專利名稱：新喹諾酮羥酸衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種喹諾酮羧酸衍生物，其酯類，其具有藥物應(yīng)用價(jià)值的鹽類，其水合物和這些化合物的合成。具體地說(shuō)是提供一種可用分子式(I)表示的新一類喹諾酮羥酸衍生物，這些衍生物具有廣泛的應(yīng)用范圍，極好的藥物性質(zhì)和低毒性。
通常，目前開(kāi)發(fā)出來(lái)的大部分喹諾酮類抗生素在N-1位或聯(lián)接有小的烷基和環(huán)烷基[如諾氟沙星(氟哌酸)USP4,146,719，環(huán)丙氟哌酸USP4,620,0071，或聯(lián)接有芳香性基團(tuán)[替馬沙基，J.Med.chem.34，168(1991)；托磺沙星USP4,704,459]。然而，在N-1位置聯(lián)接有芳香性雜環(huán)基團(tuán)這一類令人關(guān)注的喹諾酮類抗生素還沒(méi)有被開(kāi)發(fā)出來(lái)。大冢(Oesuka)、藤山(Toyeuma)和其他研究人員報(bào)道了有關(guān)將芳香性雜環(huán)基團(tuán)如呋喃基、噻嗯基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基鍵合到N-1位的研究，但是可以應(yīng)用到體內(nèi)的化合物還沒(méi)有被開(kāi)發(fā)出來(lái)(JPK61-251667-A，62-174053-A，02-85255-A)。特別值得指出的是，目前開(kāi)發(fā)出的這類化合物在試管內(nèi)表現(xiàn)出好的活性，但這類在試管中良好的活性并不能引入體內(nèi)。這是因?yàn)槿狈?duì)他們藥物代謝動(dòng)力學(xué)的研究。藥物代謝動(dòng)力學(xué)性質(zhì)包括半衰期(t1/2)，最大血藥濃度(Cinax)，生物利用度(B)，藥時(shí)曲線下面積(AUC)等。對(duì)于一個(gè)化合物來(lái)說(shuō)，若要將在試管內(nèi)的良好的活性保持在體內(nèi)的活，這些性質(zhì)是很重要的。
本發(fā)明的目的是提供一種新型的喹諾酮羧酸，它們的酯、有藥物價(jià)值的鹽及其水合物，同時(shí)提供這些化合物的合成過(guò)程。在這些化合物中某些種類具有廣泛的應(yīng)用范圍，極好的藥物性質(zhì)和低毒性。對(duì)于將這些藥物服用及藥物在體內(nèi)發(fā)生作用來(lái)說(shuō)這些性質(zhì)是非常重要的因素。
本發(fā)明是通過(guò)在N-1位鍵合上雜原子基團(tuán)氟代吡啶基，具體地說(shuō)是在喹諾酮和萘啶母核上鍵合5-氟-2吡啶基及3-氟-4吡啶基，合成出具有極好藥物性質(zhì)的喹諾酮羧衍生物。這種化合物在體內(nèi)有良好的抗生能力和長(zhǎng)的半衰期，可以每日只服一次，即可保持藥物作用。它比通用的抗生素有更好的藥物性質(zhì)。如本發(fā)明的喹諾酮衍生物較已有的環(huán)丙氟哌酸具有更長(zhǎng)的半衰期(t1/2)，更高的最大血藥濃度(Cmax)和生物有效性(BA)及更大的藥時(shí)曲線下面積(AUC)。另外，本發(fā)明的化合物甚至較已知具有極好的藥物代謝動(dòng)力學(xué)的氧氟沙星相比有更長(zhǎng)的半衰期(t1/2)，更大的藥時(shí)曲線下面積(AUC)。
也就是說(shuō)可以預(yù)測(cè)本發(fā)明的喹諾酮羧酸衍生物在體內(nèi)活性必會(huì)有很大的提高。
本發(fā)明的新喹諾酮羧酸衍生物，可以用下分子式(I)表示 式中，X為碳?xì)浠鶊F(tuán)、碳氟基團(tuán)或氮原子，Y為氫原子或甲基，R1為氫原子或C1～C5的烷基，R2為 ，式中A和B為碳氟基團(tuán)或氮原子，R3為 即A為CF，B為N，或者A為N，B為CF，式中R4為氨基，能使化合物產(chǎn)生外消旋或(S)-旋光對(duì)映體，或?yàn)?，式中R5，R6，R7分別為氫原子或C1～C3的烷基。
分子式(I)所示化合物可用下述方法制備。同時(shí)由分子式(I)所示的這類化合物中的每一種可以由沒(méi)有什么實(shí)質(zhì)區(qū)別的方法制得，不論如分子式(II)的化合物中X、Y、Z是那一種，只是反應(yīng)溫度有所變化。式中的X、Y、Z、R1、R2和R3所表達(dá)的定義也同前述相同。 上面反應(yīng)在溶劑中進(jìn)行，可作為溶劑物質(zhì)的有醇類如甲醇，乙醇；醚類如四氫呋喃，二氧六環(huán)、1，2-二甲氧基乙烷，甘二醇的醚(diglyme)；芳香烴類如苯，甲苯，二甲苯；也可以是惰性溶劑如乙腈，N，N-二甲基甲酰胺，二甲基亞砜，吡啶等。該反應(yīng)在0～150℃的反應(yīng)溫度下進(jìn)行5分鐘到48小時(shí)。另外，上述反應(yīng)通常是在酸受體存在下進(jìn)行的，酸受體與分子式(II)化合物的理想的當(dāng)量比是1～3。此外，如分子式(VI)的化合物過(guò)量，其過(guò)量部分可作為酸受體?？勺鳛樗崾荏w的物質(zhì)還有叔胺如三乙基胺、吡啶或1、8-重氮雙環(huán)[5、4、0]十一-7-烯；堿金屬碳酸鹽如碳酸氫鈉，碳酸鈉，碳酸鉀。
為制備R1為氫原子的分子式(I)的化合物，可以利用R1為氫原子的化合物(II)與化合物(VI)HR3(其中R3如上述定義)反應(yīng)制得。也可以首先將R1的烷基的化合物(II)與化合物(VI)HR3(其中R3如上述定義)反應(yīng)，然后在酸性或堿性條件下進(jìn)行水解制得。在后者的情況中，酸性條件水解可以利用鹽酸、硫酸、而堿性條件水解可以利氫氧化鈉和氫氧化鉀，水解時(shí)的溶劑是水或含水的甲醇或乙醇溶液?；衔?II)可以通過(guò)下述方法制得(II＝II′＋I(xiàn)I″)。 式中，X、Y、Z、R1和R2如前定義。
利用常規(guī)方法[Ger.Offen.DE3,142,85 ；Ger.Offen.DE3,318,145；J.Med.Chem.，29，2363(1986)]可制備化合物(III)，也可以利用常規(guī)方法[Rocz.chem，38，777-783(1964)；Synthesis，12，905-90891989)]合成化合物(IV)?；衔?III)與化合物(IV)，在醇類溶液劑如甲醇，乙醇或囟化烴類溶劑如二氯甲烷，氯仿中，在-10℃～30℃溫度范圍內(nèi)，二者反應(yīng)合成出化合物(V)。所得產(chǎn)物在含有碳酸鉀和18-冠醚-6的乙腈中，或者在含有氫氧化鈉的N，N-二甲基甲酰胺中可以進(jìn)行閉環(huán)反應(yīng)。該反應(yīng)的理想的溫度是由0℃到回流溫度?；衔?II’)在酸性或堿性條件下，可以發(fā)生水解合成出化合物(II″)，二者統(tǒng)稱為化合物(II)。在水解反應(yīng)中，酸可以用鹽酸，硫酸，而堿可以用氫氧化鈉或氫氧化鉀，溶劑選用水或含水的甲醇或乙醇。
下面是本發(fā)明中的各種典型的新喹諾酮羥衍生物。
1.1-(3-氟-4-吡啶基)-6-氟-7-(1-哌嗪基)-1、4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸。
