專利名稱：霉酚酸2-(4-嗎啉代)乙酯(mycophenolate mofetil)高劑量口服懸浮劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及霉酚酸2-(4-嗎啉代)乙酯和霉酚酸，特別是它們的改進(jìn)制劑以及高劑量口服懸浮劑。本發(fā)明還涉及該制劑的制備方法。
與本發(fā)明相關(guān)的背景技術(shù)霉酚酸(“MPA”)具有如下結(jié)構(gòu)，它最初被描述為弱活性抗生素，是在青霉菌(Penicillium brevi-compactum)的發(fā)酵培養(yǎng)基中發(fā)現(xiàn)的。 霉酚酸
最近已有許多論述，說MPA和具有如下結(jié)構(gòu)的某些相關(guān)化合物如霉酚酸2-(4-嗎啉代)乙酯(MPA的嗎啉代乙酯)具有優(yōu)越的治療性質(zhì)，例如，如作為免疫抑制藥物。 參見美國(guó)專利3,880,995；4,727,069；4,735,935和4,786,637(在此通過引述全部合并于本文)。
盡管霉酚酸2-(4-嗎啉代)乙酯的口服生物藥效率性質(zhì)已有改進(jìn)，但它和MPA每天需要的劑量在2.0到多至3.5或4.0克量級(jí)(例如，在美國(guó)專利3,880,995中所述的，MPA每日劑量甚至達(dá)到5.0克)，這取決于患者和需要治療的疾病情況。使用在標(biāo)準(zhǔn)尺寸1膠囊(0.48cc容積)中含有250mg的常規(guī)劑量制劑，每天需要3.0克的病人每天要服用12粒膠囊，這引起對(duì)其是否方便于患者的思考。
粗分散劑，如口服懸浮劑，即某些細(xì)小的、分開的不可溶物質(zhì)懸浮于液體介質(zhì)中。例如，在Ramington的Pharmaceutical Science(第15版，第22和83章，1975年)中所述那些，和Physicians’DeskReference(第46版，Medical Economics Date，1992年)中的具體產(chǎn)品。眾所周知，口服懸浮劑便于給藥，例如給小孩和老人給藥，但不適于達(dá)到高劑量制劑的目的給藥。某些“現(xiàn)配”的懸浮載體如Ora-PlusTM與Ora-SweetTM(二者均得自Minneapolis的PaddockLaboratories，Inc.，MN)的結(jié)合可滿足臨場(chǎng)化合的需要，但它們對(duì)于任何特殊活性劑的適應(yīng)性必須根據(jù)實(shí)際情況決定。此外，這些載體被認(rèn)為不具備長(zhǎng)期的穩(wěn)定性，因此，它們只能短期使用。
霉酚酸2-(4-嗎啉代)乙酯口服懸浮劑已經(jīng)公開在如美國(guó)專利4,753,935中(見實(shí)施例7)中，但是以相對(duì)低的劑量即100mL中1克活性化合物的劑量使用。雖然，這些懸浮劑是有作用的，但它們與前述低劑量膠囊制劑一樣，招致了人們對(duì)其是否方便于患者的思考。
一直存在著提供MPA和霉酚酸2-(4-嗎啉代)乙酯的高劑量口服制劑的需要，特別是從需要以相對(duì)高的每日劑量給藥的觀點(diǎn)來看更是如此。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及高劑量霉酚酸2-(4-嗎啉代)乙酯或霉酚酸口服懸浮劑及其制備方法。
一方面，本發(fā)明涉及具有下列組分的高劑量口服懸浮劑。
組分 ％wt/vol霉酚酸2-(4-嗎啉代)乙酯或霉酚酸7.5-30.0懸浮劑/增稠劑 0.1-3.0潤(rùn)濕劑0.0-0.5甜味劑30.0-70.0
調(diào)味劑 0.1-2.0提味劑/校味劑 0.0-1.0緩沖劑使pH至5.0-7.0 0.5-1.5抗微生物劑 0.0-10.0色素0.0-0.01純水q.s.至100在目前優(yōu)選的方案中，本發(fā)明涉及具有下列組分的高劑量霉酚酸2-(4-嗎啉代)乙酯口服懸浮劑。
組分 ％wt/vol霉酚酸2-(4-嗎啉代)乙酯20羥基丙基甲基纖維素0.25微晶纖維素0.25黃原膠0.1山梨醇，70％溶液 30-50Lycasin(麥芽糖醇糖漿) 10-30蔗糖 0-10果糖 0-10阿斯巴特 0-0.5卵磷脂0-0.1檸檬酸0.02-0.25磷酸二鈉 0.19-0.67羥基苯甲酸甲酯0-0.18羥基苯甲酸丙酯0-0.02
調(diào)味劑(選自葡萄(任意與茴香混合)，櫻桃，草莓或薄荷) 0.3-1.0Magnasweet 0-1色素(選自紅28，紅40，藍(lán)1，藍(lán)2或綠3) 0.005純水 q.s.至100在目前另一個(gè)優(yōu)選的方案中，本發(fā)明涉及具有下列組分的高劑量霉酚酸2-(4-嗎啉代)乙酯口服懸浮劑。
組分 ％wt/vol霉酚酸2-(4-嗎啉代)乙酯 20微晶纖維素 0.25黃原膠 0.1山梨醇，70％溶液30-50Lycasin(麥芽糖醇糖漿) 10-30蔗糖0-10果糖0-10阿斯巴特0-0.5卵磷脂 0-0.5檸檬酸 0.02-0.25磷酸二鈉0.19-0.8羥基苯甲酸甲酯 0-0.18羥基苯甲酸丙酯 0-0.02調(diào)味劑(選自葡萄(任意與茴香混合)，櫻 0.1-3.0
桃，草莓，薄荷，橙，漿果或混合水果)Magnasweet 0-1色素(選自紅28，紅40，紅#3，黃#6， 0.005藍(lán)1，藍(lán)2或綠3)純水 q.s.至100另一方面，本發(fā)明涉及將霉酚酸2-(4-嗎啉代)乙酯干顆粒制劑加水沖釋，得到具有下列組分的高劑量口服懸浮劑。
組分mg/mL*霉酚酸2-(4-嗎啉代)乙酯或霉酚酸 75-300懸浮劑/增稠劑 1-30潤(rùn)濕劑 0-10甜味劑 1-1200調(diào)味劑 0.1-100提味劑/校味劑 0-50抗微生物劑 0-10色素 0-2(*加水沖釋后的濃度)目前優(yōu)選的方案，本發(fā)明涉及將霉酚酸2-(4-嗎啉代)乙酯干顆粒制劑加水沖釋，得到具有下列組分的高劑量口服懸浮劑。
組分 mg/mL*霉酚酸2-(4-嗎啉代)乙酯200黃原膠1-1.5膠狀二氧化硅 5-10山梨醇0-550阿斯巴特 0-3大豆卵磷脂1-2羥基苯甲酸甲酯鈉 0-10調(diào)味劑(選自葡萄(任意與茴香混合)，櫻 0.1-3.0桃，草莓，薄荷，橙，漿果或混合水果)色素(選自紅色，藍(lán)色和/或黃色以彌補(bǔ)調(diào)味0.01-0.1劑)(*水沖釋后的濃度)本發(fā)明的詳細(xì)描述定義和一般參數(shù)下列定義是為了說明和定義這里用來描述本發(fā)明各術(shù)語的意思和范圍。
