專利名稱：光敏劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及光敏劑，更具體說涉及其在光力學(xué)療法中的用途。
在癌癥的光力學(xué)療法中，給腫瘤患者使用染料化合物。這些染料化合物在某種程度上可被腫瘤吸收。用適當(dāng)光源選擇性輻射時(shí)，腫瘤組織被染料介導(dǎo)的光生成物如單態(tài)氧或其它細(xì)胞毒物質(zhì)如羥基或超氧化物等自由基所破壞。
許多酞菁(Pc)衍生物被用作潛在的光動(dòng)力治療(PDT)劑。多數(shù)有關(guān)涉及PDT的酞菁化合物的生物學(xué)研究是用水溶性磺化金屬酞菁類進(jìn)行的，如I.Rosenthal，Photochem.Photobiol.53(6)，859-870，1991中所述。以前這些化合物的合成方法通常產(chǎn)生含有多種異構(gòu)體和/或不同程度磺化化合物的混合物。藥物管理機(jī)構(gòu)日益迫切地要求得到基本上純的化合物，因而不能生產(chǎn)基本上純的化合物特別不利于藥物應(yīng)用。
敏化物和電磁輻射聯(lián)合治療癌癥通常稱為光力學(xué)療法。
酞菁具有下式 式I其中也包括了苯環(huán)位數(shù)的命名。
如果金屬是抗磁的，與不含金屬的酞菁類相比，金屬化酞菁類的光敏活性更好。相反，順磁金屬會(huì)使酞菁失活，見I.Rosenthal and E.Ben-Hur，Phthalocyanines inphotobiology in Phthalocyanines，Properties andApplications，Ed.，C.C.Leznoff and A.B.P.Lever，V.C.H.Publishers 1989.光敏作用的過程是由物質(zhì)(光敏劑)的存在引發(fā)產(chǎn)生光化學(xué)反應(yīng)，光敏劑吸收光能而在反應(yīng)結(jié)束時(shí)其本身基本不變，吸收的光能傳遞給主要的反應(yīng)物。例如，當(dāng)氫氣接觸波長253.6nm光時(shí)，沒有產(chǎn)生光能的吸收，氫氣完全不受影響。如果向氫氣中加入汞蒸氣，則汞原子受激。當(dāng)受激的汞原子碰撞氫分子時(shí)，便將它的部分能量傳遞給氫氣，使其解離成原子。顯然，氫氣對它不吸收的光變得敏感。在某些例子中，光敏劑被破壞形成光產(chǎn)物，該光產(chǎn)物也可能具有適當(dāng)?shù)腜DT性質(zhì)。
同樣，在酞菁或其它復(fù)合有機(jī)分子(其中一些可含有金屬或金屬鹽)存在下，氧氣對它一般不吸收的電磁輻射變得敏感。
專利WO 93/09124描述了用于光力學(xué)療法中過渡金屬酞菁類的水溶性鹽或酸的用途。該專利申請公開了含有具d6低自旋電子構(gòu)型的第二或三行過渡金屬的酞菁化合物。該專利申請所列舉的化合物含有Ru。
歐洲專利申請0 484 027 A1描述了取代的酞菁類用于產(chǎn)生單態(tài)氧的用途。
UK專利GB 2 229 190 B涉及了某些新的取代的酞菁類、其制備方法及其特定的用途。
作為光敏劑成功地用于光力學(xué)療法中的化合物要符合多種標(biāo)準(zhǔn)。包括下述一些標(biāo)準(zhǔn)*反應(yīng)物質(zhì)的量子產(chǎn)率高。
*對被治療對象相對無毒。
*易于吸收光譜中紅光或接近紅外光區(qū)的電磁輻射。
*有選擇地附著于腫瘤。
用于PDT的被試化合物可具有部分上述特性但非全部。例如化合物可特別有效地產(chǎn)生反應(yīng)物質(zhì)如單態(tài)氧(或其它細(xì)胞毒物質(zhì)如自由基)但卻不能(即使完全不能)選擇性地附著于腫瘤。