2.1-(3-氟-4-吡啶基)-6-氟-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-1、4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸。
3.1-(3-氟-4-吡啶基)-6-氟-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-1、4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸。
4.1-(3-氟-4-吡啶基)-6-氟-7-(3，5-二甲基-1-哌嗪基)-1、4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸。
5.1-(3-氟-4-吡啶基)-6-氟-7-(3-氨基-1-四氫吡咯基)-1、4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸。
6.1-(3-氟-4-吡啶基)-6-氟-7-[(3S)-3-氨基-1-四氫吡咯基]-1、4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸。
7.1-(3-氟-4-吡啶基)-6-氟-7-(1-哌嗪基)-1、4-二氫-4-氧-1、8-萘啶-3-羧酸。
8.1-(3-氟-4-吡啶基)-6-氟-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-1、4-二氫-4-氧-1、8-萘啶-3-羧酸。
9.1-(3-氟-4-吡啶基)-6-氟-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-1、4-二氫-4-氧-1、8-萘啶-3-羧酸。
10.1-(3-氟-4-吡啶基)-6-氟-7-(3，5-二甲基-1-哌嗪基)-1、4-二氫-4-氧-1、8-萘啶-3-羧酸。
11.1-(3-氟-4-吡啶基)-6-氟-7-[(3S)-3-氨基-1-四氫吡咯基]-1、4-二氫-4-氧-1、8-萘啶-3-羧酸。
12.1-(5-氟-2-吡啶基)-6-氟-7-(1-哌嗪基)-1、4-二氫-4-氧-1、8-萘啶-3-羧酸。
13.1-(5-氟-2-吡啶基)-6-氟-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-1、4-二氫-4-氧-1、8-萘啶-3-羧酸。
14.1-(5-氟-2-吡啶基)-6-氟-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-1、4-二氫-4-氧-1、8-萘啶-3-羧酸。
15.1-(5-氟-2-吡啶基)-6-氟-7-(3，5-二甲基-1-哌嗪基)-1、4-二氫-4-氧-1、8-萘啶-3-羧酸。
16.1-(5-氟-2-吡啶基)-6-氟-7-(3-氨基-1-四氫吡咯基)-1、4-二氫-4-氧-1、8-萘啶-3-羧酸。
17.1-(5-氟-2-吡啶基)-6-氟-7-(1-哌嗪基)-1、4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸。
18.1-(5-氟-2-吡啶基)-6-氟-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-1、4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸。
19.1-(5-氟-2-吡啶基)-6-氟-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-1、4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸。
20.1-(5-氟-2-吡啶基)-6-氟-7-(3，5-二甲基-1-哌嗪基)-1、4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸。
21.1-(5-氟-2-吡啶基)-6-氟-7-(3-氨基-1-四氫吡咯基)-1、4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸。
22.1-(5-氟-2-吡啶基)-6-氟-7-[(3S)-3-氨基-1-四氫吡咯基]-1、4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸。
23.1-(5-氟-2-吡啶基)-6、8-二氟-7-(1-哌嗪基)-1、4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸。
24.1-(5-氟-2-吡啶基)-6、8-二氟-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-1、4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸。
25.1-(5-氟-2-吡啶基)-6、8-二氟-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-1、4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸。
26.1-(5-氟-2-吡啶基)-6、8-二氟-7-(3，5-二甲基-1-哌嗪基)-1、4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸。
27.1-(5-氟-2-吡啶基)-6、8-二氟-7-(3-氨基-1-四氫吡咯基)-1、4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸。
28.5-甲基-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-1-(5-氟-2-吡啶基)-6-氟-1、4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸。
29.5-甲基-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-1-(5-氟-2-吡啶基)-6-氟-1、4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸。
同時(shí)，本發(fā)明中的新型的喹諾酮羧酸衍生物是以如下三種形式應(yīng)用的，1.化合物本身；2.化合物與酸加成所生的鹽；3.化合物中羧酸基團(tuán)生成的羧酸鹽?？梢杂糜谏甥}的酸包括無(wú)機(jī)酸，例如鹽酸，磷酸和有機(jī)鹽，例如乙酸，草酸，琥珀酸，甲苯磺酸，馬來(lái)酸，丙酰胺酸，葡萄糖酸。
上面談到的具有藥物價(jià)值的堿性鹽是由化合物(I)與堿金屬如鈉，鉀及堿土金屬鎂，鈣反應(yīng)生成。本發(fā)明中的化合物，其酸加成的鹽及其羧酸鹽均可以以水合物形式存在。
