)ω′—鹵代—α′—羥基—α，α—二甲基苯乙酰胺化合物。
在步驟q，如前面流程H步驟f所述，結(jié)構(gòu)(65)適當(dāng)?shù)摩亍洹u代—α′—羥基—α，α—二甲基苯乙酰胺化合物的酰胺官能團可用本領(lǐng)域已知的酸水解技術(shù)轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的酸，得到結(jié)構(gòu)(64)ω′—鹵代—α′—羥基—α，α—二甲基苯乙酸化合物。
另外，其中R5是—CH2OD的式(X)的新中間體可以按流程K所述方法制備。在流程K中，所有取代基均如上定義，除非另有說明。
流程K D＝H，-C(＝O)CH3，-C(＝O)C6H5，在流程K，如前面流程J步驟a所述，結(jié)構(gòu)(60)適當(dāng)?shù)摩亍洹u代—α′—酮基—(2—甲基丙醇)苯化合物的酮官能團被還原，得到相應(yīng)的結(jié)構(gòu)(66)ω′—鹵代—α′—羥基—(2—甲基丙醇)苯化合物。
其中R5是氫，CN，COO烷基或CONR6R7的式(XI)的新中間體可以按流程L所述方法制備。在流程L中，所有取代基均如上定義，除非另有說明。
流程L R5′is H，CN，COOalkyl or CONR6R7
流程L提供制備其中R5是氫，CN，COO烷基或CONR6R7的式(XI)的新中間體的各種常規(guī)合成方法。
在步驟a，其中R5是氫，CN，COO烷基或CONR6R7的結(jié)構(gòu)(67)適當(dāng)?shù)摩亍洹u代—α′—酮基—α，α—二甲基苯基化合物的ω′—鹵代官能團被用結(jié)構(gòu)(68)適當(dāng)?shù)倪哙せ衔锿榛玫较鄳?yīng)的其中R5是氫，CN，COO烷基或CONR6R7的結(jié)構(gòu)(69)ω′—哌啶—α′—酮基—α，α—二甲基苯基化合物。
例如，其中R5是氫，CN，COO烷基或CONR6R7的結(jié)構(gòu)(69)ω′—哌啶—α′—酮基—α，α—二甲基苯基化合物可以通過其中R5是氫，CN，COO烷基或CONR6R7的結(jié)構(gòu)(67)適當(dāng)?shù)摩亍洹u代—α′—酮基—α，α—二甲基苯基化合物，在適當(dāng)溶劑中，優(yōu)選在適當(dāng)非親核堿中，并任選在催化量的碘源，如碘化鉀或碘化鈉存在下，與結(jié)構(gòu)(68)適當(dāng)?shù)倪哙せ衔锓磻?yīng)來制備。反應(yīng)時間從4小時到120小時，反應(yīng)溫度從約70℃至溶劑的回流溫度。用于烷基化反應(yīng)的適宜溶劑包括醇溶劑如甲醇，乙醇，異丙醇，或正丁醇；酮溶劑如環(huán)己酮，甲基異丁酮；烴溶劑如苯，甲苯或二甲苯；鹵化烴如氯苯或二氯甲烷或二甲基甲酰胺。用于烷基化反應(yīng)的適宜的非親核堿包括無機堿，比如，碳酸氫鈉，碳酸鉀或碳酸氫鉀，或有機堿如三烷基胺，比如，三乙胺或吡啶，或使用過量的結(jié)構(gòu)(68)適當(dāng)?shù)倪哙せ衔铩?br> 對于那些結(jié)構(gòu)(68)的哌啶化合物，其中R1是羥基，在步驟a烷基化反應(yīng)中使用的R1優(yōu)選是未保護的。但存在于結(jié)構(gòu)(68)哌啶化合物中的那些羥基官能團，其中R1是羥基，可以用適當(dāng)保護基保護。對結(jié)構(gòu)(68)哌啶化合物(其中R1是羥基)的適當(dāng)保護基的選擇和使用是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的，并在文獻“Protective Groups inOrganic Syntheses″，Theodora W.Greene，Wiley(1981)中有所描述。例如，對于那些存在的羥基官能團的適當(dāng)保護基包括醚如四氫噻喃基，四氫噻吩基，2—(苯基氫硒基)乙醚，鄰—硝基芐基醚，三甲基甲硅烷基醚，異丙基二甲基甲硅烷基醚，叔丁基二甲基甲硅烷基醚，叔丁基二苯基甲硅烷基醚，三芐基甲硅烷基醚，三異丙基甲硅烷基醚；和酯如乙酸乙酯，異丁酸酯，新戊酸酯，金剛烷酸酯(adamantoateester)，苯甲酸酯，2，4，6—三甲基苯甲酸(米酮酸)酯，碳酸甲酯，對—硝基苯基碳酸酯，對—硝基芐基碳酸酯，S—芐基硫代碳酸酯和N—苯基氨基甲酸酯。
結(jié)構(gòu)(68)哌啶化合物是本領(lǐng)域任何普通技術(shù)人員很容易得到的，或按下列文獻所述得到美國專利4,254,129，1981年3月3日；美國專利4,254,，130，1981年3月3日；美國專利4,285,958，1981年4月25日和美國專利4,550,116，1985年10月29日。其中R1和R2在帶有R1和R2的碳原子之間形成第二個鍵的結(jié)構(gòu)(68)哌啶化合物可以通過其中R1是羥基的相應(yīng)化合物進行現(xiàn)有技術(shù)中已知的脫水反應(yīng)，如在強酸溶液中回流，來制備。
結(jié)構(gòu)(68)哌啶化合物包括前面提供的式(I)和(XI)的哌啶衍生物，其中R1和R2合在一起形成介于帶有R1和R2的碳原子之間的第二個鍵，或R1代表羥基，m是整數(shù)0。
在步驟b，如前面步驟a所述，其中R5是氫，CN，COO烷基或CONR6R7的結(jié)構(gòu)(70)適當(dāng)?shù)摩亍洹u代—α′—羥基—α，α—二甲基苯基化合物的ω′—鹵代官能團被結(jié)構(gòu)(68)適當(dāng)?shù)倪哙せ衔锿榛玫狡渲蠷5是氫，CN，COO烷基或CONR6R7的相應(yīng)的結(jié)構(gòu)(71)ω′—哌啶—α′—羥基—α，α—二甲基苯基化合物。
在步驟c，其中R5是氫，CN，COO烷基或CONR6R7的結(jié)構(gòu)(69)適當(dāng)?shù)摩亍洹哙ぁ痢洹粒痢谆交衔锏耐倌軋F被還原，得到其中R5是氫，CN，COO烷基或CONR6R7的相應(yīng)的結(jié)構(gòu)(71)ω′—哌啶—α′—羥基—α，α—二甲基苯基化合物。
例如，其中R5是氫，CN，COO烷基或CONR6R7的結(jié)構(gòu)(69)適當(dāng)?shù)摩亍洹哙ぁ痢洹粒痢谆交衔锏倪€原反應(yīng)，比如，使用適當(dāng)還原劑如硼氫化鈉，硼氫化鉀，氰基硼氫化鈉或四甲基硼氫化銨，在低級醇溶劑如甲醇，乙醇，異丙醇或正丁醇中進行，反應(yīng)溫度從0℃到溶劑的回流溫度，反應(yīng)時間從約1/2小時到8小時。其它適當(dāng)還原劑有，例如，三叔丁基氫化鋁鋰和二異丁基氫化鋁。這些還原反應(yīng)是在適當(dāng)溶劑如乙醚，四氫呋喃或二噁烷中進行，反應(yīng)溫度從0℃到溶劑的回流溫度，反應(yīng)時間從約1/2小時到8小時。
在由其中R5是氫，CN，COO烷基或CONR6R7的結(jié)構(gòu)(69)適當(dāng)?shù)摩亍洹哙ぁ痢洹粒痢谆交衔镏苽淦渲蠷5是氫，CN，COO烷基或CONR6R7的相應(yīng)的結(jié)構(gòu)(71)ω′—哌啶—α′—羥基—α，α—二甲基苯基化合物時也可以使用催化還原反應(yīng)。在適當(dāng)催化劑如Raney鎳，鈀，鉑或釕催化劑存在下，在低級醇溶劑如甲醇，乙醇，異丙醇或正丁醇，或乙酸，或它們的混合物中使用氫氣，或在異丙醇中使用異丙醇鋁。
在那些其中R5是氫，CN，COO烷基或CONR6R7并且其中R1和R2一起在帶有R1和R2的碳原子之間形成第二個鍵的結(jié)構(gòu)(69)的ω′—哌啶—α′—酮基—α，α—二甲基苯基化合物的催化還原反應(yīng)中，使用硼氫化鈉或硼氫化鉀的還原是優(yōu)選的。
另外，其中R5是氫，CN，COO烷基或CONR6R7的結(jié)構(gòu)(69)適當(dāng)?shù)摩亍洹哙ぁ痢洹?，α—二甲基苯基化合物的手性還原反應(yīng)，比如，用(+)—B—氯二異松莰烯基甲硼烷得到其中R5是氫，CN，COO烷基或CONR6R7的相應(yīng)的結(jié)構(gòu)(69)(R)—ω′—哌啶—α′—酮基—α，α—二甲基苯基化合物，用(—)—B—氯二異松莰烯基甲硼烷得到其中R5是氫，CN，COO烷基或CONR6R7的相應(yīng)的結(jié)構(gòu)(69)(S)—ω’—哌啶—α’—酮基—α，α—二甲基苯基化合物。其它適宜的手性還原劑有(R)和(S)—oxazaborolidine/BH3，鉀9—O—(1，25，6—二—O—異亞丙基—α—D—呋喃葡糖基)—9—硼雙環(huán)〔3.3.1〕壬烷，(R)和(S)—B—3—蒎基—9—硼雙環(huán)〔3.3.1〕壬烷，NB—Enantride，(R)—(+)和(S)—(-)—2，2′—二羥基—1，1′—聯(lián)萘烷氧基氫化鋁鋰，(R)—(+)和(S)—(-)—2，2′—二羥基—6，6′—二甲基聯(lián)苯基甲硼烷—胺復(fù)合物，三〔〔(1S，2S，5R)—2—異丙基—5—甲基—環(huán)己—1—基〕甲基〕鋁，〔〔(1R，3R)—2，2—二甲基雙環(huán)〔2.2.1〕庚—3—基〕甲基〕氯化鈹，(R)—BINAP—釕復(fù)合物/H2和6，6′—二(二苯基膦基)—3，3′—二甲氧基—2，2′，4，4′—四甲基—1，1′—聯(lián)苯。
用于流程L的起始原料對于任何本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來說都是很容易得到的。
下列實施例為流程K所述合成的具體體現(xiàn)。但是應(yīng)該理解這些實施例僅作為一種說明而不以任何方式限制本發(fā)明的范圍。這里所用的下列術(shù)語具有指定含義“g”表示克；“mmol”表示毫摩爾；“mL”表示毫升；“bp”表示沸點，“℃”表示攝氏度；“mmHg”表示毫米汞柱；“μL”表示微升；“μg”表示微克；及“μM”表示微摩爾。
