專利名稱：二氮雜雙環(huán)神經(jīng)激肽拮抗劑的制作方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明涉及二氮雜雙環(huán)化合物，含有該化合物的藥物組合物以及該化合物在治療和預防炎癥和中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病以及其他疾病中的用途。本發(fā)明的藥物活性化合物是P物質(zhì)受體拮抗劑。
P物質(zhì)是一種天然產(chǎn)生的屬于速激肽族中的十二烷肽，命名為速激肽是由于它們對平滑肌組織的迅速刺激作用。更具體地說，P物質(zhì)是一種產(chǎn)生于哺乳動物中的藥物活性的神經(jīng)肽，它具有一種由D.F.Veber等人在美國專利US4,680,283中詳細描述的特征氨基酸序列。在現(xiàn)有技術(shù)中已經(jīng)普遍證實P物質(zhì)和其他速激肽與許多疾病的病理生理方面廣泛相關(guān)。例如，已經(jīng)表明P物質(zhì)與疼痛或偏頭痛的傳導相關(guān)(見B.E.B.Sandberg等，Jourual of MedicinalChemistry，25，1009(1982))，以及與中樞系統(tǒng)疾病如焦慮和神經(jīng)分裂癥，呼吸和炎性疾病如哮喘和類風濕性關(guān)節(jié)炎，風濕性疾病如肌風濕病，以及胃腸道紊亂和胃腸道疾病如潰瘍性結(jié)腸炎和節(jié)段性回腸炎等有關(guān)(見D.Regoli的“Trends in Cluster Headache”，由F.Sicuteri等編輯，Elsevier Scientific Pubkishers，Amsterdam，第85-95頁(1987))。
下列文件涉及到了具有活性的化合物作為P物質(zhì)受體拮抗劑美國專利US5,232,929；美國專利US5,138,060；1992年4月16日公布的WO92/06079；1992年9月17日公布的WO92/15585；1993年1月7日公布的WO93/00330；1993年4月1日公布的WO93/06099。
本發(fā)明涉及式下列通式的化合物 及其藥學上可接受的鹽，其中R1是苯基、噻吩基或二苯甲基，其中該二苯甲基的一個苯基可以被萘基、噻吩基、呋喃基或吡啶基任意取代，并且其中的苯基、噻吩基或二苯甲基可以被一個或多個取代基取代，這些取代基分別獨立的選自于鹵原子、硝基、被一個至三個氟原子任意取代的(C1-C6)烷基，被一個至三個氟原子任意取代的(C1-C6)烷氧基，氨基，羥基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基氨基，(C1-C6)烷基-O-CO-，(C1-C6)烷基-CO-O-，(C1-C6)烷基-CO-，(C1-C6)烷基-O-，(C1-C6)烷基-CO-(C1-C6)烷基-，二-(C1-C6)烷基氨基，-CONH-(C1-C6)烷基，(C1-C6)-烷基-CO-NH-(C1-C6)烷基，-NHCOH和-NHCO-(C1-C6)烷基；R2是氫或(C1-C6)烷基，或R1和R2共同與它們相連的碳原子形成具有3-7個碳原子的飽和碳環(huán)；A是苯基、噻吩基、苯并噻唑基或萘基，其中這些苯基、噻吩基、苯并噻唑基和萘基可以被一個至多個取代基取代，這些取代基獨立地選自于鹵原子、硝基、被一個至三個氟原子任意取代的(C1-C6)烷基，被一個或三個氟原子任意取代的(C1-C6)烷氧基，氨基，羥基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基氨基，(C1-C6)烷基-O-CO-，(C1-C6)烷基-CO-O-，(C1-C6)烷基-CO-，(C1-C6)烷基-O-，(C1-C6)烷基-CO-(C1-C6)烷基-，二-(C1-C6)烷基氨基，-CONH-(C1-C6)烷基，(C1-C6)-烷基-CO-NH-(C1-C6)烷基，-NHCOH和-NHCO-(C1-C6)烷基；n是0，1或2；m是0，1或2；n和m的總和是0，1或2；R3是氫或被一個至三個氟原子任意取代的(C1-C6)烷基；R4和R5是氫，或R4和R5共同與它們相連的碳原子形成一種芳香或非芳香碳環(huán)或雜環(huán)；R6和R7是氫，或者R3和R4、R5、R6或R7共同與它們相連的碳原子形成具有3-6個碳原子的飽和碳環(huán)；G是(CR8R9)p，其中p是1至3的整數(shù)，并且R8和R9分別獨立地選自于氫、(C1-C6)烷基、苯基、萘基或雜芳基，其中該烷基可以被一個至三個氟原子取代。
本文所用的術(shù)語“雜芳基”，除另有說明外，它包括噻吩基、吡咯基、吡啶基、呋喃基、喹啉基和吲哚基。
本文所用的術(shù)語“鹵原子”，除另有說明外，它包括氯、氟、溴和碘。
本文所用的術(shù)語“烷基”，除另有說明外，它包括具有直鏈、支鏈或環(huán)及其混合的飽和單價烴基。
