專利名稱：取代的芳硫基烷硫基吡啶的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及在制藥業(yè)中用作制備藥品的活性物質(zhì)的化合物。
背景技術(shù)：
在歐洲專利公報(bào)150586中公開了2-(吡啶基甲硫基-及-亞磺?；?-苯并咪唑，該化合物在分子的吡啶部分于4-位等還可以被烷硫基-或芳硫基取代。因此描述的化合物具有持續(xù)長久的胃酸分泌抑制作用—在國際專利WO89/03830中，描述了相同的及結(jié)構(gòu)類似的化合物用于治療骨質(zhì)疏松癥—在國際專利公報(bào)WO92/12976中，描述了按一定方式取代的2-(吡啶基甲硫基-及-亞磺?；?-苯并咪唑，它對螺桿菌屬-細(xì)菌有效，并且進(jìn)一步公開了該化合物適合于預(yù)防和治療一系列胃病。發(fā)明的公開本發(fā)明的對象是通式I(見附頁)的化合物及其鹽類，式中R1是氫、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，R2是氫、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、鹵素、三氟甲基、全部或大部分由氟取代的1-4C-烷氧基、氯二氟代甲氧基、2-氯代-1，1，2-三氟代乙氧基或者與R3一起根據(jù)愿望全部或部分由氟取代的1-2C-亞烷二氧基或氯三氟代亞乙二氧基，R3是氫、全部或大部分由氟取代的1-4C-烷氧基、氯代二氟代甲氧基、2-氯-1，1，2-三氟乙氧基或者與R2一起根據(jù)愿望全部或部分由氟取代的1-2C-亞烷二氧基或氯代三氟代亞乙二氧基，R4是氫或1-4C-烷基，R5是氫、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，R6是一個(gè)由R8和R9取代的單環(huán)或雙環(huán)，它選自苯、呋喃、噻吩、吡咯、噁唑、異噁唑、噻唑、噻唑啉、異噻唑、咪唑、咪唑啉、吡唑、三唑、四唑、噻二唑、噁二唑、吡啶、吡啶-N-氧化物、嘧啶和苯并咪唑，R7是氫、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，R8是氫、1-4C-烷基、羥基、1-4C-烷氧基、鹵素、硝基、羧基、1-4C-烷氧基羰基、胍基、由R10取代的1-4C-烷基或-N(R11)R12，R9是氫、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、氟或三氟甲基，R10是羥基、1-4C-烷氧基、羧基、1-4C-烷氧基羰基或-N(R11)R12，其中R11是氫、1-4C-烷基或-CO-R13，和R12是氫或1-4C-烷基，或其中R11和R12與和它們結(jié)合的氮原子一起組成哌啶基或嗎啉基，R13是氫、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，n是2至7的數(shù)字，n是0或1，p是0或1，q是0或1。
1-4C-烷基代表具有1至4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基。例如丁基-、異丁基-、仲丁基-、叔丁基-、丙基-、異丙基-、乙基-和甲基。
1-4C-烷氧基代表除氧原子之外還包含一個(gè)上述的1-4C-烷基的基團(tuán)。例如甲氧基-和乙氧基。
鹵素在本發(fā)明中的含義為溴、氯和氟。
作為全部或大部分由氟取代的1-4C-烷氧基是例如1，2，2-三氟乙氧基、2，2，3，3，3-五氟丙氧基、五氟乙氧基，尤其是1，1，2，2-四氟乙氧基、三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基和二氟甲氧基。
作為根據(jù)需要全部或部分由氟取代的1-2C-亞烷-二氧基，例如是亞甲二氧基(-O-CH2-O-)、亞乙二氧基(-O-CH2-CH2-O-)、1，1-二氟亞乙二氧基(-O-CF2-CH2-O-)、1，1，2，2-四氟亞乙二氧基(-O-CF2-CF2-O-)和尤其是二氟亞甲二氧基(-O-CF2-O-)和1，1，2-三氟亞乙二氧基(-CF2-CHF-O-)。
如果R2和R3是共同根據(jù)需要全部或部分由氟取代的1-2C-亞烷二氧基或氯三氟亞乙二氧基的話，那么取代基R2和R3處在苯并咪唑環(huán)的苯環(huán)相鄰的位置上，優(yōu)選在5和6位上。
-S(O)q-基團(tuán)結(jié)合在提及的單環(huán)或雙環(huán)R6的一個(gè)碳原子上，作為R6基團(tuán)，例如苯基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻嗯基、3-噻嗯基、3-吡咯基、2-噁唑基、4-噁唑基、4-異噁唑基、5-異噁唑基、2-噻唑基、3-異噻唑基、2-咪唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、1，2，3-三唑-4-基、1，2，5-噻二唑-4-基、1，2，4-三唑-3-基、四唑-5-基、1，3，4-噻二唑-2-基、1，2，3-噻二唑-4-基、1，3，4-噁二唑-2-基、2-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基和2-苯并咪唑基。
R8取代基和必要時(shí)R9可以結(jié)合在單環(huán)或雙環(huán)R6的每個(gè)可能的位置上。作為取代的基團(tuán)R6，例如可以是4-甲基苯基、3-二甲基氨基甲基苯基、3-哌啶基甲基苯基、3-羧基甲基苯基、2-二甲基氨基甲基-5-甲基-3-呋喃基、1-甲基吡咯-3-基、4，5-二甲基-噁唑-2-基、3，5-二甲基-異噁唑-4-基、4，5-二甲基-噻唑-2-基、4-甲基-5-羧基甲基-噻唑-2-基、1-甲基-咪唑-2-基、1-甲基-吡唑-3-基、1-(2-二甲基氨基乙基)-吡唑-3-基、5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基、1-甲基-1，2，3-三唑-4-基、1-甲基-1，2，4-三唑-3-基、1-(2-二甲基氨基乙基)-1，2，3-三唑-4-基、1-甲基-四唑-5-基、1-(2-二甲基氨基乙基)-四唑-5-基、1-羧甲基-四唑-5-基、5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基、5-三氟甲基-1，3，4-噻二唑-2-基、1-(2-羥乙基)-四唑-5-基、2-氨基-1，3，4-噻二唑-2-基、3-氨基-1，2，4-三唑-5-基、4-甲基-5-三氟甲基-1，2，4-三唑-3-基和4-氨基-嘧啶-2-基。
作為-CmH2m-基團(tuán)，它由R6-S(O)q-取代，可以是直鏈或支鏈基團(tuán)。例如庚基、異庚基、(2-甲基己基)、己基、異己基、(2-甲基戊基)、新己基、(2，2-二甲基丁基)、戊基、異戊基、(3-甲基丁基)、新戊基、(2，2-二甲基丙基)、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、丙基、異丙基和乙基。作為R6-S(O)q-CmH2m基團(tuán)的例子可以是苯硫基戊基、苯硫基乙基、苯硫基丙基、苯硫基丁基、4-甲基-苯硫基乙基、4-甲基-苯硫基丙基、3-二甲基氨基甲基-苯硫基乙基、3-二甲基氨基甲基-苯硫基丙基。3-哌啶基甲基-苯硫基乙基、3-哌啶基甲基-苯硫基丙基、3-哌啶基甲基-苯硫基丁基、1-甲基吡咯-3-硫基乙基、4，5-二甲基噁唑-2-硫基丙基、3，5-二甲基-異噁唑-5-硫基乙基、3，5-二甲基-異噁唑-5-硫基丙基、噻唑-2-硫基乙基、噻唑-2-硫基丙基、噻唑-2-硫基丁基、4-甲基-5-羧基甲基-噻唑-2-硫基丙基、1-甲基咪唑-2-硫基乙基、1-甲基咪唑-2-硫基丙基、1-甲基咪唑-2-硫基丁基、咪唑-2-硫基乙基、咪唑-2-硫基丙基、吡唑-3-硫基丙基、1-(2-二甲基氨基乙基)-吡唑-2-硫基乙基、1，3，4-噁二唑-2-硫基乙基、1，3，4-噁二唑-2-硫基丙基、1，2，3-三唑-4-硫基乙基、1，2，3-三唑-4-硫基丙基、1，2，3-三唑-4-硫基丁基、1-甲基-1，2，3-三唑-4-硫基乙基、1-甲基-1，2，3-三唑-4-硫基丙基、1，2，4-三唑-3-硫基乙基、1，2，4-三唑-3-硫基丙基、3-氨基-1，2，4-三唑-5-硫基乙基、3-氨基-1，2，4-三唑-5-硫基丙基、4-甲基-5-三氟甲基-1，2，4-三唑-3-硫基乙基、4-甲基-5-三氟甲基-1，2，4-三唑-3-硫基丙基、1-甲基-1，2，4-三唑-3-硫基乙基、1-甲基-1，2，4-三唑-3-硫基丙基、1-甲基-1，2，4-三唑-3-硫基丁基、四唑-5-硫基乙基、四唑-5-硫基丙基、四唑-5-硫基丁基、1-甲基-四唑-5-硫基乙基、1-甲基-四唑-5-硫基丙基、1-甲基-四唑-5-硫基丁基、1-(2-二甲基氨基乙基)-四唑-5-硫基乙基、1-(2-二甲基氨基乙基)-四唑-5-硫基丙基、1-(2-羥乙基)-四唑-5-硫基乙基、1-(2-羥乙基)-四唑-5-硫基丙基、1，3，4-噻二唑-2-硫基乙基、1，3，4-噻二唑-2-硫基丙基、5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-硫基乙基、5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-硫基丙基、5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-硫基丁基、5-三氟甲基-1，3，4-噻二唑-2-硫基乙基、5-三氟甲基-1，3，4-噻二唑-2-硫基丙基、1，2，3-噻二唑-4-硫基乙基、1，2，3-噻二唑-4-硫基丙基、1-羧甲基-四唑-5-硫基乙基、1-羧甲基-四唑-5-硫基丙基、2-吡啶-硫基乙基、2-吡啶-硫基丙基、2-吡啶-硫基丁基、4-吡啶-硫基乙基、4-吡啶-硫基丙基、4-吡啶-硫基丁基、2-嘧啶-硫基乙基、2-嘧啶-硫基丙基、2-嘧啶-硫基丁基、4-氨基-嘧啶-2-硫基乙基、4-氨基-嘧啶-2-硫基丙基、2-苯并咪唑-硫基乙基、2-苯并咪唑-硫基丙基、4-甲基-噻唑-5-硫基乙基、4-甲基-噻唑-5-硫基丙基、4-甲基-噻唑-5-硫基丁基、1-甲氧基羰基甲基四唑-5-硫基乙基、1-甲氧基羰基甲基四唑-5-硫基丙基、1-甲氧基羰基甲基四唑-5-硫基丁基、5-硝基咪唑-1-硫基乙基、5-硝基咪唑-1-硫基丙基、5-硝基咪唑-1-硫基丁基、2-甲基-5-硝基咪唑-1-硫基乙基、2-甲基-5-硝基咪唑-1-硫基丙基，和2-甲基-5-硝基咪唑-1-硫基丁基。