對(duì)于用于本發(fā)明制劑中的活性劑“霉酚酸2-(4-嗎啉代)乙酯”是要包括其藥物上可接受的鹽。
術(shù)語“有效量”意思是足夠?qū)π枰委煹牟钸M(jìn)行治療的劑量。它取決于患者，疾病和要達(dá)到的治療效果。
術(shù)語“％wt/vol”或“百分比重量/體積”指賦形劑和/或藥物在最終懸浮劑體積(毫升)中的重量(克)。懸浮劑和/或藥物的量用液體產(chǎn)物的全部最終體積的百分比表示。
制作參數(shù)術(shù)語“q.s.”意思是添加足夠的量以達(dá)到所述功能，例如，使溶液達(dá)到所需的體積(即100％)。
除非特殊說明，這里所述過程均在大氣壓和5-100℃(優(yōu)選10-50℃；最優(yōu)選在“室內(nèi)”或“環(huán)境”溫度如20℃)下進(jìn)行。
除非另有解釋，此處所說組合物百分比，時(shí)間和條件都是近似值，例如，用約1至約10小時(shí)(優(yōu)選約5小時(shí))，在約大氣壓和約5℃至約100℃(優(yōu)選約10℃至約50℃；最優(yōu)選約20℃)下，添加約10％wt/vol。實(shí)施例中所用參數(shù)都將是具體的，而非近似的。
原料霉酚酸2-(4-嗎啉代)乙酯可根據(jù)前邊已通過引述合并于本文的美國(guó)專利4,753,935所述來制備。根據(jù)通過引述合并于此的美國(guó)專利5,247,083所述制備霉酚酸2-(4-嗎啉代)乙酯是目前優(yōu)選的。霉酚酸是商品化的，例如，可以從Sigma Chemical Company，St.Louis，Mo購(gòu)買。各種賦形劑的來源在下面告知，例如，當(dāng)原料不是常用的或優(yōu)選特殊來源的產(chǎn)品時(shí)。
用于本發(fā)明制劑的懸浮劑和/或增稠劑包括，例如，羥基丙基甲基纖維素(優(yōu)選USP羥基丙基甲基纖維素2910)；黃原膠(優(yōu)選NF黃原膠，最優(yōu)選得自Kelco，San Diego，CA的KeltrolCR)；微晶纖維素(它是一種膠狀懸浮劑，優(yōu)選NF微晶纖維素，最優(yōu)選得自FMCCorporation，Philadelphia，PA的AvicelRC-591)；羧甲基纖維素鈉(優(yōu)選USP羧甲基纖維素鈉，或BP羧甲醚纖維素鈉或羧甲基纖維素鈉)；以及膠狀二氧化硅(優(yōu)選NF膠狀二氧化硅，更優(yōu)選得自Cabot Corporation，Tuscola，IL的Cab-o-silM-5)。
用于本發(fā)明制劑的潤(rùn)濕劑包括，例如，卵磷脂(凝聚或非凝聚大豆卵磷脂)和聚羥烴構(gòu)體(poloxamer)(采用BASF WyandotteCorporation，Parsippany，NJ的Pluronic F68)。
用于本發(fā)明制劑的甜味劑包括，例如，70％山梨醇溶液(優(yōu)選USP山梨醇溶液)；麥芽糖醇糖漿(優(yōu)選USP或NF，最優(yōu)選得自Roquette Corporation，Gurnee，IL的Lycasin)；蔗糖(優(yōu)選NF或BP/EP)；果糖(優(yōu)選USP)；阿斯巴特(優(yōu)選NF)；木糖醇(優(yōu)選凝聚級(jí))；甘露糖醇(優(yōu)選USP或BP)；山梨醇粉末(優(yōu)選NF或BP)；麥芽糖醇結(jié)晶(非凝聚，或優(yōu)選得自Roquette Corporation，Gurnee，IL的MaltisorbSF)。當(dāng)需要選擇物理形態(tài)時(shí)，液體甜味劑優(yōu)選用于懸浮制劑，干甜味劑優(yōu)選用于干顆粒制劑。上述甜味劑(阿斯巴特除外)還具有增稠劑和/或抗微生物防腐劑功能。
用于本發(fā)明制劑的調(diào)味劑包括，例如，薄荷，草莓，櫻桃，橙，漿果，混合水果和葡萄(與茴香任意混合)。它們來自Tastemaker，Cincinnatti，OH；Crompton&Knowles Corporation，Mahwah，NJ和Internatoinal Flavors&Fragrances Inc.，Camden，NJ。
用于本發(fā)明制劑的提味劑(或校味劑)包括，例如，Magnasweet(得自MacAndrews&Forbes Company，Camden，NJ)。
用于本發(fā)明制劑的作為組分的緩沖劑包括，例如，檸檬酸(優(yōu)選USP)和磷酸二鈉(優(yōu)選USP)。
用于本發(fā)明制劑的抗微生物劑包括，例如，苯甲酸鈉；羥基苯甲酸甲酯鈉(優(yōu)選NF羥基苯甲酸甲酯鈉)；羥基苯甲酸甲酯(優(yōu)選NF羥基苯甲酸甲酯，或BP羥基苯甲酸甲酯，或EP羥基苯甲酸甲酯)；羥基苯甲酸丙酯(優(yōu)選NF羥基苯甲酸丙酯，或BP/EP羥基苯甲酸丙酯)；和山梨酸鉀(優(yōu)選NF或BP)。
用于本發(fā)明制劑的染色劑(或色素)包括，例如，F(xiàn)D&C紅28，F(xiàn)D&C紅40，F(xiàn)D&C紅3，F(xiàn)D&C藍(lán)1，F(xiàn)D&C藍(lán)2，F(xiàn)D&C黃6和FD&C綠3。高劑量口服懸浮劑組成本發(fā)明高劑量口服懸浮劑一般具有下列組分組分 mg/mL*霉酚酸2-(4-嗎啉代)乙酯或霉酚酸7.5-30.0懸浮劑/增稠劑 0.1-3.0潤(rùn)濕劑0-0.5甜味劑30.0-70.0調(diào)味劑0.1-2.0提味劑/校味劑 0-10緩沖劑0.5-1.5抗微生物劑0-10.0色素 0-0.01純水 q.s.至100特別地，當(dāng)活性劑是MPA時(shí)，pH必須保持在7.0以下以避免溶解。
本發(fā)明目前優(yōu)選的口服懸浮劑具有下列組分組分 ％wt/vol霉酚酸2-(4-嗎啉代)乙酯20羥基丙基甲基纖維素0.25
微晶纖維素 0.5黃原膠 0.1山梨醇，70％溶液30-50Lycasin(麥芽糖醇糖漿)10-30蔗糖0-10果糖0-10阿斯巴特0-0.5卵磷脂 0-0.1檸檬酸 0.02-0.25磷酸二鈉0.19-0.67羥基苯甲酸甲酯 0-0.18羥基苯甲酸丙酯 0-0.02調(diào)味劑 0.3-1.0Magnasweet0-1色素0.005純水q.s.至100本發(fā)明目前更優(yōu)選的口服懸浮劑具有下列組分組分％wt/vol霉酚酸2-(4-嗎啉代)乙酯 20微晶纖維素 0.2黃原膠 0.1山梨醇，70％溶液30-50Lycasin(麥芽糖醇糖漿)10-30