本文所用的術(shù)語“烷氧基”，包括O-烷基，其中“烷基”如上所定義。
本文所用的術(shù)語“一個或多個取代基”，包括從一個到以可能連接部位數(shù)所決定的最多數(shù)目的取代基。
本申請中所引用的“二烷基氨基”取代基，其中的兩個烷基分別獨立地選自(C1-C6)烷基。
優(yōu)選的式I化合物包括n是0或1，m是0或1以及p是1或2的那些化合物。
其他優(yōu)選的式I化合物包括R1是苯基或二苯甲基的那些化合物。
其他優(yōu)選的式I化合物包括A是2-甲氧苯基，2-三氟甲氧苯基或5-甲氧基苯并噻唑基的那些化合物。
其他優(yōu)選的式I化合物包括n是1，m是0，p是1，R1是苯基和A是苯并噻唑基的那些化合物。
其他優(yōu)選的式I化合物包括n是0，m是0，p是1，R1是苯基或二苯甲基和A是甲氧苯基的那些化合物。
更優(yōu)選的式I化合物包括n是1，m是0，p是1，R1是苯基和A是甲氧苯基、三氟甲氧苯基或甲氧(三氟甲氧基)苯基的那些化合物。
更優(yōu)選的式I化合物包括n是1，m是0，p是2，R1是苯基和A是甲氧苯基的那些化合物。
特別優(yōu)選的式I化合物包括下列化合物6-(2-甲氧苯甲基)-8-苯基-1，6-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；4-(2-甲氧苯甲基)-9-苯基-1，4-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷；其他優(yōu)選的式I化合物包括下列化合物5-(2-甲氧苯甲基)-10-苯基-1，5-二氮雜雙環(huán)[4.3.1]癸烷；8-苯基-6-(2-三氟甲氧苯甲基)-1，6-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；6-(2-甲氧苯甲基)-7-甲基-8-苯基-1，6-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；6-(2-甲氧苯甲基)-7，7-二甲基-8-苯基-1，6-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；7-二苯甲基-3-(2-甲氧苯甲基)-1，3-二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷；5-甲氧基-6-(8-苯基-1，6-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-6-基甲基)苯并噻唑；5-甲氧基-2-甲基-6-(8-苯基-1，6-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-6-基甲基)苯并噻唑；
5-甲氧基-2-苯基-6-(8-苯基-1，6-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-6-基甲基)苯并噻唑；5-甲氧基-2-三氟甲基-6-(8-苯基-1，6-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-6-基甲基)苯并噻唑；6-(2-甲氧基-5-三氟甲氧苯甲基)-8-苯基-1，6-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷。
本發(fā)明也涉及一種藥物組合物，它可以治療或預防包括人在內(nèi)的哺乳動物的下列疾病炎性疾病(如，關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、哮喘和腸炎)，焦慮，精神抑郁癥，尿失禁，胃腸疾病如嘔吐和結(jié)腸炎，精神病，疼痛、曬傷，由幽門螺旋菌(Helicobacter pylori)或其他脲酶陽性的革蘭氏陰性細菌引起的疾病，由血管生成引起的或傳遞的癥狀或其中的血管生成是一種癥狀的癥，過敏反應如濕疹和鼻炎，慢性氣管阻塞性疾病，超敏反應疾病如常青藤中毒，血管疾病如絞痛，偏頭痛和Reynaud氏病，纖維化和膠原性疾病如硬皮病和嗜酸性片吸蟲病，反射性交感神經(jīng)營養(yǎng)不良如肩/手綜合癥，成癮疾病如酒精中毒，應急相關(guān)性軀體疾病，外周性神經(jīng)病變，神經(jīng)痛，神經(jīng)病理疾病如阿爾茨海默氏病，艾滋病相關(guān)性癡呆，糖尿病性神經(jīng)病和多發(fā)性硬化病，與免疫加強或抑制相關(guān)的疾病如全身性紅斑狼瘡，和風濕性疾病如肌風濕病，該藥物組合物含有治療或預防這些疾病有效量的式I化合物或其一種藥物上可接受的鹽，以及一藥物上可接受的載體。