制備13-(3-氟-4-吡啶基)氨基-2-(2、4、5-三氟苯基)-丙烯酸乙酯的制備2.5g 2，4，5一三氟苯基乙酸乙酯，2.55ml三乙基-0-甲酸酯，12ml乙酐一起混合，回流3～5小時(shí)，冷卻到室溫，減壓蒸餾，將產(chǎn)物溶解于50ml無(wú)水二氯甲烷中，向其內(nèi)加入1.26g 4-氨基-3-氟吡啶，在室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后減壓濃縮，產(chǎn)物不需提純即可用于下一步反應(yīng)。
制備23-(3-氟-4-吡啶基)氨基-2-(2，6-二氯-5-氟代菸?；?丙烯酸乙酯的制備制備2與制備1采用實(shí)質(zhì)上是一樣的方法合成出本化合物。
制備33-(5-氟-2-吡啶基)氨基-2-(2，6-二氯-5-氟代菸酰基)丙烯酸乙酯的制備。
制備3與制備1采用實(shí)質(zhì)上是一樣的方法合成出本化合物。
制備43-(5-氟-2-吡啶基)氨基-2-(2，3，4，5-四氟代苯基)丙烯酸乙酯的制備制備4與制備1采用實(shí)質(zhì)上是一樣的方法合成出本化合物。
制備53-(5-氟-2-吡啶基)氨基-2-(2，4，5-三氟苯基)丙烯酸乙酯的制備制備5與制備1采用實(shí)質(zhì)上是一樣的方法合成出本化合物。
制備6
3-(5-氟-2-吡啶基)氨基-2-(3-甲基-2，4，5-三氟苯基)丙烯酸乙酯的制備制備6與制備1采用實(shí)質(zhì)上是一樣的方法合成出本化合物。
制備71-(3-氟-4-吡啶基)-6，7-二氟-1、4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯的制備2.0g 3-(3-氟-4-吡啶基)氨基-2-(2，4，5-三氟苯基)-丙烯酸乙酯，1.5g碳酸鉀和0.43g 18-冠醚-6與40ml無(wú)水乙腈一起混合?；旌衔锘亓?小時(shí)，冷卻，加入100ml水并且攪拌30分鐘，過(guò)濾，干燥，得到1.3g產(chǎn)物。
熔點(diǎn)212℃，核磁共振-氫譜1H-NMR(CDCI3，ppm)1.26(t，3H，J＝7.20Hz)，4.40(q，2H，J＝7.20Hz)，6.50-6.80(m，1H)，7.40-7.60(m，1H)，8.22-8.42(m，2H)，8.68-8.96(m，2H)。
制備81-(3-氟-4-吡啶基)-6-氟-7-氯-1、4-二氫-4-氧-1、8-萘啶-3-羧酸乙酯的制備制備方法與制備7采用實(shí)質(zhì)上是一樣的方法合成本化合物。
熔點(diǎn)226℃，核磁共振-氫譜1H-NMR(CDCI3，ppm)1.42(t，3H，J＝7.20Hz)，4.42(q，2H，J＝7.20Hz)，7.46-7.50(m，1H)，8.48-8.54(m，2H)，8.70-8.82(m，2H)。
制備91-(5-氟-2-吡啶基)-6-氟-7-氯-1、4-二氫-4-氧-1、8-萘啶-3-羧酸乙酯的制備制備工藝與制備7采用實(shí)質(zhì)上是一樣的方法合成本化合物。
熔點(diǎn)230℃，核磁共振-氫譜1H-NMR(CDCI3，ppm)1.36(t，3H，J＝7.20Hz)，4.38(q，2H，J＝7.20Hz)，7.60-7.80(m，2H)，8.36-8.54(m，2H)，8.94(s，1H)。
制備101-(5-氟-2吡啶基)-6、7-二氟-1、4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯的制備制備方法與制備7采用實(shí)質(zhì)上是一樣的方法合成本化合物。
熔點(diǎn)210～213℃，核磁共振-氫譜1H-NMR(CDCI3，ppm)1.50(t，3H，J＝8.00Hz)，4.70(q，2H，J＝8.00Hz)，7.42(dd，1H，J＝3.04Hz，J＝10.04Hz)，7.92-8.19(m，2H)，8.50-8.79(m，2H)，9.45(s，1H)。
制備111-(5-氟-2-吡啶基)-6、7、8-三氟-1、4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯的制備制備方法與制備7采用實(shí)質(zhì)上是一樣的方法合成本化合物。
熔點(diǎn)203～205℃，核磁共振-氫譜1H-NMR(CDCI3，ppm)1.32(t，3H，J＝7.20Hz)，4.32(q，2H，J＝7.20Hz)，7.32-7.72(m，2H)，8.00-8.22(m，1H)，8.30-8.50(m，2H)。
制備121-(3-氟-4-吡啶基)-6、7-二氟-1、4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯的制備向5g 1-(3-氟-4-吡啶基)-6、7-二氟-1、4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯中加入20ml水，30ml乙醇和15ml濃鹽酸，回流8小時(shí)，冷卻至室溫后，靜置2小時(shí)，過(guò)濾，干燥，得到4.2g產(chǎn)物。
熔點(diǎn)271～273℃，核磁共振-氫譜1H-NMR(CDCI3，ppm)
7.28-7.58(m，1H)，8.26-8.88(m，2H)，9.22-9.62(m，3H)。
制備131-(3-氟-4-吡啶基)-6-氟-7-氯-1、4-二氫-4-氧-1、8-萘啶-3-羧酸乙酯的制備制備方法與制備12采用實(shí)質(zhì)上是一樣的方法合成本化合物。
熔點(diǎn)228-230℃，核磁共振-氫譜1H-NMR(CDCI3，ppm)8.50-8.74(m，2H)，9.16-9.42(m，3H)。
制備141-(5-氟-2-吡啶基)-6、7-二氟-1、4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯的制備制備方法與制備12采用實(shí)質(zhì)上是一樣的方法合成本化合物熔點(diǎn)275～280℃，核磁共振-氫譜1H-NMR(CDCI3，ppm)7.40(dd，1H，J＝3.02Hz，J＝10.6Hz)，7.92-8.18(m，2H)，8.39-8.78(m，2H)，9.50(s，1H)。
制備151-(5-氟-2-吡啶基)-6-氟-7-氯-1、4-二氫-4-氧-1、8-萘啶-3-羧酸乙酯的制備制備方法與制備12采用實(shí)質(zhì)上是一樣的方法合成本化合物。
熔點(diǎn)234～238℃，核磁共振-氫譜1H-NMR(CDCI3，ppm)8.58-8.84(m，2H)，9.18-9.42(m，3H)。
制備161-(5-氟-2-吡啶基)-6-氟-7-(1-哌嗪基)-1、4-二氫-4-氧-1、8-萘啶-3-羧酸2酯的制備將0.5g 1-(5-氟-2-吡啶基)-6-氟-7-氯-1、4二氫-4-氧-1、8-萘啶-3-羧酸乙酯，0.35g哌嗪加45ml吡啶中?；旌衔镌?0℃下攪拌1小時(shí)，然后減壓濃縮，用色譜柱(丙酮/正一己烷＝5/2)分離，得到0.47g的產(chǎn)物。其產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)在進(jìn)行下一步反應(yīng)后確認(rèn)(下一步反應(yīng)見(jiàn)實(shí)例12)。