實施例43步驟a4—〔4—〔4—(羥基二苯基甲基)—1—哌啶基〕—1—氧丁基〕—α，α—二甲基苯乙酸甲酯混合4′—(4—氯—1—氧丁基)—α，α—二甲基苯乙酸甲酯(0.335mol)，α，α—二苯基—4—哌啶甲醇(101.8g，0.335mol)，碳酸氫鉀(83.8g，0.838mol)，碘化鉀(1.00g，0.006mol)，甲苯(600mL)和水(220mL)。在回流下攪拌72小時，加入甲苯(200mL)和去離子水(100mL)。在80℃用助濾劑過濾并分離有機相。干燥(MgSO4)，過濾并用色譜純化得到標(biāo)題化合物。
實施例44步驟a4—〔4—〔4—(羥基二苯基甲基)—1—哌啶基〕—1—氧丁基〕—α，α—二甲基苯乙酸乙酯方法A從含有4′—(4—氯—1—氧丁基)—α，α—二甲基苯乙酸乙酯和二甲苯溶液(得自實施例11，方法G)的反應(yīng)燒瓶上除去蒸餾管并再連接回流冷凝器。在室溫加入氮雜環(huán)酮醇(azacylonol)游離堿(178.28g，0.660mol)(已從甲苯中重結(jié)晶)并在加熱套加熱的同時以175RPM攪拌。當(dāng)反應(yīng)漿液的溫度達到137℃(大約30分鐘)后，攪拌反應(yīng)5.5小時，保持溫度在137—144℃之間。移去加熱套，加入混合的二甲苯(100mL)并使反應(yīng)漿液冷卻至64℃。增加攪拌速度至300RPM并加入冰醋酸(15.17g，0.253mol)。用加熱套加熱保持溫度在64—69℃1.9小時，用15分鐘從64℃冷卻至60℃；用32分鐘從60℃冷卻至50℃；用33分鐘從50℃冷卻至42℃。在42℃通過350mL粗的燒結(jié)玻璃漏斗吸濾并用混合的二甲苯(200mL)在室溫洗滌濾餅。將濾液在室溫放置過夜然后裝入1L燒瓶中。加入異丙醇(40mL)并安裝一個頂部漿形攪拌器。以150RPM攪拌，在室溫慢慢加入37％濃鹽酸水溶液頭17分鐘內(nèi)加入2.00g，在245分鐘內(nèi)加入全部33.13g HCl。將漿液浸提后，通過350mL粗的燒結(jié)玻璃漏斗吸濾來收集固體，并用新鮮二甲苯(200mL)和正庚烷(100mL)先后洗滌濾餅。在47℃真空干燥濾餅2.5天得到標(biāo)題化合物為米色固體(141.17g，81％)。
用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮濾液得到稠的固體和漿液剩余物(23.78g)。加入丙酮(68g)并用渦旋攪拌直到漿液溶解或釋放成為固體。通過中等燒結(jié)玻璃漏斗吸濾收集固體，用新鮮丙酮(17g)洗滌并真空干燥得到標(biāo)題化合物為淡棕色固體(3.75g)。方法B將4′—(4—氯—1—氧丁基)—α，α—二甲基苯乙酸乙酯和二甲苯溶液(得自實施例11，方法G)裝入1L，3—頸圓底燒瓶中并加入從甲苯中重結(jié)晶的氮雜環(huán)酮醇游離堿(192.2g，0.719mol)。用頂部攪拌器攪拌所得漿液并加熱到140℃5.5小時。冷卻至室溫并加入4—〔4—〔4—(羥基二苯基甲基)—1—哌啶基〕—1—氧丁基〕—α，α—二甲基苯乙酸乙酯鹽酸化物(33.8g，0.0318mol)和氮雜環(huán)酮醇鹽酸化物(0.0534mol)，在混合二甲苯(100ml)中漿化的混合物。在攪拌下再加熱所得漿液至135℃，然后慢慢冷卻至室溫。真空過濾并用二甲苯洗滌濾餅。真空干燥濾餅得到固體(122.4g)。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮濾液得到486g物質(zhì)，在70—80℃和1.5小時內(nèi)滴加91g(2.75g，0.0753mol)氣體HCl(5.6g)的絕對2B乙醇(180mL)溶液。慢慢冷卻至30℃并真空過濾。用混合二甲苯洗滌濾餅，在50℃真空干燥得到標(biāo)題化合物為固體(49.1g)。
向濾液(得自第二次濾餅)加入絕對2B乙醇(100mL)，加熱至50C，噴霧氣體HCl(約5g)至溶液中。再加入混合二甲苯(170mL)和絕對2B乙醇(100mL)并加熱至70℃。再噴霧HCl氣體直到加入總HCl為10g(0.274mol)。冷卻至50℃并攪拌2小時然后冷卻至室溫并攪拌過夜。
從漿液中減壓(80mm，釜溫為50—70℃)蒸餾出總體積為240mL的乙醇和二甲苯。在1小時內(nèi)冷卻至30℃并真空過濾。用甲苯洗滌濾餅并在50℃真空干燥得到標(biāo)題化合物為固體(119.2g)。方法C將4′—(4—氯—1—氧丁基)—α，α—二甲基苯乙酸乙酯(15.00g，49.53mmol)，氮雜環(huán)酮醇游離堿(29.66g，49.53mol)和混合二甲苯(60mL)裝入250mL，配有磁攪拌棒和回流冷凝器的1—頸圓底燒瓶中。15分鐘內(nèi)將反應(yīng)混合物加熱至回流，然后繼續(xù)回流5.5小時。依次冷卻至室溫和冰/水浴溫度。通過用粗燒結(jié)玻璃漏斗吸濾從有機二甲苯溶液中分離固體，用冷二甲苯(25mL)洗滌濾餅并在60℃真空箱中干燥得到標(biāo)題化合物為米色固體(16.21g)。方法D將氮雜環(huán)酮醇游離堿(35.00g，125.68mmol)，4′—(4—氯—1—氧丁基)—α，α—二甲基苯乙酸乙酯(17.30g，57.13mmol)和混合二甲苯(60mL)裝入250mL頸圓底燒瓶中。用加熱套在13分鐘內(nèi)加熱至回流，用磁攪拌棒攪拌并加熱回流6.3小時。從反應(yīng)燒瓶中除去熱量并用冰/水浴冷卻。通過粗燒結(jié)玻璃漏斗吸濾冷反應(yīng)漿液并用新鮮混合二甲苯(40mL)洗滌濾餅。在40℃真空干燥濾餅過夜得到標(biāo)題化合物為固體(17.87g)。
加入37％濃HCl(2.18g，22.1mmol)到濾液中，用磁攪拌棒攪拌。在室溫攪拌過夜，通過粗燒結(jié)玻璃漏斗吸濾并用新鮮的混合二甲苯(35mL)洗滌。在50℃真空干燥濾餅得到標(biāo)題化合物為固體(8.23g)。
加入37％濃HCl(6.42g，65.2mmol)到濾液中，用磁攪拌棒攪拌。加入混合二甲苯(70mL)并在室溫通過粗燒結(jié)玻璃漏斗吸濾。用新鮮的混合二甲苯(50mL)洗滌并真空干燥濾餅得到標(biāo)題化合物為固體(27.25g)。
重結(jié)晶純化如下在磁攪拌棒攪拌下，在500mL圓底燒瓶中混合標(biāo)題化合物(15g)，絕對2B乙醇(45mL)和正—庚烷(90mL)。在攪拌下加熱回流30分鐘，用冰/水浴冷卻并通過粗燒結(jié)玻璃漏斗吸濾收集固體。用3∶1正—庚烷/乙醇(24mL)洗滌濾餅并在55℃真空干燥得到標(biāo)題化合物為白色固體。
實施例45步驟c4—〔4—〔4—(羥基二苯基甲基)—1—哌啶基〕—1—羥基丁基〕—α，α—二甲基苯乙酸加入硼氫化鈉(0.105g，2.77mmol)至氫氧化鈉(0.053g，1.33mmol)的去離子水(2mL)溶液中并逐滴加到4—〔4—〔4—(羥基二苯基甲基)—1—哌啶基〕—1—氧丁基〕—α，α—二甲基苯乙酸鹽酸化物(0.70g，1.31mmol)的乙醇(30mL)溶液中。在室溫和pH7—8攪拌3.5小時。真空蒸發(fā)溶劑并用二氯甲烷(15mL)和去離子水(15mL)洗滌剩余物。干燥(MgSO4)，用氣體氯化氫酸化至pH為3并蒸發(fā)溶劑。攪拌下加入乙醚，過濾白色固體并再用乙醚洗滌。干燥得到標(biāo)題化合物。
實施例46步驟c(R)—4—〔4—〔4—(羥基二苯基甲基)—1—哌啶基〕—1—羥基丁基〕—α，α—二甲基苯乙酸，乙酯溶解(+)—B—氯二異松莰烯基硼烷(2.5g，7.8mmol)在無水四氫呋喃(5mL)中。加入4—〔4—〔4—(羥基二苯基甲基)—1—哌啶基〕—1—氧丁基〕—α，α—二甲基苯乙酸，乙酯(2g，3.54mmol)的無水四氫呋喃(5mL)溶液。在室溫攪拌3天并冷卻至0℃。加入水(1mL)和30％過氧化氫(2mL)并攪拌20分鐘。加入二氯甲烷(30mL)并依次用鹽水(30mL)，碳酸氫鈉水溶液(30mL)和鹽水(30mL)洗滌。干燥(MgSO4)，真空蒸發(fā)溶劑并用色譜純化得到標(biāo)題化合物。
實施例47步驟c(S)—4—〔4—〔4—(羥基二苯基甲基)—1—哌啶基〕—1—羥基丁基〕—α，α—二甲基苯乙酸，乙酯溶解(—)—B—氯二異松莰烯基硼烷(2.5g，7.8mmol)在無水四氫呋喃(5mL)中。加入4—〔4—〔4—(羥基二苯基甲基)—1—哌啶基〕—1—氧丁基〕—α，α—二甲基苯乙酸，甲酯(3.54mmol)的無水四氫呋喃(5mL)溶液。在室溫攪拌3天并冷卻至0℃。加入水(1mL)和30％過氧化氫(2mL)并攪拌20分鐘。加入二氯甲烷(30mL)并依次用鹽水(30mL)，碳酸氫鈉水溶液(30mL)和鹽水(30mL)洗滌。干燥(MgSO4)，真空蒸發(fā)溶劑并用色譜純化得到標(biāo)題化合物。
實施例48步驟aN，N—二甲基—2—(4—{4—〔4—(羥基—二苯基甲基)—哌啶—1—基〕—丁?；鶀—苯基)—異丁酰胺溶解N，N—二甲基—2—〔4—(4—氯丁?；?—苯基〕異丁酰胺(1.00g，3.38mmol)于二甲苯(3mL)中并加入α，α—二苯基—4—哌啶甲醇(1.09g，4.07mmol)和碳酸氫鉀(0.68g，6.76mmol)的水溶液(2.5ml)。在100℃加熱20小時用吸管除去熱水，用乙酸乙酯(20ml)稀釋并用水(20ml)洗滌。冷卻有機相至室溫，干燥(MgSO4)，真空蒸發(fā)溶劑并用硅膠色譜(9∶1乙酸乙酯/甲醇)純化和重結(jié)晶(乙酸乙酯/己烷)得到標(biāo)題化合物(1.13g，63％)為晶狀固體；mp135—137℃。
實施例49
步驟cN，N—二甲基—2—(4—{1—羥基—4—〔4—(羥基—二苯基甲基)—哌啶—1—基〕—丁酰基}—苯基)—異丁酰胺溶解N，N—二甲基—2—(4—{4—〔4—(羥基—二苯基甲基)—哌啶—1—基〕—丁?；鶀—苯基)—異丁酰胺(3.00g，5.69mmol)于乙醇(30mL)，用冰/水浴冷卻并加入硼氫化鈉(0.87g，23.04mmol)的四氫呋喃(10mL)。除去冷卻浴并在室溫攪拌2.5小時。加入水(25mL)和乙酸乙酯(25mL)并分離各相。用乙酸乙酯(20mL)萃取水相，干燥(MgSO4)并真空蒸發(fā)溶劑，得到標(biāo)題化合物(3.06g，100％)為白色泡沫；mp166—169℃。MS(CI，CH4)m/e 529(M+＋1)，280，183。元素分析C34H44N2O3·0.3H2O計算值C，77.24；H，8.39；N，5.30；實測值C，76.99；H，8.36；N，5.17.