蔗糖 0-10果糖 0-10阿斯巴特 0-0.5卵磷脂0-0.1檸檬酸0.02-0.25磷酸二鈉 0.19-0.8羥基苯甲酸甲酯0-0.18羥基苯甲酸丙酯0-0.02調(diào)味劑0.1-1.0Magnasweet0-1色素( 0.005純水 q.s.至100制備方法1.將抗微生物劑加入和分散到熱水(約70℃)中，接著加入懸浮劑和/或增稠劑(優(yōu)選微晶纖維素)，再加黃原膠。
2.攪拌下將緩沖劑(優(yōu)選檸檬酸，接著加入磷酸二鈉)溶解，接著加入甜味劑，潤(rùn)濕劑，染色劑，提味劑和調(diào)味劑。
3.將活性化合物(霉酚酸2-(4-嗎啉代)乙酯或霉酚酸)加入步驟2所得混合物；將液體充分混合形成懸浮液。
干顆粒制劑組成本發(fā)明干顆粒制劑一般具有下列組分組分 mg/mL*霉酚酸2-(4-嗎啉代)乙酯或霉酚酸75-300懸浮劑/增稠劑 10-30潤(rùn)濕劑3-10甜味劑200-1200調(diào)味劑3-100提味劑/校味劑 0-50抗微生物劑0-10色素 0-2(*加水沖釋后的濃度)目前優(yōu)選的干顆粒制劑具有下列組分組分 ％wt/vol霉酚酸2-(4-嗎啉代)乙酯200羧甲基纖維素鈉20蔗糖 0-700果糖 0-700木糖醇0-700
甘露糖醇 0-1200山梨醇0-1080麥芽糖醇 0-740pluronic F68 4-8調(diào)味劑10山梨酸鉀 0-1色素 0-1(*加水沖釋后的濃度)目前更優(yōu)選的干顆粒制劑具有下列組分組分 ％wt/vol霉酚酸2-(4-嗎啉代)乙酯200黃原膠1-1.5膠狀二氧化硅 5-10蔗糖 0-700果糖 0-700木糖醇0-700甘露糖醇 0-1200山梨醇0-1080麥芽糖醇 0-740大豆卵磷脂1-2調(diào)味劑1-10羥基苯甲酸甲酯鈉 1-10
色素 0-1(*水沖釋后的濃度)制備方法1.將霉酚酸2-(4-嗎啉代)乙酯，甜味劑，潤(rùn)濕劑及懸浮劑和/或增稠劑稱重并在混合器中混合。
2.將著色劑和緩沖劑溶解于水中。
3.將步驟2的溶液加到步驟1的混合滾筒中混合，直到得到所需尺寸的顆粒。
4.將上述顆粒干燥，然后磨碎以減小顆粒尺寸。
5.將懸浮劑和/或增稠劑，調(diào)味劑和抗微生物劑加入摻合機(jī)。
如果用干顆粒制劑作為藥物制劑進(jìn)行霉酚酸2-(4-嗎啉代)乙酯或霉酚酸給藥時(shí)，可將干顆粒制劑加到裝有水的適當(dāng)容器中，然后將容器密封，搖晃，形成懸浮劑，然后口服給藥。
還可以將顆粒制劑放入容器，這樣，當(dāng)與適當(dāng)體積的水組合時(shí)，就可在一段時(shí)間內(nèi)提供使用的懸浮制劑(例如，將90克霉酚酸2-(4-嗎啉代)乙酯加到帶刻度的瓶中，然后用純水沖至最終的450mL體積，可提供30天時(shí)間內(nèi)的供給)。
優(yōu)選制劑目前優(yōu)選的是下列制劑組分 ％wt/vol霉酚酸2-(4-嗎啉代)乙酯 20羥基丙基甲基纖維素 0.25微晶纖維素 0.25黃原膠 0.1山梨醇，70％溶液 50Lycasin(麥芽糖醇糖漿) 10蔗糖 10卵磷脂 0.1羥基苯甲酸甲酯 0.036羥基苯甲酸丙酯 0.004葡萄 1.0茴香 0.01色素(紅28∶藍(lán)1，90∶10)0.005檸檬酸 0.0542磷酸二鈉 0.673純水 q.s.至100調(diào)節(jié)pH至7，作為液體懸浮劑適于口服給藥。
組分 ％wt/vol霉酚酸2-(4-嗎啉代)乙酯 20微晶纖維素 0.2黃原膠 0.1山梨醇溶液 50蔗糖10Lycasin(麥芽糖純糖漿) 10大豆卵磷脂 0.1羥基苯甲酸甲酯 0.04-0.1混合水果＜0.3色素(彌補(bǔ)調(diào)味劑)0.005檸檬酸 0.06磷酸二鈉0.7純水q.s.至100調(diào)節(jié)pH至7，作為液體懸浮劑適于口服給藥。
組分mg霉酚酸2-(4-嗎啉代)乙酯 90,000羧基甲基纖維素鈉9,000甘露糖醇180,000阿斯巴特1,575pluronic F681,800山梨酸鉀225
櫻桃 4,500色素(紅40∶藍(lán)1，90∶10) 4.5在一個(gè)有刻度的裝有上述組分的容器中加入純水使之達(dá)到預(yù)定的最終體積450mL。
組分 mg霉酚酸2-(4-嗎啉代)乙酯 90,000黃原膠 450膠狀二氧化硅 2,250大豆卵磷脂 450山梨醇 247,500阿斯巴特 225羥基苯甲酸甲酯鈉 900漿果調(diào)味劑 1,350色素(FD&C紅#313.5FD&C藍(lán)#1) 2.7在一個(gè)有刻度的裝有上述組分的容器中加入純水使之達(dá)到預(yù)定的最終體積450mL。
組分mg霉酚酸2-(4-嗎啉代)乙酯 90,000黃原膠 450膠狀二氧化硅2,250
大豆卵磷脂450山梨醇135,000阿斯巴特 450檸檬酸225檸檬酸鈉 4,500羥基苯甲酸甲酯鈉 900漿果調(diào)味劑1,350色素(FD&C紅#3 13.5FD&C藍(lán)#1)2.7在一個(gè)有刻度的裝有上述組分的容器中加入純水使之達(dá)到預(yù)定的最終體積450mL。
組分 mg霉酚酸2-(4-嗎啉代)乙酯90,000黃原膠675膠狀二氧化硅 4,500大豆卵磷脂900阿斯巴特 900羥基苯甲酸甲酯鈉 1,035混合水果調(diào)味劑900色素(FD&C紅#3 3.6FD&C黃#6)0.9
在一個(gè)有刻度的裝有上述組分的容器中加入純水使之達(dá)到預(yù)定的最終體積450mL。
組分 mg霉酚酸2-(4-嗎啉代)乙酯90,000黃原膠450膠狀二氧化硅 2,250大豆卵磷脂450山梨醇247,500阿斯巴特 225檸檬酸225檸檬酸鈉 4,500羥基苯甲酸甲酯鈉 1,035混合水果調(diào)味劑900色素(FD&C紅#3 2.79FD&C黃#6)0.675在一個(gè)有刻度的裝有上述組分的容器中加入純水使之達(dá)到預(yù)定的最終體積450mL。
組分 mg霉酚酸2-(4-嗎啉代)乙酯90,000黃原膠675膠狀二氧化硅 4,500大豆卵磷脂900
阿斯巴特900檸檬酸 225檸檬酸鈉4,500羥基苯甲酸甲酯鈉450橙子調(diào)味劑 450色素(FD&C黃#6) 45在一個(gè)有刻度的裝有上述組分的容器中加入純水使之達(dá)到預(yù)定的最終體積450mL。