制備171-(5-氟-2-吡啶基)-6-氟-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-1、4-二氫-4-氧-1、8萘啶-3-羧酸乙酯的制備制備方法與制備16采用實(shí)質(zhì)上是一樣的方法合成本化合物。
產(chǎn)率85.0％。
制備181-(5-氟-2-吡啶基)-6-氟-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-1、4-二氫-4-氧-1、8-萘啶-3-羧酸乙酯的制備制備方法與制備16采用實(shí)質(zhì)上是一樣的方法合成本化合物。
產(chǎn)率91.5％。
制備191-(5-氟-2-吡啶基)-6-氟-7-(3，5-二甲基-1-哌嗪基)-1、4-二氫-4-氧-1、8-萘啶-3-羧酸乙酯的制備制備方法與制備16采用實(shí)質(zhì)上是一樣的方法合成本化合物。
產(chǎn)率84.1％，熔點(diǎn)165℃，核磁共振-氫譜1H-NMR(CDCI3，ppm)0.94(s，3H)，1.00(s，3H)，1.35(t，3H，J＝6.40Hz)，2.24-3.06(m，4H)，4.00-4.42(m，4H)，7.44-8.24(m，3H)，8.38-8.52(m，1H)，8.76(s，1H)。
制備201-(5-氟-2-吡啶基)-6-氟-7-(3-乙酰胺基-1-四氫吡啶基)-1、4-二氫-4-氧-1、8-萘啶-3-羧酸乙酯的制備制備工藝與制備16采用實(shí)質(zhì)上是一樣的方法合成本化合物。
產(chǎn)率90.3％，熔點(diǎn)200～202℃，核磁共振-氫譜1H-NMR(CDCI3，ppm)1.30(t，3H，j＝6.40Hz)，1.90-2.16(m，5H)，3.40-3.94(m，4H)，4.28(q，2H，J＝6.40Hz)，4.76(m，1H)，7.44-8.06(m，3H)，8.32-8.46(m，1H)，8.68(s，1H)。
制備211-(5-氟-2-吡啶基)-6、8-二氟-7-(1-哌嗪基)-1、4-二氫-4-氧-1、8-萘啶-3-羧酸乙酯的制備制備工藝與制備16采用實(shí)質(zhì)上是一樣的方法合成本化合物。
產(chǎn)率90.3％。
制備221-(5-氟-2-吡啶基)-6、8-二氟-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-1、4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯的制備制備工藝與制備16采用實(shí)質(zhì)上是一樣的方法合成本化合物。
產(chǎn)率91.3％。
制備231-(5-氟-2-吡啶基)-6、8-二氟-7-(5-甲基-1-哌嗪基)-1、4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯的制備制備工藝與制備16采用實(shí)質(zhì)上是一樣的方法合成本化合物。
產(chǎn)率87.5％。
制備241-(5-氟-2-吡啶基)-6、8-二氟-7-(3，5-二甲基-1-哌嗪基)-1、4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯的制備制備工藝與制備16采用實(shí)質(zhì)上是一樣的方法合成本化合物。
產(chǎn)率89.3％。
制備251-(5-氟-2-吡啶基)-6、8-二氟-7-(3-乙酰胺基-1-四氫吡咯基)-1、4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯的制備制備工藝與制備16采用實(shí)質(zhì)上是一樣的方法合成本化合物。
產(chǎn)率90.3％。
制備261-(5-氟-2-吡啶基)-6-氟-7-(1-哌嗪基)-1、4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸2酯的制備制備工藝與制備16采用實(shí)質(zhì)上是一樣的方法合成本化合物。
產(chǎn)率84.5％。
制備271-(5-氟-2-吡啶基)-6-氟-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-1、4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯的制備制備工藝與制備16采用實(shí)質(zhì)上是一樣的方法合成本化合物。
產(chǎn)率88.7％。
制備281-(5-氟-2-吡啶基)-6-氟-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-1、4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯的制備制備工藝與制備16采用實(shí)質(zhì)上是一樣的方法合成本化合物。
產(chǎn)率83.7％。
制備291-(5-氟-2-吡啶基)-6-氟-7-(3，5-二甲基-1-哌嗪基)-1、4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯的制備制備工藝與制備16采用實(shí)質(zhì)上是一樣的方法合成本化合物。
產(chǎn)率88.7％。
制備301-(5-氟-2-吡啶基)-6-氟-7-(3-乙酰胺基-1-四氫吡喀基)-1、4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯的制備制備工藝與制備16采用實(shí)質(zhì)上是一樣的方法合成本化合物。
產(chǎn)率92.7％。
制備311-(3-氟-4-吡啶基)-6-氟-7-(3-乙酰胺基-1-四氫吡咯基)-1、4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯的制備0.22g 1-(3-氟-4-吡啶基)-6、7-二氟-1、4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸和0.11g 3-乙酰胺基四氫吡咯，被加到12ml吡啶與0.13ml 1、8-重氮雙環(huán)[5，4，0]十一-7-烯中，混合物在室溫?cái)嚢?4小時(shí)，減壓濃縮，完全去掉溶劑，殘留物中加入20ml丙酮，在室溫?cái)嚢?小時(shí)后過(guò)濾，干燥，得到用于下一步反應(yīng)的產(chǎn)物(下一步反應(yīng)見(jiàn)實(shí)例5)。
制備325-甲基-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-1-(5-氟-2-吡啶基)-6-氟-1、4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯的制備制備工藝與制備16采用實(shí)質(zhì)是一樣的方法合成本化合物。
產(chǎn)率82.5％。
制備335-甲基-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-1-(5-氟-2-吡啶基)-6-氟-1、4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯的制備制備工藝與制備16采用實(shí)質(zhì)是一樣的方法合成本化合物。