實施例50步驟aN—甲氧基—N—甲基—2—(4—{4—〔4—(羥基—二苯基甲基)—哌啶—1—基〕—丁?；鶀—苯基)—異丁酰胺溶解N—甲氧基—N—甲基—2—〔4—(4—氯丁?；?—苯基〕—異丁酰胺(1.44g，4.62mmol)于2∶1二甲苯/水(5mL)并加入α，α—二苯基—4—哌啶甲醇(1.36g，5.07mmol)和碳酸氫鉀(0.93g，9.24mmol)。在108℃加熱22小時，用吸管除去熱水，冷卻至室溫并攪拌2天。真空蒸發(fā)溶劑并用硅膠色譜(10∶1乙酸乙酯/甲醇)純化和重結(jié)晶(乙酸乙酯)得到標(biāo)題化合物(1.77g，71％)為晶狀固體；mp 159—160.5℃。MS(CI，CH4)m/e 543(M+＋1)，293,250,183。元素分析C34H42N2O4·0.3H2O計算值C，74.50；H，7.83；N，5.11；實測值C，74.75；H，7.96；N，5.15。
實施例51步驟CN—甲氧基—N—甲基—2—(4—{1—羥基—4—〔4—(4—羥基—二苯基甲基)—哌啶—1—基〕—丁酰基}—苯基)—異丁酰胺溶解N—甲氧基—N—甲基—2—(4—{4—〔4—(4—羥基—二苯基甲基)—哌啶—1—基〕—丁?；鶀—苯基)—異丁酰胺(8.83g，16.27mmol)于3.5∶1甲醇/四氫呋喃(85mL)。在室溫和20分鐘內(nèi)分8批加入硼氫化鈉(0.62g，16.27mmol)。室溫攪拌2小時。真空蒸發(fā)溶劑，溶解剩余物于乙酸乙酯(60mL)中并加水(25mL)。室溫攪拌10分鐘，分離各相并用鹽水(2×25mL)洗滌有機相。合并有機相，用乙酸乙酯(35mL)萃取，干燥(MgSO4)，真空蒸發(fā)溶劑并干燥得到標(biāo)題化合物(8.89g，100％)為泡沫；mp 80—83℃。MS(CI，CH4)m/e 545(M+＋1)，280，236，183。元素分析C34H44N2O4·0.2H2O計算值C，74.47；H，8.16；N，5.12；實測值C，74.08；H，8.16；N，4.93。
實施例52步驟a1—〔4—(1，1—二甲基—2—氧—2—吡咯烷—1—基—乙基)苯基〕—4—〔4—(羥基—二苯基甲基)—哌啶—1—基〕—丁—1—酮溶解4—氯—1—〔4—(1，1—二甲基—2—氧—2—吡咯烷—1—基—乙基)—苯基〕—丁—1—酮(6.88g，21.38mmol)于二甲苯(14mL)中并加入α，α—二苯基—4—哌啶甲醇鹽酸化物(6.50g，23.51mmol)和碳酸鉀(6.14g，4.44mmol)的水(30mL)懸浮液。在100℃加熱24小時，冷卻至室溫，加入二氯甲烷(100mL)并分離各相。用二氯甲烷(100mL)萃取水相，用水(150mL)洗滌，干燥(Na2SO4)，真空蒸發(fā)溶劑并用硅膠色譜(4∶1乙酸乙酯/甲醇)純化得到標(biāo)題化合物(8.20g，70％)為米色固體。元素分析C36H44N2O3·2H2O計算值C，77.72；H，8.04；N，5.08；實測值C，77.38；H，7.91；N，4.93。
實施例53步驟c2—(4—{1—羥基—4—〔4—(羥基二苯基甲基)—哌啶—1—基〕—丁基}—苯基)—2—甲基—1—吡咯烷—1—基—丙—1—酮溶解1—〔4—(1，1—二甲基—2—氧—2—吡咯烷—1—基—乙基)—苯基〕—4—〔4—(羥基—二苯基甲基)—哌啶—1—基〕—丁—1—酮(0.55g，1.00mmol)于甲醇(10mL)，并于10℃加入硼氫化鈉(38mg，1.00mmol)。室溫攪拌2小時，真空蒸發(fā)溶劑，并將剩余物溶解于二氯甲烷(60mL)。加水(10mL)并攪拌10分鐘。分離各層，用鹽水(5mL)洗滌，干燥(Na2SO4)，真空蒸發(fā)溶劑，得到標(biāo)題化合物為白色泡沫(0.53g，96％)；mp87—93℃。
實施例54步驟a4—〔4—〔4—(羥基二苯基甲基)—1—哌啶基〕—1—氧丁基〕—α，α—二甲基苯乙酸，乙酯鹽酸化物將2—〔4—(4—氯—丁酰基)—苯基〕—2—甲基—丙酸，乙酯(15.0g，49.53mmol)和α，α—二苯基—4—哌啶甲醇(29.66g，106.4mmol)溶解于二甲苯(60mL)?；亓?.5小時，在冰浴中冷卻，過濾，并用冷二甲苯(25mL)洗滌。通過硅膠(20g)過濾濾液，然后用二甲苯(40mL)洗滌硅膠。攪拌的同時加入二甲苯(60mL)和濃鹽酸(6.45g，65.6mmol)。再加入二甲苯(40mL)并攪拌2小時。過濾，用二甲苯(50mL)洗滌，真空干燥，用乙醇(60mL)和己烷(120mL)的混合物在70—72℃漿化30分鐘。過濾，用3∶1v/v正庚烷/乙醇溶液(30mL)洗滌，干燥，得到標(biāo)題化合物為淡白色固體(19.7g，70％)；mp206—208℃。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.90(d，J＝8.7Hz，2H)，7.47(m，4H)，7.41(d，J＝8.7Hz，2H)，7.27(m，4H)，7.15(m，4H)，4.10(q，J＝7.1Hz，2H)，2.9 3(m，4H)，2.37(m，3H)，2.2(broad s，1H)，1.92(m，4H)，1.59(s，6H)，1.39(m，4H)，1.16(t，J＝7.1Hz，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ199.5，176.1，149.8，146.0，135.5，128.2，128.1，126.4，125.9，125.7，79.4，61.0，57.8，53.9，46.7，44.1，36.3，26.3，26.2，21.9，14.0；IR(CDCl3)3514，2945，1726，1682，1446，1254，1147 1097cm-1；元素分析C34H41O4N·HCl計算值C，72.39；H，7.50；N，2.48；實測值C，71.68；H，7.52；N，2.34。
實施例55
步驟a4—〔4—〔4—(羥基二苯基甲基)—1—哌啶基〕—1—氧丁基〕—α，α—二甲基苯乙酸，甲酯鹽酸化物將2—〔4—(4—氯—丁?；?—苯基〕—2—甲基—丙酸，甲酯(2.82g，10.0mmol)和α，α—二苯基—4—哌啶甲醇(5.58g，21.0mmol)溶解于甲苯(20mL)中。回流29小時，在冰浴中冷卻，過濾。通過硅膠(5g)過濾濾液，然后用甲苯(10mL)洗滌硅膠。真空蒸發(fā)溶劑，并將剩余物溶解于乙醚(100mL)中。加入氯化氫水溶液并過濾，得到標(biāo)題化合物為米色粉末(4.2g，76％)；mp165—175℃。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.93(d，J＝8.3Hz，2H)，7.47(m，4H)，7.42(d，J＝8.3Hz，2H)，7.30(m，4H)，7.18(m，2H)，3.64(s，3H)，2.96(m，4H)，2.42(m，4H)，1.96(m，4H)，1.62(s，6H)，1.41(m，4H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ199.1，176.3，149.4，145.8，135.5，128.1，128.0，127.7，126.3，125.7，1225.6，79.4，57.9，54.0，52.4，46.9，44.1，36.4，26.4，26.3，22；Ms(CI/NH3)514(100(M＋H))，293(4)，268(7).元素分析C33H39O4N·HCl計算值C，72.05；H，7.33；N，2.55；實測值C，71.85；H，7.23；N，2.33。
實施例56
步驟c4—〔4—〔4—(羥基二苯基甲基)—1—哌啶基〕—1—羥基丁基〕—α，α—二甲基苯乙酸，甲酯鹽酸化物將4—〔4—〔4—(羥基二苯基甲基)—1—哌啶基〕—1—氧丁基〕—α，α—二甲基苯乙酸，甲酯鹽酸化物(550mg，1.00mmol)溶解于甲醇(5mL)，并分三批加入硼氫化鈉(62.8mg)。攪拌1小時，加入50％氫氧化鈉水溶液(800mg)，攪拌的同時加熱至回流。3小時后冷至-10℃，用10分鐘加入近1.5mL 6N HCl。過濾固體并用冰水(12mL)洗滌，使最終濾液的pH＝5。真空干燥(50—60℃，10-1mm)所得固體過夜，得到標(biāo)題化合物(515mg，94％)；mp165—180℃。
1H NMR(300MHz，5％MeOD4in CDCl3)δ7.50(d，J＝7.3Hz，4H)，7.30(m，8H)，7.18(t，J＝7.0Hz，2H)，4.66(t，J＝5.3Hz，1H)，3.47(m，6H)，2.97(m，2H)，2.69(m，3H)，1.6-2.2(m，6H)，1.55(s，6H)；13C NMR(75MHz，5％MeOD4in CDCl3)δ179.1，145.3，143.8，142.3，128.2，126.6，125.7，125.5，125.4，78.4(bis benzylic)，72.5(benzylic)，57.4，53.2，46.2，24.2，35.9，26.6，24.1，20.8Ms(CI/NH3)502(100(M＋H))，280(5)，200(10).
實施例57步驟c2—(4—(1—羥基—4—(4—(羥基二苯基甲基)—1—哌啶基)—丁基)—苯基)—2—甲基—丙醇將2—(4—(1—氧—4—(4—(羥基二苯基甲基)—1—哌啶基)—丁基)—苯基)—2—甲基—丙醇溶解于甲醇(450mL)，并在室溫攪拌15分鐘。用15分鐘滴加硼氫化鈉(2.25g，0.06mol)的水溶液(10mL)。再攪拌30分鐘，然后放入冰浴冷卻。緩慢加入濃鹽酸(4mL)和水(8mL)，再攪拌20分鐘。真空蒸發(fā)溶劑，在二氯甲烷(150mL)和水(70mL)之間分配剩余物。分離有機相，用二氯甲烷(25mL)萃取水相。用水(2×50mL)洗滌合并的有機相，真空蒸發(fā)溶劑，重結(jié)晶(丙酮)，得到標(biāo)題化合物為白色針狀物(9.53g，79％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.50(4H，m)，7.23(8H，m)，7.12(2H，m)，5.34(1H，s，br)，4.65(1H，t)，4.45(1H，s)，3.38(2H，t)，2.60(2H，m)，2.44(2H，m)，2.20(2H，t)，1.62(2H，t)，1.50(6H，m)，1.98(6H，s)；13C NMR(DMSO-d6)δ147.2，146.0，143.4，127.6，125.6，125.5，125.2，78.4，72.0，70.9，58.0，53.6，53.5，43.6，38.0，30.5，25.9，25.5，23.1.
