專利名稱：取代的嗎啉衍生物及其作為治療劑的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用作速激肽拮抗劑的一類芳族化合物。具體而言，本發(fā)明的化合物含有胺取代的偶氮雜環(huán)部分。
速激肽是一類天然存在的肽，人們發(fā)現(xiàn)其廣泛地分布在哺乳類動(dòng)物組織中，包括在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中和在外周神經(jīng)系統(tǒng)以及循環(huán)系統(tǒng)中。
速激肽的特征在于其保存有下列C-端序列Phe-X-Gly-Leu-Met-NH2。
目前，有三種已知的哺乳類動(dòng)物速激肽，它們被稱為P物質(zhì)，神經(jīng)激肽A(NKA，K物質(zhì)，neuromedin L)和神經(jīng)激肽B(NKB，neuromedin K)(其綜述參見J.E.Maggio，Peptides(1985)6(增刊3)，237-242)?，F(xiàn)在的名稱指示三種介導(dǎo)P物質(zhì)，NKA和NKB的生物作用的速激肽受體分別是NK1、NK2和NK3受體。
速激肽受體拮抗劑在疼痛、頭痛，尤其是周期性偏頭痛，早老性癡呆，多發(fā)性硬化，嗎啡脫癮的減弱，心血管變化，浮腫，如由熱損傷引起的浮腫。慢性炎癥如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，哮喘支氣管/反應(yīng)過度和其他呼吸疾病包括變應(yīng)性鼻炎，腸炎癥包括潰瘍性結(jié)腸炎和節(jié)段性回腸炎，眼損傷和眼炎癥，增生的玻璃體視網(wǎng)膜病，腸激惹綜合征和膀胱功能紊亂包括膀胱炎和膀胱逼肌高度反射中的應(yīng)用的證據(jù)在“Tachykinin Receptors and Tachykinin Receptor Antagonists”，C.A.Maggi，R.Patacchini，P.Rovero和A.Giachetti，J.Auton.Pharmacol.(1993)13，23-93中進(jìn)行了綜述。
例如，P物質(zhì)據(jù)信在痛覺神經(jīng)傳遞中[Otsuka等人，“Role ofSubstance P as a Sensory Transmitter in Spinal Cord andSympathetic Ganglia”在1982 Substance P in the NervousSystem，Ciba Foundation Symposium 91，13-34(由Pitman出版)和Otsuka和Yanagisawa，“Does Substance P Act as a PainTransmitter？”TIPS(1987)8，506-510]，尤其是在周期性偏頭痛的傳遞中(B.E.B.Sandberg等，J.Med.Chem.，(1982)25，1009)和在關(guān)節(jié)炎中[Levine等人，Science(1984)226，547-549]尤其被涉及到。速激肽在胃腸道的胃腸(GI)機(jī)能失調(diào)和疾病如腸炎疾病[Mantyh等人，Neuroscience(1988)25(3)，817-37和D.Regoli在“Trends in Cluster Headache”Ed.Sicuteri等ElsevierScientific Publishers，Amsterdam(1987)第85頁)]和嘔吐[F.D.Tattersall等人，Eur.J.Pharmacol.，(1993)250，R5-R6]中也被涉及。還假定存在關(guān)節(jié)炎的神經(jīng)原機(jī)理，其中P物質(zhì)可以起作用[Kidd等，“A Neurogenic Mechanism for SymmetricalArthritis”在The Lancet，1989，11，11，和Grnblad等，“Neuropeptides in Synovium of Patients with RheumatoidArthritis and Osteoarthritis”在J.Rheumatol.(1988)15(12)，1807-10]。因此，P物質(zhì)據(jù)信在與疾病如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎和纖維積炎相應(yīng)的炎癥反應(yīng)[O′Byrne等，Arthritis and Rheumatism(1990)33，1023-8]中被涉及。速激肽被認(rèn)為是有用的其他疾病領(lǐng)域是過敏性病癥[Hamelet等，Can.J.Pharmacol，Physiol.(1988)66，1361-7]，免疫調(diào)節(jié)[Lotz等，Science(1988)241，1218-21和Kimball等，J.Immunol.(1988)141(10)，3564-9]，血管舒張，支氣管痙攣，內(nèi)臟的反射或神經(jīng)控制[Mantyh等，PNAS(1988)85，3235-9]和在阿爾茨默型的老年性癡呆、早老性癡呆和唐氏綜合征中可能是通過抑制或緩減β-淀粉樣蛋白介導(dǎo)的神經(jīng)變性的變化[Yankner等，Science(1990)250，279-82]。
