專(zhuān)利名稱(chēng)：獨(dú)立起抗菌作用的磷酸酯的制作方法
背景技術(shù)：
消費(fèi)品有時(shí)包括抗菌素，以減少或抑制存在于皮膚、衣服或產(chǎn)生粘膜的體腔表面的微生物的繁殖或粘附。例如，三氯生是一種廣譜抗菌劑，它可與潔齒劑成分配伍，參見(jiàn)Marsh，P.D.的DentifricesContaining New Agents for the Control of Plaque and GingivitisAntimicrobial Aspects，J.Clin.Periodontol.18462-67(1991)。
但通?？咕卦谝欢螘r(shí)間內(nèi)可減少或除去微生物，隨抗菌素的表面存留性而變。另外，添加抗菌素可脫臭或去味，即除去一般所謂的“藥味”或“化學(xué)氣味”。因此，含一種獨(dú)立具有持續(xù)抗菌效果或性質(zhì)的化合物的相對(duì)地?zé)o味和/或無(wú)臭的組合物是人們所需要的。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及一種不能攝取的緩釋型抗菌組合物，它包含占組合物重量的約0.001～25％的一種或多種具有下述通式的化合物 式中，R是抗菌劑；R′和R″獨(dú)立地選自R、粘合組份、生理學(xué)上相關(guān)的金屬陽(yáng)離子、有機(jī)陽(yáng)離子和氫；
X、X′和X″獨(dú)立地選自氧、氮和硫；n是大于或等于1的整數(shù)。
發(fā)明的詳細(xì)描述本發(fā)明涉及一種不能攝取的緩釋型抗菌組合物，它包含占組合物重量的約0.001～25％的一種或多種具有下述通式的化合物 式中，R是抗菌劑；R′和R″獨(dú)立地選自R、粘合組份、生理學(xué)上相關(guān)的金屬陽(yáng)離子、有機(jī)陽(yáng)離子和氫；X、X′和X″獨(dú)立地選自氧、氮和硫；n是大于或等于1的整數(shù)。
R′可與R″相同，較佳的是，式中，R′和R″獨(dú)立地選自鈣、鋅、錳、銅、錫和鎂。
這里，“不能攝取的”表示本發(fā)明組合物不是供內(nèi)吸收使用的。例如，不可吞咽的，除了在嗽口劑、牙膏或噴鼻劑的使用過(guò)程中可能發(fā)生的極小量的攝取。
“生理學(xué)上相關(guān)的金屬陽(yáng)離子”宜選自鈉、鉀、鈣、鋅、銅、鎂、錫和鎂。最好為鈉和鉀。
本文所用的“有機(jī)”陽(yáng)離子是指含帶正電的氮、磷、氧或硫原子的陽(yáng)離子。這些陽(yáng)離子可含一個(gè)以上的帶正電的部位，如含氮、磷、氧或硫原子的低聚物或聚合物時(shí)，可存在多個(gè)帶正電的中心。較佳的有機(jī)陽(yáng)離子包括銨(最佳)、質(zhì)子化的胺(如質(zhì)子化的葡糖胺)和部分或完全質(zhì)子化了的含胺聚合物，如質(zhì)子化的聚氨基葡糖。
磷酸酯衍生物本發(fā)明組合物含有一種或多種磷酸酯衍生物。這些化合物可由將至少一種抗菌成分磷酸化而加以合成。這些化合物包括通過(guò)磷酸根橋使至少一種抗菌成分連接至粘合成分上而形成的化合物?？咕煞忠部山?jīng)兩個(gè)官能團(tuán)或連接部位連接到磷上。而且，上述磷酸酯衍生物可經(jīng)庫(kù)侖相互作用與帶電的化合物或物質(zhì)(包括聚合物)結(jié)合。