本發(fā)明還涉及一種治療或預防包括人在內(nèi)的哺乳動物的下列疾病的方法炎性疾病(如，關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、哮喘和腸炎)，焦慮，精神抑郁癥，尿失禁，胃腸疾病如嘔吐和結(jié)腸炎，精神病，疼痛、曬傷，由幽門螺旋菌(Helicobacter pylori)或其他脲酶陽性的革蘭氏陰性細菌引起的疾病，由血管生成引起的或傳遞的癥狀或其中的血管生成是一種癥狀的癥狀，過敏反應如濕疹和鼻炎，慢性氣管阻塞性疾病，超敏反應疾病如常青藤中毒，血管疾病如絞痛，偏頭痛和Reynaud氏病，纖維化和膠原性疾病如硬皮病和嗜酸性片吸蟲病，反射性交感神經(jīng)營養(yǎng)不良如肩/手綜合癥，成癮疾病如酒精中毒，應急相關(guān)性軀體疾病，外周性神經(jīng)病變，神經(jīng)痛，神經(jīng)病理疾病如阿爾茨海默氏病，艾滋病相關(guān)性癡呆，糖尿病性神經(jīng)病和多發(fā)性硬化病，與免疫加強或抑制相關(guān)的疾病如全身性紅斑狼瘡，和風濕性疾病如肌風濕病，該方法包括給所說哺乳動物使用治療或預防這些疾病有效量的式I化合物或其一種藥物可接受的鹽。
本發(fā)明還涉及一種能夠拮抗包括人在內(nèi)的哺乳動物中P物質(zhì)作用的藥物組合物，它含有對P物質(zhì)拮抗劑量的式I化合物或其一種藥物可接受的鹽以及一種藥物可接受的載體。
本發(fā)明還涉及一種能夠拮抗包括人在內(nèi)的哺乳動物中P物質(zhì)作用的方法，它包括給哺乳動物使用對P物質(zhì)拮抗劑量的式I化合物或其一種藥物可接受的鹽。
本發(fā)明還涉及一種能夠治療或預防包括人在內(nèi)的哺乳動物由于P物質(zhì)過量所引起的疾病的藥物組合物，它含有對P物質(zhì)拮抗劑量的式I化合物或其一種藥物可接受的鹽以及一種藥物可接受的載體。
本發(fā)明還涉及一種能夠治療或預防包括人在內(nèi)的哺乳動物由于P物質(zhì)過量所引起的疾病的方法，它包括給哺乳動物使用對P物質(zhì)拮抗劑量的式I化合物或其一種藥物可接受的鹽。
本發(fā)明還涉及一種能夠治療或預防包括人在內(nèi)的哺乳動物疾病的藥物組合物，該疾病的治療或預防是通過降低P物質(zhì)介導的神經(jīng)傳遞來實現(xiàn)或加強的，它含有在其受體部位對P物質(zhì)拮抗有效量的式I化合物或其一種藥物可接受的鹽以及一藥物可接受的載體。
本發(fā)明還涉及一種能夠治療或預防包括人在內(nèi)的哺乳動物疾病的方法，該疾病的治療或預防是通過降低P物質(zhì)介導的神經(jīng)傳遞來實現(xiàn)或加強的，它包括給哺乳動物使用在其受體部位對P物質(zhì)拮抗有效量的式I化合物或其一種藥物可接受的鹽。
本發(fā)明還涉及一種能夠治療或預防包括人在內(nèi)的哺乳動物疾病的藥物組合物，該疾病的治療或預防是通過降低P物質(zhì)介導的神經(jīng)傳遞來實現(xiàn)或加強的，它含有治療或預防這種疾病有效量的式I化合物或其一種藥物可接受的鹽以及一藥物可接受的載體。
本發(fā)明還涉及一種能夠治療或預防包括人在內(nèi)的哺乳動物疾病的方法，該疾病的治療或預防是通過降低P物質(zhì)介導的神經(jīng)傳遞來實現(xiàn)或加強的，它包括給哺乳動物使用治療或預防這種疾病有效量的式I化合物或其一種藥物可接受的鹽。
式I化合物具有手性中心，因此它存在不同的對映體形式。本發(fā)明涉及了式I化合物的全部光學異構(gòu)體和全部立體異構(gòu)體及其混合物。
下列反應路線說明了本發(fā)明式I化合物的制備。除非作另外說明，該反應路線和下列討論中的A，G，R1，R2，R3，R4，R5，R6和R7是如上述所定義的。
路線1
路線2
在路線1的反應1中，把式II的氨基雜環(huán)化合物轉(zhuǎn)化為相應的式I二氮雜雙環(huán)化合物，方法是，首先，在一種堿存在下回流加熱II。加熱約1小時至約3小時之間的一段時間，最好是約2小時后，把該反應混合物(1)冷卻到約0℃至約45℃，最好是室溫，(2)滴加一種通式為E1-G2-E2的烷化劑處理，其中G是如上述所定義，而E1和E2分別獨立地選自于氯，溴、碘、甲磺酰酯基和甲苯磺酰酯基和芐氧基，和(3)進行攪拌約1小時至約24小時的時間，方便起見最好是攪拌過夜。合適的溶劑包括四氫呋喃、二乙酯、二口惡烷、二甲基乙酰胺和二甲基甲酰胺，最好是四氫呋喃，并且適合的堿包括氫化鈉、碳酸鈉和碳酸鉀，最好是氫化鈉。
另一方面，也可以把式II的化合物轉(zhuǎn)化為相應的式I二氮雜雙環(huán)化合物，方法是在一種極性溶劑，最好是甲醇，中用通式為R8CHO的醛處理II，其中R8是如上所定義，并且將該反應混合物回流加熱約1小時至約24小時，最好是12小時。
在路線2的反應1中，在一種堿，最好是三乙胺，存在下，把II與一種通式為E1-G1-CO-E2的乙酰基化合物反應將式II的氨基雜環(huán)基轉(zhuǎn)化為相應的式III和IV的內(nèi)酰胺化合物，其中E1和E2是如上所定義的，而G1是(CR8R9)p，其中R8和R9是如上所定義的，而p是1到3的整數(shù)。合適的溶劑包括四氫呋喃、二乙酯、二惡烷、二甲基乙酰胺和二甲基甲酰胺，最好是四氫呋喃。在約15℃到約40℃，最好是約25℃溫度下，把該反應混合物攪拌約1小時到約24小時，最好是12小時。