此外，式(XI)的新中間體可以按流程M所述方法制備。在流程M中，所有取代基均如上定義，除非另有說明。
流程M W＝-C(＝O)-or-CH(OH)-
流程M提供制備式(XI)的新中間體的各種常規(guī)合成方法。
在步驟a，如前面流程D步驟b所述，結(jié)構(gòu)(72)適當(dāng)?shù)摩亍洹哙ぁ?—甲基乙基苯基化合物被氰化，得到相應(yīng)的結(jié)構(gòu)(73)ω′—哌啶—α，α—二甲基苯基乙腈化合物。
在步驟b，如前面流程B步驟a所述，結(jié)構(gòu)(72)適當(dāng)?shù)摩亍洹哙ぁ?—甲基乙基苯基化合物被鹵化，得到相應(yīng)的結(jié)構(gòu)(74)ω′—哌啶—α，α—二甲基苯基鹵化合物。
在步驟c，如前面流程H步驟a所述，結(jié)構(gòu)(73)適當(dāng)?shù)摩亍洹哙ぁ?，α—二甲基苯基乙腈化合物的腈官能團被轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的酯，得到相應(yīng)的結(jié)構(gòu)(75)ω′—哌啶—α，α—二甲基苯乙酸酯化合物。
在步驟d，如前面流程H步驟h所述，結(jié)構(gòu)(74)適當(dāng)?shù)摩亍洹哙ぁ?，α—二甲基苯基鹵化合物的鹵官能團被轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的羧基，得到相應(yīng)的結(jié)構(gòu)(76)ω′—哌啶—α，α—二甲基苯乙酸化合物。
在步驟e，如前面流程H步驟e所述，結(jié)構(gòu)(73)適當(dāng)?shù)摩亍洹哙ぁ?，α—二甲基苯基乙腈化合物的腈官能團被轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的羧基，得到結(jié)構(gòu)(76)的ω′—哌啶—α，α—二甲基苯乙酸化合物。
在步驟f，如前面流程H步驟b所述，結(jié)構(gòu)(73)適當(dāng)?shù)摩亍洹哙ぁ?，α—二甲基苯基乙腈化合物的腈官能團被轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的酰胺，得到結(jié)構(gòu)(77)的ω′—哌啶—α，α—二甲基苯乙酰胺化合物。
在步驟g，如前面流程H步驟c所述，結(jié)構(gòu)(75)適當(dāng)?shù)摩亍洹哙ぁ?，α—二甲基苯乙酸酯化合物的羧基酯官能團被水解，得到相應(yīng)的結(jié)構(gòu)(76)ω′—哌啶—α，α—二甲基苯乙酸化合物。
在步驟h，如前面流程H步驟d所述，結(jié)構(gòu)(76)適當(dāng)?shù)摩亍洹哙ぁ?，α—二甲基苯乙酸化合物的羧基官能團可用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的技術(shù)和方法酯化，得到相應(yīng)的結(jié)構(gòu)(75)ω′—哌啶—α，α—二甲基苯乙酸酯化合物。
在步驟i，如前面流程H步驟g所述，結(jié)構(gòu)(76)適當(dāng)?shù)摩亍洹哙ぁ粒痢谆揭宜峄衔锏聂然倌軋F可用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的技術(shù)和方法酰胺化，得到相應(yīng)的結(jié)構(gòu)(77)ω′—哌啶—α，α—二甲基苯乙酰胺化合物。
在步驟j，如前面流程H步驟f所述，結(jié)構(gòu)(77)適當(dāng)?shù)摩亍洹哙ぁ?，α—二甲基苯乙酰胺化合物的酰胺官能團被現(xiàn)有技術(shù)中已知的酸水解技術(shù)轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的酸，得到相應(yīng)的結(jié)構(gòu)(76)ω′—哌啶—α，α—二甲基苯乙酸化合物。
用于流程M的起始原料對于任何本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來說都是很容易得到的。
下列實施例為流程M所述合成的具體體現(xiàn)。但是應(yīng)該理解這些實施例僅作為一種說明而不以任何方式限制本發(fā)明的范圍。這里所用的下列術(shù)語具有指定含義“g”表示克；“mmol”表示毫摩爾；“mL”表示毫升；“bp”表示沸點，“℃”表示攝氏度；“mmHg”表示毫米汞柱；“μL”表示微升；“μg”表示微克；及“μM”表示微摩爾。
實施例58步驟g4—〔4—〔4—(羥基二苯基甲基)—1—哌啶基〕—1—氧丁基〕—α，α—二甲基苯乙酸鹽酸化物將4—〔4—〔4—(羥基二苯基甲基)—1—哌啶基〕—1—氧丁基〕—α，α—二甲基苯乙酸，甲酯(0.131mmol)溶解于甲醇(2.5mL)中，并加入10％氫氧化鈉(769mL，1.92mol)?；亓鲾嚢?.5小時，冷至68℃，真空蒸發(fā)溶劑得到剩余物。加入氯仿(1L)并攪拌直到固體溶解。分離有機相，用氯仿(3×300mL)萃取水相。合并有機相，干燥(MgSO4)，真空蒸發(fā)溶劑得到剩余物。用醚的HCl處理該剩余物，過濾并干燥，得到標(biāo)題化合物。
實施例59步驟j4—〔4—〔4—(羥基二苯基甲基)—1—哌啶基〕—1—羥基丁基〕—α，α—二甲基苯乙酸將N—甲氧基—N—甲基—2—(4—{1—羥基—4—〔4—(羥基二苯基甲基)—哌啶—1—基〕—丁酰基}—苯基)—異丁酰胺(8.35g，15.33mmol)溶解于異丙醇(50mL)中，并加入10％氫氧化鉀(8.63g，153.7mmol)。加熱回流2小時，再加入氫氧化鉀(4.35g，77.5mmol)，然后加熱回流16小時。冷至室溫，滴加濃鹽酸直到pH＝3。用水(100mL)稀釋，劇烈攪拌2小時。加入乙酸乙酯(30mL)并攪拌1小時。過濾得到標(biāo)題化合物為米色固體(7.15g，87％)。，MS(CI，CH4)m/e 502(M+＋1)，107。元素分析C32H39NO4·HCl·2.6H2O計算值C，65.70；H，7.61；N，2.39；實測值C，65.25；H，7.70；N，2.36。
實施例60步驟j4—〔4—〔4—(羥基二苯基甲基)—1—哌啶基〕—1—羥基丁基〕—α，α—二甲基苯乙酸將N，N—二甲基—2—(4—{1—羥基—4—〔4—(羥基二苯基甲基)—哌啶—1—基〕—丁?；鶀—苯基)—異丁酰胺(15.33mmol)溶解于異丙醇(50mL)中，并加入氫氧化鉀(8.63g，153.7mmol)。加熱回流2小時，再加入氫氧化鉀(4.35g，77.5mmol)，然后加熱回流16小時。冷至室溫，滴加濃鹽酸直到pH＝3。用水(100mL)稀釋，劇烈攪拌2小時。加入乙酸乙酯(30mL)并攪拌1小時。過濾得到標(biāo)題化合物(41％)。
作為本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該認識到，流程A至M所述帶有羥基或酚官能團的化合物可以在用于流程A至M所述的合成之前用適當(dāng)?shù)谋Ｗo基保護。例如，用于酚羥基的適當(dāng)保護基包括甲醚，2—甲氧基乙氧基甲醚(MEM)，環(huán)己醚，鄰硝基芐基醚，9—蒽基醚，叔丁基二甲基甲硅烷基醚，乙酸酯，苯甲酸酯，氨基甲酸甲酯，氨基甲酸芐酯，新戊酸芳基酯和甲磺酸芳基酯。
作為本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該認識到，流程A至M所述帶有α—酮官能團的化合物可以在用于流程A至M所述的合成之前用適當(dāng)?shù)谋Ｗo基保護。對于酮基的適當(dāng)保護基的選擇和利用是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的，并在文獻“Protective Groups in Organic Syntheses”，Theodo-ra W.Greene，Wiley(1981)中有所描述。例如，對酮官能團適當(dāng)?shù)谋Ｗo基包括無環(huán)縮醛和無環(huán)縮酮如二甲基乙縮醛；環(huán)縮醛和環(huán)縮酮如1，3—二噁烷和1，3—二氧戊環(huán)；二硫縮醛和二硫縮酮如1，3—二噻烷和1，3—二硫戊環(huán)；半硫縮醛和半硫縮酮，O—取代的氰醇，取代的hydrozones，亞胺，噁唑烷，咪唑烷和噻唑烷。
作為本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該認識到，流程A至M所述帶有保護的羥基和/或酮官能團的化合物可以在用于流程A至M所述的任何步驟之前與適當(dāng)?shù)拿摫Ｗo劑反應(yīng)。對于適當(dāng)脫保護劑的選擇和利用是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的，并在文獻“Protective Groups in Or-ganic Syntheses”，Theodora W.Greene，Wiley(1981)中有所描述。適當(dāng)脫保護劑的實例有無機酸，強有機酸，Lewis酸，無機堿水溶液，催化氫化作用等等。
例如，帶有保護羥基酮官能團的流程A至M所述任一化合物上的β—甲氧基乙氧基甲基(MEM)保護基的裂解，比如，可以通過在室溫下使用三氟乙酸，或根據(jù)E.J.Corey et al.，Tetrahedron Let-ters，11，809—812，1976中一般方法在約25℃使用5—8當(dāng)量粉狀無水溴化鋅在二氯甲烷中實現(xiàn)。
另外，結(jié)構(gòu)(71)ω′—哌啶—α′—羥基—α，α—二甲基苯基化合物的(R)和(S)異構(gòu)體可以用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的技術(shù)和方法制備。
例如，將結(jié)構(gòu)(71)ω′—哌啶—α′—羥基—α，α—二甲基苯基化合物的(R)和(S)異構(gòu)體的混合物進行手性色譜即可分別得到結(jié)構(gòu)(71)(R)—ω′—哌啶—α′—羥基—α，α—二甲基苯基化合物和結(jié)構(gòu)(71)(S)—ω′—哌啶—α′—羥基—α，α—二甲基苯基化合物。
另外，結(jié)構(gòu)(70)ω—鹵代—α′—羥基—α，α—二甲基苯基化合物和結(jié)構(gòu)(71)ω′—哌啶—α′—羥基—α，α—二甲基苯基化合物的各(R)和(S)異構(gòu)體可以通過本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的技術(shù)和方法以及文獻“Enanatiomers，Racemates，and Resolutions”，Jacques，Colletand Wilen，Wiley(1981)所述方法制備。