光敏劑吸收光譜電磁區(qū)的紅光區(qū)也是有利的。紅光比短波長的光更易穿透組織。優(yōu)選光敏劑吸收適當(dāng)波長的激光如紅或接近紅外的激光輻射。
也可使用其它光源，如鎢絲鹵素?zé)簟?br> 本發(fā)明的藥物組合物含有式I化合物，它與藥用載體或稀釋劑混合或結(jié)合，其中式I如下 式I其中M是抗磁金屬原子、抗磁金屬化合物、硅、硅的化合物或2H；與M結(jié)合的兩個(gè)氮原子各結(jié)合一個(gè)H(29位和31位)；R1至R25可相同或不同并各自獨(dú)立地選自C1-C20烷基、C2-C20鏈烯基、X-O-Y、 X2COOX1、X2CONR1R11及H；其中X和X2各自獨(dú)立地選自一個(gè)化學(xué)鍵、-(CH2)n-(其中n是1至20的整數(shù))和-(CH2)aCH＝CH(CH2)b(其中a和b各自獨(dú)立地選自0至20的整數(shù)，且a＋b之和為0至20)；X1獨(dú)立地選自C1-20烷基、C2-20鏈烯基及H；R1和R11各自獨(dú)立地選自H、C1-20烷基、C2-20鏈烯基、-(CH2)n-；Y獨(dú)立地選自C1-20烷基、C2-20鏈烯基和H；其條件是R1至R25不都同時(shí)為H。
本發(fā)明的另一方面提供了式I化合物用于制備光力學(xué)治療藥物的用途。
用于上述應(yīng)用的優(yōu)選化合物是如下定義的那些式I化合物，其中R1、4、8、11、15、18、22、25都是烷基，且其余R基團(tuán)都是H，或者R1、4、8、11、15、18、22、25都是OH，且其余R基團(tuán)都是H，或者R1、4、8、11、15、18、22、25都是烷氧基，且其余R基團(tuán)都是H，或者R1、4、8、11、22、25＝烷基，并且R15、18＝X2COO-烷基或X2CONR1R11或X2COOH，或者R1、4、8、11、15、18、22、 或者R1、4、8、11、15、18、22、25＝X2CONR1R11或者R1、4、8、11、15、18、22、25＝鏈烯基其中X2、R1、R11、X和M的定義如上。
優(yōu)選X2含有一個(gè)以上碳原子。式I中的烷基特別優(yōu)選為含4-14個(gè)碳原子的正烷基，更特別優(yōu)選含8-12個(gè)碳原子的正烷基。式I的酞菁類可不含金屬(M＝2H)或優(yōu)選M是抗磁的金屬原子。金屬原子可以以+2價(jià)氧化態(tài)的形式存在或與其它連接在其上的配位體(或陰離子)同時(shí)存在。這些配位體(或陰離子)用以改變分子的整體疏水性。適當(dāng)?shù)年庪x子的例子包括鹵素(如氯離子和溴離子)，其它陰離子包括氧離子或氫氧根離子。適當(dāng)?shù)慕饘俚睦影∟i、Pb、V、Pd、Co、Nb、Al、Sn、Zn、Cu、Mg、Ca、In、Ga、Fe和Ge。優(yōu)選的金屬是鋅。
這些物質(zhì)的合成實(shí)例見UK專利GB 2229190 B、US專利申請系列號07/380，437。
本發(fā)明描述的化合物由適當(dāng)波長的入射電磁輻射誘發(fā)成為光敏劑。這包括所有適當(dāng)波長的電磁譜。優(yōu)選電磁輻射在紫外至紅外區(qū)，尤其優(yōu)選在可見紅光至紅外區(qū)。
可以提高與治療腫瘤有關(guān)的式I化合物的定位性。例如式I化合物可與其它化學(xué)組成部分結(jié)合。其中所描述的特別的式I化合物例如可通過化學(xué)連接與抗體結(jié)合以使其本身適合結(jié)合于腫瘤位點(diǎn)?？贵w由腫瘤的培養(yǎng)樣品制備。實(shí)例包括P.L.A.P(胎盤堿性磷酸酶)、H.M.F.G(人乳脂肪球蛋白)、C.E.A(癌胚胎抗體)、H.C.G(人絨毛膜促性腺激素)。
