專利名稱：包囊顆粒的軟殼明膠的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含有在液體載體中的顆粒的軟殼明膠膠囊。該膠囊填料是一種可藥用液體和以一定濃度加到該液體中的適當(dāng)大小顆粒的組合物，該濃度要使該液體填充膠囊空間時(shí)，不會(huì)使得膠囊移動(dòng)時(shí)，顆粒會(huì)在液體中移動(dòng)位置。這種現(xiàn)象使得填充物更明顯。
引言由多羥基化合物或另一種增塑劑增塑的液體明膠衍生的軟彈性膠囊已成功地用于口服和栓劑藥物劑型。這些膠囊是軟的并具有其中填充有液體、糊狀物或粉狀物的球狀明膠殼。膠囊可被制成多種形式，例如，這些膠囊在工業(yè)上可生產(chǎn)成圓形的、卵形的、長方形的、管狀的、和栓劑形式。通常工業(yè)方法生產(chǎn)的膠囊在其長軸方向具有一縫口。在口服劑型中，通過加熱密封過程生產(chǎn)縫口，以確保縫口是開口點(diǎn)并在胃中快速發(fā)生開裂(即少于5分鐘)。用于栓劑的膠囊常常配制成使得該縫口在體腔的潮濕環(huán)境中破裂。這種藥物釋放劑型及與其制備相關(guān)的技術(shù)是公知的并可從研究和商業(yè)渠道獲得。
本發(fā)明涉及改進(jìn)的軟明膠膠囊技術(shù)，它采用液體填充方法來釋放藥物。尤其，該改進(jìn)涉及顆粒釋放，并優(yōu)選地以分散或懸浮在液體中且填充在軟明膠膠囊中的小珠或小球形式進(jìn)行的顆粒釋放，其中液體含量小于其顆粒的充填空間。例如，植物油用作液體并將含有藥物的顆粒以一定濃度加到該油中，使得當(dāng)顆粒放置時(shí)，有一部分油不含有顆粒。
本發(fā)明簡述本發(fā)明包含一種改進(jìn)的明膠膠囊制劑，其中的改進(jìn)包括用混合物填充軟明膠膠囊，該混合物含有包含至少一種有益試劑的顆粒和可包含一種有益試劑的無毒液體載體，其中，當(dāng)液體/顆?；旌衔锾畛涞侥z囊的內(nèi)部總體積時(shí)，顆粒體積小于膠囊的內(nèi)體積。
第二方面，本發(fā)明涉及一種填充物可見的軟明膠膠囊的方法，該方法包括用混合物填充軟明膠膠囊，該混合物含有包含至少一種有益試劑的顆粒和一種可含有有益試劑的無毒液體載體，其中，當(dāng)液體/顆?；旌衔锾畛涞侥z囊內(nèi)部總體積時(shí)，顆粒填充的體積小于膠囊的內(nèi)部體積。
另一方面，本發(fā)明包括一種制備的產(chǎn)品，它是一種具有軟的、柔韌的明膠外殼和一種內(nèi)部填充料的膠囊，該填充料含有與明膠外殼相容的可藥用液體載體，并且包含不溶于所述液體的小載藥顆粒，除了顆粒間的空間之外，該顆粒的體積不超過膠囊內(nèi)部體積的約90％。
本發(fā)明詳細(xì)描述廣義來說，本發(fā)明包括一種軟明膠膠囊(SGC)，它填充有液體和不溶性顆粒，但顆粒并不是如此之多以至于完全填滿膠囊。這樣，當(dāng)膠囊傾斜時(shí)，顆粒在膠囊內(nèi)部移動(dòng)；膠囊和液體的配制是要使得移動(dòng)顆粒是可觀察的。顆粒移動(dòng)使其更易于檢測有缺陷的膠囊，如將無關(guān)材料填充到膠囊中或因某原因而使填充物漏出的膠囊。這樣的體系特別有用于提醒最終使用者注意膠囊可能有某些缺陷的事實(shí)，例如當(dāng)填充膠囊時(shí)所發(fā)生的。