試驗(yàn)，給藥和應(yīng)用試驗(yàn)進(jìn)行下列試驗(yàn)是為了評(píng)價(jià)根據(jù)本發(fā)明制備的制劑的適應(yīng)性。所用試驗(yàn)方法為本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的方法。
1.組成(干顆粒)的時(shí)間。
2.固體重新成為懸浮液的難易程度。
3.外觀。
4.在連續(xù)水相中藥物溶解的量。
5.化學(xué)穩(wěn)定性(藥物標(biāo)記濃度的白分比)
6.形成降解物的百分比(例如，從霉酚酸2-(4-嗎啉代)乙酯懸浮液中降解的霉酚酸數(shù)量)。
7.粘度。
8.密度。
9.冷凍/解凍(聚集構(gòu)成)。
10.沉降率。
11.沉降體積。
12.藥物的均勻性。
13.顆粒大小。
14.抗微生物效果(USP/BP試驗(yàn))。
15.重力和振動(dòng)應(yīng)力(模擬運(yùn)輸)。
進(jìn)行下列試驗(yàn)是為了評(píng)價(jià)根據(jù)本發(fā)明制備的制劑的可接受性。所用試驗(yàn)方法為本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的方法。
1.固體重新成為懸浮液的難易程度。
2.外觀。
3.化學(xué)穩(wěn)定性(藥物標(biāo)記強(qiáng)度的白分比)4.隨時(shí)間形成的降解物的百分比。
5.粘度。
6.密度。
7.藥物的均勻性。
8.顆粒大小。
9.抗微生物效果(USP/BP試驗(yàn))。
可接受性的指標(biāo)包括以下內(nèi)容重懸浮的難易程度--懸浮的沉降物應(yīng)是松散裹團(tuán)以致于極小地晃動(dòng)之后沉降物便可再分散并恢復(fù)成原懸浮液。從實(shí)際操作的立場(chǎng)講，任何沉積物應(yīng)該在用手輕微晃動(dòng)之后10秒鐘之內(nèi)分散開來。
外觀--在剛剛制成的懸浮劑中，所有固體應(yīng)該均衡和均勻地分散在液相中。經(jīng)過一段時(shí)間沉積發(fā)生；理想地，沉積物的體積應(yīng)該包圍懸浮劑的體積。如果沉積物的體積小于懸浮劑的體積，則它所形成的上清液應(yīng)該是清澈的(表示是絮凝體系)。
化學(xué)穩(wěn)定性--藥物量必須保持在所要標(biāo)記濃度的90-110％之內(nèi)。
隨時(shí)間形成的降解物的百分比--2年時(shí)間形成的降解不超過5％便是完全可以接受的了。
粘度--粘度應(yīng)該足夠大以阻止快速沉積。然而，從使用者的觀點(diǎn)講粘度太大是不能接受的?？山邮苷扯葢?yīng)是約200-1000厘泊，優(yōu)選250-500厘泊。
密度--理想地，載體的密度應(yīng)該等于分散固體(藥物)的密度；匹配載體和藥物的密度可以阻礙沉積。本發(fā)明制劑可接受的密度是1.10-1.25g/mL。
均勻性--所有懸浮劑在用手輕微晃動(dòng)之后，在整個(gè)懸浮劑的頂部、中部和底部存在的藥物量相互之間的差應(yīng)該在10％以內(nèi)。
顆粒大小--懸浮劑的平均顆粒大小應(yīng)該隨時(shí)間保持在懸浮劑剛制備時(shí)平均顆粒大小的20％之內(nèi)。
抗微生物效果--采用USP和BP提供的方法試驗(yàn)懸浮藥物的抗微生物效果。為達(dá)到可接受條件，懸浮劑必須通過各項(xiàng)試驗(yàn)的要求。
當(dāng)進(jìn)行上述試驗(yàn)時(shí)本發(fā)明制劑是令人滿意的。對(duì)于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來說，正如很快就會(huì)從本說明書看到的那樣，具體組分及其相應(yīng)的濃度的選擇將改變所得制劑的平衡特性。例如，200mg/ml霉酚酸2-(4-嗎啉代)乙酯可以懸浮在與Ora-SweetTM合并的Ora-PlusTM中，但是，所得制劑的平衡特性是不可接受的粘稠，并預(yù)期具有太多的藥物溶解于連續(xù)水相中，導(dǎo)致降解形成的增加和化學(xué)穩(wěn)定性的損失(即給出載體的pH在5.0以下，本制劑中霉酚酸2-(4-嗎啉代)乙酯的最低可接受pH是5.0)。
給藥本發(fā)明制劑適用于在霉酚酸2-(4-嗎啉代)乙酯或霉酚酸的任何口服治療方案中的口服給藥。雖然，人的劑量水平還需要最后確定，一般而言，霉酚酸2-(4-嗎啉代)乙酯或霉酚酸的日劑量是約2.5-5.0克，優(yōu)選2.5-3.5克。當(dāng)然，所用活性化合物的量將取決于患者，所需治療疾病，病的嚴(yán)重程度，給藥方式和時(shí)間表以及處方醫(yī)師的判斷。例如，對(duì)每天給藥3.0克霉酚酸2-(4-嗎啉代)乙酯的治療方案，以前必須使用12粒膠囊(250mg)(比如，每天兩次，每次六粒)，而使用本發(fā)明制劑給藥，則只需每天兩次，每次7.5mL(即一勺)。本發(fā)明制劑還特別適于通過洗胃給藥。
應(yīng)用本發(fā)明制劑有利于霉酚酸2-(4-嗎啉代)乙酯或霉酚酸(“化合物”)作為免疫抑制劑，消炎藥物，抗癌藥物，抗增生藥物，抗病毒藥物和抗牛皮癬藥物(如下面詳述的)對(duì)哺乳動(dòng)物，無論是家畜(如牛，豬，綿羊，山羊，馬)還是寵物(如貓，狗)，特別是人給藥。該化合物是次黃苷單磷酸酯脫氫酶(IMPDH)的抑制劑，并且從頭抑制嘌呤的合成；它們還具有抗增生效果(例如，抗平滑肌細(xì)胞、B和T淋巴細(xì)胞)，并抑制抗體的形成以及淋巴細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞中細(xì)胞粘連分子糖基化。
作為免疫抑制劑，本發(fā)明化合物被用于治療與自身免疫有關(guān)的下列疾病，例如I型糖尿病；腸炎(如節(jié)段性回腸炎和潰瘍性結(jié)腸炎)；全身性紅斑狼瘡；慢性活動(dòng)性肝炎；多發(fā)性硬化；突眼性甲狀腺腫；淋巴瘤性甲狀腺腫；貝切特綜合征；重癥肌無力；斯耶格倫綜合征；惡性貧血；自發(fā)腎上腺機(jī)能不全；I型和II型自身免疫綜合征。
該化合物還可以在哮喘，免疫性溶血性貧血，腎小球性腎炎和肝炎的治療中作為治療性免疫抑制劑。該化合物作為免疫抑制劑的預(yù)防用途包括治療同種移植排斥，例如在心臟，肺，胰腺，腎臟，肝臟，皮膚和角膜移植中，以及預(yù)防移植物與受體相排斥的(Graft vs.Host)疾病。
該化合物有益于抑制血管創(chuàng)傷引起的增生，例如，在再狹窄血管成形術(shù)之后和再狹窄心臟旁路手術(shù)對(duì)血管壁損傷之后的狹窄。