式I的酞菁類(作為光敏劑)的其它可能用途如下血庫抗病毒。
殺蟲劑。
本發(fā)明表明這些化合物在體外和體內(nèi)試驗(yàn)中有活性。
本發(fā)明提供了含有式I化合物的藥物組合物，它與藥用載體或稀釋劑混合或聯(lián)合使用。本發(fā)明也包括治療哺乳動(dòng)物對光力學(xué)治療敏感的腫瘤疾病的方法，其中給哺乳動(dòng)物施用有效劑量的式I化合物或其藥用鹽形式，并使腫瘤經(jīng)受適當(dāng)?shù)碾姶泡椛洹?br> 藥物組合物可按照熟知的原理配制并可以常規(guī)藥理學(xué)方法按需確定單位劑量形式。單位劑量形式以單劑量或若干較小劑量提供活性化合物的每日劑量。用常規(guī)藥理學(xué)方法確定劑量范圍，預(yù)計(jì)范圍在1至60mg/kg體重。其它活性化合物可用于此組合物或分別給藥，或者治療病人過程中可包括輔助治療。藥物組合物可按需要以溶液或混懸液的形式注射用或者以局部用藥的形式用于口腔等部位。用于其它腔體也是可能的。適當(dāng)?shù)妮d體和稀釋劑在本領(lǐng)域是已知的，組合物可包括賦形劑及其它成分以便給藥更容易或更有效。
病人用藥后，可以常規(guī)方式進(jìn)行光力學(xué)治療，使用本領(lǐng)域已知的光源及傳導(dǎo)系統(tǒng)，可以參見Phys.Med.biol.(1986)，31，4，327-360。
現(xiàn)參照下列附圖舉例說明本發(fā)明

圖1是PDT后6小時(shí)分離出的腫瘤標(biāo)本的典型顯微照片。放大倍數(shù)5000x(上圖)和6000x。
圖2是PDT后24小時(shí)分離出的腫瘤標(biāo)本的典型顯微照片。放大倍數(shù)7500x(上圖)和4000x。
實(shí)施例1制備下面化合物(縮寫Zn ODPc) ZnODPc的合成將不含金屬的1、4、8、11、15、18、22、25-八-癸基酞菁(見McKeown et al J.Chem.Soc.Perkin Trans.1，1169-1177，1990)1.3g，0.8mmol在回流條件下溶于無水1-戊醇(25ml)中。加入乙酸鋅(II)(500mg，2.7mmol)并繼續(xù)回流45分鐘。減壓除去溶劑，用柱色譜在Merck7734硅膠上以沸點(diǎn)40-60℃的石油醚∶甲苯(4∶1)為洗脫劑純化殘余物。用四氫呋喃-甲醇重結(jié)晶得到藍(lán)色細(xì)針狀1、4、8、11、15、18、22、25-八-癸基酞菁合鋅(ZnODPc)(1.24g，91％)，熔點(diǎn)233.8℃。元素分析，實(shí)際C，79.18；H，10.51；N，6.56％；C112H176N8Zn理論C，79.13；H，10.43；N，6.59％。
若干其它實(shí)施例的化合物(2-7和11-12)用與ZnODPc相似的方式合成，其中烷基鏈長有所變化。實(shí)施例2-7和11-12化合物可用下面通式II說明 式II實(shí)施例1n＝10，ZnODPc.實(shí)施例2n＝1。實(shí)施例3n＝2。實(shí)施例4n＝4。實(shí)施例5n＝5。
實(shí)施例6n＝6。實(shí)施例7n＝8。實(shí)施例11n＝7。實(shí)施例12n＝9。
其它實(shí)例的被試化合物包括如下 式III實(shí)施例8m＝6，n＝9。實(shí)施例9m＝9，n＝10。