這種膠囊由三部分組成，軟明膠外殼、一種運(yùn)載顆粒的相容的無毒液體和含有益試劑的顆粒，而且顆粒的篩分要使為數(shù)眾多的顆粒適合于最終產(chǎn)品而不影響他們在載體/明膠環(huán)境中前后移動(dòng)，而且該顆粒不粘合到膠囊壁也不在載體中凝聚。
優(yōu)選的制劑包括含有一種具有中等粘度的輕油和圓形顆粒的軟明膠外殼，該圓形顆粒不溶于油中或不會(huì)凝聚并且不粘合到明膠膠囊壁上。顆粒存在的量是要當(dāng)膠囊靜置時(shí)，使得部分油不含顆粒。換言之，膠囊頂部略有空間，該空間由懸浮劑(優(yōu)選的制劑中的油)填充，并且膠囊的其余部分含有顆粒。顯然，當(dāng)顆粒與載體混合時(shí)，它必須仍然是肉眼可見的。同樣，制成的SGC將是充分透明的，使得在正常光線條件下，無論怎樣定位膠囊，通過明膠壁和載體可以看見顆粒。懸浮劑的粘度是當(dāng)將膠囊傾斜或從靜置的位置滾動(dòng)時(shí)，要使膠囊中的顆?？梢院苋菀椎匾苿?dòng)；可以設(shè)想，為了使顆粒移動(dòng)，將膠囊傾斜或滾動(dòng)一點(diǎn)。
關(guān)于形成明膠壁的物質(zhì)，可以使用本領(lǐng)域已知的任何物質(zhì)以形成外殼。這些物質(zhì)可包含交聯(lián)劑或聚合劑，穩(wěn)定劑，抗氧劑，保護(hù)光敏填充物的光吸收劑，防腐劑等。形成軟明膠膠囊壁的物質(zhì)在文獻(xiàn)中是充分公開的并且對(duì)生產(chǎn)者和技術(shù)人員而言是熟知的。另外，在生產(chǎn)SGC制劑時(shí)，配制和混合組分可按本領(lǐng)域已知的任何途徑或任何技術(shù)進(jìn)行。
本發(fā)明可使用任何適合于SGC技術(shù)并可與顆粒相容的無毒液體。在室溫或室溫左右，該液體必須可流動(dòng)并不干擾顆粒移動(dòng)。并且液體的密度必須小于顆粒的密度，使得在正常使用時(shí)膠囊傾斜時(shí)，顆粒將沉降或在液體中流動(dòng)?？梢允褂脙煞N或兩種以上液體的混合物；優(yōu)選地，它們將是可混溶的液體。為了可以觀察懸浮的顆粒這些物質(zhì)必須透明到一定程度。按照高標(biāo)準(zhǔn)SGC技術(shù)，可以將添加劑如防腐劑，著色劑，穩(wěn)定劑，UV吸收劑等混合到載體中。除了填充到膠囊中的顆粒所包含的試劑外，液體可以包含一種試劑，任何這種試劑都應(yīng)該溶解在液體中并應(yīng)該引起液體變得不透明。
優(yōu)選的液體為油或多羥基醇，如甘油及其類似的多羥基醇，及其酯和聚碳酸酯或糖漿，也可以使用在室溫下為液體的蠟，例如由Gatefosse，Elmsford，New York，USA生產(chǎn)的Labrafac Lipophile，Labrafil M1944CS，Labrasol，Transcutol，Peceol和Plurol；由Morflex，Greensboro，NC，USA生產(chǎn)的枸櫞酸三乙酯，枸櫞酸乙酰三乙酯，枸櫞酸三-正丁酯或枸櫞酸乙酰三-正丁酯；甘油三乙酸酯或其它不溶解明膠或顆粒的物質(zhì)。