該化合物還可以用作消炎藥，例如，在治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，青少年類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和眼色素層炎中。
作為抗腫瘤藥物，該化合物可用于治療固體腫瘤和淋巴網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞引起的惡性腫瘤。例如，用該化合物治療的固體腫瘤包括頭頸癌，包括鱗狀細(xì)胞癌；肺癌，包括小細(xì)胞和非小細(xì)胞肺癌；縱隔腫瘤；食管癌，包括鱗狀細(xì)胞癌和腺癌；胰腺癌；肝膽管系統(tǒng)癌，包括肝細(xì)胞癌，膽管癌，膽囊癌和膽道癌；小腸癌，包括腺癌，肉瘤，淋巴瘤和類癌瘤；結(jié)腸直腸癌，包括結(jié)腸癌和直腸癌；轉(zhuǎn)移癌；生殖泌尿系統(tǒng)癌，包括卵巢癌，子宮瘤和腎細(xì)胞、輸尿管、膀胱、前列腺、尿道、陰莖、睪丸、外陰、陰道、宮頸、子宮內(nèi)膜和輸卵管癌；乳腺癌；內(nèi)分泌系統(tǒng)癌；軟組織瘤；惡性間皮瘤；皮癌，包括鱗狀細(xì)胞癌，基底細(xì)胞癌和黑瘤；中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌；惡性骨瘤；和血漿細(xì)胞瘤。
作為治療淋巴網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞引起的惡性腫瘤的抗癌藥物，該化合物可用于治療如淋巴瘤和白血病，包括B、T和前單核細(xì)胞惡性腫瘤，蕈樣真菌病，非何杰金淋巴瘤，Burkitt淋巴細(xì)胞惡性腫瘤及其它EBV感染的B-淋巴瘤，由同種移植受體的EB病毒感染引起的淋巴瘤，慢性淋巴細(xì)胞白血病，急性淋巴細(xì)胞白血病和毛細(xì)胞白血病。
作為抗病毒藥物，該化合物可用于治療如逆轉(zhuǎn)錄病毒，包括I型和II型人類T白血病病毒(HTLV-1和HTLV-2)，I型和II型人類鼻煙癌病毒(NPCV)，以及治療皰疹病毒，包括EBV感染的B-淋巴瘤，CMV感染，6型皰疹病毒，1型和2型單一皰疹(HSV-1和HSV-2)和帶狀皰疹。
作為抗牛皮癬藥物，該化合物可用于治療如牛皮癬和關(guān)節(jié)病性牛皮癬。
實(shí)施例下面給出的制備例和實(shí)施例使本領(lǐng)域普通技術(shù)人員更清楚地理解和實(shí)踐本發(fā)明。它們不應(yīng)該被認(rèn)為是對(duì)本發(fā)明范圍的限制，而應(yīng)被認(rèn)為是本發(fā)明的說明和代表。
實(shí)施例1-24這些實(shí)施例用以說明高劑量口服懸浮劑的制備。在每個(gè)實(shí)施例中，制劑是用下列各種方法之一制備的。A. 1.將羥基丙基甲基纖維素加到熱水中并分散。
2.微晶纖維素加到步驟1的分散液中并分散。
3.黃原膠加到步驟2的混合液中并分散。
4.攪拌著將甜味劑，調(diào)味劑，著色劑和卵磷脂分別加到步驟3的混合物中。
5.將檸檬酸和磷酸二鈉溶解于少量等分水中，然后加到步驟4的混合物中，將pH調(diào)到指定值。
6.將羥基苯甲酸甲酯和羥基苯甲酸丙酯溶解于少量等分水(加熱至80℃)中，然后加到步驟5的混合物中。
7.將霉酚酸2-(4-嗎啉代)乙酯加到步驟6的混合物中并充分混合，形成適于口服給藥的懸浮液。B. 1.攪拌著將羥基苯甲酸甲酯鈉加到熱水(70-75℃)中。
2.微晶纖維素加到步驟1的分散液中并分散。
3.將山梨醇溶液加到步驟2的分散液中并攪拌。將黃原膠加到混合液中并分散。接著攪拌著加入麥芽糖醇溶液。
4.在另一個(gè)含有純水的容器內(nèi)加入檸檬酸并使之溶解，接著加入并溶解無水磷酸二鈉。然后將蔗糖溶解于其中，并加入和分散大豆卵磷脂。加入霉酚酸2-(4-嗎啉代)乙酯并分散。
5.將步驟3和4的分散液合并及混合。
6.制備著色溶液，并將該著色劑和調(diào)味劑加到步驟5的分散液中，同時(shí)攪拌。
7.必要時(shí)，用純水將步驟6的分散液調(diào)至規(guī)定體積。
實(shí)施例1組分 ％wt/vol霉酚酸2-(4-嗎啉代)乙酯 20羥基丙基甲基纖維素 0.25微晶纖維素 0.25黃原膠 0.1山梨醇，70％溶液50蔗糖10Lycasin(麥芽糖醇糖漿) 10卵磷脂 0.1羥基苯甲酸甲酯 0.036羥基苯甲酸丙酯 0.004葡萄調(diào)味劑 1.0茴香調(diào)味劑 0.01
色素(紅28∶藍(lán)1，90∶10)0.005緩沖劑檸檬酸0.241磷酸二鈉 0.547pH6純水 q.s.至100實(shí)施例2組分％wt/vol霉酚酸2-(4-嗎啉代)乙酯 20羥基丙基甲基纖維素 0.25微晶纖維素 0.25黃原膠 0.1山梨醇，70％溶液50蔗糖10Lycasin(麥芽糖醇糖漿) 10卵磷脂 0.1羥基苯甲酸甲酯 0.036羥基苯甲酸丙酯 0.004葡萄調(diào)味劑 1.0茴香調(diào)味劑 0.01色素(紅28∶藍(lán)1，90∶10) 0.005緩沖劑檸檬酸 0.0542磷酸二鈉0.673pH7純水q.s.至100實(shí)施例3組分 ％wt/vol霉酚酸2-(4-嗎啉代)乙酯 20羥基丙基甲基纖維素 0.25微晶纖維素 0.25黃原膠 0.1山梨醇，70％溶液50蔗糖10Lycasin(麥芽糖醇糖漿) 10葡萄調(diào)味劑 1.0茴香調(diào)味劑 0.01色素(紅28∶藍(lán)1，90∶10) 0.005緩沖劑檸檬酸 0.0542磷酸二鈉0.673pH7純水q.s.至100
實(shí)施例4組分％wt/vol霉酚酸2-(4-嗎啉代)乙酯 20羥基丙基甲基纖維素 0.2微晶纖維素 0.2黃原膠 0.075山梨醇，70％溶液50蔗糖10Lycasin(麥芽糖醇糖漿) 10卵磷脂 0.1葡萄調(diào)味劑 1.0茴香調(diào)味劑 0.01色素(紅28∶藍(lán)1，90∶10) 0.005緩沖劑檸檬酸 0.0962磷酸二鈉 0.219pH6純水q.s.至100實(shí)施例5組分 ％wt/vol霉酚酸2-(4-嗎啉代)乙酯 20羥基丙基甲基纖維素 0.25