產(chǎn)率85.0％。
實(shí)例1制備1-(3-氟-4-吡啶基)-6-氟-7-(1-哌嗪基)-1、4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸鹽酸鹽0.68g 1-(3-氟-4-吡啶基)-6、7-二氟-1、4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸和0.22mg哌嗪一起加到30ml吡啶中，混合物中被加進(jìn)0.39ml 1.8-重氮雙環(huán)[5，4，0]十一-7-烯，在室溫?cái)嚢?4小時(shí)，減壓濃縮，將色譜柱(氯仿/甲醇/氨水＝15/12/1)分離出的液體減壓濃縮后，向殘留物中加入15ml乙醇，10ml水和5ml濃鹽酸，混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)，過(guò)濾，干燥，用甲醇或2醇與水的混合溶劑重結(jié)晶，得到產(chǎn)物0.47g。
熔點(diǎn)284～286℃(dec.)，核磁共振-氫譜1H-NMR(CDCI3，ppm)3.26-4.24(m，8H)，6.84(d，1H，J＝4.82Hz)，8.38(d，1H，J＝12.82Hz)，8.70-9.02(m，1H)，9.20-9.62(m，3H)。
實(shí)例2制備1-(3-氟-4-吡啶基)-氟-7(-4-甲基-1-哌萘基1、4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸鹽酸鹽制備工藝與實(shí)例1采用實(shí)質(zhì)上是一樣的方法制備本化合物。
熔點(diǎn)274～276℃(dec.)，核磁共振-氫譜1H-NMR(CDCI3，ppm)3.12(s，3H)，3.28-4.32(m，8H)，6.88(d，1H，J＝4.80Hz)，8.38(d，1H，J＝12.80Hz)，8.68-8.98(m，1H)，9.20-9.60(m，3H)。
實(shí)例3制備1-(3-氟-4-吡啶基)-6-氟-7-(3-甲基-1-哌嗪基)1-1、4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸鹽酸鹽制備工藝與實(shí)例1采用實(shí)質(zhì)上是一樣的方法制成本化合物。
熔點(diǎn)270～272℃(dec.)，核磁共振-氫譜1H-NMR(CDCI3，ppm)1.52(d，3H，J＝5.62Hz)，3.36-4.24(m，7H)，6.86(d，1H，J＝4.80Hz)，8.36(d，1H，J＝12.80Hz)，8.70-8.92(m，1H)，9.26-9.60(m，3H)。
實(shí)例4制備1-(3-氟-4-吡啶基)-6-氟-7-(3，5-二甲基-1-哌嗪基)-1、4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸鹽酸鹽制備工藝與實(shí)例1采用實(shí)質(zhì)上是一樣的方法制備本化合物。
熔點(diǎn)285～287℃(dec.)，核磁共振-氫譜1H-NMR(CDCI3，ppm)1.38-1.62(m，6H)，3.20-4.28(m，6H)，6.90(d，1H，J＝4.80Hz)，8.38(d，1H，J＝12.80Hz)，8.68-9.00(m，3H)，9.20-9.56(m，3H)。
實(shí)例5制備1-(3-氟-4-吡啶基)-6-氟-7-(3-氨基-1-四氫吡咯基-1、4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸鹽酸鹽0.59g 1-(3-氟-4-吡啶基)-6-氟-7-(3-乙酰胺基-1-四氫吡咯基)-1、4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸加到15ml乙醇，10ml水和5ml濃鹽酸中，混合物回流18小時(shí)，冷卻至室溫，減壓濃縮以完全除去溶劑。殘?jiān)靡掖寂c水的混合溶劑重結(jié)晶，得到0.22g產(chǎn)物。
熔點(diǎn)274～276℃(dec.)，核磁共振-氫譜1H-NMR(CDCI3，ppm)2.38-2.70(m，2H)，3.60-4.08(m，2H)，4.10-4.52(m，3H)，6.24(d，1H，J＝4.80Hz)，8.22(d，1H，J＝12.82Hz)，8.68-9.00(m，1H)，9.16-9.60(m，3H)。
實(shí)例6制備1-(3-氟-4-吡啶基)-6-氟-7-[(3 s)-3-氨基-1-四氫吡咯基]-1、4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸鹽酸鹽制備工藝與實(shí)例1采用實(shí)質(zhì)上是一樣的方法制備本化合物。
熔點(diǎn)225～227℃(dec.)，核磁共振-氫譜1H-NMR(CDCI3，ppm)2.38-2.72(m，2H)，3.60-3.98(m，2H)，4.18-4.60(m，3H)，6.26(d，1H，J＝4.80Hz)，8.28(d，1H，J＝12.80Hz)，8.58-8.84(m，1H)，9.12-9.52(m，3H)。
實(shí)例7制備1-(3-氟-4-吡啶基)-6-氟-7-(1-哌嗪基)-1、4-二氫-4-氧-1、8-萘啶-3-羧酸鹽酸鹽制備工藝與實(shí)例1采用實(shí)質(zhì)上是一樣的方法制備本化合物。
熔點(diǎn)273～275℃(dec.)，核磁共振-氫譜1H-NMR(CDCI3，ppm)3.42-4.60(m，8H)，8.32(d，1H，J＝12.02Hz)，8.60-8.86(m，1H)，9.10-9.58(m，3H)。
實(shí)例8制備1-(3-氟-4-吡啶基)-6-氟-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-1、4-二氫-4-氧-1、8-萘啶-3-羧酸鹽酸鹽制備工藝和實(shí)例1采用實(shí)質(zhì)上是一樣的方法制備本化合物。
熔點(diǎn)275℃，核磁共振-氫譜1H-NMR(CDCI3，ppm)3.10(s，3H)，3.14-4.10(m，6H)，4.26-4.92(m，2H)，8.30(d，1H，J＝12.00Hz)，8.60-8.88(m，1H)，9.20-9.50(m，3H)。
實(shí)例9制備1-(3-氟-4-吡啶基)-6-氟-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-1、4-二氫-4-氧-1、8-萘啶-3-羧酸鹽酸鹽制備工藝和實(shí)例1采用實(shí)質(zhì)上是一樣的方法制備本化合物。
熔點(diǎn)277～279℃，(dec.)核磁共振-氫譜1H-NMR(CDCI3，ppm)1.32-1.68(m，3H)，3.32-4.08(m，5H)，4.34-4.84(m，2H)，8.32(d，1H，J＝12.02Hz)，8.60-8.90(m，1H)，9.20-9.50(m，3H)。
實(shí)例10制備1-(3-氟-4-吡啶基)-6-氟-7-(3，5-甲基-1-哌嗪基)-1、4-二氫-4-氧-1.8-萘啶-3-羧酸鹽酸鹽制備工藝和實(shí)例1采用實(shí)質(zhì)上是一樣的方法制備本化合物。