在路線2的反應2中，在反應1中所形成的中間體的常規(guī)操作之后，把III和IV與還原劑反應將式III和IV內(nèi)酰胺化合物轉(zhuǎn)化為相應的二氮雜雙環(huán)化合物，其中還原劑如甲硼烷四氫呋喃配合物，氫化鋁鋰或甲硼烷二甲硫配合物，優(yōu)選甲硼烷四氫呋喃配合物。合適的溶劑包括四氫呋喃、二乙酯、二惡烷、二甲基乙酰胺和二甲基甲酰胺，最好是四氫呋喃，把該反應混合物回流加熱并攪拌約30分鐘至90分鐘，最好是約60分鐘。
本發(fā)明的治療組合物具有結(jié)合P物質(zhì)受體的活性，所以在臺療或預防各種臨床癥狀很有價值，該疾病的治療或預防是通過降低P物質(zhì)介導的神經(jīng)傳遞來實現(xiàn)或加強的。這些癥狀包括炎性疾病(如，關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、哮喘和腸炎)，焦慮，精神抑郁癥，尿失禁，胃腸疾病如嘔吐和結(jié)腸炎，精神病，疼痛、曬傷，由幽門螺旋菌(Helicobacter pylori)或其他脲酶陽性的革蘭氏陰性細菌引起的疾病，由血管生成引起的或傳遞的癥狀或其中的血管生成是一種癥狀，過敏反應如濕疹和鼻炎，慢性氣管阻塞性疾病，超敏反應疾病如常青藤中毒，血管疾病如絞痛，偏頭痛和Reynaud氏病，纖維化和膠原性疾病如硬皮病和嗜酸性片吸蟲病，反射性交感神經(jīng)營養(yǎng)不良如肩/手綜合癥，成癮疾病如酒精中毒，應急相關(guān)性軀體疾病，外周性神經(jīng)病變，神經(jīng)痛，神經(jīng)病理疾病如阿爾茨海默氏病，艾滋病相關(guān)性癡呆，糖尿病性神經(jīng)病和多發(fā)性硬化病，與免疫加強或抑制相關(guān)的疾病如全身性紅斑狼瘡，和風濕性疾病如肌風濕病。因此，這些化合物容易適合作為P物質(zhì)拮抗劑治療應用來控制和/或治療包括人在內(nèi)的哺乳動物的任何一種前面所述的臨床癥狀。
本發(fā)明治療組合物能夠通過口腔，胃腸外或局部途徑給藥。盡管根據(jù)需要治療的主體的體重和癥狀以及所選擇的特殊給藥途徑的不同給藥劑量必需發(fā)生變化，但一般這些化合物最理想的是以每天約5.0mg到約1500mg范圍的劑量給藥。但是，最理想的是使用每天每公斤體重約0.07mg到約21mg的劑量。根據(jù)需要治療的動物種類及其對該藥劑的個體反應以及所選擇的藥物制劑類型和進行給藥的時間和間隔的不同，也會發(fā)生變化。在一些情況中，低于前面所述范圍下限劑量可能已經(jīng)足夠，而另外一些情況，也可以使用再大的劑量，只要把這種較大的劑量首次分成好幾個小劑量一天給藥，也沒有引起任何毒副作用。
式I化合物及其藥物可接受的的鹽(“該治療化合物”)可以按前面所述的三種途徑單獨給藥或者和藥物可接受的載體或稀釋劑一起給藥，這種給藥可以以單一或多次劑量進行。更具體地說，本發(fā)明的治療組合物可以以各種不同的劑量形式給藥，即，它們可以與各種藥物可接受的惰性載體結(jié)合以片劑、膠囊、錠劑、糖錠、硬糖劑、粉劑、噴霧劑、霜劑、軟膏劑、栓劑、膠凍劑、凝膠劑、糊劑、洗劑、油膏劑、水懸浮液、注射液、酏劑、糖漿等形式給藥。這些載體包括固體稀釋劑或填充劑，無菌水溶媒和各種無毒性的有機溶劑等。而且，可以使口服藥物組合物適當?shù)刈兲鸷?或矯味。一般，本發(fā)明的治療組合物是以約5.0％到約70％的重量濃度范圍的劑型存在的。
對口服給藥來說，可以使用含有各種賦形劑如微晶纖維素，檸檬酸鈉、碳酸鈣，磷酸氫二鈣和甘氨酸與各種崩解劑如淀粉(優(yōu)選玉米，馬鈴薯或木薯淀粉)，藻酸和特定的復合硅酸鹽，以及顆粒粘合劑如聚乙烯吡咯烷酮，蔗糖，明膠和阿拉伯膠的片劑。另外，為了壓片目的，經(jīng)常使用潤滑劑如硬脂酸鎂，十二烷基硫酸鈉和滑石。相似類型的固體組合物也可以用作明膠膠囊的填充劑；在這方面優(yōu)選的物質(zhì)也包括乳糖或奶糖以及高分子的聚乙二醇。當口服給藥需要水懸浮液和/或酏劑時，該活性組分可以與各種甜味劑和調(diào)味劑，色素或染料，并且如果需要的話，可以與乳化劑和/或懸浮劑，以及稀釋劑如水，乙醇，乙二醇，甘油和它們的各種組合物一起使用。
對胃腸外給藥來說，可以使用本發(fā)明組合物的芝麻油或者花生油或者含水丙二醇的溶液。如果必要的話，應當把該含水溶液適當緩沖，該液體稀釋劑首先使溶液等滲。這些水溶液適合于靜脈內(nèi)注射。該油性溶液適合于關(guān)節(jié)內(nèi)、肌肉內(nèi)和皮下注射。對本領域普通技術(shù)人員來說所有這些溶液制劑的制備都很容易在無菌條件下使用常規(guī)的制藥技術(shù)來實現(xiàn)。
此外，當治療皮膚的炎癥時，本發(fā)明組合物也可以局部給藥，按照常規(guī)的制藥實踐，局部給藥優(yōu)選用霜劑、膠凍劑、凝膠劑、糊劑油膏等進行。