微晶纖維素 0.25黃原膠 0.1山梨醇，70％溶液 50蔗糖 10Lycasin(麥芽糖醇糖漿)10卵磷脂 0.1葡萄調(diào)味劑 1.0茴香調(diào)味劑 0.01色素(紅28∶藍(lán)1，90∶10)0.005緩沖劑檸檬酸 0.0217磷酸二鈉 0.269pH7純水 q.s.至100實(shí)施例6組分 ％wt/vol霉酚酸2-(4-嗎啉代)乙酯 20羥基丙基甲基纖維素 0.35微晶纖維素 0.3黃原膠 0.125山梨醇，70％溶液 30蔗糖 10Lycasin(麥芽糖醇糖漿)30
葡萄調(diào)味劑 0.75茴香調(diào)味劑 0.01色素(紅28∶藍(lán)1，90∶10) 0.005緩沖劑檸檬酸 0.0217磷酸二鈉 0.269pH7純水 q.s.至100實(shí)施例7組分 ％wt/vol霉酚酸2-(4-嗎啉代)乙酯20羥基丙基甲基纖維素0.25微晶纖維素0.25黃原膠0.1山梨醇，70％溶液 30蔗糖 10Lycasin(麥芽糖醇糖漿) 30卵磷脂0.1葡萄調(diào)味劑1.0茴香調(diào)味劑0.01Magnasweet 0.2色素(紅28∶藍(lán)1，90∶10) 0.005緩沖劑檸檬酸 0.142磷酸二鈉 0.438pH6純水 q.s.至100實(shí)施例8組分 ％wt/vol霉酚酸2-(4-嗎啉代)乙酯 20羥基丙基甲基纖維素 0.25微晶纖維素 0.25黃原膠 0.1山梨醇，70％溶液 30Lycasin(麥芽糖醇糖漿) 10阿斯巴特 0.5卵磷脂 0.1葡萄調(diào)味劑 1.0茴香調(diào)味劑 0.01色素(紅28∶藍(lán)1，90∶10) 0.005緩沖劑檸檬酸 0.0217磷酸二鈉0.269pH7純水 q.s.至100
實(shí)施例9組分 ％wt/vol霉酚酸2-(4-嗎啉代)乙酯 20羥基丙基甲基纖維素 0.25微晶纖維素 0.25黃原膠 0.1山梨醇，70％溶液 30蔗糖 10Lycasin(麥芽糖醇糖漿)30卵磷脂 0.1葡萄調(diào)味劑 1.0茴香調(diào)味劑 0.01色素(紅28∶藍(lán)1，90∶10)0.005緩沖劑檸檬酸 0.136磷酸二鈉 0.192pH5純水 q.s.至100實(shí)施例10組分 ％wt/vol霉酚酸2-(4-嗎啉代)乙酯 20羥基丙基甲基纖維素 1
微晶纖維素 0.25山梨醇，70％溶液 50蔗糖 10Lycasin(麥芽糖醇糖漿) 10卵磷脂 0.1葡萄調(diào)味劑 1.0茴香調(diào)味劑 0.01Magnasweet 1色素(紅28∶藍(lán)1，90∶10) 0.005緩沖劑檸檬酸 0.0217磷酸二鈉 0.192pH7純水 q.s.至100實(shí)施例11組分 ％wt/vol霉酚酸2-(4-嗎啉代)乙酯20微晶纖維素0.2黃原膠0.1山梨醇，70％溶液 50蔗糖 10Lycasin(麥芽糖醇糖漿) 10大豆卵磷脂0.1
檸檬酸 0.06磷酸二鈉(pH7) 0.7羥基苯甲酸甲酯 0.04-0.1調(diào)味劑 ＜0.3色素(彌補(bǔ)調(diào)味劑) 0.005純水 q.s.至100實(shí)施例12本實(shí)施例說明本發(fā)明干顆粒的制備。
組分mg霉酚酸2-(4-嗎啉代)乙酯 3,000羧基甲基纖維素鈉300山梨糖醇，粉末 3,000木糖醇 2,000麥芽糖醇2,000pluronic F6860薄荷150FD&C綠3 0.1將上述組分合并及攪拌成均勻混合物，加入適量純水以到所需的顆粒大小。通過加入15mL純水，再用手搖晃，就可以制成15mL制劑中含有3.0克霉酚酸2-(4-嗎啉代)乙酯的懸浮液。然后，將該混合物成粒、干燥，得到適合用作藥物制劑的干顆粒。
實(shí)施例13本實(shí)施例說明本發(fā)明干顆粒劑。
組分 mg霉酚酸2-(4-嗎啉代)乙酯2,000羧基甲基纖維素鈉 200甘露糖醇 4,000阿斯巴特 35pluronic F68 40櫻桃 100FD&C紅40 0.1FD&C藍(lán)1 0.01實(shí)施例14本實(shí)施例說明本發(fā)明干顆粒劑。
組分 mg霉酚酸2-(4-嗎啉代)乙酯2,000羧基甲基纖維素鈉 200山梨糖醇，粉末10,000pluronic F68 40櫻桃 100FD&C紅40 0.1FD&C藍(lán)1 0.01
實(shí)施例15本實(shí)施例說明本發(fā)明干顆粒劑。
組分 mg霉酚酸2-(4-嗎啉代)乙酯2,000羧基甲基纖維素鈉 200甘露糖醇 4,000阿斯巴特 35山梨酸鉀 5pluronic F68 40櫻桃 100FD&C紅40 0.1FD&C藍(lán)1 0.01實(shí)施例16本實(shí)施例說明本發(fā)明干顆粒劑。
組分 mg霉酚酸2-(4-嗎啉代)乙酯3,000黃原膠15膠狀二氧化硅 75大豆卵磷脂15山梨糖醇 8,250阿斯巴特 7.5
羥基苯甲酸甲酯鈉 30漿果調(diào)味劑45色素(FD&C紅#3 0.45FD&C藍(lán)#1) 0.09在一個(gè)有刻度的裝有上述組分的容器中加入純水使之達(dá)到預(yù)定的最終體積15mL。
實(shí)施例17組分 mg霉酚酸2-(4-嗎啉代)乙酯3,000黃原膠15膠狀二氧化硅 75大豆卵磷脂15山梨糖醇 8,250阿斯巴特 15檸檬酸67.5檸檬酸鈉 150羥基苯甲酸甲酯鈉 30漿果調(diào)味劑45色素(FD&C紅#3 0.45FD&C藍(lán)#1) 0.09
在一個(gè)有刻度的裝有上述組分的容器中加入純水使之達(dá)到預(yù)定的最終體積15mL。
實(shí)施例18組分 mg霉酚酸2-(4-嗎啉代)乙酯3,000黃原膠15膠狀二氧化硅 75大豆卵磷脂15山梨糖醇 8,250阿斯巴特 7.5檸檬酸7.5檸檬酸鈉 150羥基苯甲酸甲酯鈉 34.5混合水果調(diào)味劑45色素(FD&C紅#3 0.093FD&C黃#6) 0.0225在一個(gè)有刻度的裝有上述組分的容器中加入純水使之達(dá)到預(yù)定的最終體積15mL。
實(shí)施例19組分 mg霉酚酸2-(4-嗎啉代)乙酯2,000
羧甲基纖維素鈉 200甘露糖醇 4,000阿斯巴特 35山梨酸鉀 5pluronic F68 40櫻桃 100FD&C紅40 0.1FD&C藍(lán)10.01實(shí)施例20本實(shí)施例說明本發(fā)明干顆粒劑。將其裝入一個(gè)有刻度的容器中，加入純水沖至預(yù)定的最終體積450mL。
組分 mg霉酚酸2-(4-嗎啉代)乙酯 90,000羧甲基纖維素鈉 9,000甘露糖醇 180,000阿斯巴特 1,575pluronic F68 1,800山梨酸鉀 225櫻桃 4,500色素(紅40∶藍(lán)1，90∶10)4.5
實(shí)施例21本實(shí)施例說明本發(fā)明干顆粒劑的制備。