熔點(diǎn)270℃(dec.)，核磁共振-氫譜1H-NMR(CDCI3，ppm)1.30-1.66(m，6H)，3.32-3.92(m，4H)，4.44-4.92(m，2H)，8.36(d，1H，J＝12.02Hz)，8.62-8.90(m，1H)，9.16-9.52(m，3H)。
實(shí)例11制備1-(3-氟-4-吡啶基)-6-氟-7-[(3S)-3-氨基-1-四氫吡咯基]-1、4-二氫-4-氧-1、8-萘啶-3-羧酸鹽酸鹽制備工藝和實(shí)例1采用實(shí)質(zhì)上是一樣的方法制備本化合物。
熔點(diǎn)269℃，核磁共振-氫譜1H-NMR(CDCI3，ppm)2.14-2.84(m，2H)，3.56-4.64(m，5H)，8.23(d，1H，J＝12.04Hz)，8.62-8.96(m，1H)，9.10-9.52(m，3H)。
實(shí)例12制備1-(5-氟-2-吡啶基)-6-氟-7-(1-哌嗪基)-1、4-二氫-4-氧-1、8-萘啶-3-羧酸鹽酸鹽
0.5g 1-(5-氟-2-吡啶基)-6-氟-7-(1-哌嗪基)-1、4-二氫-4-氧-1、8-萘啶-3-羧酸乙酯被加到10ml水和10ml濃鹽酸中，混合物回流24小時(shí)，冷卻室溫，減壓濃縮，向濃縮液中加入20ml乙醇，在室溫?cái)嚢?小時(shí)，過(guò)濾，干燥，產(chǎn)物用水和乙醇的混合溶劑重結(jié)晶后得到0.39g。
熔點(diǎn)＞300℃，核磁共振-氫譜1H-NMR(CDCI3，ppm)3.60-3.80(m，4H)，4.14-4.46(m，4H)，7.92-8.50(m，3H)，8.70(bs，1H)，9.40(s，1H)。
實(shí)例13制備1-(5-氟-2-吡啶基)-6-氟-7-4-甲基-(1-哌嗪基)-1、4-二氫-4-氧-1、8-萘啶-3-羧酸鹽酸鹽制備方法與實(shí)例12采用實(shí)質(zhì)上是一樣的方法制本化合物。
熔點(diǎn)275～277℃，核磁共振-氫譜1H-NMR(CDCI3，ppm)3.10(s，3H)，3.60-5.00(m，3H)，7.84-8.50(m，3H)，8.68(bs，1H)，9.38(s，1H)。
實(shí)例14制備1-(5-氟-2-吡啶基)-6-氟-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-1、4-二氫-4-氧-1、8-萘啶-3-羧酸鹽酸鹽制備方法與實(shí)例12采用實(shí)質(zhì)上是一樣的方法制本化合物。
熔點(diǎn)268℃(dec.)，核磁共振-氫譜1H-NMR(CDCI3，ppm)1.40-1.60(m，3H)，3.50-3.90(m，5H)，4.56-4.80(m，2H)，8.12-8.46(m，3H)，8.74(bs，1H)，9.40(s，1H)。
實(shí)例15制備1-(5-氟-2-吡啶基)-6-氟-7-(3，5-二甲基-1-哌嗪基)-1、4-二氫-4-氧-1、8-萘啶-3-羧酸鹽酸鹽制備方法與實(shí)例12采用實(shí)質(zhì)上是一樣的方法制本化合物。
熔點(diǎn)289℃(dec)，核磁共振-氫譜1H-NMR(CDCI3，ppm)1.30-1.64(m，6H)，3.28-4.00(m，4H)，4.52-4.92(m，2H)，7.96-8.48(m，3H)，8.78(bs，1H)，9.40(s，1H)。
實(shí)例16制備1-(5-氟-2-吡啶基)-6-氟-7-(3-氨基-1-四氫吡咯基)-1、4-二氫-4-氧-1、8-萘啶-3-羧酸鹽酸鹽0.5g 1-(5-氟-2-吡啶基)-6-氟-7-(3-乙酰胺基-1-四氫吡咯基)-1、4-二氫-4-氧-1、8-萘啶-3-羧酸乙酯，被加到10ml水和10ml濃鹽酸中，混合物回流24小時(shí)，冷卻至室溫，減壓濃縮，向濃縮內(nèi)加入20ml乙醇，令其充分溶解，之后再加入70ml乙醚沉淀，然后在室溫?cái)嚢?小時(shí)，過(guò)濾，干燥，產(chǎn)物用甲醇與水的混合溶劑重結(jié)晶后得到0.35g。
熔點(diǎn)208～210℃，核磁共振-氫譜1H-NMR(CDCI3，ppm)2.30-2.80(m，2H)，3.78-4.68(m，5H)，7.96-8.32(m，3H)，8.70(bs，1H)，9.32(s，1H)。
實(shí)例17制備1-(5-氟-2-吡啶基)-6-氟-7-(1-哌嗪基)-1、4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸鹽酸鹽制備方法與實(shí)例12采用實(shí)質(zhì)上是一樣的方法制本化合物。
熔點(diǎn)300℃(dec.)，核磁共振-氫譜1H-NMR(CDCI3，ppm)3.51-4.05(m，8H)，6.80(d.1H，J＝7.60Hz)，7.84-8.21(m，2H)，8.32(d，1H，J＝12.04Hz)，8.70(s，1H)，9.30(s，1H)。
實(shí)例18制備1-(5-氟-2-吡啶基)-6-氟-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-1、4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸鹽酸鹽制備方法與實(shí)例12采用實(shí)質(zhì)上是一樣的方法制本化合物。
熔點(diǎn)＞300℃(dec.)，核磁共振-氫譜1H-NMR(CDCI3，ppm)3.12(s，3H)，3.28-4.29(m，8H)，6.81(d，1H，J＝7.60Hz)，7.84-8.15(m，2H)，8.33(d，1H，J＝12.20Hz)，8.71(bs，1H)，9.29(s，1H)。
實(shí)例19制備1-(5-氟-2-吡啶基)-6-氟-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-1、4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸鹽酸鹽制備方法與實(shí)例12采用實(shí)質(zhì)上是一樣的方法制本化合物。
熔點(diǎn)295℃(dec.)，核磁共振-氫譜1H-NMR(CDCI3，ppm)1.51(d，3H，J＝4.40Hz)，3.23-4.11(m，7H)，6.80(d.1H，J＝6.20Hz)，7.96-8.16(m，2H)，8.30(d，1H，J＝14.00Hz)，8.69(s，1H)，9.30(s，1H)。
實(shí)例20制備1-(5-氟-2-吡啶基)-6-氟-7-(3，5-二甲基-1-哌嗪基)-1、4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸鹽酸鹽制備方法與實(shí)例12采用實(shí)質(zhì)上是一樣的方法制本化合物。
熔點(diǎn)297℃(dec.)，核磁共振-氫譜1H-NMR(CDCI3，ppm)1.30-1.65(m，6H)，3.10-4.57(m，6H)，6.89(d，1H，J＝6.20Hz)，7.93-8.20(m，2H)，8.70(d，3H，J＝12.82Hz)，8.48(s，1H)，9.32(s，1H)。