這些方法之一是結(jié)構(gòu)(71)ω′—哌啶—α′—羥基—α，α—二甲基苯基化合物的(R)和(S)異構(gòu)體的混合物與適當(dāng)?shù)氖中运岱磻?yīng)，得到相應(yīng)的非對映的酸加成鹽混合物。結(jié)構(gòu)(71)(R)—ω′—哌啶—α′—羥基—α，α—二甲基苯基手性酸加成鹽化合物和結(jié)構(gòu)(71)(S)—ω′—哌啶—α′—羥基—α，α—二甲基苯基手性酸加成鹽化合物可以通過重結(jié)晶得到；結(jié)構(gòu)(71)ω′—哌啶—(R)—α′—羥基—α，α—二甲基苯基化合物和結(jié)構(gòu)(71)ω′—哌啶—(S)—α′—羥基—α，α—二甲基苯基化合物可以通過將結(jié)構(gòu)(71)ω′—哌啶—(R)—α′—羥基—α，α—二甲基苯基手性酸加成鹽化合物和結(jié)構(gòu)(71)ω′—哌啶—(S)—α′—羥基—α，α—二甲基苯基手性酸加成鹽化合物置于堿中而使哌啶上的氮從酸加成鹽復(fù)合物中游離出來的方法得到。適當(dāng)?shù)氖中运岬膶嵗芯剖?＋)，(—)，O，O′—二苯甲酰基酒石酸(+)，(-)，O，O′—二對甲苯基酒石酸(+)，(-)，2—硝基tartranillic酸(+)，(-)，扁桃酸(+)，(-)，馬來酸(+)，(-)，2—苯氧基丙酸(+)，氫化阿托酸(+)，(-)，N—乙?；涟彼?-)，(+)，N—(α—甲基芐基)琥珀酰胺(+)，(-)，N—(α—甲基芐基)鄰氨甲酰苯甲酸(+)，(-)，樟腦—10—磺酸(+)，3—溴樟腦—9—磺酸(+)，(-)，樟腦—3—磺酸(+)，奎寧酸(+)，(-)，二—O—異亞丙基—2—氧—L—古洛糖酸(-)，拉沙里菌素(-)，1，1′—聯(lián)萘基—2，2′—磷酸(+)，(-)，chloestenone磺酸。
另外，結(jié)構(gòu)(71)ω′—哌啶—α′—羥基—α，α—二甲基苯基化合物的各(R)和(S)異構(gòu)體可以通過結(jié)構(gòu)(71)ω′—哌啶—α′—羥基—α，α—二甲基苯基化合物的(R)和(S)異構(gòu)體的混合物與適當(dāng)?shù)挠袡C手性酸反應(yīng)來制備，得到相應(yīng)的非對映酸酯混合物。結(jié)構(gòu)(71)ω′—哌啶—(R)—α′—酯—α，α—二甲基苯基化合物和結(jié)構(gòu)(71)ω′—哌啶—(S)—α′—酯—α，α—二甲基苯基化合物分別可以通過重結(jié)晶或色譜法得到；結(jié)構(gòu)(71)ω′—哌啶—(R)—α′—羥基—α，α—二甲基苯基化合物和結(jié)構(gòu)(71)ω′—哌啶—(S)—α′—羥基—α，α—二甲基苯基化合物分別可以通過結(jié)構(gòu)(71)ω′—哌啶—(R)—α′—酯—α，α—二甲基苯基化合物和結(jié)構(gòu)(71)ω′—哌啶—(S)—α′—酯—α，α—二甲基苯基化合物水解得到。
權(quán)利要求
1.一種下式的化合物 其中A是氫或羥基。
2.一種下式的化合物 其中A是氫或羥基。
3.一種下式的化合物 其中A是氫或羥基。
4.一種下式的化合物 其中A是氫或羥基。
5.一種下式的化合物 其中A是氫或羥基。
6.一種下式的化合物 其中A是氫或羥基。
7.一種下式的化合物 其中Hal是Cl，Br或I；n是整數(shù)1—5；A是氫或羥基；R5是H，—CH2OD(其中D是氫，乙酸根或苯甲酸根)，-CHO，Br，Cl，I，CN，—COOH，—C(＝NH)O烷基或—CONR6R7，其中烷基部分具有1—6個碳原子，是直鏈或支鏈的，R6和R7各自獨立地為H，C1—C6烷基，C1—C6烷氧基或R6和R7與氮原子一起形成吡咯烷，哌啶或嗎啉，條件是R6和R7不能同時代表C1—C6烷氧基。
8.一種下式的化合物 其中Hal是Cl，Br或I；n是整數(shù)1—5；A是氫或羥基；R5是H，OH，Br，Cl，I，CN，—COOH，—COO烷基，—C(＝NH)O烷基或—CONR6R7，其中烷基部分具有1—6個碳原子，是直鏈或支鏈的，R6和R7各自獨立地為H，C1—C6烷基，C1—C6烷氧基或R6和R7與氮原子一起形成吡咯烷，哌啶或嗎啉，條件是R6和R7不能同時代表C1—C6烷氧基。
9.一種下式的化合物 其中Hal是Cl，Br或I；n是整數(shù)1—5；A是氫或羥基；R5是H，OH，Br，Cl，I，CN，—COOH，—COO烷基，—C(＝NH)O烷基或—CONR6R7，其中烷基部分具有1—6個碳原子，是直鏈或支鏈的，R6和R7各自獨立地為H，C1—C6烷基，C1—C6烷氧基或R6和R7與氮原子一起形成吡咯烷，哌啶或嗎啉，條件是R6和R7不能同時代表C1—C6烷氧基。
10.一種下式的化合物 其中Hal是Cl，Br或I；n是整數(shù)1—5；A是氫或羥基；R5是H，—CH2OD(其中D是氫，乙酸根或苯甲酸根)，—CHO，Br，Cl，I，CN，—COOH，—COO烷基，—C(＝NH)O烷基或—CONR6R7，其中烷基部分具有1—6個碳原子，是直鏈或支鏈的，R6和R7各自獨立地為H，C1—C6烷基，C1—C6烷氧基或R6和R7與氮原子一起形成吡咯烷，哌啶或嗎啉，條件是R6和R7不能同時代表C1—C6烷氧基；及其各個光學(xué)異構(gòu)體。
11.一種下式的化合物 其中Hal是Cl，Br或I；n是整數(shù)1—5；A是氫或羥基。
12.一種下式的化合物 其中A是氫或羥基。
13.一種下式的化合物 其中W代表—C(＝O)—或—CH(OH)—；R1代表氫或羥基；R2代表氫；或R1和R2一起在帶有R1和R2的碳原子之間形成第二個鍵；n是整數(shù)1—5；m是整數(shù)0或1；R5是H，Br，Cl，I，CN或—CONR6R7，其中R6和R7各自獨立地為H，C1—C6烷基，C1—C6烷氧基或R6和R7與氮原子一起形成吡咯烷，哌啶或嗎啉，條件是R6和R7不能同時代表C1—C6烷氧基；A是氫或羥基；及其藥物上可接受的鹽和各個光學(xué)異構(gòu)體，條件是當(dāng)R1和R2一起在帶有R1和R2的碳原子之間形成第二個鍵時或當(dāng)R1代表羥基時，m是整數(shù)0。
14.一種制備下式化合物的方法 其中W代表—C(＝O)—或—CH(OH)—；R1代表氫或羥基；R2代表氫；或R1和R2一起在帶有R1和R2的碳原子之間形成第二個鍵；n是整數(shù)1—5；m是整數(shù)0或1；R3代表—COOH或—COO烷基，其中烷基部分具有1—6個碳原子，是直鏈或支鏈的；每個A是氫或羥基；及其藥物上可接受的鹽和各個光學(xué)異構(gòu)體，條件是當(dāng)R1和R2一起在帶有R1和R2的碳原子之間形成第二個鍵時或當(dāng)R1代表羥基時，m是整數(shù)0，該方法包括使用下式的中間體化合物 其中A是氫或羥基；R5是H，—CH2OD(其中D是氫，乙酸根或苯甲酸根)，—CHO，Br，Cl，I，CN，—COOH，—COO烷基或—CONR6R7，其中烷基部分具有1—6個碳原子，是直鏈或支鏈的，R6和R7各自獨立地為H，C1—C6烷基，C1—C6烷氧基或R6和R7與氮原子一起形成吡咯烷，哌啶或嗎啉，條件是R6和R7不能同時代表C1—C6烷氧基。
15.一種制備下式化合物的方法 其中W代表—C(＝O)—或—CH(OH)—；R1代表氫或羥基；R2代表氫；或R1和R2一起在帶有R1和R2的碳原子之間形成第二個鍵；n是整數(shù)1—5；m是整數(shù)0或1；R3代表—COOH或—COO烷基，其中烷基部分具有1—6個碳原子，是直鏈或支鏈的；每個A是氫或羥基；及其藥物上可接受的鹽和各個光學(xué)異構(gòu)體，條件是當(dāng)R1和R2一起在帶有R1和R2的碳原子之間形成第二個鍵時或當(dāng)R1代表羥基時，m是整數(shù)0，該方法包括使用下式的中間體化合物 其中A是氫或羥基；R5是H，OH，Br，Cl，I，CN，—COOH，—COO烷基或—CONR6R7，其中烷基部分具有1—6個碳原子，是直鏈或支鏈的，R6和R7各自獨立地為H，C1—C6烷基，C1—C6烷氧基或R6和R7與氮原子一起形成吡咯烷，哌啶或嗎啉，條件是R6和R7不能同時代表C1—C6烷氧基。
16.一種制備下式化合物的方法 其中W代表—C(＝O)—或—CH(OH)—；R1代表氫或羥基；R2代表氫；或R1和R2一起在帶有R1和R2的碳原子之間形成第二個鍵；n是整數(shù)1—5；m是整數(shù)0或1；R3代表—COOH或—COO烷基，其中烷基部分具有1—6個碳原子，是直鏈或支鏈的；每個A是氫或羥基；及其藥物上可接受的鹽和各個光學(xué)異構(gòu)體，條件是當(dāng)R1和R2一起在帶有R1和R2的碳原子之間形成第二個鍵時或當(dāng)R1代表羥基時，m是整數(shù)0，該方法包括使用下式的中間體化合物 其中A是氫或羥基；R5是H，OH，Br，Cl，I，CN，—COOH，—COO烷基或—CONR6R7，其中烷基部分具有1—6個碳原子，是直鏈或支鏈的，R6和R7各自獨立地為H，C1—C6烷基，C1—C6烷氧基或R6和R7與氮原子一起形成吡咯烷，哌啶或嗎啉，條件是R6和R7不能同時代表C1—C6烷氧基。
17.一種制備下式化合物的方法 其中W代表—C(＝O)—或—CH(OH)—；R1代表氫或羥基；R2代表氫；或R1和R2一起在帶有R1和R2的碳原子之間形成第二個鍵；n是整數(shù)1—5；m是整數(shù)0或1；R3代表—COOH或—COO烷基，其中烷基部分具有1—6個碳原子，是直鏈或支鏈的；每個A是氫或羥基；及其藥物上可接受的鹽和各個光學(xué)異構(gòu)體，條件是當(dāng)R1和R2一起在帶有R1和R2的碳原子之間形成第二個鍵時或當(dāng)R1代表羥基時，m是整數(shù)0，該方法包括使用下式的中間體化合物 其中Hal是Cl，Br或I；n是整數(shù)1—5；A是氫或羥基；R5是H，—CH2OD(其中D是氫，乙酸根或苯甲酸根)，—CHO，Br，Cl，I，CN，—COOH或—CONR6R7，其中R6和R7各自獨立地為H，C1—C6烷基，C1—C6烷氧基或R6和R7與氮原子一起形成吡咯烷，哌啶或嗎啉，條件是R6和R7不能同時代表C1—C6烷氧基。
18.一種制備下式化合物的方法 其中W代表—C(＝O)—或—CH(OH)—；R1代表氫或羥基；R2代表氫；或R1和R2一起在帶有R1和R2的碳原子之間形成第二個鍵；n是整數(shù)1—5；m是整數(shù)0或1；R3代表—COOH或—COO烷基，其中烷基部分具有1—6個碳原子，是直鏈或支鏈的；每個A是氫或羥基；及其藥物上可接受的鹽和各個光學(xué)異構(gòu)體，條件是當(dāng)R1和R2一起在帶有R1和R2的碳原子之間形成第二個鍵時或當(dāng)R1代表羥基時，m是整數(shù)0，該方法包括使用下式的中間體化合物 其中Hal是Cl，Br或I；n是整數(shù)1—5；A是氫或羥基；R5是H，OH，Br，Cl，I，CN，—COOH，—COO烷基或—CONR6R7，其中烷基部分具有1—6個碳原子，是直鏈或支鏈的，R6和R7各自獨立地為H，C1—C6烷基，C1—C6烷氧基或R6和R7與氮原子一起形成吡咯烷，哌啶或嗎啉，條件是R6和R7不能同時代表C1—C6烷氧基。
19.一種制備下式化合物的方法 其中W代表—C(＝O)—或—CH(OH)—；R1代表氫或羥基；R2代表氫；或R1和R2一起在帶有R1和R2的碳原子之間形成第二個鍵；n是整數(shù)1—5；m是整數(shù)0或1；R3代表—COOH或—COO烷基，其中烷基部分具有1—6個碳原子，是直鏈或支鏈的；每個A是氫或羥基；及其藥物上可接受的鹽和各個光學(xué)異構(gòu)體，條件是當(dāng)R1和R2一起在帶有R1和R2的碳原子之間形成第二個鍵時或當(dāng)R1代表羥基時，m是整數(shù)0，該方法包括使用下式的中間體化合物 其中Hal是Cl，Br或I；n是整數(shù)1—5；A是氫或羥基；R5是H，OH，Br，Cl，I，CN，—COOH，—COO烷基或—CONR6R7，其中烷基部分具有1—6個碳原子，是直鏈或支鏈的，R6和R7各自獨立地為H，C1—C6烷基，C1—C6烷氧基或R6和R7與氮原子一起形成吡咯烷，哌啶或嗎啉，條件是R6和R7不能同時代表C1—C6烷氧基。