本發(fā)明組合物可通過(guò)磷酸酯衍生物自身的作用或通過(guò)化合物被磷酸酶裂解后抗菌成分從化合物中釋出而顯示所需的抗菌效果。磷酸酶通常存在于口腔和其他產(chǎn)生粘膜的體腔中，以及存在于皮膚和與皮膚接觸過(guò)的衣服上。這里，磷酸酶是指酸性、中性或堿性磷酸酶和焦磷酸酶。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“粘合組分”是指含有能與磷(V)原子形成酯、酰胺或硫酯鍵的羥基、氨基或硫羥基官能團(tuán)的單體、低聚物或聚合物。這些單體、低聚物或聚合物也可有未取代的或經(jīng)酯鍵、酰胺鍵或硫酯鍵與也和抗菌劑相連接的磷(V)原子鍵合的另外的羥基、氨基或硫羥基。較佳的化合物選自C12～C18二?；视?、部分水解的乙酸乙烯酯/乙烯共聚物、纖維素、羧甲基纖維素、幾丁質(zhì)、葡萄糖、萄糖胺、硅膠、甘油和甲基乙烯基醚—馬來(lái)酸。
在本文的較佳抗菌磷酸酯的通式中，R宜為選自2，4，4′-三氯-二苯基醚-2′-基、2-苯氧乙烯基(2-phenoxyethanyl)、洗必泰、百里基；R′和R″宜為R、C12～C18二酰基甘油、部分水解的乙酸乙烯酯/乙烯共聚物、纖維素、羧甲基纖維素、幾丁質(zhì)、葡糖胺、硅膠、甘油和低級(jí)烷基乙烯基醚—馬來(lái)酸、鈉、鉀、鈣、鋅、鎂、銨、質(zhì)子化的胺、含部分或全部質(zhì)子化的胺的聚合物和氫；
X、X′和X″獨(dú)立地選自氧、氮和硫；n是一個(gè)1～3之間的整數(shù)，最好為1或2。
本發(fā)明的較佳抗菌磷酸酯是單磷酸百里酚酯、單磷酸2，4，4′-三氯-2′-羥基-二苯基醚酯(也稱(chēng)為單磷酸三氯生酯)、單磷酸2-苯氧乙烯酯和聚([1，4]-β-D-葡糖基-6-(單磷酸2-苯氧乙烯酯)。優(yōu)選單磷酸百里酚酯和聚([1，4]-β-D-葡糖基-6-(單磷酸2-苯氧乙烯酯)。
單磷酸2，4，4′-三氯-二苯基醚(三氯生)酯尤適用于本發(fā)明的局部皮膚用制劑、除臭劑、噴鼻劑和洗衣用洗滌制品，但不適用于本發(fā)明的口腔用制劑，如牙膏和嗽口劑等。當(dāng)本發(fā)明組合物為液體或顆粒狀洗滌劑的較佳形式時(shí)，聚([1，4]-β-D葡糖基-6-(單磷酸2-苯乙烯酯)是較佳化合物。當(dāng)本發(fā)明組合物是嗽口劑的形式時(shí)，單磷酸百里酚酯是較佳化合物。當(dāng)本發(fā)明組合物是牙膏形式時(shí)，單磷酸百里酚酯是較佳化合物。當(dāng)本發(fā)明組合物是局部皮膚用制劑的形式時(shí)，較佳化合物是單磷酸2，4，4′-三氯-2′-羥基-二苯基醚酯。當(dāng)本發(fā)明組合物為噴鼻劑的形式時(shí)，較佳化合物是單磷酸2，4，4′-三氯-2′-羥基-二苯基醚酯或單磷酸百里酚酯。
本發(fā)明中所用的抗菌磷酸酯在組合物重量中所占的比例約為0.001～25％，較佳的約為0.01～15％，最佳的約為0.1～5％。
保健組合物本發(fā)明組合物宜為保健組合物，宜含安全有效量的一種或多種活性物質(zhì)。
本文所用的“活性物質(zhì)”一詞是指能產(chǎn)生比賦形劑更大效果的物質(zhì)如具有營(yíng)養(yǎng)、治療、藥物、抗菌和/或美容作用的物質(zhì)以及常用于保健產(chǎn)品中的物質(zhì)。
本文所用的“適于口腔用或局部使用”一語(yǔ)是指任何適于組合物的方便給藥的制劑，從而無(wú)論通過(guò)直接或間接用藥，或是吸入鼻腔通道或出于治療的理由或化妝以外的其它理由而涂在皮膚表面，可有目的地使組合物在口腔中保留任何時(shí)間、與體內(nèi)粘膜如鼻、嘴或咽喉的內(nèi)粘膜接觸。