化合物8和9通過兩種不同的鄰苯二甲腈前體一起反應(yīng)生成不含金屬的酞菁然后與鋅結(jié)合制備。下面說明化合物9的合成。1，4-二(9-羥基壬基)-8，11，15，18，22，25-六癸基酞菁3，6-二〔9-(四氫吡喃-2-基氧)壬基〕鄰苯二甲腈和3，6-二癸基-鄰苯二甲腈分別由呋喃和噻吩通過Chambrier，Cook，Cracknell and McMurdo在J.Mater.Chem.1993，3(8)，841描述的改進(jìn)路線制備。
將3，6-二〔9-(四氫吡喃-2-基氧)壬基〕鄰苯二甲腈(7g，17mmol)和3，6-二癸基-鄰苯二甲腈(1.21g，2mmol)在無水1-戊醇(25ml)中加熱至回流并加入鋰金屬(500mg，70mmol)。1小時(shí)后反應(yīng)混合物冷卻至室溫。加入乙酸(50ml)并繼續(xù)攪拌30分鐘。減壓除去溶劑，用甲醇研制殘余物以除去未反應(yīng)的原料和鋰鹽。殘余物用四氫呋喃萃取并過濾除去水溶性鹽，再減壓除去溶劑。所得暗綠色油狀物通過硅膠進(jìn)行色譜分離(洗脫液石油醚b.p.40-60℃)，第一級分得到1，4，8，11，15，18，22，25-八癸基酞菁，由四氫呋喃/丙酮重結(jié)晶得到鮮綠色針狀物(2g，29％)m.p.77.5℃(K-D)，133℃(D-I)，δH(400MHz；溶劑CDCl3)0.0(2H，s).0.9(24H，t)，1.05-2.48(128H，m)，4.43(16H，t)，7.78(8H，s).(元素分析，實(shí)際C，82.23；H，11.14；N6.66；C112H178N3理論C，82.19；H，10.96；N，6.85％).色譜柱用汽油/二氯甲烷混合物(50∶50)洗脫以除去任何殘余的八癸基-酞菁，然后收集用石油醚(b.p.40-60℃)/四氫呋喃(9∶1)洗脫得到的第二級分，并通過硅膠用環(huán)己烷/四氫呋喃(9∶1)洗脫再進(jìn)行4次色譜分離，得到1，4-二(9-羥基壬基)-8，11，15，18，22，25-六癸基酞菁，用四氫呋喃/甲醇重結(jié)晶得到暗綠色立方體{(500mg，15％)，以3，6-二〔9-(四氫吡喃-2-基氧)壬基〕鄰苯二甲腈為基準(zhǔn)}
m.p.103℃(K-D).125℃(D-I).δH(270MHz，溶劑d6苯)-0.15(2H，s)，0.90(18H，t)，1.1(78H，m)，1.42(16H，m)，1.75(16H，m)，2.30(16H，m)，3.25(4H，t)，4.70(16H，t)，7.9(8H，s)，(元素分析，實(shí)際C，80.43；H，10.64；N，6.94；C110H174N8O2理論C，80.53；H，10.69；N，6.82％).1，4-二(9-羥基壬基)-8，11，15，18，22，25-六癸基酞菁合鋅將1，4-二(9-羥基壬基)-8，11，15，18，22，25-六癸基酞菁(200mg)按照所述制備ZnODPc的方法轉(zhuǎn)化成1，4-二(9-羥基壬基)-8，11，15，18，22，25-六癸基酞菁合鋅(80mg)(80％)m.p.125.1℃.(元素分析，實(shí)際C，77.51；H，10.15；N，6.32；C110H172N8O2Zn理論C，77.54；H，10.17N6.58％)。
化合物8通過相同的方法制備。
表A1，4，8，11，15，18，22，25-八取代酞菁合鋅的特性