實(shí)例21
制備1-(5-氟-2-吡啶基)-6-氟-7-(3-氨基-1-哌嗪基)-1、4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸鹽酸鹽制備方法與實(shí)例12采用實(shí)質(zhì)上是一樣的方法制本化合物。
熔點(diǎn)275℃(dec.)，核磁共振-氫譜1H-NMR(CDCI3，ppm)2.40-2.73(m，2H)，3.60-4.56(m，5H)，6.33(d，1H，J＝6.20Hz)，7.98-8.37(m，3H)，8.75(s，1H)，9.24(s，1H)。
實(shí)例22制備1-(5-氟-2-吡啶基)-6-氟-7-[(3S)-3-氨基-10哌嗪基)-1、4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸鹽酸鹽制備方法與實(shí)例12采用實(shí)質(zhì)上是一樣的方法制本化合物。
熔點(diǎn)268～272℃(dec.)，核磁共振-氫譜1H-NMR(CDCI3，ppm)2.40-2.73(m，2H)，3.60-4.56(m，5H)，6.33(d，1H，J＝6.20Hz)，7.98-8.37(m，3H)，8.75(s，1H)，9.24(s，1H)。
實(shí)例23制備1-(5-氟-2-吡啶基)-6、8-二氟-7-(1-哌嗪基)-1、4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸鹽酸鹽制備方法與實(shí)例12采用實(shí)質(zhì)上是一樣的方法制本化合物。
熔點(diǎn)300℃(dec.)，核磁共振-氫譜1H-NMR(CDCI3，ppm)3.76-4.02(m，2H)，8.00-8.48(m，3H)，8.68(bs，1H)，9.32(s，1H)。
實(shí)例24制備1-(5-氟-2-吡啶基)-6、8-二氟-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-1、4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸鹽酸鹽制備方法與實(shí)例12采用實(shí)質(zhì)上是一樣的方法制本化合物。
熔點(diǎn)247℃(dec.)，核磁共振-氫譜1H-NMR(CDCI3，ppm)3.10(s，3H)，3.20-4.00(m，8H)，7.98-8.38(m，3H)，8.58(bs，1H)，9.30(8，1H)。
實(shí)例25制備1-(5-氟-2-吡啶基)-6、8-二氟-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-1、4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸鹽酸鹽制備方法與實(shí)例12采用實(shí)質(zhì)上是一樣的方法制本化合物。
熔點(diǎn)295℃(dec.)，核磁共振-氫譜1H-NMR(CDCI3，ppm)1.45-1.60(d，3H，J＝3.20Hz)，3.38-4.02(m，7H)，7.92-8.50(m，3H)，8.70(bs，1H)，9.30(s，1H)。
實(shí)例26制備1-(5-氟-2-吡啶基)-6、8-二氟-7-(3，5-二甲基-1-哌嗪基)-1、4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸鹽酸鹽制備方法與實(shí)例12采用實(shí)質(zhì)上是一樣的方法制本化合物。
熔點(diǎn)297℃(dec.)，核磁共振-氫譜1H-NMR(CDCI3，ppm)1.32-1.60(m，6H)，3.38-3.90(m，6H)，7.96-8.41(m，3H)，8.64(bs，1H)，9.32(s，1H)。
實(shí)例27制備1-(5-氟-2-吡啶基)-6、8-二氟-7-(3-氨基-1-四氫吡咯基)-1、4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸鹽酸鹽制備方法與實(shí)例12采用實(shí)質(zhì)上是一樣的方法制本化合物。
熔點(diǎn)275℃(dec.)，核磁共振-氫譜1H-NMR(CDCI3，ppm)2.40-2.60(m，2H)，3.98-4.24(m，5H)，8.08-8.38(m，3H)，8.64(s，1H)，9.24(s，1H)。
實(shí)例28
制備5-甲基-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-1-(5-氟-2-吡啶基)-6-氟-1、4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸鹽酸鹽制備方法與實(shí)例12采用實(shí)質(zhì)上是一樣的方法制本化合物。
熔點(diǎn)262℃(dec.)，核磁共整-氫譜1H-NMR(CDCI3，ppm)2.99(s，3H)，3.10(s.3H)，3.15-4.20(m，8H)，6.60(d，1H，J＝7.20Hz)，8.02(m，2H)，8.70(s，1H)，9.24(s，1H)。
實(shí)例29制備5-甲基-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-1-(5-氟-2-吡啶基)-6-氟-1、4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸鹽酸鹽制備方法與實(shí)例12采用實(shí)質(zhì)上是一樣的方法制本化合物。
熔點(diǎn)276℃(dec.)，核磁共振-氫譜1H-NMR(CDCI3，ppm)1.60(d，3H，J＝6.00Hz)，2.97(s，3H)，3.15-4.21(m，7H)，6.60(d，1H，J＝8.00Hz)，8.40(m，2H)，8.65(s，1H)，9.25(s，1H)。
目前，藥物的試管抗生性是用雙倍稀釋法在微井板上測(cè)量的。細(xì)菌接種于37℃的心腦浸液的肉湯內(nèi)過(guò)夜培養(yǎng)，接種量大約為105cfu/ml。本發(fā)明的新化合物先轉(zhuǎn)變成鹽酸鹽，再用無(wú)菌蒸餾水稀釋成10μg/ml的水溶液?；衔镌傧♂尪逗?，得到的母液成為水溶液狀后，將相應(yīng)的稀釋后液體轉(zhuǎn)移到微井板的井上，用0.1ml的培養(yǎng)液接種，接種量大約為(105～106)/2cfu/ml。37℃培養(yǎng)后，可以測(cè)出最小抑菌濃度(MIC)并記錄在表1～V中。表I～V給出了最小抑菌濃度(MIC)。
表I最小抑菌濃度(μg/ml
表II(最小抑菌濃度(μg/m)
表III最小抑菌濃度(μg/ml)
<p>表IV最小抑菌濃度(μg/ml
p><p>表V最小抑菌濃度(μg/ml)<