組分 mg/mL*霉酚酸2-(4-嗎啉代)乙酯200.0黃原膠1.0膠狀二氧化硅 5.0大豆卵磷脂1.0山梨糖醇 300.0阿斯巴特 1.0檸檬酸0.5檸檬酸鈉 10.0羥基苯甲酸甲酯鈉 2.0漿果調(diào)味劑3.0色素(FD&C紅#3 0.034FD&C藍(lán)#1) 0.006(*加水沖釋后的濃度)為制備霉酚酸2-(4-嗎啉代)乙酯干顆粒劑，要將山梨糖醇，阿斯巴特，大豆卵磷脂和黃原膠在一個(gè)混合器中攪合5分鐘。在約45-55℃將著色劑與檸檬酸鈉和檸檬酸一起溶解于純水，然后將該溶液冷卻至室溫。攪拌的同時(shí)將上述著色劑/緩沖劑溶液以約60ml/min的速率加到裝有霉酚酸2-(4-嗎啉代)乙酯混合物的冷攪拌桶中。?；瘻囟瘸^30℃后停止攪拌，?；瘻囟仍试S降到20-24℃。一旦?；瘻囟冗_(dá)到20-24℃，再攪合3-8分鐘后干燥。如果需要，粉碎顆粒以減小其尺寸。然后加入膠狀二氧化硅，調(diào)味劑和羥基苯甲酸甲酯鈉于混合器。
實(shí)施例22本實(shí)施例說明本發(fā)明干顆粒劑的制備。
組分 mg/mL*霉酚酸2-(4-嗎啉代)乙酯200.0黃原膠1.5膠狀二氧化硅 10.0大豆卵磷脂2.0阿斯巴特 2.0檸檬酸0.5檸檬酸鈉 10.0羥基苯甲酸甲酯鈉 1.0橙子調(diào)味劑1.0色素(FD&C黃#6)0.1(*加水沖釋后的濃度)
實(shí)施例23本實(shí)施例說明本發(fā)明干顆粒劑的制備。
組分 mg/mL*霉酚酸2-(4-嗎啉代)乙酯200.0黃原膠1.0膠狀二氧化硅 5.0大豆卵磷脂1.0山梨糖醇 550.0阿斯巴特 0.5羥基苯甲酸甲酯鈉 2.0漿果調(diào)味劑3.0色素(FD&C紅#3 0.034FD&C藍(lán)#1) 0.006(*加水沖釋后的濃度)實(shí)施例24本實(shí)施例說明本發(fā)明干顆粒劑的制備。
組分 mg/mL*霉酚酸2-(4-嗎啉代)乙酯200.0黃原膠1.5膠狀二氧化硅 10.0大豆卵磷脂2.0
阿斯巴特 2.0羥基苯甲酸甲酯鈉 2.3混合水果調(diào)味劑2.0色素(FD&C紅#3 0.008FD&C黃#6) 0.002(*加水沖釋后的濃度)實(shí)施例25本實(shí)施例說明本發(fā)明干顆粒劑的制備。
組分 mg/mL*霉酚酸2-(4-嗎啉代)乙酯200.0黃原膠1.0膠狀二氧化硅 5.0大豆卵磷脂1.0山梨糖醇 550.0阿斯巴特 0.5檸檬酸0.5檸檬酸鈉 10.0羥基苯甲酸甲酯鈉 2.3混合水果調(diào)味劑2.0色素(FD&C紅#3 0.0062FD&C黃#6) 0.0015
(*加水沖釋后的濃度)實(shí)施例26-50依照實(shí)施例1-25的方法并用霉酚酸代替霉酚酸2-(4-嗎啉代)乙酯進(jìn)行制備，得到相應(yīng)的各懸浮劑和干顆粒劑。
本發(fā)明已用其具體實(shí)例加以說明，然而，它應(yīng)該為本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所理解，即在不脫離本發(fā)明真正精神和范圍的條件下，可有各種變化和同等替代。另外，可以進(jìn)行多種變化以適應(yīng)特殊情況，材料，物質(zhì)組合，方法，方法步驟或步驟，以達(dá)到本發(fā)明精神和范圍的目的。所有這些變化都將在所附權(quán)利要求的范圍之內(nèi)。上面所引用的全部專利和公開均在此合并于本申請(qǐng)。
權(quán)利要求
1.一種藥物制劑，包括組分 ％wt/vol霉酚酸2-(4-嗎啉代)乙酯或霉酚酸 7.5-30.0懸浮劑/增稠劑 0.1-3.0潤(rùn)濕劑0-0.5甜味劑30.0-70.0調(diào)味劑0.1-2.0提味劑/校味劑 0-1.0緩沖劑使pH至5.0-7.0 0.5-1.5抗微生物劑0-1.0色素 0-0.01純水 q.s.至100作為適于口服給藥的液體懸浮劑。
2.權(quán)利要求1的藥物制劑，具有下列組分組分 ％wt/vol霉酚酸2-(4-嗎啉代)乙酯20羥基丙基甲基纖維素0.25微晶纖維素0.25黃原膠0.1山梨醇，70％溶液 30-50Lycasin(麥芽糖醇糖漿 10-30蔗糖 0-10果糖 0-10阿斯巴特 0-0.5卵磷脂0-0.1檸檬酸0.02-0.25磷酸二鈉 0.19-0.67羥基苯甲酸甲酯 0-0.18羥基苯甲酸丙酯 0-0.02調(diào)味劑0.3-1.0Magnasweet 0-1色素 0.005純水 q.s.至100作為適于口服給藥的液體懸浮劑。
3.權(quán)利要求1的藥物制劑，具有20％wt/vol霉酚酸2-(4-嗎啉代)乙酯。
4.權(quán)利要求1的藥物制劑，具有下列組分組分 ％wt/vol霉酚酸2-(4-嗎啉代)乙酯 20微晶纖維素 0.2黃原膠 0.1山梨醇，70％溶液30-50Lycasin(麥芽糖醇糖漿) 10-30蔗糖 0-10果糖 0-10阿斯巴特 0-0.5卵磷脂 0-0.5檸檬酸 0.02-0.25磷酸二鈉 0.19-0.8羥基苯甲酸甲酯鈉0-0.18羥基苯甲酸丙酯 0-0.02調(diào)味劑 0.1-1.0Magnasweet 0-1色素 0.005純水 q.s.至100作為適于口服給藥的液體懸浮劑。
5.權(quán)利要求4的藥物制劑，具有下列組分組分 ％wt/vol霉酚酸2-(4-嗎啉代)乙酯 20微晶纖維素 0.2黃原膠 0.1山梨醇，70％溶液50Lycasin(麥芽糖醇糖漿) 10蔗糖 10大豆卵磷脂 0.1檸檬酸 0.06磷酸二鈉 0.7羥基苯甲酸甲酯鈉 0.04調(diào)味劑 ＜0.3色素 0.005純水 q.s.至100作為適于口服給藥的液體懸浮劑。
6.一種藥物制劑，包括組分 mg/mL*霉酚酸2-(4-嗎啉代)乙酯或霉酚酸 75-300懸浮劑/增稠劑 1-30潤(rùn)濕劑0-10甜味劑1-1200調(diào)味劑0.1-100提味劑/校味劑 0-50抗微生物劑0-10色素 0-2其中mg/mL代表加水沖釋后的濃度；作為干顆粒劑，當(dāng)用水調(diào)合時(shí)，形成適于口服給藥的懸浮劑。
7.權(quán)利要求6的藥物制劑，具有200mg/mL霉酚酸2-(4-嗎啉代)乙酯。
8.權(quán)利要求6的藥物制劑，具有下列組分組分mg/mL霉酚酸2-(4-嗎啉代)乙酯 200羧基甲基纖維素鈉20甘露糖醇400阿斯巴特3.5pluronic F684山梨酸鉀0.5櫻桃10色素(紅40∶藍(lán)1，90∶10) 0.01其中mg/mL代表加水沖釋后的濃度；作為干顆粒劑，當(dāng)用水調(diào)合時(shí)，形成適于口服給藥的懸浮劑。