本發(fā)明的口腔用組合物不宜如常規(guī)的使用過(guò)程那樣為了特定治療劑的全身給藥而被有目的地吞咽，而應(yīng)在口腔中保留足夠的時(shí)間，以與幾乎所有或絕大部分的口腔表面和/或口腔組織接觸。
本文所用的短語(yǔ)“安全有效量”是指按本發(fā)明方法使用時(shí)的足以產(chǎn)生所需效果而沒(méi)有過(guò)度有害副作用(如毒性、刺激性或過(guò)敏性)的，符合合理的效果/風(fēng)險(xiǎn)比的物質(zhì)量。具體的安全有效量隨多種因素如治療的具體條件、情況的嚴(yán)重性、療程、病人的身體條件、同時(shí)進(jìn)行的治療的性質(zhì)(如有的話)和所用的具體制劑以及選用的組份而變化。
載體物資在配制本發(fā)明組合物的過(guò)程中，宜將磷酸酯衍生物摻入載體中。這種載體可以是完全惰性的或可以含有其它活性成分。本文所用的術(shù)語(yǔ)“載體物質(zhì)”是指一種或多種適于人類(lèi)或低等動(dòng)物使用的可配伍的物質(zhì)。本文所用的術(shù)語(yǔ)“可配伍的”是指組合物的組份能與磷酸酯衍生物、活性物質(zhì)相互混合，而不產(chǎn)生使本發(fā)明組合物在正常使用條件下功效會(huì)實(shí)際降低的相互作用。載體物質(zhì)還必須有足夠高的純度和足夠低的毒性，以使其能適于待治療的病人和低等動(dòng)物使用。
取決于本發(fā)明組合物的最終用途，有許多載體是適用的。磷酸酯衍生物可摻入一系列局部用的組合物中。局部用的組合物包括用在體內(nèi)膜如鼻、口或咽喉內(nèi)膜等上面的組合物以及不論是通過(guò)直接用藥還是通過(guò)間接用藥，按正常用法，最終會(huì)與體內(nèi)膜接觸的組合物。這些組合物包括(但不限于)噴鼻劑、潔齒劑、嗽口劑、錠劑、泡沫、凝膠和噴喉劑。局部使用的組合物也可以是出于治療原因或其它非化妝原因涂在身體外表面上的組合物。這類(lèi)組合物包括軟膏、洗液、凝膠和乳劑。優(yōu)選的本發(fā)明組合物是保健組合物如潔齒劑、嗽口劑和噴鼻劑。
本發(fā)明組合物宜含占組合物重量的約0.1～99％的載體物質(zhì)，最好含約1～99％的載體物質(zhì)。取決于擬定的最終用途，合適的載體物質(zhì)選自溶劑、懸浮劑、增溶劑、稀釋劑、表面活性劑、緩沖劑、潤(rùn)滑劑、增稠劑、乳化劑、香味劑、著色劑、濕潤(rùn)劑、甜味劑、共溶劑、粘合劑、崩解劑、流動(dòng)誘導(dǎo)劑、清涼劑、潤(rùn)濕劑、抗氧化劑、穩(wěn)定劑和成片劑。
本發(fā)明組合物所含載體物質(zhì)占組合物的重量宜約為85～99.99％，更佳的約為90～99.05％，最佳的約為95～99.5％。
潔齒劑潔齒劑組合物可以是液體的、膏狀的、粉狀的或凝膠狀的組合物。這些組合物通常包括粉碎的磨料或拋光物質(zhì)，如沉淀的白堊、二氧化硅、硅酸鎂、多偏磷酸鈣、氫氧化鋁或其它本行業(yè)中熟知的類(lèi)似物質(zhì)。磨料物質(zhì)更全面地描述于本文中用作參考的1962年12月25日公布的Cooley等的美國(guó)專(zhuān)利3,070,510中。牙膏組合物還包括表面活性劑或起泡劑。合適的表面活性劑是那些在整個(gè)寬的pH范圍內(nèi)相當(dāng)穩(wěn)定且能起泡的表面活性劑。這些表面活性劑包括非皂陰離子洗滌劑、非離子型洗滌劑、陽(yáng)離子型洗滌劑、兩性離子型洗滌劑和兩性有機(jī)合成洗滌劑。這些表面活性劑公開(kāi)在同樣地在本文中用作參考的Gieske等的1977年9月27日公布的美國(guó)專(zhuān)利4,051,234中。