作為通式I化合物的鹽類，在通式I中n為0時(shí)，所有的酸加成鹽都可以考慮。特別要提到的是符合藥理學(xué)的鹽類，它們在按藥典配制藥劑時(shí)通常用無機(jī)酸和有機(jī)酸。不符合藥理學(xué)的鹽，例如在制備按本發(fā)明所述的化合物時(shí)按工業(yè)化劑量可作為中間產(chǎn)物先沉降出來的那些，可然后用專業(yè)人員熟悉的方法再轉(zhuǎn)變?yōu)榉纤幚韺W(xué)的鹽類。適合于此的水溶性和非水溶性的酸加成鹽類例如可以用以下的酸形成鹽酸、氫溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、醋酸、檸檬酸、D-葡糖酸、苯甲酸、2-(4-羥基苯甲酰基)-苯甲酸、丁酸、磺基水楊酸、馬來酸、月桂酸、蘋果酸、富馬酸、丁二酸、草酸、酒石酸、雙羥萘酸、硬脂酸、甲苯磺酸、甲基磺酸或3-羥基-2-萘甲酸，其中在制備鹽時(shí)根據(jù)是否存在一元或多元酸并根據(jù)需要什么樣的鹽，可按等分子的量或偏離配料比加入酸。
在通式I中，n為1時(shí)，其化合物與堿生成的鹽也在考慮之列。作為堿性鹽的例子如下鋰-、鈉-、鉀-、鈣-、鋁-、鎂-、鈦-、銨-、甲基葡胺-或胍鹽，其中制備鹽時(shí)，堿可以按等分子的量或偏離配料比被加入。
提出下列通式I的化合物及其鹽，其中，R1是氫，R2是氫、鹵素或甲氧基，R3是氫，R4是氫，R5是氫、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，R6是由R8和R9取代的單環(huán)，選自苯、異噁唑、噻唑、咪唑、三唑、四唑、噻二唑、吡啶、吡啶-N-氧化物、嘧啶和苯并咪唑，R7是氫或1-4C-烷基，R8是氫、1-4C-烷基、羥基、硝基、胍基、羧基、1-4C-烷氧基羰基、由R10取代的1-4C-烷基或氨基，R9是氫或1-4C-烷基，R10是羥基、羧基、1-4C-烷氧基羰基或-N(R11)R12，其中R11是氫、1-4C-烷基或-CO-R13，和R12是氫或1-4C-烷基，或者其中R11和R12和與它們連接的氮原子一起組成哌啶基，R13是氫、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，m是2至4的數(shù)字，n是0或1，p是0，和q是0。
特別提出下列通式I的化合物及其鹽，其中R1是氫，R2是氫、氟或甲氧基，R3是氫，R4是氫，R5是1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，R6是由R8和R9取代的單環(huán)，選自苯、噻唑、咪唑、三唑、四唑、噻二唑、吡啶、嘧啶和苯并咪唑，R7是氫，R8是氫、1-4C-烷基、羥基、硝基、胍基、羧基、1-4C-
烷氧基羰基或由R10取代的甲基或乙基，R9是氫或1-4C-烷基，R10是羥基、羧基或-N(R11)R12，其中R11是1-4C-烷基，和R12是1-4C-烷基，或者其中R11和R12與和它們連在一起的氮原子一起構(gòu)成哌啶基，m是2至4的數(shù)字，n是0，p是0，和q是0。
優(yōu)選下列通式I的化合物及其鹽，其中R1是氫，R2是氫或氟，R3是氫，R4是氫，R5是1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，R6是由R8和R9取代的單環(huán)，選自苯、噻唑、咪唑、三唑、四唑、噻二唑、吡啶、嘧啶和苯并咪唑，R7是氫，R8是氫、甲基、硝基、1-4C-烷氧基羰基或由R10取代的甲基或乙基，R9是氫，R10是羥基、羧基或-N(R11)R12，其中R11是甲基，和R12是甲基，或其中R11和R12與和它們連在一起的，氮原子一起構(gòu)成哌啶基，m是2至4的數(shù)字，n是0，p是0，和q是0。
特別優(yōu)選下列通式I的化合物及其鹽，其中R1是氫，R2是氫，R3是氫，R4是氫，R5是1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，R6是由R8和R9取代的單環(huán)，選自苯、噻唑、咪唑、三唑、四唑、噻二唑、吡啶和嘧啶，R7是氫，R8是氫、甲基或由R10取代的甲基或乙基，R9是氫，R10是羧基或-N(R11)R12，其中R11是甲基，和R12是甲基，m是2至4的數(shù)字，n是0，p是0，和q是0。
本發(fā)明的實(shí)例化合物列在表I中，其中取代基R1在5-或6-位，取代基R2在6-或5-位(由于在苯并咪唑環(huán)上的互變異構(gòu)原因，當(dāng)R2＝H時(shí)，5-和6-位無法區(qū)別)表I具有下列取代基的通式I化合物(見附頁和圖式)及其鹽類R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 m n p qH HH H H苯基 H 2 0 0 0H HH H H3-二甲基氨基甲基苯基 H 2 0 0 0H HH H H3-哌啶基甲基苯基 H 2 0 0 0H HH H H2-噻唑基 H 2 0 0 0H HH H H3，4-二甲基-2-噻唑基 H 2 0 0 0H HH H H2-咪唑基 H 2 0 0 0H HH H H1-甲基-2-咪唑基 H 2 0 0 0H HH H H1，2，3-三唑-4-基H 2 0 0 0H HH H H1-甲基-1，2，3-三唑-4-基 H 2 0 0 0H HH H H1，2，4-三唑-3-基H 2 0 0 0H HH H H4-甲基-1，2，4-三唑-3-基 H 2 0 0 0H HH H H四唑-5-基H 2 0 0 0H HH H H1-甲基四唑-5-基 H 2 0 0 0H HH H H1-(2-二甲基氨乙基) H 2 0 0 0-四唑-5-基H HH H H1-(2-羥乙基)-H 2 0 0 0四唑-5-基H HH H H1，2，3-噻二唑-4-基 H 2 0 0 0H HH H H1，3，4-噻二唑-2-基 H 2 0 0 0H HH H H5-甲基-1，3，4-噻二 H 2 0 0 0唑-2-基R1 R2 R3 R4 R5R6 R7 m n p qH HH H H 2-吡啶基 H 2 0 0 0H HH H H 4-吡啶基 H 2 0 0 0H HH H H 2-嘧啶基 H 2 0 0 0H HH H H 2-苯并咪唑基 H 2 0 0 0H HH H H 2-呋喃基 H 2 0 0 0H HH H H 2-噻嗯基 H 2 0 0 0H HH H H 5-氯-噻吩-2-基 H 2 0 0 0H HH H H 5-(2-二甲基氨甲基)-呋喃基-2-基 H 2 0 0 0H HH H H 5-甲基-呋喃-2-基 H 2 0 0 0H HH H H 2-甲基-5-硝基-1-咪唑基 H 2 0 0 0H HH H H 5-硝基-1-咪唑基H 2 0 0 0H OCH3H H H 苯基 H 2 0 0 0H OCH3H H H 3-二甲基氨甲基苯基 H 2 0 0 0H OCH3H H H 3-哌啶基甲基苯基 H 2 0 0 0H OCH3H H H 2-噻唑基 H 2 0 0 0H OCH3H H H 3，4-二甲基-2-噻唑基 H 2 0 0 0H OCH3H H H 2-咪唑基 H 2 0 0 0H OCH3H H H 1-甲基-2-咪唑基H 2 0 0 0H OCH3H H H 1，2，3-三唑-4-基 H 2 0 0 0H OCH3H H H 1-甲基-1，2，3-三唑-4-基 H 2 0 0 0H OCH3H H H 1，2，4-三唑-3-基 H 2 0 0 0H OCH3H H H 4-甲基-1，2，4-三唑-3-基 H 2 0 0 0H OCH3H H H 四唑-5-基 H 2 0 0 0H OCH3H H H 1-甲基四唑-5-基H 2 0 0 0H OCH3H H H 1-(2-二甲基氨乙基)-四唑-5-基 H 2 0 0 0H OCH3H H H 1-(2-羥乙基)-四唑-5-基 H 2 0 0 0H OCH3H H H 1，2，3-噻二唑-4-基H 2 0 0 0H OCH3H H H 1，3，4-噻二唑-2-基H 2 0 0 0H OCH3H H H 5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基 H 2 0 0 0H OCH3H H H 2-吡啶基 H 2 0 0 0H OCH3H H H 4-吡啶基 H 2 0 0 0R1 R2 R3 R4 R5 R6R7 m n p qH OCH3H H H 2-嘧啶基 H 2 0 0 0H OCH3H H H 2-苯并咪唑基 H 2 0 0 0H OCH3H H H 2-呋喃基 H 2 0 0 0H OCH3H H H 2-噻嗯基 H 2 0 0 0H OCH3H H H 5-氯-噻吩-2-基H 2 0 0 0H OCH3H H H 5-(2-二甲基氨甲基)-呋喃-2-基 H 2 0 0 0H OCH3H H H 5-甲基-呋喃-2-基 H 2 0 0 0H OCH3H H H 2-甲基-5-硝基-1-咪唑基H 2 0 0 0H OCH3H H H 