a得自不含金屬的衍生物。bK＝結(jié)晶態(tài)，D＝discotic中間態(tài)，I＝各向同性液體。cλmax(環(huán)己烷)nm(ξ×105)ZnODPc的分光性質(zhì)ZnODPc在環(huán)己烷中的光譜數(shù)據(jù)測定如下在703nm的吸收最大值的摩爾吸收系數(shù)(ξ)約為2.3×105dm3mol-1cm-1。在703nm受激的熒光發(fā)射最大值在712nm。腫瘤研究在本研究中，20-22g的雌性Balb/c小鼠的右后腿肌肉植入MS-2纖維肉瘤，將其作為動(dòng)物模型。在植入的第7天，當(dāng)腫瘤直徑為0.6-0.8cm且沒有檢測到自發(fā)壞死時(shí)，給小鼠注射加入到Cremophor乳液中的ZnODPc 1.2或2.4mg/kg。L.Polo et al Cancer Lett，66217-223，1992描述了這類乳液的制備和特性。通過用THF稀釋含酞菁乳液的已知等分試樣，并讀取在710nm(摩爾吸收系數(shù)2.01×105dm3mol-1cm-1)的吸收值，估算ZnODPC注射量。單態(tài)氧的產(chǎn)生在甲苯/吡啶溶液中，ZnODPc物質(zhì)以0.73±0.06的量子產(chǎn)率產(chǎn)生單態(tài)氧。這可與未取代的含鋅酞菁比較，后者在乙醇溶液中的量子產(chǎn)率約為0.4，見Valduga et al，Photochem.Photobiol.，vol48，第1頁，1988。藥物代謝動(dòng)力學(xué)研究給患腫瘤小鼠經(jīng)尾靜脈注射1.2mg/kg ZnODPc。在給藥3及24小時(shí)后，將小鼠每三個(gè)一組過度吸入乙醚而死亡，切除腫瘤和所選正常組織(肌肉、皮膚、肝和腎)，用磷酸緩沖鹽水(PBS)洗滌并在化學(xué)提取后通過分光熒光分析檢測酞菁含量，見Reddi et al Br.J.Cancer 61407-411，1990在3ml2％十二烷基硫酸鈉(SDS)水溶液中將代表性的已稱重的組織勻化；將勻漿在溫和的電磁攪拌下室溫孵育1小時(shí)，在該1ml混懸液中加入2ml THF，3000rpm離心10分鐘；收集上清液，在670-770nm區(qū)間(在650nm受激)測定其熒光強(qiáng)度。通過用標(biāo)準(zhǔn)曲線內(nèi)插法將熒光強(qiáng)度換算成ZnODPc濃度。抽取死亡動(dòng)物的血樣，離心分離紅細(xì)胞，用2％SDS水溶液(700μl)稀釋所收集的血清(50μl)，加入1.5ml THF并以3000rpm離心10分鐘。按上述方法通過熒光分光法測定上清液中ZnODPc的濃度。光治療研究給患腫瘤小鼠注射2.4mg/kg ZnODPc并在24小時(shí)后用600-700光照射，該光是通過光過濾從石英鹵素?zé)?Teclas，Lugano Switzerland)的發(fā)射光中分離的。光束通過一束光導(dǎo)纖維，光導(dǎo)纖維的末端置于距腫瘤表面1cm處。燈在230mW/cm2操作，總傳遞光量為400J/cm2。
通過肉眼觀察分析腫瘤的反應(yīng)，還通過電子顯微鏡研究PDT結(jié)束后6小時(shí)和24小時(shí)所取腫瘤標(biāo)本。標(biāo)本的制作方法及亞顯微結(jié)構(gòu)的測定按照Milanesi et al，Br.J.Cancer61846-850，1990的描述進(jìn)行。結(jié)果Balb/c小鼠的血清、腫瘤和所選正常組織的ZnODPc回收率見表1。
表1患MS-2纖維肉瘤的Balb/c小鼠靜脈注射的ZnODPc(1.2mg/kg)的回收率(μg染料/g組織)。<
＝未檢測*μg/ml肌肉和皮膚中酞菁的含量引起了人們的特別注意，前者是本實(shí)驗(yàn)中所舉動(dòng)物模型的腫瘤周圍組織，后者引人注意的原因是在PDT病人中持續(xù)的皮膚的光敏感性的頻繁發(fā)作。測定ZnODPc在肝和腎的蓄積量會(huì)有助于認(rèn)識其從器官中的消除方式。在光敏劑注射3小時(shí)及24小時(shí)后進(jìn)行分析，這一般被認(rèn)為是PDT治療起作用的時(shí)間間隔。