潔齒劑組合物中的任選組份包括香味劑、著色劑、緩沖劑、潤(rùn)滑劑、增稠劑、乳化劑或增塑劑和濕潤(rùn)劑。潔齒劑載體物質(zhì)一般占潔齒劑組合物重量的約50-94％，最好占其重量的約60-80％。
嗽口劑嗽口劑通常包括防腐劑的水溶液、醇溶液或醇-水溶液，這種防腐劑溶液常被著色或調(diào)味，使其變得可口些。任選的組份包括濕潤(rùn)劑、表面活性劑、甜味劑、乳化劑、氟離子源、除牙垢劑(tartarcontrol)和抗蝕斑劑(anti—plaque agents)。嗽口劑產(chǎn)品也可通過(guò)臨用前將含葡糖酸亞錫的粉末或片劑溶解于水中而制成。
常用的嗽口劑組合物一般含約0-60％乙醇、0-20％濕潤(rùn)劑、0-2％乳化劑、0-0.5％甜味劑、0-0.3％食用香料和余量的水。
雖然水本身可以構(gòu)成整個(gè)載體，但常用的口腔用制劑也可含有共溶劑，以有助于不溶于水的組份、香料油等在組合物中溶解和混合，所述的共溶劑包括，但不限于，酒精、丙二醇、甘油、山梨糖醇溶液等。一般來(lái)說(shuō)，組合物宜含有約5-25％(體積/體積)共溶劑，最好含有約10-20％(體積/體積)共溶劑。
本發(fā)明的口腔用組合物宜為牙膏、嗽口劑(最佳)、或液體潔齒劑。本發(fā)明的潔齒劑組合物宜含有氟化鈉。所添加的成分應(yīng)可安全地供口腔使用。
噴鼻劑適于鼻用的載體可制成送入鼻通道用的產(chǎn)品。舉例來(lái)說(shuō)，這類(lèi)載體可以是水溶膠或氣溶膠，且更詳細(xì)地描述于本文中用作參考的Remington′s Pharmaceutical Sciences(17版，1985年)。這類(lèi)產(chǎn)品形式包括(但不限于)用作滴劑或噴劑的鼻用溶液、鼻用懸浮液、鼻用軟膏、鼻用凝膠或其它適于鼻腔投藥的載體。
優(yōu)選的鼻用劑形式是溶液、懸浮液和凝膠，它們一般含有溶于大量水(最好是純水)中的氯化鈉。也可加入其它組份，這些組份包括，但不限于，pH調(diào)節(jié)劑如氫氧化鈉；乳化劑或分散劑；緩沖劑如碳酸氫鈉；防腐劑如芐醇、羥苯甲酸酯、氯化芐基二甲銨、葡糖酸雙氯苯雙胍己烷(洗必泰)和乙二胺四乙酸二鈉；等滲性調(diào)節(jié)劑如氯化鈉、硼酸、磷酸鉀和丙二醇；潤(rùn)滑劑；增稠劑如甲基纖維素、黃原膠、羧甲基纖維素和carbomer；濕潤(rùn)劑如山梨糖醇、丙二醇和甘油；表面活性劑如脫水山梨糖醇的脂肪酸偏酯的聚氧乙烯衍生物；以及它們的混合物。
其它載體除已揭示的那些載體外，本發(fā)明組合物可用各種載體物質(zhì)進(jìn)行配制?？捎米鬏d體物質(zhì)的一些例子是糖如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉如玉米淀粉和馬鈴薯淀粉；纖維素及其衍生物如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素、乙酸纖維素、粉末化的黃蓍膠；麥芽；明膠；滑石；硬脂酸；硬脂酸鎂；磷酸二鈣；硫酸鈣；植物油如花生油、棉籽油、麻油、橄欖油、玉米油和可可油；多元醇如丙二醇、甘油、山梨糖醇、甘露糖醇和聚乙二醇；瓊脂；藻酸；以及其它用在消費(fèi)品或保健品中的無(wú)毒性的可配伍的物質(zhì)。