通過采用自顯影技術(shù)，使用放射活性配位體，使速激肽受體顯影，測定本發(fā)明臺療組合物抑制P物質(zhì)結(jié)合其在牛的有尾組織中的受體部位的能力，從而測定本發(fā)明治療組合物作為P物質(zhì)受體拮抗劑的活性。本文所述的組合物拮抗P物質(zhì)的活性可以使用M.A.Cascieri等人在Journal of Biological Chemistry，V.258，p.5158(1983)中所描述的標準測定步驟進行評估。該方法基本上包括測定所述的分離出來的牛組織中在其受體部位上的放射性標記P物質(zhì)配位體的量減少50％所需的單體化合物的濃度，由此對每個測試的化合物提供IC50特征值。
在這種方法中，從-70℃的冰箱中取出牛尾組織，并在50倍體積(W./V.)的一種冰冷的pH為7.7的50mMTris(即，名稱為2-氨基-2-羥甲基-1，3-丙二醇的三甲胺)鹽酸緩沖液中勻漿。把該勻漿以30,000×G離心分離20分鐘。把該丸狀物再懸浮于50份體積的Tris緩沖液中，再勻漿，然后在30,000×G再離心20分鐘。然后再把該丸狀物懸浮于40倍體積的冰冷的50mMTris緩沖液(pH7.7)中，該緩沖液含有2mM氯化鈣、2mM氯化鎂、4μg/ml桿菌肽、4μg/ml亮肽素、2μg的抑糜朊霉素和200g/ml牛血清白蛋白。該步驟完成了該組織的制備。
然后用下列方式進行放射性配位結(jié)合步驟，即，通過加入100μl的測試化合物使其濃度為1μM來開始反應，接著加入100μl具有放射活性的配位體使其最終濃度為0.5mM，然后最后加入800μl如上所述生產(chǎn)的組織制劑。這樣最后體積為1.0ml，接下來漩渦攪拌該反應混合物，并且在室溫(約20℃)下孵育20分鐘。然后用一種細胞收集器過濾該試管，用50ml的Tris緩沖液(pH7.7)沖洗該玻璃纖維濾紙(Whatman GF/B)四次，在過濾步驟前，該濾紙已經(jīng)被提前浸泡了2個小時。然后用一臺Beta計數(shù)器在53％計數(shù)效率下測定放射活性，采用標準統(tǒng)計方法計算IC50。
用下列“a”到“d”的步驟可以測定本發(fā)明治療組合物體內(nèi)抑制P物質(zhì)誘導作用的能力。(步驟“a”到“d”在Nagahisa等人，European Journal of Pharmacology，217，191-5(1992)中進行了描述，本文將其全文引用為參考文獻。)a.皮膚中的血漿外滲在用戊巴比妥(25mg/kg i.p.)麻醉的體重為450-500g的雄性Hartley豚鼠的背部皮膚真皮內(nèi)使用P物質(zhì)(50ul，0.01％BAS-生理鹽水)來誘發(fā)血漿外滲。把被測試的化合物溶于0.1％甲基纖維素-水(MC)中，并且在用P物質(zhì)激發(fā)(3pmol/部位)前1小時口服。激發(fā)前5分鐘靜脈內(nèi)給藥Evans藍色染料(30mg/kg)。10分鐘后，殺死動物，取背部皮膚，并且用一臺軟木打孔器(11.5mm口徑(o.d.))取下該蘭色斑點。用甲酰胺提取一夜后在600nm吸收峰處測定組織中的染料含量。
b.辣椒素誘發(fā)的血漿外滲給戊巴比妥麻醉的(25mg/kg i.p.)豚鼠腹膜內(nèi)注射辣椒素(10ml的30μM的0.1％BAS/生理鹽水溶液)來誘發(fā)血漿外滲。把被測試的化合物溶于0.1％MC中，并且在辣椒素激發(fā)前1小時口服。激發(fā)前5分鐘靜脈內(nèi)給藥Evans藍色染料(30mg/kg)。10分鐘后，殺死動物，取左右兩側(cè)的輸尿管。如上述“a”定量測定組織中的染料含量。
c.醋酸誘發(fā)的腹部緊張把重量為14-18g的雄性ddY鼠(SLC，日本)禁食過夜。把被測試的化合物溶于0.1％MC中，并且在注射(0.7％，0.16ml/10g體重)醋酸(AA)前0.5小時口服。把該動物放在透明的燒杯中(每個燒杯中一只)，并且在注射AA后10-20分鐘(間隔10分鐘)記錄緊張反映。
d.P物質(zhì)誘發(fā)的多動現(xiàn)象通過研究本發(fā)明治療化合物對P物質(zhì)誘發(fā)的或P物質(zhì)激動劑誘導的豚鼠運動過強的抑制能力，來測定其作為控制各種精神疾病的精神抑制劑的抗精神病活性。該試驗是這樣進行的，首先給豚鼠服用一種對照化合物或一種適量的本發(fā)明測試化合物，然后用通過大腦內(nèi)插管給藥的方法給豚鼠注射P物質(zhì)或P物質(zhì)激動劑，隨后測定它們對該刺激的各個運動反映。