5-硝基-1-咪唑基 H 2 0 0 0H H H H CH3苯基 H 2 0 0 0H H H H CH33-二甲基氨基甲基苯基 H 2 0 0 0H H H H CH33-哌啶基甲基苯基 H 2 0 0 0H H H H CH32-噻唑基 H 2 0 0 0H H H H CH33，4-二甲基-2-噻唑基 H 2 0 0 0H H H H CH32-咪唑基 H 2 0 0 0H H H H CH31-甲基-2-咪唑基 H 2 0 0 0H H H H CH31，2，3-三唑-4-基 H 2 0 0 0H H H H CH31-甲基-1，2，3-三唑-4-基 H 2 0 0 0H H H H CH31，2，4-三唑-3-基 H 2 0 0 0H H H H CH34-甲基-1，2，4-三唑-3-基 H 2 0 0 0H H H H CH3四唑-5-基 H 2 0 0 0H H H H CH31-甲基四唑-5-基 H 2 0 0 0H H H H CH21-(2-二甲基氨乙基)-四唑-5-基 H 2 0 0 0H H H H CH31-(2-羥基乙基)-四唑-5-基 H 2 0 0 0H H H H CH31，2，3-噻二唑-4-基 H 2 0 0 0H H H H CH31，3，4-噻二唑-2-基 H 2 0 0 0H H H H CH35-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基H 2 0 0 0H H H H CH32-吡啶基 H 2 0 0 0H H H H CH34-吡啶基 H 2 0 0 0H H H H CH32-嘧啶基 H 2 0 0 0H H H H CH32-苯并咪唑基 H 2 0 0 0R1 R2 R3 R4 R5 R6R7 m n p qH H H H CH32-呋喃基 H 2 0 0 0H H H H CH32-噻嗯基 H 2 0 0 0H H H H CH35-氯-噻吩-2-基H 2 0 0 0H H H H CH35-(2-二甲基氨甲基)-呋喃-2-基 H 2 0 0 0H H H H CH35-甲基-呋喃-2-基 H 2 0 0 0H H H H CH32-甲基-5-硝基-1-咪唑基H 2 0 0 0H H H H CH35-硝基-1-咪唑基 H 2 0 0 0H F H H CH3苯基 H 2 0 0 0H F H H CH33-二甲基氨基甲基苯基 H 2 0 0 0H F H H 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OCH31-(2-二甲基氨乙基)-四唑-5-基H 3 0 0 0H H H H OCH31-(2-羥基乙基)-四唑-5-基H 3 0 0 0H H H H OCH31，-2，3-噻二唑-4-基H 3 0 0 0H H H H OCH31，3，4-噻二唑-2-基 H 3 0 0 0H H H H OCH35-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基 H 3 0 0 0H H H H OCH32-吡啶基H 3 0 0 0H H H H OCH34-吡啶基H 3 0 0 0H H H H OCH32-嘧啶基H 3 0 0 0H H H H OCH32-苯并咪唑基H 3 0 0 0H H H H OCH32-呋喃基H 3 0 0 0H H H H OCH32-噻嗯基H 3 0 0 0H H H H OCH35-氯-噻吩-2-基 H 3 0 0 0H H H H OCH35-(2-甲基氨甲基)-呋喃-2-基 H 3 0 0 0H H H H OCH35-甲基-呋喃-2-基H 3 0 0 0H H H H OCH32-甲基-5-硝基-1-咪唑基 H 3 0 0 0H H H H OCH35-硝基-1-咪唑基 H 3 0 0 0H H H H H 苯基H 4 0 0 0H H H H H 3-二甲基氨基甲基苯基H 4 0 0 0H H H H H 3-哌啶基甲基苯基H 4 0 0 0H H H H H 2-噻唑基H 4 0 0 0H H H H H 3，4-二甲基-2-噻唑基H 4 0 0 0H H H H H 2-咪唑基H 4 0 0 0H H H H H 1-甲基-2-咪唑基 H 4 0 0 0H H H H H 1，2，3-三唑-4-基 H 4 0 0 0R1 R2 R3 R4 R5R6 R7 m n p qH HH H H 1-甲基-1，2，3-三唑-4-基 H 4 0 0 0H HH H H 1，2，4-三唑-3-基 H 4 0 0 0H HH H H 4-甲基-1，2，4-三唑-3-基 H 4 0 0 0H HH H H 四唑-5-基 H 4 0 0 0H HH H H 1-甲基四唑-5-基H 4 0 0 0H HH H H 1-(2-二甲基氨乙基)-四唑-5-基 H 4 0 0 0H HH H H 1-(2-羥基乙基)-四唑-5-基 H 4 0 0 0H HH H H 1，2，3-噻二唑-4-基H 4 0 0 0H HH H H 1，3，4-噻二唑-2-基H 4 0 0 0H HH H H 5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基 H 4 0 0 0H HH H H 2-吡啶基 H 4 0 0 0H HH H H 4-吡啶基 H 4 0 0 0H HH H H 2-嘧啶基 H 4 0 0 0H HH H H 2-苯并咪唑基 H 4 0 0 0H HH H H 2-呋喃基 H 4 0 0 0H HH H H 2-噻嗯基 H 4 0 0 0H HH H H 5-氯-噻吩-2-基 H 4 0 0 0H HH H H 5-(2-二甲基氨甲基)-呋喃-2-基 H 4 0 0 0H HH H H 5-甲基-呋喃-2-基 H 4 0 0 0H HH H H 2-甲基-5-硝基-1-咪唑基 H 4 0 0 0H HH H H 5-硝基-1-咪唑基H 4 0 0 0H OCH3H H H 苯基 H 4 0 0 0H OCH3H H H 3-二甲基氨基甲基苯基 H 4 0 0 0H OCH3H H H 3-哌啶基甲基苯基 H 4 0 0 0H OCH3H H H 2-噻唑基 H 4 0 0 0H OCH3H H H 3，4-二甲基-2-噻唑基 H 4 0 0 0H OCH3H H H 2-咪唑基 H 4 0 0 0H OCH3H H H 1-甲基-2-咪唑基H 4 0 0 0H OCH3H H H 1，2，3-三唑-4-基 H 4 0 0 0H OCH3H H H 1-甲基-1，2，3-三唑-4-基 H 4 0 0 0H OCH3H H H 1，2，4-三唑-3-基 H 4 0 0 0R1 R2 R3 R4 R5R6 R7 m n p qH OCH3H H H4-甲基-1，2，4-三唑-3-基 H 4 0 0 0H OCH3H H H四唑-5-基 H 4 0 0 0H OCH3H H H1-甲基四唑-5-基H 4 0 0 0H OCH3H H H1-(2-二甲基氨乙基)-四唑-5-基 H 4 0 0 0H OCH3H H H1-(2-羥基乙基)-四唑-5-基 H 4 0 0 0H OCH3H H H1，2，3-噻二唑-4-基H 4 0 0 0H OCH3H H H1，3，4-噻二唑-2-基H 4 0 0 0H OCH3H H H5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基 H 4 0 0 0H OCH3H H H2-吡啶基 H 4 0 0 0H OCH3H H H4-吡啶基 H 4 0 0 0H OCH3H H H2-嘧啶基 H 4 0 0 0H OCH3H H H2-苯并咪唑基 H 4 0 0 0H OCH3H H H2-呋喃基 H 4 0 0 0H OCH3H H H2-噻嗯基 H 4 0 0 0H OCH3H H H5-氯-噻吩-2-基 H 4 0 0 0H OCH3H H H5-(2-二甲基氨甲基)-呋喃-2-基 H 4 0 0 0H OCH3H H H5-甲基-呋喃-2-基 H 4 0 0 0H OCH3H H H2-甲基-5-硝基-1-咪唑基 H 4 0 0 0H OCH3H H H5-硝基-1-咪唑基H 4 0 0 0H H H H CH3苯基 H 4 0 0 0H H H H CH33-二甲基氨基甲基苯基 H 4 0 0 0H H H H CH33-哌啶基甲基苯基 H 4 0 0 0H H H H CH32-噻唑基 H 4 0 0 0H H H H CH33，4-二甲基-2-噻唑基 H 4 0 0 0H H H H CH32-咪唑基 H 4 0 0 0H H H H CH31-甲基-2-咪唑基H 4 0 0 0H H H H CH31，2，3-三唑-4-基 H 4 0 0 0H H H H CH31-甲基-1，2，3-三唑-4-基 H 4 0 0 0H H H H CH31，2，4-三唑-3-基 H 4 0 0 0H H H H CH34-甲基-1，2，4-三唑-3-基 H 4 0 0 0H H H H CH3四唑-5-基 H 4 0 0 0R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 m n p qH H H H CH31-甲基四唑-5-基H 4 0 0 0H H H H CH31-(2-二甲基氨乙基)-四唑-5-基 H 4 0 0 0H H H H CH31-(2-羥基乙基)-四唑-5-基 H 4 0 0 0H H H H CH31，2，3-噻二唑-4-基H 4 0 0 0H H H H CH31，3，4-噻二唑-2-基H 4 0 0 0H H H H CH35-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基 H 4 0 0 0H H H H CH32-吡啶基 H 4 0 0 0H H H H CH34-吡啶基 