20.一種制備下式化合物的方法 其中W代表—C(＝O)—或—CH(OH)—；R1代表氫或羥基；R2代表氫；或R1和R2一起在帶有R1和R2的碳原子之間形成第二個鍵；n是整數(shù)1—5；m是整數(shù)0或1；R3代表—COOH或—COO烷基，其中烷基部分具有1—6個碳原子，是直鏈或支鏈的；每個A是氫或羥基；及其藥物上可接受的鹽和各個光學(xué)異構(gòu)體，條件是當(dāng)R1和R2一起在帶有R1和R2的碳原子之間形成第二個鍵時或當(dāng)R1代表羥基時，m是整數(shù)0，該方法包括使用下式的中間體化合物 其中Hal是Cl，Br或I；n是整數(shù)1—5；A是氫或羥基；R5是H，—CH2OD(其中D是氫，乙酸根或苯甲酸根)，—CHO，Br，Cl，I，CN，—COOH，—COO烷基或—CONR6R7，其中烷基部分具有1—6個碳原子，是直鏈或支鏈的，R6和R7各自獨立地為H，C1—C6烷基，C1—C6烷氧基或R6和R7與氮原子一起形成吡咯烷，哌啶或嗎啉，條件是R6和R7不能同時代表C1—C6烷氧基；及其各個光學(xué)異構(gòu)體。
21.一種制備下式化合物的方法 其中W代表—C(＝O)—或—CH(OH)—；R1代表氫或羥基；R2代表氫；或R1和R2一起在帶有R1和R2的碳原子之間形成第二個鍵；n是整數(shù)1—5；m是整數(shù)0或1；R3代表—COOH或—COO烷基，其中烷基部分具有1—6個碳原子，是直鏈或支鏈的；每個A是氫或羥基；及其藥物上可接受的鹽和各個光學(xué)異構(gòu)體，條件是當(dāng)R1和R2一起在帶有R1和R2的碳原子之間形成第二個鍵時或當(dāng)R1代表羥基時，m是整數(shù)0，該方法包括使用下式的中間體化合物 其中Hal是Cl，Br或I；n是整數(shù)1—5；A是氫或羥基。
22.一種制備下式化合物的方法 其中W代表—C(＝O)—或—CH(OH)—；R1代表氫或羥基；R2代表氫；或R1和R2一起在帶有R1和R2的碳原子之間形成第二個鍵；n是整數(shù)1—5；m是整數(shù)0或1；R3代表—COOH或—COO烷基，其中烷基部分具有1—6個碳原子，是直鏈或支鏈的；每個A是氫或羥基；及其藥物上可接受的鹽和各個光學(xué)異構(gòu)體，條件是當(dāng)R1和R2一起在帶有R1和R2的碳原子之間形成第二個鍵時或當(dāng)R1代表羥基時，m是整數(shù)0，該方法包括使用下式的中間體化合物 其中A是氫或羥基。
23.一種制備下式化合物的方法 其中W代表—C(＝O)—或—CH(OH)—；R1代表氫或羥基；R2代表氫；或R1和R2一起在帶有R1和R2的碳原子之間形成第二個鍵；n是整數(shù)1—5；m是整數(shù)0或1；R3代表—COOH或—COO烷基，其中烷基部分具有1—6個碳原子，是直鏈或支鏈的；每個A是氫或羥基；及其藥物上可接受的鹽和各個光學(xué)異構(gòu)體，條件是當(dāng)R1和R2一起在帶有R1和R2的碳原子之間形成第二個鍵時或當(dāng)R1代表羥基時，m是整數(shù)0，該方法包括使用下式的中間體化合物 其中W代表—C(＝O)—或—CH(OH)—；R1代表氫或羥基；R2代表氫；或R1和R2一起在帶有R1和R2的碳原子之間形成第二個鍵；n是整數(shù)1—5；m是整數(shù)0或1；R5是H，Br，Cl，I，CN或—CONR6R7，其中R6和R7各自獨立地為H，C1—C6烷基，C1—C6烷氧基或R6和R7與氮原子一起形成吡咯烷，哌啶或嗎啉，條件是R6和R7不能同時代表C1—C6烷氧基；A是氫或羥基；及其藥物上可接受的鹽和各個光學(xué)異構(gòu)體，條件是當(dāng)R1和R2一起在帶有R1和R2的碳原子之間形成第二個鍵時或當(dāng)R1代表羥基時，m是整數(shù)0。
24.一種制備下式化合物的方法 其中W代表—C(＝O)—或—CH(OH)—；R1代表氫或羥基；R2代表氫；或R1和R2一起在帶有R1和R2的碳原子之間形成第二個鍵；n是整數(shù)1—5；m是整數(shù)0或1；R3代表—COOH或—COO烷基，其中烷基部分具有1—6個碳原子，是直鏈或支鏈的；每個A是氫或羥基；及其藥物上可接受的鹽和各個光學(xué)異構(gòu)體，條件是當(dāng)R1和R2一起在帶有R1和R2的碳原子之間形成第二個鍵時或當(dāng)R1代表羥基時，m是整數(shù)0，該方法包括下列步驟(a)使下式的枯烯化合物 其中A如上所定義，與下式的ω—鹵代化合物 其中B是鹵原子或羥基，Hal代表Cl，Br或I，n如上所定義，在適宜的路易斯酸存在下反應(yīng)，生成ω—鹵代枯酮化合物；(b)使ω—鹵代枯酮化合物與適宜的鹵化劑反應(yīng)，得到ω—鹵代—鹵代枯酮化合物；(c)使ω—鹵代—鹵代枯酮化合物與適宜的氰化劑反應(yīng)，得到ω—鹵代—氰基枯酮化合物；(d)使ω—鹵代—氰基枯酮化合物與適宜的直鏈或支鏈C1—C6醇在適宜的無水酸存在下反應(yīng)，得到ω′—鹵代—α′—酮基—α，α—二甲基苯基乙酸亞氨酸酯化合物；(e)使ω′—鹵代—α′—酮基—α，α—二甲基苯基乙酸亞氨酸酯化合物與水反應(yīng)，得到ω′—鹵代—α′—酮基—α，α—二甲基苯基乙酸酯化合物；(f)使ω′—鹵代—α′—酮基—α，α—二甲基苯基乙酸酯化合物與下式的哌啶化合物 其中R1，R2和m如上所定義，在適宜的非親核堿存在下反應(yīng)，生成式(I)的ω′—哌啶—α′—酮基—α，α—二甲基苯基衍生物，其中R3是COO烷基和W是—C(＝O)—；(g)選擇性水解式(I)的ω′—哌啶—α′—酮基—α，α—二甲基苯基衍生物(其中R3是COO烷基和W是—C(＝O)—)，得到式(I)的ω′—哌啶—α′—羥基—α，α—二甲基苯基衍生物，其中R3是COOH和W是—C(＝O)—；(h)選擇性地使式(I)的ω′—哌啶—α′—酮基—α，α—二甲基苯基衍生物(其中R3是—COO烷基和W是—C(＝O)—)或式(I)的ω′—哌啶—α′—酮基—α，α—二甲基苯基衍生物(其中R3是COOH和W是—C(＝O)—)與適宜的還原劑反應(yīng)，得到式(I)的ω′—哌啶—α′—羥基—α，α—二甲基苯基衍生物，其中R3是COOH和W是—CH(OH)—或式(I)的ω′—哌啶—α′—羥基—α，α—二甲基苯基衍生物，其中R3是—COO烷基和W是—CH(OH)—；和(i)選擇性地使式(I)的ω′—哌啶—α′—羥基—α，α—二甲基苯基衍生物(其中R3是—COOH和W是—CH(OH)—)或式(I)適宜的ω′—哌啶—α′—酮基—α，α—二甲基苯基衍生物(其中R3是—COOH和W是—C(＝O)—)與適宜的直鏈或支鏈C1—C6醇在適宜的酸存在下反應(yīng)，得到式(I)的ω′—哌啶—α′—羥基—α，α—二甲基苯基衍生物，其中R3是—COO烷基和W是—CH(OH)—或式(I)的ω′—哌啶—α′—酮基—α，α—二甲基苯基衍生物，其中R3是—COO烷基和W是—C(＝O)—；和(j)選擇性地使式(I)的ω′—哌啶—α′—酮基—α，α—二甲基苯基衍生物(其中R3是—COOH和W是—C(＝O)—)，式(I)的ω′—哌啶—α′—酮基—α，α—二甲基苯基衍生物(其中R3是—COO烷基和W是—C(＝O)—)，式(I)的ω′—哌啶—α′—羥基—α，α—二甲基苯基衍生物(其中R3是—COOH和W是—CH(OH)—)或式(I)的ω′—哌啶—α′—羥基—α，α—二甲基苯基衍生物(其中R3是—COO烷基和W是—CH(OH)—)與適宜的去保護試劑反應(yīng)，條件是存在于步驟(a)—(i)中所述化合物中的每個羥基可選擇性的被保護或不被保護。
25.一種制備下式化合物的方法 其中W代表—C(＝O)—或—CH(OH)—；R1代表氫或羥基；R2代表氫；或R1和R2一起在帶有R1和R2的碳原子之間形成第二個鍵；n是整數(shù)1—5；m是整數(shù)0或1；R3代表—COOH或—COO烷基，其中烷基部分具有1—6個碳原子，是直鏈或支鏈的；每個A是氫或羥基；及其藥物上可接受的鹽和各個光學(xué)異構(gòu)體，條件是當(dāng)R1和R2一起在帶有R1和R2的碳原子之間形成第二個鍵時或當(dāng)R1代表羥基時，m是整數(shù)0，該方法包括下列步驟(a)使ω—鹵代—鹵代枯酮化合物與二氧化碳在電化學(xué)還原條件下反應(yīng)，得到ω′—鹵代—α′—酮基—α，α—二甲基苯基乙酸化合物；(b)使ω′—鹵代—α′—酮基—α，α—二甲基苯基乙酸化合物與適宜的直鏈或支鏈C1—C6醇在適宜的無水酸存在下反應(yīng)，得到ω′—鹵代—α′—酮基—α，α—二甲基苯基乙酸酯化合物；(c)使ω′—鹵代—α′—酮基—α，α—二甲基苯基乙酸酯化合物與下式的哌啶化合物 其中R1，R2和m如上所定義，在適宜的非親核堿存在下反應(yīng)，得到式(I)的ω′—哌啶—α′—酮基—α，α—二甲基苯基衍生物，其中R3是COO烷基，W是—C(＝O)—；(d)選擇性水解式(I)的ω′—哌啶—α′—酮基—α，α—二甲基苯基衍生物，其中R3是COO烷基和W是—C(＝O)—，得到式(I)的ω′—哌啶—α′—酮基—α，α—二甲基苯基衍生物，其中R3是COOH和W是—C(＝O)—；(e)選擇性地使式(I)的ω′—哌啶—α′—酮基—α，α—二甲基苯基衍生物(其中R3是COO烷基和W是—C(＝O)—)或式(I)的ω′—哌啶—α′—酮基—α，α—二甲基苯基衍生物(其中R3是COOH和W是—C(＝O)—)與適宜的還原劑反應(yīng)，得到式(I)的ω′—哌啶—α′—羥基—α，α—二甲基苯基衍生物，其中R3是—COOH和W是—CH(OH)—或式(I)的ω′—哌啶—α′—羥基—α，α—二甲基苯基衍生物，其中R3是—COO烷基和W是—CH(OH)—；和(f)選擇性地使式(I)的ω′—哌啶—α′—羥基—α，α—二甲基苯基衍生物(其中R3是—COOH和W是—CH(OH)—)或式(I)適宜的ω′—哌啶—α′—酮基—α，α—二甲基苯基衍生物(其中R3是—COOH和W是—C(＝O)—)與適宜的直鏈或支鏈C1—C6醇在適宜的酸存在下反應(yīng)，得到式(I)的ω′—哌啶—α′—羥基—α，α—二甲基苯基衍生物，其中R3是—COO烷基和W是—CH(OH)—或式(I)的ω′—哌啶—α′—酮基—α，α—二甲基苯基衍生物，其中R3是—COO烷基和W是—C(＝O)—；和(g)選擇性地使式(I)的ω′—哌啶—α′—酮基—α，α—二甲基苯基衍生物(其中R3是—COOH和W是—C(＝O)—)，式(I)的ω′—哌啶—α′—酮基—α，α—二甲基苯基衍生物(其中R3是—COO烷基和W是—C(＝O)—)，式(I)的ω′—哌啶—α′—羥基—α，α—二甲基苯基衍生物(其中R3是—COOH和W是—CH(OH)—)或式(I)的ω′—哌啶—α′—羥基—α，α—二甲基苯基衍生物(其中R3是—COO烷基和W是—CH(OH)—)與適宜的去保護試劑反應(yīng)，條件是存在于步驟(a)—(f)中所述化合物中的每個羥基可選擇性的被保護或不被保護。