通過評估作為P物質(zhì)受體拮抗劑的化合物能夠減少對順鉑暴露(10mg/kg，i.p.)反應而產(chǎn)生嘔吐的白鼬百分率的能力，來測定其抗催吐活性?；衔?2S，3S)-N-(5-異丙基-2-甲氧基苯基)甲基-2-二苯基甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2.]-辛烷基-3-胺在順鉑暴露前30分鐘以1mg/kg的劑量s.c.(皮下)給藥時能夠抑制順鉑誘發(fā)的白鼬嘔吐?；衔?2S，3S)-3-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基芐基)-氨基-2-苯基哌啶在順鉑暴露前30分鐘以1mg/kg的劑量s.c.(皮下)給藥時能夠抑制順鉑誘發(fā)的白鼬嘔吐。化合物反式-3-[(2-甲氧基苯基)甲基氨基]-2-二苯甲基奎寧環(huán)在順鉑暴露前30分鐘以10mg/kg的劑量s.c.(皮下)給藥時能夠抑制順鉑誘發(fā)的白鼬嘔吐。
按照下列紫外紅斑模型評價作為P物質(zhì)受體拮抗劑的化合物來測定其抗曬傷活性。
這些試驗可以使用雄性Hartley豚鼠(5周齡)。處理前2天用一把電動推和去毛發(fā)霜(EBA霜，Tokyo TanabePharmaceuticals)去掉動物的背部毛發(fā)。然后使動物禁食過夜。
接著把該豚鼠的背部皮膚暴露在紫外光(1650-1670Lux，60秒)下來誘發(fā)一種類曬傷炎癥。
用肉眼觀察計分法(0無，1輕度，2明顯)或血漿外滲法來測定紅斑。用Evans蘭色染色法(靜脈注射25mg/kg的戊巴比妥麻醉豚鼠，10分鐘后靜脈注射染料30mg/kg)來測定血漿外滲。在紫外照射2，5，18和24小時后進行打分和測定血漿外滲。
下列實施例可以詳細說明本發(fā)明。但本發(fā)明并不受這些實施例的具體描述所限制。
實施例16-(2-甲氧基芐基)-8-苯基-1，6-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷把氫化鈉(1.47g，36.8mmol的60％油懸浮液)加入一個具有N2入口管、冷凝器和攪拌器的園低燒瓶中，用己烷沖洗去油。加入50ml無水四氫呋喃(THF)，接著在50ml的四氫呋喃中加入6.30g(18.9mmol)的(2S，3S)-3-(2-甲氧基芐基氨基)-2-苯基哌啶?；亓骷訜?小時后，把該混合物冷卻到室溫，并滴加芐基氯甲基醚(5.1ml，36.8mmol)處理。把該混合物攪拌過夜，并且用水使剩余的氫化鈉驟冷。再攪拌一小時后，分離有機相，用二氯甲烷萃取水相。合并有機相，在硫酸鎂干燥前用氯化鈉飽和水溶液沖洗。真空濃縮得到一種固體，在甲醇/二氯甲烷中重結(jié)晶得到一種白色固體2.36g(40％)，mp105-107℃。質(zhì)譜(m/e)309(M+1，100％)，159(12％).1H-NMR(CDCl3)δ1.45-2.20(m，5H)，3.15(m，2H)，3.5(d，1H)，3.65-3.85(m，2H)，3.75(s，3H)，3.95(d，1H)，4.10(d，1H)，6.8(d，1H)，6.95(t，1H)，7.15-7.6(m，7H).元素分析C20H24N2O理論值C，77.88；H，7.83，N，9.08.實測值C，77.72；H，7.75；N，9.04。
實施例24-(2-甲氧基芐基)-9-苯基-1，4-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷A.向(2S，3S)-3-(2-甲氧基芐基氨基)-2-苯基哌啶(1.50g，4.06mmol)和三乙胺(0.66ml，4.05mmol)的四氫呋喃(10ml)溶液中滴加氯乙酰氯(0.32ml，4.06mmol)。在25℃巴該溶液攪拌12小時。倒入水使該反應驟冷，并攪拌1小時。用乙酸乙酯萃取兩相混合物。在硫酸鎂上干燥合并的有機萃取物，真空蒸發(fā)得到一種黃色油狀物。用1∶5∶94的氫氧化氨/甲醇/二氯甲烷作洗脫劑在硅膠上把該油狀物進行色譜層析得到一種淡黃色油狀物(480mg，32％)。1H NMR(250Mhz，CDCl3)δ7.7-7.6(m，2H)，7.5-7.2(m，5H)，7.0-6.8(m，2H)，6.1(d，1H)，4.5-3.0(m，11H)，2.1-1.7(m，5H).質(zhì)譜(m/e)373(m+).
B.在10分鐘內(nèi)向上述中間體(480mg，1.29mmol)的四氫呋喃(10ml)溶液中緩慢加入t-丁氧化鉀(180mg，1.04mmol)。在25℃把該反應混合物攪拌12小時后，緩慢加入水使該反應驟冷，并且再攪拌30分鐘，分離該相，并用乙酸乙酯萃取水相。在硫酸鎂上干燥合并的有機相，用活性碳處理，用硅藻土(d.e.)過濾，真空蒸發(fā)得到一種油。在該油的二氯甲烷/二乙醚溶液中通入氯化氫氣泡10分鐘使其轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽。真空蒸發(fā)該溶劑，把該殘余物在甲醇/乙醚中重結(jié)晶得到一種黃色無定形固體(88mg，18％)。1H NMR(250MHz，CDCl3，游離堿)δ7.6(m，1H)，7.4-7.2(m，H)，6.9-6.8(m，2H)，4.4-4.39(m，1H)，2.2-3.5(m，7H)，3.2-3.1(m，2H)，2.1-1.2(m，7H).質(zhì)譜(m/e)336(m+)，215.