所有隨后的照射實(shí)驗(yàn)在注射24小時(shí)后進(jìn)行，因?yàn)槟[瘤中的ZnODPc濃度此時(shí)似乎仍在增加。與未經(jīng)治療的患腫瘤小鼠相比，所有經(jīng)光敏處理的小鼠的腫瘤生長被顯著抑制。正如圖1所示，輻射6小時(shí)后可觀察到特別是在胞質(zhì)水平腫瘤細(xì)胞1的大面積的破壞，而血管2看起來并未嚴(yán)重?fù)p傷。輻射24小時(shí)后組織損傷更加廣泛(見圖2)，其中也包括腫瘤細(xì)胞的核周膜3，而若干細(xì)胞核固縮4；一些核區(qū)看起來完全透光5。同時(shí)常常觀察到一些完全壞死細(xì)胞的內(nèi)胞質(zhì)空泡形成6及機(jī)體組織結(jié)構(gòu)的損失?？傮w講腫瘤出血似乎極其嚴(yán)重。
用激光閃光光解進(jìn)行三聯(lián)態(tài)實(shí)驗(yàn)。在1％吡啶的甲苯溶液中制備樣品；據(jù)信通過制備該溶液可避免酞菁核凝集。制備的溶液在受激波長的光密度為0.2-0.3。用受激原子抽吸染料激光器在355nm輻射，用石英鹵素?zé)艨刂七^渡態(tài)。以ZnTPP和ZnPc為基準(zhǔn)計(jì)算三聯(lián)態(tài)量子的產(chǎn)率。結(jié)果列于表2.三聯(lián)態(tài)量子產(chǎn)率是受激單態(tài)向三聯(lián)態(tài)轉(zhuǎn)化的量子產(chǎn)率。
表2
化合物實(shí)施例10是未取代酞菁合鋅(ZnPc)，在表中作1為對照。
除化合物8和9進(jìn)行了一次實(shí)驗(yàn)外，表2中的數(shù)據(jù)為不少于四次獨(dú)立實(shí)驗(yàn)的平均值。
我們也進(jìn)行了酞菁類產(chǎn)生單態(tài)氧的研究。單態(tài)氧測定的方法包括使用液氮制冷的鍺檢測器測定在1270nm的發(fā)光強(qiáng)度，它相應(yīng)于由受激單態(tài)回到基態(tài)的禁戒躍遷。按照三聯(lián)態(tài)研究的描述用同一系統(tǒng)輻射充氣樣品。基準(zhǔn)物為ZnTPP、ZnPc和蒽。
表
除化合物8和9進(jìn)行了一次實(shí)驗(yàn)外，表3中的數(shù)據(jù)為不少于四次獨(dú)立實(shí)驗(yàn)的平均值。
研究輻射酞菁類產(chǎn)生的分解產(chǎn)物的性質(zhì)。據(jù)信取代的鄰苯二甲酰亞胺是主要的分解產(chǎn)物。照射含1％吡啶的甲苯溶液中的ZnODPc(實(shí)施例化合物1)所得結(jié)果表明分解混合物的單態(tài)氧量子產(chǎn)率不超過0.05。
這些結(jié)果清楚地表明本發(fā)明提供了高選擇性定位于腫瘤組織的有價(jià)值的PDT試劑。就例如實(shí)施例ZnODPc而論，即使光敏劑從器官中消除必須通過膽-腸途徑在肝中發(fā)現(xiàn)的ZnODPc的濃度相對也較低，因?yàn)榭珊雎圆挥?jì)的量蓄積在腎中。此外在皮膚中基本不存在酞菁因而降低了因皮膚光致敏作用造成的副反應(yīng)。在注射后的幾次研究中在腫瘤周圍組織檢測不到回收的酞菁，而在用紅光光激發(fā)下在纖維肉瘤蓄積的ZnODPc量足以引起有效的腫瘤損傷?；衔镂展庾V中紅光區(qū)的光是本發(fā)明的特別優(yōu)點(diǎn)。在本文描述的輻射條件下，雖然也可觀察到可見的毛細(xì)血管的損傷，但腫瘤細(xì)胞似乎是如ZnODPc光敏化作用的主要靶細(xì)胞?？傊?，與脂類給藥系統(tǒng)結(jié)合施用的PDT試劑通過早期殺傷瘤細(xì)胞引起腫瘤壞死，而僅在照射后期觀察到血管損傷，這可能是細(xì)胞損傷的第二個(gè)后果，例如細(xì)胞間質(zhì)漏進(jìn)血流中。本發(fā)明已指出腫瘤組織的細(xì)胞和血管在光損傷方法的起始階段都明顯地受到影響。