<p>下面是表I～V中菌株的原始名稱ATCC 19606為乙酸鈣不動(dòng)桿菌(Acinetobactercalcoacetics)，ATCC 8090為弗勞地枸櫞酸桿菌(Citrobacterfreundii)，ATCC 13048為產(chǎn)氣腸桿菌(Enterobacter aerogenes)，ATCC 23355為陰溝腸桿菌(Enterobacter cloacae)，ATCC 25922為大腸埃希氏桿菌(Escherichia coli)，ATCC 35056為流感嗜白桿菌(Haemophilus influenya)，ATCC 13883為肺炎克雷伯氏菌(Klebsiella pneumoniae)，ATCC 13315為普通變形菌(Proteus vulgaris)，ATCC 27853為銅綠色假單孢菌(PSeudomonasaeruginosa)，ATCC 14028為鼠傷寒沙門(mén)氏菌(Salmonellatyphimurium)，ATCC 12022為福氏志賀氏菌(Shigella flexneri)，ATCC 25931為宋內(nèi)氏志賀氏菌(Shigella sonnei)，ATCC 8100為粘質(zhì)賽氏桿菌(Serratia marcescens)，ATCC 19433為糞鏈球菌(Streptococcus faecalis)，ATCC 29212為糞鏈球菌(Streptococcus faecalis)，ATCC 6303為肺炎鏈球菌(Streptococcus pneumoniae)，ATCC 19615為釀膿鏈球菌(Streptococcus pyrogens)。
藥物代謝動(dòng)力學(xué)特性的檢測(cè)是通過(guò)口服或皮下注射方式進(jìn)行，實(shí)驗(yàn)對(duì)象為體重控制在22g±10％的ICR小鼠，分別在給藥的10，20，30，45，60，90，120，150，180和240分鐘后后抽取血樣，用生化分析儀(培養(yǎng)基法)進(jìn)行分析。每種化合物四次實(shí)驗(yàn)結(jié)果的平均值列于表VI。通過(guò)小鼠口服實(shí)驗(yàn)，實(shí)例13的化合物半數(shù)致死量LD50大約是1,000g/Kg。而實(shí)例18的化合物是＞3,000g/Kg。
表VI
權(quán)利要求
1.一種喹諾酮羧酸衍生物，其有藥用性的鹽及其水合物相關(guān)的化合物，其特征在于該衍生物用分子式(I)表示 式中，X為碳?xì)浠鶊F(tuán)、碳氟基團(tuán)或氮原子，Y為氫原子或甲基，R1為氫原子或C1～C5的烷基，R2為 ，式中A和B為碳氟基團(tuán)或氮原子，即A為CF，B為N，或者A為N，B為CF，R3為 式中R4為氨基，能使化合物產(chǎn)生外消旋或(S)-旋光對(duì)映體，或?yàn)?，式中R5，R6，R7分別為氫原子或C1～C3的烷基。
2.按照權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于分子式(I)中的R3為哌嗪衍生物，則該衍生物用分子式(IA)表示 式中，X、Y、R1、R2、R5，R6，R7的定議如權(quán)利要求1。
3.按照權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于分子式(I)中的R3為四氫吡咯衍生物，則該衍生物用分子式(IB)表示 式中，X，Y，R1、R2、R4的定義如權(quán)利要求1。
4.按照權(quán)利要求2所述的化合物，其特征在于用分子式(IA)表示的化合物為1-(5-氟-2-吡啶基)-6-氟-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-1，4-二氫-4-氧-1、8-萘啶-3-羧酸。
5.按照權(quán)利要求2所述的化合物，其特征在于用分子式(IA)表示的化合物為1-(5-氟-2-吡啶基)-6-氟-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-1，4-二氫-4-氧-1、8-萘啶-3-羧酸。
6.按照權(quán)利要求2所述的化合物，其特征在于用分子式(IA)表示的化合物為1-(5-氟-2-吡啶基)-6-氟-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸。
7.按照權(quán)利要求2所述的化合物，其特征在于用分子式(IA)表示的化合物為1-(5-氟-2-吡啶基)-6-氟-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-1、4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸。
8.按照權(quán)利要求2所述的化合物，其特征在于用分子式(IA)表示的化合物為5-甲基-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-1-(5-氟-2-吡啶基)-6-氟-1、4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸。
9.按照權(quán)利要求2所述的化合物，其特征在于用分子式(IA)表示的化合物為5-甲基-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-1-(5-氟-2-吡啶基)-6-氟-1、4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸。
10.按照權(quán)利要求3所述的化合物，其特征在于用分子式(IB)表示的化合物為1-(3-氟-4-吡啶基)-6-氟-7-[(3S)-3-俺基-1-四氫吡咯基]-1、4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸。
11.按照權(quán)利要求3所述的化合物，其特征在于用分子式(IB)表示的化合物為1-(5-氟-2-吡啶基)-6-氟-7-[(3S)-3-氨基-1-四氫吡咯基]-1、4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸。
12.用分子式(I)表示的化合物及其有藥用性的鹽的制備方法，其特征是在有酸受體存在下，化合物(II)(分子式如(II)所示)和化合物(II)(分子式如II所示)反應(yīng)制得化合物(I)。
13.按照權(quán)利要求12所述的制備方法，其特征是酸受體還可以選叔胺如吡啶、三乙基胺或1，8—重雙環(huán)〔5，4、0〕＋—-7-烯，堿金屬碳酸鹽如碳酸鉀，化合物(VI)的過(guò)量部分也可作為酸受體；反應(yīng)的溶劑可以是吡啶，乙腈和N，N—二甲基甲酰胺；酸受體與分子式(II)化合物的摩爾比是1-3；反應(yīng)溫度通常是在0℃到150℃間進(jìn)行。
全文摘要
本發(fā)明的新喹諾酮羧酸衍生物，其可作藥用的鹽類和水合物是由分子式(I)表示的式中X為碳?xì)?，碳氟或氮原子，Y為氫或甲基，R式中，X、Y、Z、R
文檔編號(hào)A61K31/47GK1128995SQ94193069
公開(kāi)日1996年8月14日 申請(qǐng)日期1994年1月21日 優(yōu)先權(quán)日1993年8月13日
發(fā)明者尹相俊, 張永浩, 李沼宇, 吳潤(rùn)淑, 崔東樸, 金南斗 申請(qǐng)人:韓國(guó)東瓦醫(yī)藥工業(yè)公司