清涼劑物質(zhì)也可包括在本發(fā)明組合物的載體物質(zhì)中。本發(fā)明組合物中優(yōu)選的清涼劑是對(duì)烷羧酸酰胺劑(paramenthane car-boxyamide agents)如N-乙基-對(duì)烷-3-甲酰胺(商業(yè)上稱(chēng)為“WS-3”)和3-1-氧基-1，2-丙二醇(商業(yè)上稱(chēng)為“TK-10”)及它們的混合物。這些清涼劑描述于1992年10月15日出版的Upson等的PCT專(zhuān)利申請(qǐng)公開(kāi)說(shuō)明書(shū)WO-17164中。TK-10還描述于1984年7月10日公布的Amano等的美國(guó)專(zhuān)利4,459,425中。WS-3和其它對(duì)烷羧酸酰胺劑還描述于1979年1月23日公布的Watson等的美國(guó)專(zhuān)利4,136,163中。以上三個(gè)專(zhuān)利出版物中公開(kāi)的內(nèi)容全部用作本文的參考。
當(dāng)需要或必要時(shí)，在組合物中也可加入合適的粘合劑、潤(rùn)滑劑和崩解劑。合適的粘合劑包括淀粉、明膠、天然糖、玉米甜味劑、天然和合成膠如阿拉伯樹(shù)膠、藻酸鈉、羧甲基纖維素、微晶纖維素、聚乙二醇和蠟。潤(rùn)滑劑可包括，例如，淀粉、甲基纖維素、瓊脂、膨潤(rùn)土、瓜耳膠等。也可加入十二烷基硫酸鈉之類(lèi)的潤(rùn)濕劑、著色劑、香味劑、甜味劑、賦形劑、穩(wěn)定劑、抗氧化劑和防腐劑。
活性物質(zhì)本發(fā)明組合物還可含有安全有效量的另外的一種或多種活性物質(zhì)。對(duì)組合物有用的另外一些活性物質(zhì)包括(但不限于)滅菌劑如碘、磺胺、汞化合物、二雙胍(bisbiguanides)或酚類(lèi)化合物；抗生素如四環(huán)素、新霉素、卡那霉素、甲硝唑或氯林肯霉素；消炎藥如阿司匹靈、撲熱息痛、萘普生、布洛芬、氟比洛芬、吲哚美辛、丁子香酚或氫化可的松；免疫抑制劑或免疫促進(jìn)劑如甲氨蝶呤或左旋四咪唑(levama-sole)；牙齒脫敏劑如硝酸鉀、氯化鍶或氟化鈉；消臭劑如薄荷油或葉綠素；免疫試劑如免疫球蛋白或抗原；局部麻醉劑如利多卡因或苯佐卡因；抗氧化劑如百里酚、α-生育酚和丁基化羥基甲苯；脂多糖配伍劑如多鏈絲霉素；季銨化合物如氯化芐基二甲銨和鹽酸十六烷基吡啶鎓；芳香物如樟腦、桉樹(shù)油和醛衍生物如苯甲醛；補(bǔ)齒粘合劑如低級(jí)烷基乙烯基醚-馬來(lái)酸或酸酐共聚物及它們的鹽；有治療功效的清涼劑如薄荷醇或過(guò)氧化物如過(guò)氧化脲?？梢哉J(rèn)為，在某些形式的治療中將這些藥劑組合在同一個(gè)給藥體系中對(duì)獲得最佳效果可能是有用的。因此，例如可將抗菌劑和消炎藥組合在單個(gè)給藥體系中，以產(chǎn)生綜合效果。優(yōu)選的活性物質(zhì)是治療活性物質(zhì)、醫(yī)用活性物質(zhì)、藥用活性物質(zhì)和常用于保健品中的活性物質(zhì)。
優(yōu)選的含有一種或多種活性物質(zhì)的本發(fā)明組合物的制劑是牙齒保健制品如潔齒劑和嗽口劑。
牙齒保健制品一般含有用作活性物質(zhì)之一的可溶性氟離子源?？扇苄苑x子源的用量需足以產(chǎn)生約10-5000ppm的氟離子。優(yōu)選的氟化物是氟化鈉、氟化亞錫、氟化銦和單氟磷酸鈉。1960年7月26日公布的Norris等的美國(guó)專(zhuān)利2,946,735和1972年7月18日公布的Widder等的美國(guó)專(zhuān)利3,678,154揭示了這些鹽和其它鹽。這二個(gè)專(zhuān)利在本文中都全部用作參考。