也可以使用這些物質(zhì)的混合物。當(dāng)作為GRAS物質(zhì)時(shí)，植物油和礦物油是相當(dāng)有用的并且在藥物制備領(lǐng)域具有相當(dāng)長的使用歷史。例如，實(shí)用的植物油列表將包括蓖麻籽油，椰子油，花生油，棕櫚核油，凱諾拉(canola)油，鱷梨油，月見草油，米糠油，璃璃苣油，葵花油，大豆油，棕櫚油，玉米油和紅花油。所有的油都可應(yīng)用于本文所提到的上文SGC產(chǎn)品中。該列表是不詳盡的；只要液體對(duì)人或動(dòng)物的使用是安全的并具有上述必需的物理性質(zhì)即可。
制劑中可以使用任何種類的顆粒，只要它包含有益的試劑，在懸浮液體中是穩(wěn)定的，肉眼是可見的并且當(dāng)膠囊傾斜時(shí)，在膠囊中是可移動(dòng)的即可。
術(shù)語“有益的試劑”指當(dāng)按規(guī)定的方法使用時(shí)，以一種或另一種對(duì)哺乳動(dòng)物發(fā)揮作用的任何化合物或物質(zhì)。例如，藥物為該定義的有益試劑。但另外有大量其它化合物，它們對(duì)使用是具有主觀或客觀的有益作用，它們也包括在該術(shù)語含義的范圍內(nèi)。例如，當(dāng)用于治療消化不良時(shí)，抗酸劑或抗氣劑具有有益作用。呼吸清涼劑對(duì)很多人提供主觀和客觀有益的作用。營養(yǎng)劑如維生素，礦物質(zhì)或氨基酸添加物對(duì)需要補(bǔ)充其飲食的人來說是有益的。調(diào)味劑和甜味劑提供主觀益處并且也提供能量的來源，它們也包括在內(nèi)。這些實(shí)例僅說明包括在術(shù)語“有益的試劑”范圍內(nèi)的很多不同種物質(zhì)中的少數(shù)幾個(gè)。其它的對(duì)于本專業(yè)實(shí)際工作者來說都是顯而易見的。
本文最關(guān)心的是藥物和藥物釋放。詞“藥物”用其廣義含義并包括對(duì)使用者產(chǎn)生藥理作用的任何試劑，并且可按本文所述，通過SGC技術(shù)利用顆粒來給藥。藥物的任何固體或液體形式只要它能制成顆粒則都可以使用，對(duì)于任何構(gòu)成本發(fā)明有益試劑的化合物而言是真實(shí)的，可以使用脂溶性和水溶性藥物。用于治療咳嗽感冒和過敏反應(yīng)癥狀的藥物是最有利的，它們包括抗組胺藥；用于治療炎癥，疼痛和發(fā)熱的藥物；鼻減充血?jiǎng)?；祛痰藥；用作咳嗽和感冒治療的?zhèn)靜劑等。最優(yōu)選的是鹽酸苯丙醇胺，咳美芬乙二磺酸鹽，撲熱息痛，阿斯匹林或另外的非甾體抗炎劑，假麻黃堿鹽酸鹽(Psedoeph-rino hydrochloride)，美沙芬溴氫化合物和撲爾敏。
關(guān)于顆粒，限定因素僅僅是其大小，密度，穩(wěn)定性，不與明膠壁粘合和不凝聚。
就所關(guān)心的大小而言，主要考慮制備一定大小的顆粒，使得它們在正常光條件下肉眼可見，同時(shí)使得它們足夠小以便當(dāng)膠囊傾斜時(shí)，可以在懸浮液中流動(dòng)并互相翻滾。優(yōu)選的顆料范圍約為149-1190微米。在任何特定的膠囊中顆粒大小可以變化，只要這種變化沒有大到使大顆粒把小顆粒遮掩住即可。優(yōu)選顆粒大小約為420-840微米(約20-40目篩)。
可以用許多方法控制粒度。大顆?？梢酝ㄟ^研磨并過篩而減小。小顆?？赏ㄟ^常規(guī)包衣技術(shù)而增大到需要的大小。參考本專業(yè)的方法和技術(shù)，將顆粒制成上述大小。
可以使用任何顆粒形狀，只要該形狀可以自由移動(dòng)即可。在特定的SGC中，顆粒形狀可以變化，即可以是圓的，不規(guī)則的，長方形的，橢圓形的，正方形的。顆?？梢跃哂胁煌男螤钪灰?dāng)SGC傾斜時(shí)，該顆粒可以彼此自由流動(dòng)。優(yōu)選的是圓形顆粒，小珠。