H 4 0 0 0H H H H CH32-嘧啶基 H 4 0 0 0H H H H CH32-苯并咪唑基 H 4 0 0 0H H H H CH32-呋喃基 H 4 0 0 0H H H H CH32-噻嗯基 H 4 0 0 0H H H H CH35-氯-噻吩-2-基 H 4 0 0 0H H H H CH35-(2-二甲基氨甲基)-呋喃-2-基 H 4 0 0 0H H H H CH35-甲基-呋喃-2-基 H 4 0 0 0H H H H CH32-甲基-5-硝基-1-咪唑基 H 4 0 0 0H H H H CH35-硝基-1-咪唑基H 4 0 0 0H F H H CH3苯基 H 4 0 0 0H F H H CH33-二甲基氨基甲基苯基 H 4 0 0 0H F H H CH33-哌啶基甲基苯基 H 4 0 0 0H F H H CH32-噻唑基 H 4 0 0 0H F H H CH33，4-二甲基-2-噻唑基 H 4 0 0 0H F H H CH3_2-咪唑基 H 4 0 0 0H F H H CH31-甲基-2-咪唑基H 4 0 0 0H F H H CH31，2，3-三唑-4-基 H 4 0 0 0H F H H CH31-甲基-1，2，3-三唑-4-基 H 4 0 0 0H F H H CH31，2，4-三唑-3-基 H 4 0 0 0H F H H CH34-甲基-1，2，4-三唑-3-基 H 4 0 0 0H F H H CH3四唑-5-基 H 4 0 0 0H F H H CH31-甲基四唑-5-基H 4 0 0 0H F H H CH31-(2-甲基氨乙基)-四唑-5-基 H 4 0 0 0R1 R2 R3 R4 R5R6 R7 m n p qH F H H CH31-(2-羥基乙基)-四唑-5-基 H 4 0 0 0H F H H CH31，2，3-噻二唑-4-基H 4 0 0 0H F H H CH31，3，4-噻二唑-2-基H 4 0 0 0H F H H CH35-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基 H 4 0 0 0H F H H CH32-吡啶基 H 4 0 0 0H F H H CH34-吡啶基 H 4 0 0 0H F H H CH32-嘧啶基 H 4 0 0 0H F H H CH32-苯并咪唑基 H 4 0 0 0H F H H CH32-呋喃基 H 4 0 0 0H F H H CH32-噻嗯基 H 4 0 0 0H F H H CH35-氯-噻吩-2-基 H 4 0 0 0H F H H CH35-(2-二甲基氨甲基)-呋喃基-2-基 H 4 0 0 0H F H H CH35-甲基-呋喃-2-基 H 4 0 0 0H F H H CH32-甲基-5-硝基-1-咪唑基 H 4 0 0 0H F H H CH35-硝基-1-咪唑基H 4 0 0 0H H H H OCR3苯基 H 4 0 0 0H H H H OCH33-二甲基氨甲基苯基 H 4 0 0 0H H H H OCH33-哌啶基甲基苯基 H 4 0 0 0H H H H OCH32-噻唑基 H 4 0 0 0H H H H OCH33，4-二甲基-2-噻唑基 H 4 0 0 0H H H H OCH32-咪唑基 H 4 0 0 0H H H H OCH31-甲基-2-咪唑基H 4 0 0 0H H H H OCH31，2，3-三唑-4-基 H 4 0 0 0H H H H OCH31-甲基-1，2，3-三唑-4-基 H 4 0 0 0H H H H OCH31，2，4-三唑-3-基 H 4 0 0 0H H H H OCH34-甲基-1，2，4-三唑-3-基 H 4 0 0 0H H H H OCH3四唑-5-基 H 4 0 0 0H H H H OCH31-甲基四唑-5-基H 4 0 0 0H H H H OCH31-(2-二甲基氨乙基)-四唑-5-基 H 4 0 0 0H H H H OCH31-(2-羥乙基)-四唑-5-基 H 4 0 0 0H H H H OCH31，2，3-噻二唑-4-基H 4 0 0 0R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 m n p qH H H H OCH31，3，4-噻二唑-2-基 H 4 0 0 0H H H H OCH35-甲基-1，3，4-噻二唑 H 4 0 0 0-2-基H H H H OCH32-吡啶基 H 4 0 0 0H H H H OCH34-吡啶基 H 4 0 0 0H H H H OCH32-嘧啶基H H H H OCH32-苯并咪唑基H H H H OCH32-呋喃基H H H H OCH32-噻嗯基H H H H OCH35-氯-噻吩-2-基H H H H OCH35-(2-二甲基氨甲基)H 4 0 0 0-呋喃-2-基H H H H OCH35-甲基-呋喃-2-基 H 4 0 0 0H H H H OCH32-甲基-5-硝基-1- H 4 0 0 0咪唑基H H H H OCH35-硝基-1-咪唑基 H 4 0 0 0本發(fā)明的另一個(gè)對象是通式I化合物及其鹽類的制備方法，其式中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、m、n、p和q的含義如前所述。
該方法的特征是，a)使通式II的巰基苯并咪唑(見附頁)與通式III的甲基吡啶衍生物(見附頁)反應(yīng)，式(II)中R1、R2、R3、R4具有前述意義，式III中R5、R6、R7、m、n、p和q的含義如前所述，X代表適宜的被取代基；或者
b)使通式IV的化合物(見附頁)與硫醇類R6-SH反應(yīng)，式(IV)中R1、R2、R3、R4、R5、R7和m的含義如前所述，n和p為0，y代表適宜的被取代基；和(在需要其中n＝1及p＝1和或q＝1的通式I最終產(chǎn)物時(shí))隨后氧化由a)和b)所得的n＝0和/或p＝0和/或q＝0的化合物，和/或?qū)⒌玫降幕衔锔鶕?jù)需要隨后轉(zhuǎn)變成鹽，和/或?qū)⒌玫降柠}根據(jù)需要隨后轉(zhuǎn)變成游離化合物。
在上述反應(yīng)當(dāng)中，原料化合物可以按所說的化合物或必要時(shí)以它們鹽的形式投料。
作為適宜的被取代基X及Y，例如可以是鹵素原子，尤其是氯，或者用酯化作用(如用p-甲苯磺酸)活化的羥基。
II與III的反應(yīng)是在適宜的，最好在極性的質(zhì)子性或非質(zhì)子性溶劑(如甲醇、乙醇、異丙醇、二甲亞砜、丙酮、二甲基甲酰胺或乙腈)中，在有水或無水的條件下進(jìn)行。例如反應(yīng)在一種質(zhì)子受體存在下進(jìn)行。適合于此的有堿金屬氫氧化物，如氫氧化鈉，堿金屬碳酸鹽，如碳酸鉀，或叔胺，如吡啶、三乙胺或乙基二異丙基胺。反應(yīng)也可以選擇無質(zhì)子受體存在下進(jìn)行，其中根據(jù)原料化合物的種類，必要時(shí)首先以酸加成鹽的特別純的形式分離出來。反應(yīng)溫度可以在0°和150℃之間，在質(zhì)子受體存在時(shí)，溫度選20°-80℃，無質(zhì)子受體存在時(shí)，溫度選在60°-120℃之間，尤其優(yōu)選在所用溶劑的沸點(diǎn)溫度。反應(yīng)時(shí)間在0.5和30小時(shí)之間。
化合物IV與硫醇類R6-SH的反應(yīng)類以于化合物II與化合物III的反應(yīng)。
硫醚(n＝0的通式I化合物)氧化為亞砜(n＝1的通式I化合物)的反應(yīng)條件如專業(yè)人員熟悉的用于硫醚氧化成亞砜的條件[參見J.Drabowicz和M.Mikolajczyk，Organic preparations andprocedures int.14(1-2)，45-89(1982)，或E.Block inS.Patai，The Chemistry of Functional Groups，SupplementE.Part 1，S.539-608，John Wiley and Sons(IntersciencePublication)1980]。作為氧化劑，所有的用于硫醚氧化成亞砜的常用的試劑都可，尤其是過氧酸，如過醋酸、三氟過醋酸、3，5-二硝基過苯甲酸、過馬來酸、單過氧鄰苯二甲酸鎂或優(yōu)選m-氯代過苯甲酸。
反應(yīng)溫度(根據(jù)氧化劑的反應(yīng)活性和稀釋度)定為-70℃和所用溶劑的沸點(diǎn)溫度之間，優(yōu)選為-30℃和+20℃之間。用鹵素及用次鹵酸鹽進(jìn)行氧化反應(yīng)(如用次氯酸鈉水溶液)證明是有效的，其反應(yīng)溫度在0°和50℃之間較為合適。反應(yīng)在惰性溶劑中進(jìn)行較為合適，例如芳族或氯代烴類，如苯、甲苯、二氯甲烷或氯仿，優(yōu)選在酯或醚中，如醋酸乙酯、醋酸異丙醋或二噁烷，或者在醇類中，優(yōu)選為異丙醇。
本發(fā)明的亞砜是旋光活性化合物。根據(jù)取代基種類，它在分子中還可以成為手性中心。因此，本發(fā)明不僅包括對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體，而且還包括它們的混合物和外消旋體。對映異構(gòu)體可以按已知的方法分離出來，(例如通過相應(yīng)的非對映異構(gòu)體化合物的制備和分離)(參見WO92/08716)。
化合物II從文獻(xiàn)WO86/02646，EP134400或EP127763中已經(jīng)得知。p＝0和q＝0的化合物III可以按實(shí)施例描述的方法制備。p＝1和q＝1的化合物III經(jīng)用m-氯代過苯甲酸將相應(yīng)的2-羥甲基-4-巰基取代的吡啶氧化為亞砜，并隨后用亞硫酰氯進(jìn)行氯化而得。與2-巰基苯并咪唑反應(yīng)生成p＝1和q＝1的通式I化合物。