26.一種制備下式化合物的方法 其中W代表—C(＝O)—或—CH(OH)—；R1代表氫或羥基；R2代表氫；或R1和R2一起在帶有R1和R2的碳原子之間形成第二個鍵；n是整數(shù)1—5；m是整數(shù)0或1；R3代表—COOH或—COO烷基，其中烷基部分具有1—6個碳原子，是直鏈或支鏈的；每個A是氫或羥基；及其藥物上可接受的鹽和各個光學(xué)異構(gòu)體，條件是當(dāng)R1和R2一起在帶有R1和R2的碳原子之間形成第二個鍵時或當(dāng)R1代表羥基時，m是整數(shù)0，該方法包括下列步驟(a)使下式的枯烯化合物 其中A如上所定義，與下列結(jié)構(gòu)的適宜的環(huán)丙基化合物 其中B是鹵原子或羥基，在適宜的路易斯酸存在下反應(yīng)，生成環(huán)丙基枯酮化合物；(b)使環(huán)丙基枯酮化合物與適宜的鹵化劑反應(yīng)，得到環(huán)丙基鹵代枯酮化合物；(c)使環(huán)丙基鹵代枯酮化合物與二氧化碳在電化學(xué)還原條件下反應(yīng)，得到環(huán)丙基酮基—α，α—二甲基苯基乙酸化合物；(d)使環(huán)丙基酮基—α，α—二甲基苯基乙酸化合物與適宜的直鏈或支鏈C1—C6醇在適宜的無水酸存在下反應(yīng)，得到ω′—鹵代—α′—酮基—α，α—二甲基苯基乙酸酯化合物；(e)使ω′—鹵代—α′—酮基—α，α—二甲基苯基乙酸酯化合物與下式的哌啶化合物 其中R1，R2和m如上所定義，在適宜的非親核堿存在下反應(yīng)，生成式(I)的ω′—哌啶—α′—酮基—α，α—二甲基苯基衍生物，其中R3是COO烷基和W是—C(＝O)—；(f)選擇性水解式(I)的ω′—哌啶—α′—酮基—α，α—二甲基苯基衍生物(其中R3是COO烷基和W是—C(＝O)—)，得到式(I)的ω′—哌啶—α′—羥基—α，α—二甲基苯基衍生物，其中R3是COOH和W是—C(＝O)—；(g)選擇性地使式(I)的ω′—哌啶—α′—酮基—α，α—二甲基苯基衍生物(其中R3是COO烷基和W是—C(＝O)—)或式(I)的ω′—哌啶—α′—酮基—α，α—二甲基苯基衍生物(其中R3是COOH和W是—C(＝O)—)與適宜的還原劑反應(yīng)，得到式(I)的ω′—哌啶—α′—羥基—α，α—二甲基苯基衍生物，其中R3是COOH和W是—CH(OH)—或式(I)的ω′—哌啶—α′—羥基—α，α—二甲基苯基衍生物，其中R3是—COO烷基和W是—CH(OH)—；和(h)選擇性地使式(I)的ω′—哌啶—α′—羥基—α，α—二甲基苯基衍生物(其中R3是COOH和W是—CH(OH)—)或式(I)適宜的ω′—哌啶—α′—酮基—α，α—二甲基苯基衍生物(其中R3是—COOH和W是—C(＝O)—)與適宜的直鏈或支鏈C1—C6醇在適宜的酸存在下反應(yīng)，得到式(I)的ω′—哌啶—α′—羥基—α，α—二甲基苯基衍生物，其中R3是—COO烷基和W是—CH(OH)—或式(I)的ω′—哌啶—α′—酮基—α，α—二甲基苯基衍生物，其中R3是—COO烷基和W是—C(＝O)—；和(i)選擇性地使式(I)的ω′—哌啶—α′—酮基—α，α—二甲基苯基衍生物(其中R3是—COOH和W是—C(＝O)—)，式(I)的ω′—哌啶—α′—酮基—α，α—二甲基苯基衍生物(其中R3是—COO烷基和W是—C(＝O)—)，式(I)的ω′—哌啶—α′—羥基—α，α—二甲基苯基衍生物(其中R3是—COOH和W是—CH(OH)—)或式(I)的ω′—哌啶—α′—羥基—α，α—二甲基苯基衍生物(其中R3是—COO烷基和W是—CH(OH)—)與適宜的去保護試劑反應(yīng)，條件是存在于步驟(a)—(h)中所述化合物中的每個羥基可選擇性的被保護或不被保護。
27.一種制備下式化合物的方法 其中W代表—C(＝O)—或—CH(OH)—；R1代表氫或羥基；R2代表氫；或R1和R2一起在帶有R1和R2的碳原子之間形成第二個鍵；n是整數(shù)1—5；m是整數(shù)0或1；R3代表—COOH或—COO烷基，其中烷基部分具有1—6個碳原子，是直鏈或支鏈的；每個A是氫或羥基；及其藥物上可接受的鹽和各個光學(xué)異構(gòu)體，條件是當(dāng)R1和R2一起在帶有R1和R2的碳原子之間形成第二個鍵時或當(dāng)R1代表羥基時，m是整數(shù)0，該方法包括下列步驟(a)使下式的α，α—二甲基苯基乙酰胺化合物 其中A如上所定義，R6和R7各自獨立地為H，C1—C6烷基，C1—C6烷氧基或R6和R7與氮原子一起形成吡咯烷，哌啶或嗎啉，條件是R6和R7不能同時代表C1—C6烷氧基；與下式的ω—鹵代化合物 其中B是鹵原子或羥基，Hal代表Cl，Br或I和n如上所定義，在適宜的路易斯酸存在下反應(yīng)，生成ω′—鹵代—α′—酮基—α，α—二甲基苯基乙酰胺化合物；(b)使ω′—鹵代—α′—酮基—α，α—二甲基苯基乙酰胺化合物與下式的哌啶化合物 其中R1，R2和m如上所定義，在適宜的非親核堿存在下反應(yīng)，生成式(XI)的ω′—哌啶—α′—酮基—α，α—二甲基苯基衍生物，其中R5是—CONR6R7，其中R6和R7如上所定義；(c)選擇性水解式(XI)的ω′—哌啶—α′—酮基—α，α—二甲基苯基衍生物(其中R5是—CONR6R7，其中R6和R7如上所定義)，得到式(I)的ω′—哌啶—α′—酮基—α，α—二甲基苯基衍生物，其中R3是COOH和W是—C(＝O)—；(d)選擇性地使式(I)的ω′—哌啶—α′—酮基—α，α—二甲基苯基衍生物(其中R3是COOH和W是—C(＝O)—)與適宜的還原劑反應(yīng)，得到式(I)的ω′—哌啶—α′—羥基—α，α—二甲基苯基衍生物，其中R3是COOH和W是—CH(OH)—；和(e)選擇性地使式(I)的ω′—哌啶—α′—羥基—α，α—二甲基苯基衍生物(其中R3是COOH和W是—CH(OH)—)或式(I)適宜的ω′—哌啶—α′—酮基—α，α—二甲基苯基衍生物(其中R3是—COOH和W是—C(＝O)—)與適宜的直鏈或支鏈C1—C6醇在適宜的酸存在下反應(yīng)，得到式(I)的ω′—哌啶—α′—羥基—α，α—二甲基苯基衍生物，其中R3是—COO烷基和W是—CH(OH)—或式(I)的ω′—哌啶—α′—酮基—α，α—二甲基苯基衍生物，其中R3是—COO烷基和W是—C(＝O)—；和(f)選擇性地使式(I)的ω′—哌啶—α′—酮基—α，α—二甲基苯基衍生物(其中R3是—COOH和W是—C(＝O)—)，式(I)的ω′—哌啶—α′—酮基—α，α—二甲基苯基衍生物(其中R3是—COO烷基和W是—C(＝O)—)，式(I)的ω′—哌啶—α′—羥基—α，α—二甲基苯基衍生物(其中R3是—COOH和W是—CH(OH)—)或式(I)的ω′—哌啶—α′—羥基—α，α—二甲基苯基衍生物(其中R3是—COO烷基和W是—CH(OH)—)與適宜的去保護試劑反應(yīng)，條件是存在于步驟(a)—(e)中所述化合物中的每個羥基可選擇性的被保護或不被保護。
28.一種制備下式化合物的方法 其中W代表—C(＝O)—或—CH(OH)—；R1代表氫或羥基；R2代表氫；或R1和R2一起在帶有R1和R2的碳原子之間形成第二個鍵；n是整數(shù)1—5；m是整數(shù)0或1；R3代表—COOH或—COO烷基，其中烷基部分具有1—6個碳原子，是直鏈或支鏈的；每個A是氫或羥基；及其藥物上可接受的鹽和各個光學(xué)異構(gòu)體，條件是當(dāng)R1和R2一起在帶有R1和R2的碳原子之間形成第二個鍵時或當(dāng)R1代表羥基時，m是整數(shù)0，該方法包括下列步驟(a)使下式的甲苯化合物 其中A如上所定義，與下式的ω—鹵代化合物 其中B是鹵原子或羥基，Hal代表Cl，Br或I和n如上所定義，在適宜的路易斯酸存在下反應(yīng)，生成ω′—鹵代—甲苯基酮化合物；(b)使ω′—鹵代—甲苯基酮化合物與適宜的堿反應(yīng)，得到環(huán)丙基—甲苯基酮化合物；(c)使環(huán)丙基—甲苯基酮化合物與適宜的鹵化劑反應(yīng)，得到環(huán)丙基—鹵代甲苯基酮化合物；(d)使環(huán)丙基—鹵代甲苯基酮化合物與適宜的氰化利反應(yīng)，得到環(huán)丙基—氰基甲苯基酮化合物；(e)使環(huán)丙基—氰基甲苯基酮化合物與適宜的甲基化劑反應(yīng)，得到環(huán)丙基—氰基枯酮化合物；(f)使環(huán)丙基—氰基枯酮化合物與適宜的堿反應(yīng)，得到環(huán)丙基酮基—α，α—二甲基苯基乙酰胺；(g)使環(huán)丙基酮基—α，α—二甲基苯基乙酰胺與適宜的直鏈或支鏈C1—C6醇在適宜的無水酸存在下反應(yīng)，得到ω′—鹵代—α′—酮基—α，α—二甲基苯基乙酸酯化合物；(h)使ω′—鹵代—α′—酮基—α，α—二甲基苯基乙酸酯化合物與下式的哌啶化合物 其中R1，R2和m如上所定義，在適宜的非親核堿存在下反應(yīng)，得到ω′—哌啶—α′—酮基—α，α—二甲基苯基衍生物；(i)選擇性水解ω′—哌啶—α′—酮基—α，α—二甲基苯基衍生物，得到式(I)的ω′—哌啶—α′—酮基—α，α—二甲基苯基衍生物，其中R3是COOH和W是—C(＝O)—；(j)選擇性地使式(I)的ω′—哌啶—α′—酮基—α，α—二甲基苯基衍生物(其中R3是COOH和W是—C(＝O)—)與適宜的還原劑反應(yīng)，得到式(I)的ω′—哌啶—α′—羥基—α，α—二甲基苯基衍生物，其中R3是—COOH和W是—CH(OH)—；和(k)選擇性地使式(I)的ω′—哌啶—α′—羥基—α，α—二甲基苯基衍生物(其中R3是—COOH和W是—CH(OH)—)或式(I)適宜的ω′—哌啶—α′—酮基—α，α—二甲基苯基衍生物(其中R3是—COOH和W是—C(＝O)—)與適宜的直鏈或支鏈C1—C6醇在適宜的酸存在下反應(yīng)，得到式(I)的ω′—哌啶—α′—羥基—α，α—二甲基苯基衍生物，其中R3是—COO烷基和W是—CH(OH)—或式(II)的ω′—哌啶—α′—酮基—α，α—二甲基苯基衍生物，其中R3是—COO烷基和W是—C(＝O)—；和(l)選擇性地使式(II)的ω′—哌啶—α′—酮基—α，α—二甲基苯基衍生物(其中R3是—COOH和W是—C(＝O)—)，式(II)的ω′—哌啶—α′—酮基—α，α—二甲基苯基衍生物(其中R3是—COO烷基和W是—C(＝O)—)，式(I)的ω′—哌啶—α′—羥基—α，α—二甲基苯基衍生物(其中R3是—COOH和W是—CH(OH)—)或式(I)的ω′—哌啶—α′—羥基—α，α—二甲基苯基衍生物(其中R3是—COO烷基和W是—CH(OH)—)與適宜的去保護試劑反應(yīng)，條件是存在于步驟(a)—(k)中所述化合物中的每個羥基可選擇性的被保護或不被保護。