在一些例子(如ZnODPc)中通過光敏劑的腫瘤光敏化作用機(jī)理的特征是細(xì)胞核出現(xiàn)廣泛損傷，變成固縮的并完全透光。這與觀察到的其它疏水酞菁類不同，即使在劇烈輻射方案治療后它們造成的敏化損傷也常限于細(xì)胞膜，例如見Milanei et al Br.J.Cancer846-850，1990。
腫瘤細(xì)胞和毛細(xì)管的平行損傷都會(huì)提高腫瘤組織對PDT治療的反應(yīng)。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，式I中M可以是硅或硅化合物外的非金屬。
權(quán)利要求
1.一種含有式I化合物的藥物組合物，其中式I化合物與藥用載體或稀釋劑混合或結(jié)合；其中式I如下 式I中M是抗磁金屬原子、抗磁金屬化合物、硅、硅的化合物或2H；與M結(jié)合的兩個(gè)氮原子上各結(jié)合一個(gè)H(29位和31位)；R1至R25可相同或不同并各自獨(dú)立地選自C1-C20烷基、C2-C20鏈烯基、X-O-Y、 X2COOX1、X2CONR1R11及H；其中X和X2各自獨(dú)立地選自一個(gè)化學(xué)鍵、-(CH2)n-(其中n是1至20的整數(shù))和-(CH2)aCH＝CH(CH2)b，其中a和b是各自獨(dú)立地選自0至20的整數(shù)，a＋b之和為0至20；X1獨(dú)立地選自C1-20烷基、C2-20鏈烯基及H；R1和R11各自獨(dú)立地選自H、C1-20烷基、C2-20鏈烯基、-(CH2)n-；Y獨(dú)立地選自C1-20烷基、C2-20鏈烯基和H；其條件是R1-R25不都同時(shí)為H。
2.權(quán)利要求1的組合物，其中R1、4、8、11、15、18、22、25都是烷基，且其余R基團(tuán)都是H，或者R1、4、8、11、15、18、22、25都是OH，且其余R基團(tuán)都是H，或者R1、4、8、11、15、18、22、25都是烷氧基，且其余R基團(tuán)都是H，或者R1、4、8、11、22、25＝烷基，并且R15、18＝X2COO-烷基或X2CONR1R11或X2COOH，或者R1、4、8、11、15、18、22、 或者R1、4、8、11、15、18、22、25＝X2CONR1R11或者R1、4、8、11、15、18、22、25＝鏈烯基其中X2、R1、R11、X和M的定義如權(quán)利要求1中所述。
3.權(quán)利要求1的組合物，其中R1、4、8、11、15、18、 22、25都是烷基。
4.權(quán)利要求1的組合物，其中R1、4、8、11、15、18、 22、25都是含4-14個(gè)碳原子的正烷基。
5.權(quán)利要求1的組合物，其中R1、4、8、11、15、18、 22、25都是含8-12碳原子的正烷基。
6.權(quán)利要求1的組合物，其中R1、4、8、11、22、25都是烷基，且R15、18為-(CH2)n-COOR1，其中n是1至10，且R1是含1至10個(gè)碳原子的烷基。
7.權(quán)利要求6的組合物，其中n是3，且R1是正烷基。