有很多使顆粒成形的方法，它包括簡單地研磨物質(zhì)，然后通過逐漸增大網(wǎng)眼的篩子過篩直至得到合適大小的顆粒類型，和通過混合和包衣系統(tǒng)制成圓形顆粒。
顆?？梢杂杉冊噭┙M成，或者更經(jīng)常地，試劑可以由保護(hù)層包衣，該保護(hù)層可以影響或不影響顆粒溶解和釋放活性組分的速度。純試劑制成顆粒通常是使原料通過某種方法(通常為機(jī)械方法)而成形?？梢约尤肽撤N包衣劑以保護(hù)純化的化合物。為了功能和美觀的原因，經(jīng)常不只用一種物質(zhì)包衣顆粒。有許多方法包衣顆粒。例如，盤包衣(pan coating)是公認(rèn)的提供基本顆粒的技術(shù)。更高級(jí)的方法是制備一芯核，然后在芯核外面涂敷一層或多層包衣劑。如果將“核芯?！庇袇^(qū)別地包衣，即某些顆粒具有較厚的包衣層，將具有不同包衣劑厚度的任何顆粒裝到一個(gè)膠囊中，那么藥物可擴(kuò)大釋放時(shí)間。該技術(shù)是在美國專利2,738,303中由R.H.Blythe開創(chuàng)的。在該專利中，他描述了以單位劑量形式的治療制劑，其制備方法為，將非包衣的芯(non-pariel)粒(糖丸)過篩，放到包衣盤中，用糖漿濕潤，然后用硫酸右旋苯丙胺和硫酸鈣二水合物的80∶20的混合物處理并干燥。將該方法重復(fù)幾次來增加糖丸上的藥物；用滑石粉處理來制備芯丸。然后將這些小丸用蠟-脂肪涂層溶液處理一次或多次以制備具有一層或多層脂肪包圍芯丸的小丸。新的發(fā)展包括在芯丸外加一滲透壁和制劑，在該制劑中，將藥物溶解在顆粒的成壁物質(zhì)中并且藥物通過該壁到達(dá)外部而接觸水。在文獻(xiàn)，例如，在美國專利4,434,153中可以找到關(guān)于這種顆粒的參考；本文引入有關(guān)部分供參考。也見美國專利4,961,932，它包含所述關(guān)于微小或小藥丸及含有同樣的劑量形式的大量所列舉的專利。
在顆粒中可以使用色彩變化，以使得移動(dòng)更明顯。例如紅，白和藍(lán)顆粒的移動(dòng)比所有的顆粒都是白色的所觀察到的清楚得多。可以使用任何種類的染料或色淀，只要它們對(duì)使用者無毒或不具有不適合的或有害的作用即可。
為了觀察顆粒移動(dòng)，顆粒和液體的密度之間必須有所不同。例如，如果使用小珠，則可以將小珠制成重于載體液體。然而，也可以是相反的。即液體可以具有比小珠更高的密度，以便使得當(dāng)膠囊傾斜時(shí)，液體將移動(dòng)并推動(dòng)漂浮的小珠到膠囊內(nèi)的另一個(gè)位置。
當(dāng)調(diào)配顆粒與液體和形成明膠壁物質(zhì)的組分時(shí)，與試劑的穩(wěn)定性相比，必須考慮的另一個(gè)因素是顆粒的穩(wěn)定性。固體必須不溶于懸浮劑。其次，當(dāng)顆粒與液體，形成明膠壁的物質(zhì)和可以從壁形成物質(zhì)中滲出的任何物質(zhì)相接觸時(shí)，顆粒必須保持化學(xué)惰性。要鑒別所有能導(dǎo)致顆粒-載體相互作用的組合物是不可能的。如果已知顆粒包衣劑溶于特定的載體中，并且該載體是所選擇的載體，則該顆粒包衣劑不應(yīng)用于配制包衣小珠。也應(yīng)該注意用于制備SGC的明膠物質(zhì)含大量水，它溶于懸浮劑中并且對(duì)顆粒具有有害的作用。