各種聚合物及它們的混合物同樣地在牙齒保健制品中是有用的。這些聚合物可以是合成陰離子聚多羧酸鹽及它們的配合物和/或羧乙烯基聚合物。用于本發(fā)明組合物的聚合物公開(kāi)在全部用作本文的參考的1990年3月6日公布的Gaffer等的美國(guó)專(zhuān)利4,906,456中。
焦磷酸鹽是也可包含在牙齒保健制品中的藥用活性物質(zhì)。可以使用任何水合的或無(wú)水合的焦磷酸堿金屬鹽。具體的鹽包括焦磷酸四堿金屬鹽、焦磷酸二氫二堿金屬鹽、焦磷酸一氫三堿金屬鹽及它們的混合物，其中堿金屬最好是鈉或鉀。焦磷酸鹽更詳細(xì)地描述于Kirk&Othmer，Encyclopedia of Chemical Technology，第二版，15卷，Interscience Publishers(1968)，該專(zhuān)著全部用作本文的參考?？刮g斑和消齦炎藥用活性物質(zhì)也可包含在牙齒保健制品中。這些活性物質(zhì)包括季銨化合物或洗必泰之類(lèi)的二雙胍和氟化亞錫和葡糖酸亞錫的組合形式的亞錫離子。含亞錫離子的口腔用組合物詳細(xì)地描述于1991年4月2日公布的Majeti等的美國(guó)專(zhuān)利5,004,597中，該專(zhuān)利全部用作本文的參考。三氯生之類(lèi)的消毒劑和百里酚之類(lèi)的防腐劑也可包含在牙齒保健制品中。
除了牙膏、噴鼻劑和嗽口劑的形式以外，本發(fā)明組合物還可制成液體或顆粒狀洗衣用洗滌劑、纖維柔化劑、局部皮膚用制劑、去汗劑/去臭劑和女性衛(wèi)生墊。
除非特別說(shuō)明，本文所用的所有百分比和比例均以重量計(jì)，在25℃下測(cè)定。
下述實(shí)施例進(jìn)一步描述和說(shuō)明本發(fā)明范圍內(nèi)的實(shí)施方案。給出這些實(shí)施例僅是為了解釋本發(fā)明，而不能認(rèn)為它們會(huì)對(duì)本發(fā)明起限制作用，因?yàn)榭捎邢率鰧?shí)施例的許多不偏離本發(fā)明的構(gòu)思和范圍的變例。
實(shí)施例1牙膏組合物制備有下述組份的本發(fā)明牙膏組合物組份％(重量)
單磷酸百里酚酯1.00純水 余量山梨糖醇 60.565氟化鈉(1100ppmF-) 0.243糖精 0.130著色劑0.500二氧化硅 20.000食用香料 0.500羧甲基纖維素 0.300黃原膠0.475磷酸三鈉 1.450磷酸一鈉 0.590烷基硫酸鈉溶液(27.9％水溶液) 4.000二氧化鈦 0.525將山梨糖醇加入水中并進(jìn)行混合。溶入鹽、單磷酸百里酚酯、氟化鈉、糖精、磷酸三鈉、磷酸一鈉。將pH值調(diào)至7.0，然后加入著色劑。另外將二氧化硅、羧甲基纖維素和黃原膠混合。然后在連續(xù)攪拌下將該混合物慢慢加入到組合物中。加入烷基硫酸鈉。往組合物中加入香料(例如，留蘭香、薄荷油、冬青油、水果香精，并再混合10分鐘以上。
實(shí)施例2嗽口劑組合物制備含下述組份的本發(fā)明嗽口劑組合物組份％(重量)單磷酸百里酚酯*1.00乙醇(190標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)度)16.250
多乙氧基醚 0.120甘油10.000純水余量苯甲酸 0.0045鹽酸十六烷基吡啶鎓 0.045溴化杜滅芬 0.005糖精鈉 0.060著色劑 0.040苯甲酸鈉0.0537*按下述方法制得除單磷酸百里酚酯外將所有組份加入乙醇中，并混合5分鐘。最后加入單磷酸百里酚酯，然后將組合物的pH調(diào)pH6.0。