根據(jù)R6取代基和種類，q＝1的亞砜也可以經(jīng)氧化反應(yīng)生成n＝1的亞砜獲得。此外，每種硫醚或亞砜可以通過選擇相應(yīng)的原料化合物以及通過選用氧化劑來制備。
用于制備III所需的硫醇類R6-CmH2m-SH可以由相應(yīng)的鹵素化合物用類似文獻(xiàn)J.Med.Chem.14(1971)349的方法制備。
下列的實(shí)施例更詳細(xì)地，非限制地說明本發(fā)明。本發(fā)明的化合物和原料化合物可以按實(shí)施例所描述的類似方法進(jìn)行制備。
實(shí)施例最終產(chǎn)物1.2-{[[3-甲基-4-(3-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-硫基)-丙硫基)-2-吡啶基]甲基]硫基}-1H-苯并咪唑?qū)?-{[[4-(3-氯代丙硫基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]硫基}-1H-苯并咪唑(0.36g，1.0mMOL)加到5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-硫醇(0.16g，1.2mMOL)10ml乙醇和1.4ml1N氫氧化鈉溶液中，并加熱至沸騰，回流20-30小時(shí)。滴加12ml H2O，冷卻后把沉降的固體過濾，用水清洗，在50℃真空下干燥。得到0.38g(83％理論值)標(biāo)題化合物，為無色的固體、熔點(diǎn)76-77℃。
2.2-{[[3-甲基-4-(3-(4-甲基-1，2，4-三唑-3-基-硫基)-丙硫基)-2-吡啶基]甲基]硫基}-1H-苯并咪唑按照實(shí)施例1的方法，通過4-甲基-1，2，4-三唑-3-硫醇(0.19g，1.6mMOL)和2-{[[4-(3-氯代-丙硫基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]硫基}-1H-苯并咪唑(0.36g，1.0mMOL)和1.7mMOL 1N氫氧化鈉溶液之間的反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物的粗產(chǎn)物(含水)。用EE/二異丙醚重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物，為無色固體，熔點(diǎn)為98-99℃(產(chǎn)率58％理論值)。
3.2-{[[3-甲基-4-(3-1-甲基咪唑-2-基-硫基)-丙硫基)-2-吡啶基]甲基]硫基}-1H-苯并咪唑按照實(shí)施例1的方法，通過2-巰基-1-甲基咪唑與2-{[[4-(3-氯代丙硫基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]硫基}-1H-苯并咪唑和NaOH進(jìn)行反應(yīng)，用醋酸酯/二異丙醚重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(68％理論值)，為無色固體，熔點(diǎn)為97-99℃。
4.2-{[[4-[3-(3-氨基-1，2，4-三唑-5-基-硫基)-丙硫基]-3-甲基-2-吡啶基]甲基]硫基}-1H苯并咪唑按照實(shí)施例1的方法，通過3-氨基-5-巰基-1，2，4-三唑與2-{[[4-(3-氯代丙硫基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]硫基}-1H-苯并咪唑和NaOH進(jìn)行反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(82％理論值)，為無色固體，熔點(diǎn)為94-96℃。
5.2-{[[4-[3-(5-氨基-1，3，4-噻二唑-2-基-硫基)-丙硫基]-3-甲基-2-吡啶基]甲基]硫基}-1H-苯并咪唑按照實(shí)施例1的方法，通過2-氨基-5-巰基-1，3，4-噻二唑與2-{[[4-(3-氯代丙硫基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]硫基}-1H-苯并咪唑和NaOH進(jìn)行反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物，其粗產(chǎn)物為油狀物。溶于異丙醇后，用濃鹽酸反應(yīng)(大約5當(dāng)量)，徹底濃縮，用丙酮研磨，得到標(biāo)題化合物，為三鹽酸鹽無色固體，在105℃產(chǎn)生氣泡，240℃以上分解。
6.2-{[[4-(3-咪唑-2-基-硫基-丙硫基]-3-甲基-2-比啶基]-甲基]-硫基}-1H-苯并咪唑按照實(shí)施例1的方法，通過2-巰基咪唑與2-{[[4-(3-氯代丙硫基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]硫基}-1H-苯并咪唑和NaOH進(jìn)行反應(yīng)，用甲醇/甲苯重結(jié)晶之后，得到標(biāo)題化合物(62％理論值)，為無色的固體，熔點(diǎn)為195℃(分解)。
7.2-{[[3-甲基-4-(3-(1，2，4-三唑-3-基-硫基)-丙硫基)-2-吡啶基]-甲基]硫基}-1H-苯并咪唑按照實(shí)施例1的方法，通過3-巰基-1，2，4-三唑與2-{[[4-(3-氯代丙硫基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]硫基}-1H-苯并咪唑和NaOH進(jìn)行反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(76％理論值)，為無色的固體，熔點(diǎn)為80-82℃。
8.2-{[[3-甲基-4-(3-(1-甲基-四唑-5-基-硫基)-丙硫基)-2-吡啶基]甲基]硫基}-1H-苯并咪唑按照實(shí)施例1的方法，通過1-甲基-5-巰基四唑與2-{[[4-(3-氯代丙硫基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]硫基}-1H-苯并咪唑和NaOH進(jìn)行反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(68％理論值)，為無色固體，熔點(diǎn)為99-103℃。
9.2-{[[3-甲基-4-(3-(噻唑-2-基-硫基)-丙硫基)-2-吡啶基]甲基]硫基}-1H-苯并咪唑按照實(shí)施例1的方法，通過2-巰基噻唑與2-{[[4-(3-氯代丙硫基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]硫基}-1H-苯并咪唑和NaOH進(jìn)行反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(63％理論值)，為無色固體，熔點(diǎn)為121-123℃。
10.2-{[[3-甲基-4-(3-(吡啶-2-基-硫基)-丙硫基)-2-吡啶基]甲基]硫基}-1H-苯并咪唑按照實(shí)施例1的方法，通過2-巰基吡啶與2-{[[4-(3-氯代丙硫基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]硫基}-1H-苯并咪唑和NaOH進(jìn)行反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(87％理論值)，為無色固體，熔點(diǎn)為97-99℃。
11.2-{[[3-甲基-4-(3-(嘧啶-2-基-硫基)-丙硫基)-2-吡啶基]甲基]硫基}-1H-苯并咪唑按照實(shí)施例1的方法，通過2-巰基嘧啶與2-{[[4-(3-氯代丙硫基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]硫基}-1H-苯并咪唑和NaOH進(jìn)行反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物為-水合物(92％理論值)，為無色固體，熔點(diǎn)為118-119℃。
12.2-{[[4-[(3-苯并咪唑-2-基-硫基)-丙硫基]-3-甲基-2-吡啶基]甲基]硫基}-1H-苯并咪唑按照實(shí)施例1的方法，通過2-巰基苯并咪唑與2-{[[4-(3-氯代丙硫基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]硫基}-1H-苯并咪唑和NaOH進(jìn)行反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(62％理論值)，為無色固體，熔點(diǎn)為177-180℃(分解)。
13.2-{[[3-甲基-4-(3-苯硫基-丙硫基)-2-吡啶基]甲基]硫基}-1H-苯并咪唑按照實(shí)施例1的方法，通過噻吩與2-{[[4-(3-氯代丙硫基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]硫基}-1H-苯并咪唑和NaOH進(jìn)行反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(95％理論值)，為無色固體，熔點(diǎn)為141-143℃。
14.2-{[[3-甲基-4-(3-(吡啶-1-氧代-2-基-硫基)-丙硫基)-2-吡啶基]甲基]硫基}-1H-苯并咪唑-二鹽酸鹽按照實(shí)施例1的方法，通過2-巰基吡啶-N-氧化物與2-{[[4-(3-氯代丙硫基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]硫基}-1H-苯并咪唑和NaOH進(jìn)行反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物，為粘稠的油狀物。用二氯甲烷萃取，用硫酸鉀干燥，徹底濃縮，將殘留物溶于異丙醇中，用3當(dāng)量的濃鹽酸進(jìn)行反應(yīng)，蒸餾。將沉降出的固體進(jìn)行過濾，在KOH存在下進(jìn)行真空干燥。得到標(biāo)題化合物(66％理論值)，為無色固體，熔點(diǎn)為71-73℃(分解)。