9.權(quán)利要求6的藥物制劑，具有下列組分組分 mg/mL霉酚酸2-(4-嗎啉代)乙酯200黃原膠 1-1.5膠狀二氧化硅5-10山梨糖醇0-550阿斯巴特0-3.0大豆卵磷脂 1-2羥基苯甲酸甲酯鈉 0.5-2.5調(diào)味劑 1-3色素(彌補(bǔ)調(diào)味劑) 1-3其中mg/mL代表加水沖釋后的濃度；作為干顆粒劑，當(dāng)用水調(diào)合時(shí)，形成適于口服給藥的懸浮劑。
10.權(quán)利要求6的藥物制劑，包括組分 mg霉酚酸2-(4-嗎啉代)乙酯 90,000羧基甲基纖維素鈉9,000甘露糖醇 180,000阿斯巴特 1,575pluronic F68 1,800山梨酸鉀 225櫻桃 4,500色素(紅28∶藍(lán)1，90∶10) 0.01在一個(gè)有刻度的裝有上述組分的容器中加入純水使之達(dá)到預(yù)定的最終體積450mL。
11.權(quán)利要求6的藥物制劑，包括組分 mg霉酚酸2-(4-嗎啉代)乙酯90,000黃原膠 450膠狀二氧化硅 2,250大豆卵磷脂450山梨醇247,500阿斯巴特 225羥基苯甲酸甲酯鈉 900漿果調(diào)味劑1,350色素(FD&C紅#3 13.5FD&C藍(lán)#1)2.7在一個(gè)有刻度的裝有上述組分的容器中加入純水使之達(dá)到預(yù)定的最終體積450mL。
12.權(quán)利要求6的藥物制劑，包括組分mg霉酚酸2-(4-嗎啉代)乙酯90,000黃原膠 450膠狀二氧化硅 2,250大豆卵磷脂450山梨糖醇 135,000阿斯巴特 450檸檬酸225檸檬酸鈉 4,500羥基苯甲酸甲酯鈉 900漿果調(diào)味劑1,350色素(FD&C紅#3 13.5FD&C藍(lán)#1) 2.7在一個(gè)有刻度的裝有上述組分的容器中加入純水使之達(dá)到預(yù)定的最終體積450mL。
13.權(quán)利要求6的藥物制劑，包括組分mg霉酚酸2-(4-嗎啉代)乙酯90,000黃原膠675膠狀二氧化硅 4,500大豆卵磷脂900阿斯巴特 900羥基苯甲酸甲酯鈉 1,035混合水果調(diào)味劑900色素(FD&C紅#3 3.6FD&C黃#6) 0.9在一個(gè)有刻度的裝有上述組分的容器中加入純水使之達(dá)到預(yù)定的最終體積450mL。
14.權(quán)利要求6的藥物制劑，包括組分mg霉酚酸2-(4-嗎啉代)乙酯90,000黃原膠450膠狀二氧化硅 2,250大豆卵磷脂450山梨醇247,500阿斯巴特 225檸檬酸225檸檬酸鈉 4,500羥基苯甲酸甲酯鈉 1,035混合水果調(diào)味劑900色素(FD&C紅#3 2.79FD&C黃#6)0.675在一個(gè)有刻度的裝有上述組分的容器中加入純水使之達(dá)到預(yù)定的最終體積450mL。
15.權(quán)利要求6的藥物制劑，包括組分 mg霉酚酸2-(4-嗎啉代)乙酯90,000黃原膠675膠狀二氧化硅 4,500大豆卵磷脂900阿斯巴特 900檸檬酸225檸檬酸鈉 4,500羥基苯甲酸甲酯鈉 450橙子調(diào)味劑450色素(FD&C黃#6)45在一個(gè)有刻度的裝有上述組分的容器中加入純水使之達(dá)到預(yù)定的最終體積450mL。
16.權(quán)利要求6的藥物制劑，在一個(gè)有刻度的容器中加入純水使之達(dá)到預(yù)定的最終體積。
17.一種含有以下基本組分的藥物制劑，組分％wt/vol霉酚酸2-(4-嗎啉代)乙酯 20羥基丙基甲基纖維素 0.25微晶纖維素 0.25黃原膠 0.1山梨醇溶液 50蔗糖 10Lycasin 10卵磷脂 0.1羥基苯甲酸甲酯 0.036羥基苯甲酸丙酯0.004葡萄 1.0茴香 0.01色素(紅28∶藍(lán)1，90∶10) 0.005檸檬酸 0.0542磷酸二鈉 0.673純水 q.s.至100pH調(diào)至7后作為適于口服給藥的液體懸浮劑。
18.一種含有以下組分的藥物制劑，組分 ％wt/vo1霉酚酸2-(4-嗎啉代)乙酯 20微晶纖維素 0.2黃原膠 0.1山梨醇溶液 50Lycasin10蔗糖 10卵磷脂 0.1檸檬酸 0.06磷酸二鈉 0.7羥基苯甲酸甲酯鈉 0.04調(diào)味劑 ＜0.3色素 0.005純水 q.s.至100pH調(diào)至7后作為適于口服給藥的液體懸浮劑。
19.一種制備權(quán)利要求1藥物制劑的方法，包括a.將抗微生物劑加入并分散到熱水(約70℃)中，然后加入懸浮劑和/或增稠劑(優(yōu)選微晶纖維素，隨后是黃原膠)；b.攪拌的同時(shí)溶進(jìn)緩沖劑(優(yōu)選檸檬酸，隨后是磷酸二鈉)，接著加入甜味劑，潤(rùn)濕劑，著色劑，增味劑和調(diào)味劑；c.加入活性化合物(霉酚酸2-(4-嗎啉代)乙酯或霉酚酸)至步驟b所得混合物中，再使該液體充分混合形成懸浮劑。
20.一種制備權(quán)利要求6干顆粒制劑的方法，包括a.將霉酚酸2-(4-嗎啉代)乙酯，甜味劑，潤(rùn)濕劑和懸浮劑和/或增稠劑加入一個(gè)攪拌器混合；b.將著色劑和緩沖劑溶解于水中；c.將步驟b溶液加入步驟a的攪拌器中并與其中物質(zhì)混合，直到得到所需尺寸的顆粒；d.干燥上述顆粒，然后粉碎以減小顆粒尺寸；e.通過混合器加入懸浮劑和/或增稠劑，調(diào)味劑和抗微生物劑至步驟d所得顆粒。
21.權(quán)利要求1，6，17或18的制劑對(duì)于治療免疫抑制疾病，炎癥，腫瘤，增生疾病，病毒疾病和牛皮癬病的用途。
22.權(quán)利要求6的干顆粒劑對(duì)于制備藥物制劑的用途，該制劑用于治療免疫抑制疾病，炎癥，腫瘤，增生疾病，病毒疾病和牛皮癬病。
全文摘要
霉酚酸2-(4-嗎啉代)乙酯或霉酚酸的高劑量干顆粒劑和口服水懸浮劑，包括活性化合物(7.5-30％)，懸浮劑/增稠劑，甜味劑，調(diào)味劑，緩沖劑(調(diào)節(jié)pH至5-7)，并任意含有增味劑，潤(rùn)濕劑，抗微生物劑和色素。
文檔編號(hào)A61K31/535GK1132479SQ9419361
公開日1996年10月2日 申請(qǐng)日期1994年9月27日 優(yōu)先權(quán)日1993年10月1日
發(fā)明者黛布拉·M·李德蓋特, 麗華·王-凱絲勒, 賓杜·喬希, 塞依·G·海吉, 里奧·顧 申請(qǐng)人:辛泰克斯(美國(guó))公司