本發(fā)明的其它化合物(如單磷酸2-苯氧乙烯酯和單磷酸苯酯等)可用來(lái)代替上述單磷酸百里酚酯。所用的磷酸酯的量可在本文所述百分比范圍內(nèi)變化。
單磷酸百里酚酯的制備在一個(gè)用氬氣清掃過(guò)的用冰浴冷卻并裝有機(jī)械攪拌器和滴液漏斗、溫度探頭的250毫升三頸圓底燒瓶中，將14毫升三乙胺加入到溶于19毫升三氯氧磷中的15克百里酚中。用50毫升乙醚稀釋混合液后，使攪拌中的懸浮液在1小時(shí)內(nèi)升至室溫后，用冰浴將混合物再冷卻至0℃，小心地用50毫升水水解混合物。將溫度控制在0℃約2小時(shí)后，將混合物緩慢升溫至室溫并過(guò)夜。然后用乙醚(3×50毫升)萃取水層，將合并的醚層用1N氫氧化鈉溶液(4×100毫升)進(jìn)行萃取。用過(guò)量10％的濃鹽酸溶液酸化合并的堿性萃取物，有油析出。用醚(共300毫升)萃取所得的溶液和油數(shù)次。將合并的醚萃取物用硫酸鈉干燥，過(guò)濾混合物，減壓濃縮溶液，得到透明粘稠的漿狀物。進(jìn)一步地在40℃加熱下減壓干燥后，得到半晶狀的固體，用正己烷進(jìn)行研磨，可純化至晶狀固體(得率18.5克，80％)。
實(shí)施例3制備具有下述組分的本發(fā)明重役型液體洗滌劑。按常規(guī)，依所示順序加入各成分。
成分％(重量)C14～15烷基聚乙氧基化(2.25)磺酸 10.60C12～13烷基乙氧基化物 2.40C12.3線性烷基苯磺酸 12.50酒石酸鈉一或二丁二酸鈉(8020混合物)6.00檸檬酸 4.00C12～14脂肪酸 2.00四亞乙基五胺乙氧基化物(15～18) 1.50聚([1，4]-β-D-葡糖基-6-(磷酸2-苯氧乙烯 0.38酯))(PGPEP)蛋白酶(34克/升) 0.68增白劑 0.15乙醇1.47乙醇胺 1.00甲酸鈉 0.321，2-丙二醇 6.00氫氧化鈉3.10硅酮抑泡劑 0.0375枯烯磺酸鈉 6.00硼酸2.00脂肪酶(100KLU/克) 0.48香料0.25
水/其它 余量pH(10％溶液) 7.8～8.3實(shí)施例4制備具有下述組分的濃縮顆粒狀洗滌劑組合物成分 ％(重量)C14～15烷基磺酸13.00C14～15烷基醚(2.25)磺酸5.50C12～13烷基聚乙氧基化物(5.5) 1.45聚羥基C12～14脂肪酸酰胺2.50鋁硅酸鈉 25.20晶狀層狀硅酸鹽助洗劑 23.30檸檬酸 10.00碳酸鈉 調(diào)至洗滌pH＝9.90聚丙烯酸鈉(M.W.2000) 2.00PGPEP 1.24二亞乙基三胺五乙酸 0.45Savinase蛋白酶 0.706壬氨基6氧代過(guò)氧己酸 7.40過(guò)硼酸鈉一水合物 2.10壬基苯酚磺酸 4.80增白劑 0.10香料 0.30脂肪酶(100KLU/克) 0.20實(shí)施例5凝膠組合物使用慣用的混合技術(shù)將下列組分混合，制備局部用的組合物。
成分 ％(重量)去離子水 添至100乙醇(SD40B乙醇)40.0水楊酸 2.0單磷酸百里酚酯 3.0聚丙烯酰胺和C13～14異鏈烷烴4.0以及Lareth-7**作為Sepigel可購(gòu)自Seppic公司在合適的瓶中加入水。邊以中速(300rpm)攪拌，邊往水中加入聚丙烯酰胺異鏈烷烴和C13～14異鏈烷烴以及Laureth-7。然后加入單磷酸百里酚酯并混合至溶解。在另一個(gè)瓶中加入水楊酸至乙醇中并用Lightnin或其它合適的帶三葉漿片的混合器混合至溶解。往水相中緩慢地?cái)嚢柘录尤氪蓟旌衔镆孕纬赡z。用中速將生成的凝膠混合至均勻狀。