C.將上述鹽酸鹽(88mg，0.23mmol)溶于飽和的碳酸氫鈉溶液，并用二氯甲烷萃取，將其轉(zhuǎn)化為游離的堿。在硫酸鎂上干燥該有機相，真空蒸發(fā)得到一種黃色油。接著將該油溶于四氫呋喃(3ml)中，滴加甲硼烷四氫呋喃配合物(0.26ml，在THF中為1N)。把該溶液回流加熱并攪拌1小時。使反應混合物冷卻到室溫，并緩慢加入水使其驟冷。把該溶液攪拌30分鐘并真空蒸干。然后將殘渣溶于水，并用二氯甲烷萃取，在硫酸鎂上干燥并蒸發(fā)得到一種油。用1∶5∶94的氫氧化氨/甲醇/二氯甲烷作洗脫劑在硅膠上把該油進行色譜層析得到一種淡黃色油。將該油溶于二氯甲烷/二乙醚溶液中，并加入4N鹽酸二惡烷(0.50ml)溶液，使其轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽。將該溶液攪拌30分鐘，真空蒸發(fā)，把該殘余物在甲醇/乙醚中重結(jié)晶得到一種淡黃色無定形固體，21mg。1H NMR(250MHz，CDCl3)δ7.7(d，2H)，7.4-7.0(m，6H)，6.9(d，2H)，4.0-3.8(m，5H)，3.7(d，1H)，3.5(m，1H)，3.3(m，1H)，3.2(bs，1H)，3.2-2.9(m，2H)，2.7-2.6(m，2H)，2.5(m，1H)，2.2-1.8(m，2H)，1.7-1.5(m，1H)高分辨質(zhì)譜(HRMS)理論值322.2039；實測值322.2068。
權(quán)利要求
1.一種通式為 的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R1是苯基、噻吩基或二苯甲基，其中該二苯甲基的一個苯基可以被萘基、噻吩基、呋喃基或吡啶基任意取代，并且其中的苯基、噻吩基或二苯甲基可以被一個或多個取代基取代，這些取代基分別獨立的選自于鹵原子、硝基、被一個至三個氟原子任意取代的(C1-C6)烷基，被一個至三個氟原子任意取代的(C1-C6)烷氧基，氨基，羥基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基氨基，(C1-C6)烷基-O-CO-，(C1-C6)烷基-CO-O-，(C1-C6)烷基-CO-，(C1-C6)烷基-O-，(C1-C6)烷基-CO-(C1-C6)烷基-，二-(C1-C6)烷基氨基，-CONH-(C1-C6)烷基，(C1-C6)-烷基-CO-NH-(C1-C6)烷基，-NHCOH和-NHCO-(C1-C6)烷基；R2是氫或(C1-C6)烷基，或R1和R2共同與它們相連的碳原子形成具有3-7個碳原子的飽和碳環(huán)；A是苯基、噻吩基、苯并噻唑基或萘基，其中這些苯基、噻吩基、苯并噻唑基和萘基可以被一個或多個取代基取代，這些取代基獨立地選自于鹵原子、硝基、被一個至三個氟原子任意取代的(C1-C6)烷基，被一個或三個氟原子任意取代的(C1-C6)烷氧基，氨基，羥基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基氨基，(C1-C6)烷基-O-CO-，(C1-C6)烷基-CO-O-，(C1-C6)烷基-CO-，(C1-C6)烷基-O-，(C1-C6)烷基-CO-(C1-C6)烷基-，二-(C1-C6)烷基氨基，-CONH-(C1-C6)烷基，(C1-C6)-烷基-CO-NH-(C1-C6)烷基，-NHCOH和-NHCO-(C1-C6)烷基；n是0，1或2；m是0，1或2；n和m的總和是0，1或2；R3是氫或被一個至三個氟原子任意取代的(C1-C6)烷基；R4和R5是氫，或R4和R5共同與它們相連的碳原子形成一種芳香或非芳香碳環(huán)或雜環(huán)；R6和R7是氫，或者R3和R4、R5、R6或R7共同與它們相連的碳原子形成具有3-6個碳原子的飽和碳環(huán)；G是(CR8R9)p，其中p是1至3的整數(shù)，并且R8和R9分別獨立地選自于氫、(C1-C6)烷基、苯基、萘基或雜芳基，其中該烷基可以被一個至三個氟原子取代。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中n是0或1，m是0或1，并且p是1或2。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1是苯基或二苯甲基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中A是2-甲氧基苯基，2-三氟甲氧基苯基或5-甲氧基苯并噻唑。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中n是1，m是0，p是1，R1是苯基和A是苯并噻唑基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中n是0，m是0，p是1，R1是苯基或二苯甲基和A是苯并噻唑基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中n是1，m是0，p是1，R1是苯基和A是甲氧基苯基，三氟甲氧基苯基或甲氧基(三氟甲氧基)苯基。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中n是1，m是0，p是2，R1是苯基和A是甲氧基苯基。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1是苯基，噻吩基或二苯甲基，它們可以被一個或三個取代基取代。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中A是苯基、噻吩基、苯并噻唑基和萘基，它們可以被一個或三個取代基取代。
11.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中該芳香或非芳香雜環(huán)是哌啶，吲哚，吡啶，噻吩或嘧啶。