29.一種制備下式化合物的方法 其中W代表—C(＝O)—或—CH(OH)—；R1代表氫或羥基；R2代表氫；或R1和R2一起在帶有R1和R2的碳原子之間形成第二個鍵；n是整數(shù)1—5；m是整數(shù)0或1；R3代表—COOH或—COO烷基，其中烷基部分具有1—6個碳原子，是直鏈或支鏈的；每個A是氫或羥基；及其藥物上可接受的鹽和各個光學(xué)異構(gòu)體，條件是當(dāng)R1和R2一起在帶有R1和R2的碳原子之間形成第二個鍵時或當(dāng)R1代表羥基時，m是整數(shù)0，該方法包括下列步驟(a)使下式的苯基乙酸酯化合物 其中A如上所定義，與下式的ω—鹵代化合物 其中B是鹵原子或羥基，Hal代表Cl，Br或I和n如上所定義，在適宜的路易斯酸存在下反應(yīng)，生成ω′—鹵代—α′—酮基—苯基乙酸酯化合物；(b)使ω′—鹵代—α′—酮基—苯基乙酸酯化合物與適宜的甲基化劑在適宜的堿存在下反應(yīng)，得到環(huán)丙基酮基—α，α—二甲基苯基乙酸酯；(c)經(jīng)蒸餾和/或重結(jié)晶純化環(huán)丙基酮基—α，α—二甲基苯基乙酸酯；(d)使環(huán)丙基酮基—α，α—二甲基苯基乙酸酯與適宜的直鏈或支鏈C1—C6醇在適宜的無水酸存在下反應(yīng)，得到ω′—鹵代—α′—酮基—α，α—二甲基苯基乙酸酯化合物；(e)使ω′—鹵代—α′—酮基—α，α—二甲基苯基乙酸酯化合物與下式的哌啶化合物 其中R1，R2和m如上所定義，在適宜的非親核堿存在下反應(yīng)，得到式(I)的ω′—哌啶—α′—酮基—α，α—二甲基苯基衍生物，其中R3是—COO烷基和W是—C(＝O)—；(f)選擇性水解式(I)的ω′—哌啶—α′—酮基—α，α—二甲基苯基衍生物(其中R3是—COO烷基和W是—C(＝O)—)，得到式(I)的ω′—哌啶—α′—酮基—α，α—二甲基苯基衍生物，其中R3是COOH和W是—C(＝O)—；(g)選擇性地使式(I)的ω′—哌啶—α′—酮基—α，α—二甲基苯基衍生物(其中R3是COOH和W是—C(＝O)—)與適宜的還原劑反應(yīng)，得到式(I)的ω′—哌啶—α′—羥基—α，α—二甲基苯基衍生物，其中R3是—COOH和W是—CH(OH)—；和(h)選擇性地使式(I)的ω′—哌啶—α′—羥基—α，α—二甲基苯基衍生物(其中R3是—COOH和W是—CH(OH)—)或式(I)適宜的ω′—哌啶—α′—酮基—α，α—二甲基苯基衍生物(其中R3是—COOH和W是—C(＝O)—)與適宜的直鏈或支鏈C1—C6醇在適宜的酸存在下反應(yīng)，得到式(I)的ω′—哌啶—α′—羥基—α，α—二甲基苯基衍生物，其中R3是—COO烷基和W是—CH(OH)—或式(I)的ω′—哌啶—α′—酮基—α，α—二甲基苯基衍生物，其中R3是—COO烷基和W是—C(＝O)—；和(i)選擇性地使式(I)的ω′—哌啶—α′—酮基—α，α—二甲基苯基衍生物(其中R3是—COOH和W是—C(＝O)—)，式(I)的ω′—哌啶—α′—酮基—α，α—二甲基苯基衍生物(其中R3是—COO烷基和W是—C(＝O)—)，式(I)的ω′—哌啶—α′—羥基—α，α—二甲基苯基衍生物(其中R3是—COOH和W是—CH(OH)—)或式(I)的ω′—哌啶—α′—羥基—α，α—二甲基苯基衍生物(其中R3是—COO烷基和W是—CH(OH)—)與適宜的去保護試劑反應(yīng)，條件是存在于步驟(a)—(h)中所述化合物中的每個羥基可選擇性的被保護或不被保護。
30.一種制備下式化合物的方法 其中W代表—C(＝O)—或—CH(OH)—；R1代表氫或羥基；R2代表氫；或R1和R2一起在帶有R1和R2的碳原子之間形成第二個鍵；n是整數(shù)1—5；m是整數(shù)0或1；R3代表—COOH或—COO烷基，其中烷基部分具有1—6個碳原子，是直鏈或支鏈的；每個A是氫或羥基；及其藥物上可接受的鹽和各個光學(xué)異構(gòu)體，條件是當(dāng)R1和R2一起在帶有R1和R2的碳原子之間形成第二個鍵時或當(dāng)R1代表羥基時，m是整數(shù)0，該方法包括下列步驟(a)使下式的苯基乙酸酯化合物 其中A如上所定義，與適宜的甲基化劑反應(yīng)，得到α，α—二甲基苯基乙酸酯；(b)使α，α—二甲基苯基乙酸酯與下式的ω—鹵代化合物 其中B是鹵原子或羥基，Hal代表Cl，Br或I和n如上所定義，在適宜的路易斯酸存在下反應(yīng)，得到環(huán)丙基酮基—α，α—二甲基苯基乙酸酯；(c)經(jīng)蒸餾和/或重結(jié)晶純化環(huán)丙基酮基—α，α—二甲基苯基乙酸酯；(d)使環(huán)丙基酮基—α，α—二甲基苯基乙酸酯與適宜的直鏈或支鏈C1—C6醇在適宜的無水酸存在下反應(yīng)，得到ω′—鹵代—α′—酮基—α，α—二甲基苯基乙酸酯化合物；(e)使ω′—鹵代—α′—酮基—α，α—二甲基苯基乙酸酯化合物與下式的哌啶化合物 其中R1，R2和m如上所定義，在適宜的非親核堿存在下反應(yīng)，得到式(I)的ω′—哌啶—α′—酮基—α，α—二甲基苯基衍生物，其中R3是—COO烷基和W是—C(＝O)—；(f)選擇性水解式(I)的ω′—哌啶—α′—酮基—α，α—二甲基苯基衍生物(其中R3是—COO烷基和W是—C(＝O)—)，得到式(I)的ω′—哌啶—α′—酮基—α，α—二甲基苯基衍生物，其中R3是COOH和W是—C(＝O)—；(g)選擇性地使式(I)的ω′—哌啶—α′—酮基—α，α—二甲基苯基衍生物(其中R3是—COOH和W是—C(＝O)—)與適宜的還原劑反應(yīng)，得到式(I)的ω′—哌啶—α′—羥基—α，α—二甲基苯基衍生物，其中R3是—COOH和W是—CH(OH)—；和(h)選擇性地使式(I)的ω′—哌啶—α′—羥基—α，α—二甲基苯基衍生物(其中R3是—COOH和W是—CH(OH)—)或式(I)適宜的ω′—哌啶—α′—酮基—α，α—二甲基苯基衍生物(其中R3是—COOH和W是—C(＝O)—)與適宜的直鏈或支鏈C1—C6醇在適宜的酸存在下反應(yīng)，得到式(I)的ω′—哌啶—α′—羥基—α，α—二甲基苯基衍生物，其中R3是—COO烷基和W是—CH(OH)—或式(I)的ω′—哌啶—α′—酮基—α，α—二甲基苯基衍生物，其中R3是—COO烷基和W是—C(＝O)—；和(i)選擇性地使式(I)的ω′—哌啶—α′—酮基—α，α—二甲基苯基衍生物(其中R3是—COOH和W是—C(＝O)—)，式(I)的ω′—哌啶—α′—酮基—α，α—二甲基苯基衍生物(其中R3是—COO烷基和W是—C(＝O)—)，式(I)的ω′—哌啶—α′—羥基—α，α—二甲基苯基衍生物(其中R3是—COOH和W是—CH(OH)—)或式(I)的ω′—哌啶—α′—羥基—α，α—二甲基苯基衍生物(其中R3是—COO烷基和W是—CH(OH)—)與適宜的去保護試劑反應(yīng)，條件是存在于步驟(a)—(h)中所述化合物中的每個羥基可選擇性的被保護或不被保護。
31.一種制備下式化合物的方法 其中W代表—C(＝O)—或—CH(OH)—；R3代表—COOH或—COOCH3；及其藥物上可接受的鹽和各個光學(xué)異構(gòu)體，該方法包括下列步驟(a)使苯乙酸甲酯與適宜的甲基化劑在適宜的堿存在下反應(yīng)，得到α，α—二甲基苯乙酸甲酯；(b)使α，α—二甲基苯乙酸甲酯與下式的ω—鹵代化合物 其中B是鹵原子或羥基和Hal代表Cl，Br或I，在適宜的路易斯酸存在下反應(yīng)，得到下式的ω′—鹵代—α′—酮基—α，α—二甲基苯基乙酸甲酯化合物的間位和對位異構(gòu)體混合物 其中Hal如上所定義；(c)經(jīng)結(jié)晶分離ω′—鹵代—α′—酮基—α，α—二甲基苯基乙酸甲酯化合物的對位異構(gòu)體；(d)使ω′—鹵代—α′—酮基—α，α—二甲基苯基乙酸甲酯化合物的對位異構(gòu)體與下式的哌啶化合物 在適宜的非親核堿存在下反應(yīng)，得到下式的ω′—哌啶—α′—酮基—α，α—二甲基苯基衍生物 其中W代表—C(＝O)；R3是—COOCH3；及其藥物上可接受的鹽和各個光學(xué)異構(gòu)體；(e)選擇性水解ω′—哌啶—α′—酮基—α，α—二甲基苯基衍生物(其中R3是COOCH3和W是—C(＝O)—)，得到下式的ω′—哌啶—α′—酮基—α，α—二甲基苯基衍生物 其中W代表—C(＝O)；R3是—COOH；及其藥物上可接受的鹽和各個光學(xué)異構(gòu)體；(f)選擇性地使ω′—哌啶—α′—酮基—α，α—二甲基苯基衍生物(其中R3是—COOCH3和W是—C(＝O)—)或ω′—哌啶—α′—酮基—α，α—二甲基苯基衍生物(其中R3是—COOH和W是—C(＝O)—)與適宜的還原劑反應(yīng)，得到ω′—哌啶—α′—羥基—α，α—二甲基苯基衍生物，其中R3是—COOH和W是—CH(OH)—或ω′—哌啶—α′—羥基—α，α—二甲基苯基衍生物，其中R3是—COOCH3和W是—CH(OH)—；和(g)選擇性地使ω′—哌啶—α′—酮基—α，α—二甲基苯基衍生物(其中R3是—COOH和W是—C(＝O)—)，ω′—哌啶—α′—酮基—α，α—二甲基苯基衍生物(其中R3是—COOCH3和W是—C(＝O)—)，ω′—哌啶—α′—羥基—α，α—二甲基苯基衍生物(其中R3是—COOH和W是—CH(OH)—)或ω′—哌啶—α′—羥基—α，α—二甲基苯基衍生物(其中R3是—COOCH3和W是—CH(OH)—)與適宜的去保護試劑反應(yīng)，條件是存在于步驟(a)—(f)中所述化合物中的每個羥基可選擇性的被保護或不被保護。
32.根據(jù)權(quán)利要求31的方法，其中ω′—鹵代—α′—酮基—α，α—二甲基苯基乙酸甲酯化合物的對位異構(gòu)體經(jīng)過重結(jié)晶與ω′—鹵代—α′—酮基—α，α—二甲基苯基乙酸甲酯化合物的間位異構(gòu)體進一步分離。
33.根據(jù)權(quán)利要求31的方法，其中ω′—鹵代—α′—酮基—α，α—二甲基苯基乙酸甲酯化合物附加的對位異構(gòu)體從結(jié)晶步驟(c)的母液中回收，該方法包括下列步驟(a)使ω′—鹵代—α′—酮基—α，α—二甲基苯基乙酸甲酯化合物的間位和對位異構(gòu)體的混合物與適宜的堿如甲醇鈉反應(yīng)，得到下式的環(huán)丙基—α，α—二甲基苯基乙酸甲酯的間位和對位異構(gòu)體混合物 (b)通過蒸餾除去環(huán)丙基—α，α—二甲基苯基乙酸甲酯的間位異構(gòu)體富集環(huán)丙基—α，α—二甲基苯基乙酸甲酯的對位異構(gòu)體；和(c)使富集的環(huán)丙基—α，α—二甲基苯基乙酸甲酯的對位異構(gòu)體與適宜的無水酸反應(yīng)，得到ω′—鹵代—α′—酮基—α，α—二甲基苯基乙酸甲酯化合物。
34.根據(jù)權(quán)利要求33的方法，其中富集的ω′—鹵代—α′—酮基—α，α—二甲基苯基乙酸甲酯化合物的對位異構(gòu)體經(jīng)過結(jié)晶與ω′—鹵代—α′—酮基—α，α—二甲基苯基乙酸甲酯化合物的間位異構(gòu)體進一步分離。
35.根據(jù)權(quán)利要求34的方法，其中ω′—鹵代—α′—酮基—α，α—二甲基苯基乙酸甲酯化合物的對位異構(gòu)體經(jīng)過重結(jié)晶與ω′—鹵代—α′—酮基—α，α—二甲基苯基乙酸甲酯化合物的間位異構(gòu)體進一步分離。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于制備下式的某些抗組胺哌啶衍生物的新中間體和方法，其中W代表-C(＝O)-或-CH(OH)-；R
文檔編號A61P37/00GK1128987SQ94193031
公開日1996年8月14日 申請日期1994年5月26日 優(yōu)先權(quán)日1993年6月25日
發(fā)明者R·C·卡魯斯, R·M·斯特羅姆, C·L·斯克特奇尼, W·J·克魯佩, R·A·沃爾夫, A·A·卡里, D·E·魯?shù)纤範(fàn)? G·帕佐尼, D·A·海, W·W·吳 申請人:默里爾多藥物公司