權(quán)利要求
1.一種不能攝取的緩釋型抗菌組合物，包含占組合物重量的0.001～25％，最好為0.01～15％的一種或多種下式所示化合物 式中，R是抗菌劑；R′和R″獨(dú)立地選自R、粘合組分、生理學(xué)上相關(guān)的金屬陽(yáng)離子、有機(jī)陽(yáng)離子和氫；X、X′和X″獨(dú)立地選自氧、氮和硫；n是大于或等于1的整數(shù)、優(yōu)選1至3。
2.如權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，R′和R″獨(dú)立地選自R、C12-18二?；视?、部分水解的乙酸乙烯酯/乙烯共聚物、纖維素、羧甲基纖維素、幾丁質(zhì)、葡糖胺、硅膠、甘油、低級(jí)烷基乙烯基醚-馬來(lái)酸、鈉、鉀、鈣、鋅、鎂、銨、質(zhì)子化的胺、含部分或完全質(zhì)子化的胺的聚合物和氫；n為1或2。
3.如上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的組合物，其特征在于，所述化合物選自單磷酸百里酚酯、單磷酸2，4，4′-三氯-2′-羥基-二苯基醚酯、單磷酸2-苯氧乙烯酯(2-phenoxyethanyl monophosphate)和聚([1，4]-β-D-葡糖基-6-(磷酸2-苯氧乙烯酯)。
4.如上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的組合物，其特征在于，R是選自2，4，4′-三氯-二苯基醚-2′-基、2-苯氧乙烯基(2-phe-noxyethanyl)、洗必泰和百里基的抗菌成分。
5.如上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的組合物，其特征在于，所述化合物是單磷酸百里酚酯或聚([1，4]-β-D-葡糖基-6-(磷酸2-苯氧乙烯酯)。
6.如上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的組合物，其特征在于，包含0.1～5％的所述化合物。
7.如上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的組合物，其特征在于，所述組合物制成液體或顆粒狀洗衣用洗滌劑、嗽口劑、牙膏形式。
8.如上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的組合物，其特征在于，所述組合物制成局部皮膚用制劑形式，所述化合物是單磷酸2，4，4′-三氯-2′-羥基-二苯基醚酯。
9.如上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的組合物，其特征在于，所述組合物制成噴鼻劑形式，所述化合物為單磷酸2，4，4′-三氯-2′-羥基-二苯基醚酯或單磷酸百里酚酯。
全文摘要
一種含抗菌磷酸酯的不能攝取的緩釋型組合物及使用這些組合物的方法。
文檔編號(hào)A61K8/00GK1132467SQ94193614
公開(kāi)日1996年10月2日 申請(qǐng)日期1994年9月16日 優(yōu)先權(quán)日1993年9月29日
發(fā)明者丹尼斯·G·A·納爾遜, 杰弗里·C·海斯 申請(qǐng)人:普羅克特和甘保爾公司