不僅在這些制劑中，正如在任何制劑中一樣，也考慮有益試劑的穩(wěn)定性。用于配制不產(chǎn)生化學(xué)降解的產(chǎn)品的單獨(dú)處方是不存在的。每一種制劑必須根據(jù)具體情況，這屬于制劑技術(shù)領(lǐng)域中技術(shù)人員的技巧。
這些膠囊提供以一個(gè)劑量形式同時(shí)釋放吸收增強(qiáng)劑和生物利用率差的藥物物質(zhì)的極好的方法。吸收增強(qiáng)劑可溶解在油相中而藥物可制備成小珠。生物利用率差的藥物物質(zhì)的實(shí)例為蛋白質(zhì)，肽和親脂性藥物物質(zhì)如灰黃霉素。吸收增強(qiáng)劑的實(shí)例為Labrafil M-1944CS，Labrafil M-2125 CS，Labrafac Hydro，Labrafil WL-2609BS，Labrafac CM-10和Labrasol。
另一種相同的變型是摻入部分填充粉劑形式的藥物物質(zhì)以促進(jìn)生物利用率差的藥物物質(zhì)如親脂藥物。這種劑量形式的釋放特征是立即釋放全部劑量或立即釋放裝載劑量并持續(xù)釋放維持劑量的組合以滿足必要的治療反應(yīng)。
根據(jù)本劑量形式中要使用的活性藥物組分的理化性質(zhì)，可改變油相以溶解同樣的裝載劑量。因此，油相將包含兩部分或更多部分，即藥物可溶在其中的液體組分，藥物極不易溶于其中的第二種液體組分和保證為達(dá)到所需釋放形式而濕潤的適宜小珠的第三種液體。上述液體組分可以是許多油如植物油，類脂類和表面活性劑。植物油包括特級(jí)精制油如玉米油，花生油，大豆油等。類脂類包括Labra-sol，Labrafac和Labrafac CM 10。上述第三種液體組分可以是表面活性劑。除上述三種液體組分外，可以使用第四種液體組分作為操作助劑。當(dāng)以需要的濃度使用時(shí)理想的操作助劑應(yīng)該是可與其它液體組分混溶并且當(dāng)冷卻時(shí)可以固化全部油相。操作助劑包括的油如椰子油，它在室溫下為液體并具有低熔點(diǎn)。這種操作助劑的優(yōu)點(diǎn)是在制備本劑型過程中，將小珠懸浮到油相中后，整個(gè)混合物可冷凍以得到半固體，這將避免小珠沉降。這種半固體混合物可以吸入軟明膠膠囊中以制備本劑型。操作助劑因阻止小珠彼此粘合和與明膠壁粘合而也可以促進(jìn)小珠在劑型內(nèi)移動(dòng)。
溶解在油相中的裝載劑量的藥物組分將迅速吸收到血流中并立即提供所需要的治療效用。從懸浮在油相中的小珠連續(xù)釋放藥物物質(zhì)將在所需的長時(shí)間內(nèi)保持血中藥量并在整個(gè)過程中提供治療作用。
適宜地選擇油相組分，將使我們能夠溶解具有不同溶解性的裝載劑量的藥物。
使用本劑型，可以促進(jìn)極不溶于水的高親脂性藥物物質(zhì)的生物利用率。
本劑型通過將一種藥物溶解在油中，另一種溶解在小珠中或者將兩種藥物制成兩批分開的小珠，以釋放兩種藥物物質(zhì)，否則這兩種藥物物質(zhì)將彼此相互作用。這種藥物的實(shí)例可以是阿斯匹林和苯丙醇胺。