15.2-{[[3-甲基-4-(2-(吡啶-2-基-硫基)-乙硫基)-2-吡啶基]甲基]硫基}-1H-苯并咪唑按照實(shí)施例1的方法，通過2-巰基吡啶與2-{[[4-(2-氯代乙硫基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]硫基}-1H-苯并咪唑和氫氧化鈉溶液進(jìn)行反應(yīng)，用異丙醇重結(jié)晶后，得到標(biāo)題化合物(72％理論值)為無色固體，熔點(diǎn)為145-147℃。
16.2-{[[3-甲基-4-[3-(4-甲基-嘧啶-2-基-硫基)-丙硫基)-2-吡啶基]甲基]硫基}-1H-苯并咪唑按照實(shí)施例1的方法，通過與2-巰基-4-甲基嘧啶進(jìn)行反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。為米色的固體，熔點(diǎn)為70-72℃，產(chǎn)率為77％理論值。
17.2-{[[4-[3-(1-(2-二甲氨基乙基)-四唑-5-基-硫基)-丙硫基]-3-甲基-2-吡啶基]甲基]硫基}-1H-苯并咪唑-三鹽酸鹽按照實(shí)施例14和1的方法，通過與1-(2-二甲氨基)-2-巰基四唑進(jìn)行反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)為131-133℃(分解)，產(chǎn)率為40％理論值。
18.2-[[3-甲基-4-(3-(1，3，4-噻二唑-2-基-硫基)-丙硫基)-2-吡啶基]甲基]硫基}-1H-苯并咪唑-三鹽酸鹽按照實(shí)施例14和1的方法，通過與2-巰基-1，3，4-噻二唑進(jìn)行反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)為167-170℃(分解)，產(chǎn)率為53％理論值。
19.2-{[[3-甲基-4-(3-吡啶-4-基-硫基)-丙硫基)-2-吡啶基]甲基]硫基}-1H-苯并咪唑按照實(shí)施例1的方法，通過與4-巰基吡啶進(jìn)行反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物，無色粉末，熔點(diǎn)為164-166℃，產(chǎn)率為92％理論值。
20.2-{[[3-甲氧基-4-(3-(1-甲基-四唑-5-基-硫基)-丙硫基)-2-吡啶基]甲基]硫基}-1H-苯并咪唑-鹽酸鹽按照實(shí)施例14和1的方法，通過2-{[[4-(3-氯代丙硫基)-3-甲氧基-2-吡啶基]甲基]硫基}-1H-苯并咪唑與1-甲基-5-巰基四唑進(jìn)行反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物，為無色結(jié)晶，熔點(diǎn)為135℃(分解)，產(chǎn)率為84％理論值。
21.2-{[[3-甲氧基-4-(3-(嘧啶-2-基-硫基)-丙硫基)-2-吡啶基]甲基]硫基}-1H-苯并咪唑按照實(shí)施例1的方法，通過2-巰基嘧啶與2-{[[4-(3-氯代丙硫基)-3-甲氧基-2-吡啶基]甲基]硫基}-1H-苯并咪唑進(jìn)行反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物，為米色粉末，熔點(diǎn)為88-90℃，產(chǎn)率77％理論值。
22，鈉-5-{5-[2-(1H-苯并咪唑-2-基-硫代甲基)-3-甲基-4-吡啶基]-1，5-二噻戊烷-1-基}-四唑-1-乙酸鹽按照實(shí)施例1的方法，通過與2-巰基四唑-1-乙酸和氫氧化鈉溶液進(jìn)行反應(yīng)，用丙酮沉淀以后，用甲醇/二異丙醚重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物，為米色粉末，熔點(diǎn)從180℃開始分解，產(chǎn)率為34％理論值。
23.2-{[[3-甲基-4-(2-(1-甲基-四唑-5-基-硫基)-乙硫基)-2-吡啶基]甲基]硫基}-1H-苯并咪唑按照實(shí)施例1的方法，通過1-甲基-5-巰基四唑與2-{[[4-(2-氯代乙硫基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]硫基}-1H-苯并咪唑和NaOH進(jìn)行反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(82％理論值)，為無色固體，熔點(diǎn)為204-208℃。
24.2-{[[3-甲基-4-(4-(1-甲基-四唑-5-基-硫基)-丁硫基)-2-吡啶基]甲基]硫基}-1H-苯并咪唑按照實(shí)施例1的方法，通過1-甲基-5-巰基四唑與2-{[[4-(4-氯代丁硫基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]硫基}-1H-苯并咪唑和NaOH進(jìn)行反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(48％理論值)，為無色固體，熔點(diǎn)為208-210℃。
25.2-{[[3-甲基-4-(2-(吡啶-2-基-硫基)-乙硫基)-2-吡啶基]甲基]硫基}-1H-苯并咪唑按照實(shí)施例1的方法，通過2-巰基吡啶與2-{[[4-(4-氯代丁硫基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]硫基}-1H-苯并咪唑和NaOH進(jìn)行反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(72％理論值)，為無色固體，熔點(diǎn)為146-147℃。原料化合物A1.2-{[[4-(3-氯代丙硫基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]硫基}-1H-苯并咪唑?qū)?當(dāng)量2-氯甲基-4-(3-氯代丙硫基)-3-甲基吡啶-鹽酸鹽(溶在10ml水中)在20分鐘內(nèi)，于40℃滴加到由2-巰基-1H-苯并咪唑(1.5g/10mNOL)加40ml乙醇和21ml1N氫氧化鈉溶液組成的溶液中。隨后，攪拌2-3小時(shí)于50-60℃，再于室溫?cái)嚢?-4小時(shí)，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器(1KPa/40℃)把乙醇蒸掉，每次用20ml二氯甲烷萃取3次，用0.1N的氫氧化鈉溶液清洗，用硫酸鉀干燥，在真空中徹底濃縮。為了純化，粗產(chǎn)品用硅膠進(jìn)行色譜分離(二氯甲烷20∶1至3∶1)。收集到的純的組分-起在真空中濃縮，用二氯甲烷/二異丙醚進(jìn)行結(jié)晶。隨后用甲醇/甲苯進(jìn)行重結(jié)晶。產(chǎn)率2.67g(74％)，標(biāo)題化合物為無色固體，熔點(diǎn)為112-114℃。
A2.2-氯代甲基-4-(3-氯代丙硫基)-3-甲基吡啶-鹽酸鹽a)2，3-二甲基-4-(3-羥丙硫基)吡啶-N-氧化物將6g(60％的)NaH分批加入到50ml干燥的N-甲基吡咯烷酮(NMP)中，攪拌15分鐘，9.5g(0.11MoL)3-羥丙基硫醇在20分鐘內(nèi)加完，再攪拌30分鐘直至不再有氣泡生成。隨后，在20分鐘內(nèi)，滴加-種溶液，它是14.4g(0.1MoL)4-氯代-2，3-二甲基吡啶-N-氧化物溶在100ml NMP中，該反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)，隨后再于70℃攪拌1小時(shí)，最后于100℃攪拌1小時(shí)。
反應(yīng)結(jié)束以后，冷卻，用500ml水沖稀，每次用300ml二氯甲烷萃取4次。收集到一起的有機(jī)相用水清洗，用硫酸鎂干燥，濃縮。油狀的殘留物[10.0g粗的2，3-二甲基-4-(3-羥丙硫基)-吡啶-N-氧化物]將直接投入下一步。
b)2-羥甲基-4-(3-羥丙硫基)-3-甲基吡啶將a)中得到的黃色油狀物溶于100ml醋酐中，于100℃攪拌2小時(shí)。在真空中濃縮后，褐色的油狀殘留物，在一個(gè)球管蒸餾器中蒸餾，不需進(jìn)一步純化，進(jìn)入下一步。
油狀的餾出物在100ml 2N氫氧化鈉溶液和100ml異丙醇中，在攪拌下，在回流溫度加熱2小時(shí)，將異丙醇蒸掉，殘留物每次用100ml二氯甲烷萃取3次，收集到一起的有機(jī)相用水清洗，用碳酸鉀干燥，在真空中濃縮。得到5.0g 2-羥甲基-4-(3-羥丙硫基)-3-甲基吡啶，不用純化投入下步反應(yīng)。
c)2-氯甲基-4-(3-氯代丙硫基)-3-甲基吡啶-鹽酸鹽5.0g實(shí)施例b的油狀物溶于100ml二氯甲烷中，滴加4當(dāng)量的亞硫酰氯，于室溫?cái)嚢?0小時(shí)。徹底濃縮，得到4.5g標(biāo)題化合物，為油狀物，逐漸成為結(jié)晶狀殘留物，必要時(shí)也可以乙醇溶液的形式直接用來與取代的2-巰基苯并咪唑進(jìn)行反應(yīng)。
B1.2-{[[4-(2-氯代乙硫基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]硫基}-1H-苯并咪唑按照實(shí)施例A1的方法，通過2-巰基-1H-苯并咪唑與4-(2-氯代乙硫基)-2-氯甲基-3-甲基吡啶-鹽酸鹽和NaOH進(jìn)行反應(yīng)，用醋酸酯進(jìn)行結(jié)晶之后，得到標(biāo)題化合物(62％理論值)，為無色固體，熔點(diǎn)為178-180℃。