12.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中該化合物選自于6-(2-甲氧苯甲基)-8-苯基-1，6-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；4-(2-甲氧苯甲基)-9-苯基-1，4-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷5-(2-甲氧苯甲基)-10-苯基-1，5-二氮雜雙環(huán)[4.3.1]癸烷；8-苯基-6-(2-三氟甲氧苯甲基)-1，6-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；6-(2-甲氧苯甲基)-7-甲基-8-苯基-1，6-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；6-(2-甲氧苯甲基)-7，7-二甲基-8-苯基-1，6-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；7-二苯甲基-3-(2-甲氧苯甲基)-1，3-二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷；5-甲氧基-6-(8-苯基-1，6-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-6-基甲基)苯并噻唑；5-甲氧基-2-甲基-6-(8-苯基-1，6-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-6-基甲基)苯并噻唑；5-甲氧基-2-苯基-6-(8-苯基-1，6-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-6-基甲基)苯并噻唑；5-甲氧基-2-三氟甲基-6-(8-苯基-1，6-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-6-基甲基)苯并噻唑；6-(2-甲氧基-2-三氟甲氧苯甲基)-8-苯基-1，6-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷。
13.一種藥物組合物，它可以治療或預防包括人在內(nèi)的哺乳動物的下列疾病炎性疾病，焦慮，結(jié)腸炎，精神抑郁癥，尿失禁，胃腸疾病如嘔吐，精神病，疼痛、曬傷，由幽門螺旋菌(Helicobacterpylori)或其他脲酶陽性的革蘭氏陰性細菌引起的疾病，由血管生成引起的或傳遞的癥狀或其中的血管生成是一種癥狀，過敏反應，慢性氣管阻塞性疾病，超敏反應疾病，血管疾病，纖維化和膠原性疾病，反射性交感神經(jīng)營養(yǎng)不良，成癮疾病，應急相關(guān)性軀體疾病，外周性神經(jīng)病變，神經(jīng)痛，神經(jīng)病理疾病，與免疫加強或抑制相關(guān)的疾病和風濕性疾病，該藥物組合物含有治療或預防這些疾病有效量的權(quán)利要求1的化合物以及一種藥物上可接受的載體。
14.一種治療或預防包括人在內(nèi)的哺乳動物的下列疾病的方法炎性疾病，焦慮，結(jié)腸炎，精神抑郁癥，尿失禁，胃腸疾病如嘔吐，精神病，疼痛，曬傷，由幽門螺旋菌(Helicobacter pylori)或其他脲酶陽性的革蘭氏陰性細菌引起的疾病，由血管生成引起的或傳遞的癥狀或其中的血管生成是一種癥狀，過敏反應，慢性氣管阻塞性疾病，超敏反應疾病，血管疾病，纖維化和膠原性疾病，反射性交感神經(jīng)營養(yǎng)不良，成癮疾病，應急相關(guān)性軀體疾病，外周性神經(jīng)病變，神經(jīng)痛，神經(jīng)病理疾病，與免疫加強或抑制相關(guān)的疾病和風濕性疾病，該方法包括需要這種治療或預防的哺乳動物給藥治療或預防這些疾病有效量的權(quán)利要求1的化合物。
15.一種能夠拮抗哺乳動物中P物質(zhì)作用的藥物組合物，它含有對P物質(zhì)拮抗有效劑量的權(quán)利要求1的化合物和一藥物可接受的載體。
16.一種拮抗哺乳動物中P物質(zhì)作用的方法，它包括給該哺乳動物給藥對P物質(zhì)拮抗有效劑量的權(quán)利要求1的化合物。
17.一種臺療或預防哺乳動物疾病的藥物組合物，該疾病的治療或預防是通過降低P物質(zhì)介導的神經(jīng)傳遞來實現(xiàn)或加強的，該組合物含有在P物質(zhì)受體部位對其拮抗有效量的權(quán)利要求1化合物和一種藥物可接受的載體。
18.一種治療或預防哺乳動物疾病的的方法，該疾病的治療或預防是通過降低P物質(zhì)介導的神經(jīng)傳遞來實現(xiàn)或加強的，該方法包括給需要這種預防或治療的哺乳動物給藥在P物質(zhì)受體部位對其拮抗有效量的權(quán)利要求1化合物或其一種藥物可接受的鹽。
19.一種治療或預防哺乳動物疾病的藥物組合物，該疾病的治療或預防是通過降低P物質(zhì)介導的神經(jīng)傳遞來實現(xiàn)或加強的，該組合物含有臺療或預防這種疾病有效量的權(quán)利要求1的化合物或其一種藥物可接受的鹽以及一種藥物可接受的載體。
20.一種治療或預防哺乳動物疾病的的方法，該疾病的治療或預防是通過降低P物質(zhì)介導的神經(jīng)傳遞來實現(xiàn)或加強的，該方法包括給需要這種預防或治療的哺乳動物給藥治療或預防有效量的權(quán)利要求1的化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及二氮雜雙環(huán)化合物，特別是式(I)化合物，其中A，G，R
文檔編號A61P37/08GK1139434SQ94194665
公開日1997年1月1日 申請日期1994年11月14日 優(yōu)先權(quán)日1993年12月29日
發(fā)明者H.R.霍瓦爾德, K.D.沈克 申請人:輝瑞大藥廠