本劑型的另一個(gè)應(yīng)用是釋放兩個(gè)劑量的兩種藥物。其中一個(gè)劑量是立即釋放的一種藥物的全部劑量、另一種藥物的裝載劑量，以及另一個(gè)藥物是以連續(xù)釋放方式釋放的維持劑量。組合劑量形式的實(shí)例目前以小罩(caplet)形式出售，適于本劑量形式的是Seldane-D，其中，可將丁苯呱丁醇全部溶解在油相中并可將鹽酸假麻黃堿制成小珠的形式。其它適于本劑量形式的組合形式為富馬酸氯苯芐咯/鹽酸假麻黃堿，芐苯呱咪唑/pse HCl，Ceterizine/pse HCl，Claritin/pse HCl和其它非鎮(zhèn)靜劑抗組胺藥/減充血?jiǎng)┙M合形式。類似地，藥物的其它組合形式如鎮(zhèn)痛藥/減充血?jiǎng)菇M胺藥/減充血?jiǎng)?，減充血?jiǎng)?鎮(zhèn)咳藥，減充血?jiǎng)?鎮(zhèn)咳藥/抗組胺藥，鎮(zhèn)咳藥/抗組胺藥，鎮(zhèn)痛藥/減充血?jiǎng)?抗組胺藥，鎮(zhèn)痛藥/抗組胺藥，鎮(zhèn)痛藥/減充血?jiǎng)?抗組胺藥/鎮(zhèn)咳藥，抗高血壓藥/利尿藥也適用于本劑量型式的釋放。
通過任何有效的方法可以制備載體和顆粒的混合物；對(duì)于該步驟，沒有任何特別的要求。這些混合物的制備要使得大量顆粒包含在最終SGC產(chǎn)品中，但并不多到完全填充明膠膠囊的空間。換句話說，最終產(chǎn)品為SGC產(chǎn)品，它由包含顆粒的液體填充，該顆粒填充SGC空間的體積不超過最終SGC產(chǎn)品內(nèi)部容積的90％。優(yōu)選的方法是顆粒填充量約為膠囊內(nèi)部容積的40-80％。
在進(jìn)行生產(chǎn)時(shí)，將使用標(biāo)準(zhǔn)的軟殼明膠膠囊生產(chǎn)技術(shù)以制備產(chǎn)品。所用的生產(chǎn)技術(shù)的實(shí)例為板方法(plate procoss)，由R.P.Sherer開創(chuàng)的旋轉(zhuǎn)-模方法(rotary-die process)，方法使用No-rtor膠囊機(jī)和由Lederle開發(fā)的Accogel機(jī)和方法。這些方法中的每一種都是成熟的技術(shù)并且對(duì)于任何想要制備軟明膠膠囊的人來說都是可以廣泛獲得的。要聲明，這些方法不分優(yōu)劣，因?yàn)樗鼈兌寄軡M足要實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的人的需要。
本發(fā)明可以使用任何形式或形狀，只要它可制備并在使用中該形狀不具有限制點(diǎn)，該限制點(diǎn)將干擾顆粒和液體的移動(dòng)而達(dá)到消除本發(fā)明優(yōu)點(diǎn)的程度。膠囊可以是卵圓形的，正方形的，長方形的，具有小鐘罩(bumbell)形狀，看似沙漏，或具有多個(gè)側(cè)面，例如八邊形的，六邊形的，五邊形的等。
填充過程必須考慮顆粒將下沉，除非在生產(chǎn)過程中使用某種方法以保持顆粒均勻地分布在載體中。有很多方法可以實(shí)現(xiàn)這一點(diǎn)；每種方法都不分優(yōu)劣。
下列實(shí)施例用于說明本發(fā)明。它們不以任何方式限定本發(fā)明。實(shí)施例實(shí)施例1制備小珠將小珠懸在選擇的油中并裝到軟凝膠膠囊中。另一種制備方法，用兩個(gè)劑量器(dosators)分別將小珠和油裝到同一個(gè)軟凝膠膠囊中。將小珠部分填充到軟凝膠膠囊中，使有足夠的頂部空間，這部分只由油占據(jù)。
如下制備部分填充的SGC的方法。