B2.4-(2-氯代乙硫基)-2-氯甲基-3-甲基吡啶-鹽酸鹽a)2，3-二甲基-4-(2-羥乙硫基)吡啶-N-氧化物按照實(shí)施例A2.a)的方法，通過4-氯代-2，3-二甲基吡啶-N-氧化物與2-巰基乙醇和氫氧化鈉進(jìn)行反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物，油狀的殘留物，不必純化，投入下一步。
b)4-(2-羥乙硫基)-2-羥甲基-3-甲基吡啶按照實(shí)施例A2.b)的方法，通過a)中得到的油狀物與醛酐反應(yīng)，隨后用NaOH皂化，得到標(biāo)題化合物，為油狀殘留物，不必純化，將投入下一步。
c)4-(2-氯乙硫基)-2-氯代甲基-3-甲基吡啶-鹽酸鹽按照實(shí)施例A2.c)的方法。通過b)中得到的油狀物與亞硫酰氯反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物，為油狀殘留物，用其乙醇溶液，直接投入與2-氫硫基苯并咪唑的反應(yīng)。
C1.2-{[[4-(4-氯代丁硫基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]硫基}-1H-苯并咪唑按照實(shí)施例A1的方法，通過2-巰基-1H-苯并咪唑與4-(4-氯代丁硫基)-2-氯甲基-3-甲基吡啶-鹽酸鹽和NaOH進(jìn)行反應(yīng)，用醋酸酯/二異丙醚進(jìn)行結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(82％理論值)，淺黃色固體，熔點(diǎn)為151-153℃。
C2.4-(4-氯代丁硫基)-2-氯甲基-3-甲基吡啶-鹽酸鹽a)2，3-甲基-4-(4-羥丁硫基)吡啶-N-氧化物按照實(shí)施例A2.a)的方法，通過4-氯代-2，3-二甲基吡啶-N-氧化物與4-巰基丁醇和氫化鈉反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物，為油狀殘留物，不用進(jìn)一步純化，可投入下一步。
b)4-(4-羥丁硫基)-2-羥甲基-3-甲基吡啶按照實(shí)施例A2.b)的方法，通過a)中得到的油狀物與醋酐進(jìn)行反應(yīng)，隨后用NaOH皂化，得到標(biāo)題化合物，為油狀殘留物，不用進(jìn)一步純化，可投入下一步。
c)4-(4-氯代丁硫基)-2-氯甲基-3-甲基吡啶-鹽酸鹽按照實(shí)施例A2.c)的方法，通過b)中得到的油狀物與亞硫酰氯進(jìn)行反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物，為油狀殘留物，以乙醇溶液形式直接與2-巰基苯并咪唑反應(yīng)。
D1.2-{[[4-(3-氯丙硫基)-3-甲氧基-2-吡啶基]甲基]硫基}-1H-苯并咪唑-二鹽酸鹽2-巰基-1H-苯并咪唑(10g)和2-氯甲基-4-(3-氯丙硫基)-3-甲氧基吡啶-鹽酸鹽(1當(dāng)量)在150ml異丙醇和15ml水中，在80℃攪拌5小時(shí)，冷卻，過濾，用異丙醇/水重結(jié)晶。得到標(biāo)題化合物，為淡褐色粉末，熔點(diǎn)117-119℃(分解)，產(chǎn)率為67％理論值。
D2.2-氯甲基-4-(3-氯丙硫基)-3-甲氧基-吡啶-鹽酸鹽按照A2a、b、c的方法，由4-氯代-3-甲氧基-2-甲基吡啶-N-氧化物出發(fā)，得到標(biāo)題化合物，為慢慢結(jié)晶化的油狀物，它可以直接進(jìn)入下一步。
行業(yè)應(yīng)用通式I化合物及其鹽類對于螺桿菌一細(xì)菌(Helicobacter-Bakterien)的出色效果。使得它用于藥物中，作為治療螺桿菌-細(xì)菌引起的疾病的有效物質(zhì)。
本發(fā)明的另一個(gè)對象是一種治療乳頭的方法，特別是人類由螺桿菌一細(xì)菌引起的疾病。本方法的特征是，給予病人服用治療有效的和可藥用量的一種或多種通式I化合物和/或其可藥用的鹽類。
此外，本發(fā)明的對象是用于治療螺桿菌-細(xì)菌引起的疾病的通式I化合物和其可藥用鹽類。
同樣本發(fā)明包括通式I化合物及其可藥用鹽類在制備藥品中的應(yīng)用，此種藥品用于防治螺桿菌-細(xì)菌引起的疾病。
本發(fā)明的另一對象是用于防治螺桿菌-細(xì)菌的藥品，該藥品含有一種或多種通式I化合物和/或其可藥用鹽類。
在螺桿菌-系(stam)中，通式I化合物尤其對螺桿菌pylori系有效。
藥品按專業(yè)人員熟悉的方法進(jìn)行制備。作為藥品，可藥用的通式I化合物及其鹽類(二生物活性物質(zhì))或是單獨(dú)使用，或最好與相應(yīng)的藥物輔助材料一起制成藥片、糖衣藥丸、膠囊、乳狀液劑、懸浮液劑、凝膠體劑或溶液劑，其中有效成分最好在0.1和95％之間。
何種輔助材料適合于所希望的藥品表達(dá)形式，對于專業(yè)人員來講，根據(jù)他們專業(yè)知識(shí)，這是熟悉的。除了溶劑、凝膠形成劑、片劑輔助材料的其它生物活性載體之外，例如可以使用抗氧劑、分散劑、乳化劑、消泡劑、調(diào)味劑、防腐劑、溶解助劑、著色劑或滲透促進(jìn)劑和絡(luò)合物形成劑(如環(huán)糊精)。
生物活性物質(zhì)的攝入例如可以采用胃腸外法(如靜脈注射)或口服法。
通常在人用藥品中，生物活性物質(zhì)在一天的劑量大約為0.2-50，優(yōu)選1-30mg/kg體重，必要的話分為多次，優(yōu)選為2-6次供給，以達(dá)到希望的結(jié)果。
關(guān)于此，作為本發(fā)明的基本方面特別要提及的是，n＝0的通式I化合物供給這樣的劑量證明對螺桿菌-細(xì)菌有效，即使用低于在滿足治療的目的條件下達(dá)到抑制胃酸分泌的量的劑量。
n＝1的通式I化合物除了具有抗螺桿菌-細(xì)菌效力之外，還具有明顯的胃酸分泌抑制作用。這種化合物可以治療由胃酸分泌增加引起的疾病。
本發(fā)明的化合物也可以與一種中和胃酸的和/或抑制胃酸分泌的物質(zhì)和/或與一種經(jīng)典的適合防治螺桿菌pylori的物質(zhì)以固定的或不固定的形式結(jié)合在一起服用。作為中和胃酸的物質(zhì)，例如碳酸氫鈉或其他的抗酸劑(如氫氧化鋁、鋁酸鎂或水化鋁酸鎂)。作為抑制胃酸分泌的物質(zhì)，例如H2-Blocker(例如西咪替丁、雷尼替丁)、H+/K+-ATP酶-抑制物(例如蘭索拉唑、奧美拉唑或尤其泮托帕唑)以及所謂的周圍抗膽堿能藥(Periphere Anticholinergika)(例如哌侖西平、替侖西平)。
作為適合于經(jīng)典的防治螺桿菌pylori的物質(zhì)，尤其抗微生物有效的物質(zhì)，如青霉素G、慶大霉素、紅霉素、呋喃西林、替硝唑、呋喃妥因、呋喃唑酮、甲硝唑和尤其是阿莫西林，或者鉍鹽，例如檸檬酸鉍。
生物試驗(yàn)關(guān)于通式I化合物對螺桿菌pylori的效力將根據(jù)Tomoyuki Iwahi等人報(bào)導(dǎo)的方法(Antimicrobial Agents and Chemotherapy，1991，490-496)，利用哥倫比亞-瓊脂(Oxoid)(columbiaagar)和在一個(gè)四天的生長周期進(jìn)行試驗(yàn)。試驗(yàn)化合物得到的MIC 50-值列在表2中(化合物的編號與說明書中的化合物編號相一致)。
表2化合物 ca.MIC50-值Nr. (μg/ml)1 0.12 0.053 0.055 0.56 0.18 0.059 0.0510 0.0511 0.0512 0.0513 0.0516 0.0518 0.0519 0.0524 0.0權(quán)利要求
1.通式I化合物及其鹽， 其中R1是氫、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，R2是氫、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、鹵素、三氟甲基、全部或大部分由氟取代的1-4C-烷氧基、氯代二氟甲氧基、2-氯代-1，1，2-三氟代乙氧基或與R3一起根據(jù)需要全部或部分由氟取代的1-2C-亞烷二氧基或氯代三氟亞乙二氧基，R3是氫、全部或大部分由氟取代的1-4C-烷氧基、氯代二氟甲氧基、2-氯代-1，1，2-三氟乙氧基或與R2一起根據(jù)需要全部或部分由氟取代的1-2C-亞烷二氧基或氯代三氟亞乙二氧基，R4是氫或1-4C-烷基，R5是氫、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，R6是由R8和R9取代的單環(huán)或雙環(huán)，選自苯、呋喃、噻吩、吡咯、噁唑、異噁唑、噻唑、噻唑啉、異噻唑、咪唑、咪唑啉、吡唑、三唑、四唑、噻二唑、噁二唑、吡啶、吡啶-N-氧化物、嘧啶和苯并咪唑，R7是氫、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，R8是氫、1-4C-烷基、羥基、1-4C-烷氧基、鹵素、硝基、羧基、1-4C-烷氧羰基、胍基、由R10取代的1-4C-烷基或-N(R11)R12，R9是氫、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、氟代或三氟甲基，R10是羥基、1-4C-烷氧基、羧基、1-4C-烷氧羰基或-N(R11)R12，其中R11是氫、1-4C-烷基或-CO-R13，和R12是氫或1-4C-烷基，或者其中R11和R12與和它們連接的氮原子一起形成哌啶基或嗎啉基，R13是氫、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，m是2至7的數(shù)字，n是0或1，p是0或1，和q是0或1。