8.權(quán)利要求1的組合物，其中R1、4、8、11、15、18、 22、25都是-CH2O-烷基，其中烷基含有3-12個(gè)碳原子。
9.權(quán)利要求8的組合物，其中R1、4、8、11、15、18、22、25都是正烷基。
10.權(quán)利要求2的組合物，其中R1、4、8、11、15、18、 22、25都是式-(CH2)n-CH＝CH-Z的鏈烯基，其中n是1至10，且Z是H或烷基，整個(gè)鏈烯基含2至20個(gè)碳原子。
11.權(quán)利要求10的組合物，其中R1、4、8、11、15、 18、22、25都是-(CH2)nCH＝CH2。
12.權(quán)利要求2的組合物，其中R1、4、8、11、22、25都是烷基，且R15、18是-X2COO-烷基、X2COOH或X2CONR1R11。
13.權(quán)利要求12的組合物，其中R1、4、8、11、22、 25都是C8-10烷基，且R15、18是-X2COOH，X2是化學(xué)鍵或-(CH2)a-，其中a是1至6。
14.權(quán)利要求1的組合物，其中M是抗磁金屬原子或是2H。
15.權(quán)利要求1的組合物，其特征是M是抗磁金屬。
16.權(quán)利要求15的組合物，其特征是M是鋅。
17.權(quán)利要求1的組合物，其特征是M是2H。
18.權(quán)利要求1的組合物，其特征是M是抗磁金屬化合物。
19.權(quán)利要求18的組合物，其特征是抗磁金屬化合物選自金屬鹵化物、金屬氧化物或金屬氫氧化物。
20.權(quán)利要求1的式I化合物用于制備光力學(xué)治療藥物的用途。
21.一種藥物組合物，其中含有下面式II化合物，與藥用載體或稀釋劑混合或結(jié)合； 式II其中n是1-20。
22.一種藥物組合物，其中含有下面式III化合物，與藥用載體或稀釋劑混合或結(jié)合； 式III其中n和m各自獨(dú)立地選自1-20。
23.權(quán)利要求21的式II的化合物用于制備光力學(xué)治療藥物的用途。
24.權(quán)利要求22的式III的化合物用于制備光力學(xué)治療藥物的用途。
25.式I化合物用于制備光力學(xué)治療藥物的用途； 式I其中M是抗磁金屬原子、抗磁金屬化合物、硅、硅的化合物或2H；與M結(jié)合的兩個(gè)氮原子上各結(jié)合一個(gè)H(29位和31位)；R1至R25可相同或不同并各自獨(dú)立地選自C1-C20烷基、C2-C20鏈烯基、X-O-Y、 、X2COOX1、X2CONR1R11及H；其中X和X2各自獨(dú)立地選自一個(gè)化學(xué)鍵、-(CH2)n-(其中n是1至20的整數(shù))和-(CH2)aCH＝CH(CH2)b，其中a和b是各自獨(dú)立地選自0至20的整數(shù)，且a＋b之和為0至20；X1獨(dú)立地選自C1-20烷基、C2-20鏈烯基及H；R1和R11各自獨(dú)立地選自H、C1-20烷基、C2-20鏈烯基、-(CH2)n-；Y獨(dú)立地選自C1-20烷基、C2-20鏈烯基和H；其條件是R1-R25不都同時(shí)為H。
全文摘要
式(I)化合物與藥用載體或稀釋劑混合或結(jié)合用于藥物組合物；其中M是抗磁金屬原子、抗磁金屬化合物、硅、硅的化合物或2H；與M結(jié)合的兩個(gè)氮原子上個(gè)結(jié)合一個(gè)H(29位和31位)；R
文檔編號A61K31/409GK1133559SQ94193820
公開日1996年10月16日 申請日期1994年8月24日 優(yōu)先權(quán)日1993年8月27日
發(fā)明者M·J·庫克, D·A·拉塞爾 申請人:英國國防部