從當(dāng)?shù)厮幍曩徺I含維生素E的大軟明膠膠囊。將各個(gè)膠囊在其一端切開以使有足夠的開口以倒空膠囊內(nèi)含物。通過該開口將這些膠囊的內(nèi)含物擠出。然后，用無水乙醇洗滌這些空膠囊數(shù)次，以便除去先前內(nèi)含物的所有痕跡并在室溫下干燥數(shù)小時(shí)。將從CentralPharmaceuticals，Inc.，Seymour，Indiana獲得的小珠小心地傾注到空的軟明膠膠囊中。用注射器將輕礦物油通過開孔而注入到膠囊中直至裝滿。用少量水將明膠膠囊切口周圍的邊緣小心地濕潤并用手指緊緊地握住膠囊將其推到一起(5-10分鐘)直到邊緣密封住。
小珠中的活性組分是撲爾敏12.0mg和苯丙醇胺鹽酸鹽75.0mg。這些小珠是不同涂層的，因此有些小珠立即釋放活性組分，而其它的在12小時(shí)期間按幾個(gè)時(shí)間點(diǎn)釋放其活性組分。
權(quán)利要求
1.一種改進(jìn)的明膠膠囊制劑，其中的改進(jìn)包括用顆粒混合物填充軟明膠膠囊，該混合物在可含有有益試劑的無毒液體載體中至少含有一種有益試劑，其中，當(dāng)液體/顆粒混合物填充到膠囊內(nèi)部總體積時(shí)，顆粒充填的體積小于膠囊內(nèi)部體積。
2.根據(jù)權(quán)利要求1膠囊，其中顆料為直徑約為149-1190微米的小珠，液體是油并且除了顆粒間的空間外，該顆粒的體積不超過膠囊內(nèi)部體積的約90％。
3.根據(jù)權(quán)利要求2膠囊，其中有益試劑是藥物。
4.根據(jù)權(quán)利要求3膠囊，其中液體是植物油。
5.根據(jù)權(quán)利要求4膠囊，其中小珠是定時(shí)釋放或立即釋放的小珠，它含有用來治療咳嗽，感冒和/或過敏癥狀的藥物。
6.根據(jù)權(quán)利要求5膠囊，其中小珠含量為膠囊內(nèi)部體積的40-80％。
7.一種用于提供可以看見填充物的軟明膠膠囊的方法，該方法包含用含有顆粒的混合物填充軟明膠膠囊，該混合物至少含有一種有益試劑和可含有有益試劑的無毒液體載體，其中，當(dāng)液體/顆?；旌衔锾畛淠z囊內(nèi)部總體積時(shí)，顆粒的體積小于膠囊的內(nèi)部體積。
8.根據(jù)權(quán)利要求7方法，其中顆粒是直徑約在149-1190微米的小珠，液體是油并且顆粒的體積不超過膠囊內(nèi)部體積的約90％。
9.根據(jù)權(quán)利要求8方法，其中有益試劑是藥物。
10.根據(jù)權(quán)利要求9方法，其中液體是植物油。
11.根據(jù)權(quán)利要求10方法，其中小珠是定時(shí)釋放或立即釋放的小珠，它含有用來治療咳嗽，感冒和/或過敏癥狀的藥物。
12.一種生產(chǎn)產(chǎn)品，它是一種具有柔軟的明膠外殼和內(nèi)部填充物的膠囊，它含有可與明膠包衣相容的可藥用液體載體并含有不溶于液體的小載藥顆粒，除了顆粒間的空間外，該顆粒的體積不超過膠囊內(nèi)部體積的90％。
全文摘要
本發(fā)明涉及在液體中包含顆粒的軟殼明膠膠囊。
文檔編號(hào)A61K9/66GK1128947SQ94193073
公開日1996年8月14日 申請日期1994年6月1日 優(yōu)先權(quán)日1993年6月18日
發(fā)明者普拉塞德·S·埃德薩米利, 肯尼思·W·詹姆斯 申請人:史密絲克萊恩比徹姆公司