2.按權(quán)利要求1的通式I化合物及其鹽，其中R1是氫、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，R2是氫、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、鹵素、三氟甲基、全部或大部分由氟取代的1-4C-烷氧基、氯代二氟甲氧基、2-氯代-1，1，2-三氟乙氧基或與R3一起根據(jù)需要全部或部分由氟取代的1-2C-亞烷二氧基或氯代三氟亞乙二氧基，R3是氫、全部或大部分由氟取代的1-4C-烷氧基、氯代二氟甲氧基、2-氯代-1，1，2-三氟乙氧基或與R2一起根據(jù)需要全部或部分由氟取代的1-2C-亞烷二氧基或氯代三氟亞乙二氧基，R4是氫或1-4C-烷基，R5是氫、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，R6是由R8和R9取代的單環(huán)或雙環(huán)，選自苯、呋喃、噻吩、吡咯、噁唑、異噁唑、噻唑、噻唑啉、異噻唑、咪唑、咪唑啉、吡唑、三唑、四唑、噻二唑、噁二唑、吡啶、吡啶-N-氧化物、嘧啶和苯并咪唑，R7是氫、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，R8是氫、1-4C-烷基、羥基、1-4C-烷氧基、鹵素、胍基、由R10取代的1-4C-烷基或-N(R11)R12，R9是氫、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、氟或三氟甲基，R10是羥基、1-4C-烷氧基、羧基或-N(R11)R12，其中R11是氫、1-4C-烷基或-CO-R13，和R12是氫或1-4C-烷基，或者其中R11和R12與和它們連接的氮原子一起形成哌啶基或嗎啉基，R13是氫、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，m是2至7的數(shù)字，n是0或1，p是0或1，和q是0或1。
3.按照權(quán)利要求1的通式I化合物及其鹽，其中R8是硝基、羧基或1-4C-烷氧基羰基，和/或其中R10是1-4C-烷氧基羰基。
4.按權(quán)利要求1的通式I化合物及其鹽，其中R1是氫，R2是氫、鹵素、甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲基，R3是氫，R4是氫，R5是氫、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，R6是由R8和R9取代的單環(huán)，選自苯、異噁唑、噻唑、咪唑、三唑、四唑、噻二唑、吡啶、吡啶-N-氧化物和嘧啶，R7是氫或1-4C-烷基，R8是氫、1-4C-烷基、由R10取代的1-4C-烷基或氨基，R9是氫或1-4C-烷基，R10是羥基、羧基或-N(R11)R12，其中R11是氫、1-4C-烷基或-CO-R13，和R12是氫或1-4C-烷基，或其中R11和R12與和它們連接的氮原子一起形成哌啶基，R13是氫、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，m是2至4的數(shù)字，n是0或1，p是0，和q是0。
5.按權(quán)利要求1的通式I化合物及其鹽，其中R1是氫，R2是氫、鹵素或甲氧基，R3是氫，R4是氫，R5是氫、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，P6是由R8和R9取代的單環(huán)，選自苯、異噁唑、噻唑、咪唑、三唑、四唑、噻二唑、吡啶、吡啶-N-氧化物、嘧啶和苯并咪唑，R7是氫或1-4C-烷基，R8是氫、1-4C-烷基、羥基、硝基、胍基、羧基、1-4C-烷氧基羰基、由R10取代的1-4C-烷基或氨基，R9是氫或1-4C-烷基，R10是羥基、羧基、1-4C-烷氧基羰基或-N(R11)R12，其中R11是氫、1-4C-烷基或-CO-R13，和R12是氫或1-4C-烷基，或其中R11和R12與和它們連接的氮原子一起形成哌啶基，R13是氫、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，m是2至4的數(shù)字，n是0或1，p是0，和q是0。
6.按權(quán)利要求1的通式I化合物及其鹽，其中R1是氫，R2是氫或甲氧基，R3是氫，R4是氫，R5是1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，R6是由R8和R9取代的單環(huán)，選自苯、噻唑、三唑、四唑、噻二唑和吡啶，R7是氫，R8是氫、1-4C-烷基或由R10取代的甲基或乙基，R9是氫或1-4C-烷基，R10是羥基、羧基或-N(R11)R12，其中R11是1-4C-烷基，和R12是1-4C-烷基，或其中R11和R12與和它們相連的氮原子一起形成哌啶基，m是2或3，n是0，p是0，和q是0。
7.按權(quán)利要求1的通式I化合物及其鹽，其中R1是氫，R2是氫、氟或甲氧基，R3是氫，R4是氫，R5是1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，R6是由R8和R9取代的單環(huán)，選自苯、噻唑、咪唑、三唑、四唑、噻二唑、吡啶、嘧啶和苯并咪唑，R7是氫，R8是氫、1-4C-烷基、羥基、硝基、胍基、羧基、1-4C-烷氧基羰基或由R10取代的甲基或乙基，R9是氫或1-4C-烷基，R10是羥基、羧基或-N(R11)R12，其中R11是1-4C-烷基，和R12是1-4C-烷基，或其中R11和R12與和它們相連的氮原子一起形成哌啶基，m是2至4的數(shù)字，n是0，p是0，和q是0。
8.按權(quán)利要求1的通式I化合物及其鹽，其中R1是氫，R2是氫，R3是氫，R4是氫，R5是1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，R6是由R8和R9取代的單環(huán)，選自苯、噻唑、三唑、四唑、噻二唑和吡啶，R7是氫，R8是氫、甲基或由R10取代的甲基或乙基，R9是氫，R10是羥基、羧基或-N(R11)R12，其中R11是甲基，和R12是甲基，或其中R11和R12與和它們相連的氮原子一起形成哌啶基，m是2或3，n是0，p是0，和q是0。
9.按權(quán)利要求1的通式I化合物及其鹽，其中R1是氫，R2是氫或氟，R3是氫，R4是氫，R5是1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，R6是由R8和R9取代的單環(huán)，選自苯、噻唑、咪唑、三唑、四唑、噻二唑、吡啶、嘧啶和苯并咪唑，R7是氫，R8是氫、甲基、硝基、1-4C-烷氧基羰基或由R10取代的甲基或乙基，R9是氫，R10是羥基、羧基或-N(R11)R12，其中R11是甲基，和R12是甲基，或其中R11和R12與和它們相連的氮原子一起形成哌啶基，m是2至4的數(shù)字，n是0，p是0，和q是0。
10.按權(quán)利要求1的通式I化合物及其鹽，其中R1是氫，R2是氫，R3是氫，R4是氫，R5是1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，R6是由R8和R9取代的單環(huán)，選自苯、噻唑、咪唑、三唑、四唑、噻二唑、吡啶和嘧啶，R7是氫，R8是氫、甲基或由R10取代的甲基或乙基，R9是氫，R10是羧基或-N(R11)R12，其中R11是甲基，和R12是甲基，m是2至4的數(shù)字，n是0，p是0，和q是0。
11.權(quán)利要求1的通式I化合物及其鹽的制備方法，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、m、n、p和q的含義如權(quán)利要求1所述，其特征是，a)使通式II的巰基苯并咪唑與甲基吡啶衍生物III進(jìn)行反應(yīng)， 式(II)中R1、R2、R3和R4具有權(quán)利要求1所述意義； 式(III)中，R5、R6、R7、m、p和q具有權(quán)利要求1所述意義，和X代表適宜的被取代基團(tuán)；或b)使通式IV化合物與硫醇類R6-SH反應(yīng)， 其中R1、R2、R3、R4、R5、R7和m的含義如權(quán)利要求1所述，n和p為0，y代表適宜的被取代基團(tuán)；和(如果n＝1及p＝1和/或q＝1的通式I化合物為所希望的最終產(chǎn)物時(shí))，隨后對按a)或b)得到的其中n＝0和/或p＝0和/或q＝0的化合物進(jìn)行氧化，和/或隨后將得到的化合物根據(jù)需要轉(zhuǎn)變成鹽和/或隨后將得到的鹽根據(jù)需要轉(zhuǎn)變成游離化合物。
12.含有一種或多種權(quán)利要求1的通式I化合物和/或其可藥用鹽的藥品。
13.用于防治螺桿菌-細(xì)菌(Helicobacter-Bakterien)的權(quán)利要求1的通式I化合物和/或其可藥用鹽。
14.權(quán)利要求1的通式I化合物及其可藥用鹽用于制備防治螺桿菌-細(xì)菌的藥品之應(yīng)用。
全文摘要
通式(I)化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、m、n、p和q具有說明書中所述的含義，適合于防治螺桿菌-細(xì)菌(Helicobacter-Bakterien)。
文檔編號A61P31/04GK1128996SQ94193048
公開日1996年8月14日 申請日期1994年6月28日 優(yōu)先權(quán)日1993年6月29日
發(fā)明者B·科爾, G·格龍德勒, J·森-比芬格, W·奧弗庫希 申請人:比克·古爾頓·勞姆貝爾格化學(xué)公司