速激肽拮抗劑也可以用于治療小細(xì)胞癌，尤其是小細(xì)胞肺癌(SCLC)[Langdon等，Cancer Research(1992)52，4554-7]。
P物質(zhì)在脫神經(jīng)髓鞘疾病如多發(fā)性硬化和肌萎縮性側(cè)索硬化癥[J.Luber-Narod等，Poster C.I.N.P.X VIII th Congress，28th June-2nd July 1992]，和在膀胱功能紊亂如膀胱逼肌高度反射(Lancet，16th May 1992，1239)中也起作用。
進(jìn)一步被提到的是速激肽在下列病癥中有效用抑郁癥，精神抑郁癥，慢性阻塞性氣道疾病，過敏性疾病如毒常青藤，血管痙攣疾病如咽峽炎和雷諾爾德疾病，纖維化和膠原性疾病如硬皮病和嗜曙紅細(xì)胞增多性片吸蟲病，反射交感神經(jīng)營養(yǎng)不良如肩/手綜合征，成癮性疾病如酒精中毒，與緊張有關(guān)的軀體病癥，神經(jīng)病，神經(jīng)痛，與免疫增強(qiáng)作用和壓抑有關(guān)的病癥如全身性紅斑狼瘡(EP0436334)，眼疾如結(jié)膜炎，春季結(jié)膜炎，等等，和皮膚病如接觸性皮炎，特應(yīng)性皮炎，蕁麻疹，和其他濕疹樣疹皮炎(EP0394989)。
EP0577394(1994年1月5日出版)公開了下列通式的嗎啉和硫代嗎啉速激肽受體拮抗劑 其中R1a是各種取代基；R2a和R3a尤其是氫；R4a尤其是 R5a尤其是任選被取代的苯基；R6a、R7a和R8a是各種取代基；Xa是O、S、SO或SO2Ya尤其是O；和Za是氫或C1-4烷基。
現(xiàn)在我們找到了另一類非肽化合物，其是速激肽(尤其是P物質(zhì))`的有效拮抗劑。
理想的情況是化合物可以口服和通過注射給藥。現(xiàn)在人們發(fā)現(xiàn)化合物可以作為有效的非肽速激肽拮抗劑，并且根據(jù)其有利的水溶性，化合物特別容易例如在水性介質(zhì)中被配制，以便通過口服和注射給藥。
而且，本發(fā)明的化合物具有特別有利的活性性能，其在NK1受體上具有有效的拮抗劑活性并且具有長的作用時(shí)間。本發(fā)明化合物，特別是它們可藥用的酸加成鹽，根據(jù)它們的溶解性也是特別適用于各種藥物制劑。
本發(fā)明提供了式(I)化合物和其可藥用鹽和前藥 其中R1是氫，鹵素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，CF3，NO2，CN，SRa，SORa，SO2Ra，CO2Ra，CONRaRb，C2-5鏈烯基，C2-5炔基或被C1-4烷氧基取代的C1-4烷基，其中Ra和Rb各自獨(dú)立地表示氫或C1-4烷基；R2是氫，鹵素，C1-6烷基，被C1-4烷氧基取代的C1-6烷氧基或CF3；R3是氫，鹵素或CF3；R4是氫，鹵素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，CF3，NO2，CN，SRa，SORa，SO2Ra，CO2Ra，CONRaRb，C2-6鏈烯基，C2-6炔基或被C1-4烷氧基取代的C1-4烷基，其中Ra和Rb各自獨(dú)立地表示氫或C1-4烷基；R5是氫，鹵素，C1-6烷基，被C1-4烷氧基取代的C1-6烷氧基或CF3；
R6是含2或3個(gè)氮原子的5元或6元雜環(huán)，其任選地被＝O，＝S或C1-4烷基取代，和任選地被式ZNR7R8基團(tuán)取代，其中Z是C1-6亞烷基或C3-6亞環(huán)烷基；R7是氫，C1-4烷基，C3-7環(huán)烷基或C3-7環(huán)烷基C1-4烷基，或被C1-4烷氧基或羥基取代的C2-4烷基；R8是氫，C1-4烷基，C3-7環(huán)烷基或C3-7環(huán)烷基C1-4烷基，或被一個(gè)或兩個(gè)選自C1-4烷氧基，羥基或含一個(gè)或兩個(gè)選自N，O和S雜原子的4，5或6元脂族雜環(huán)取代基取代的C2-4烷基；或者R7，R8和與它們相連的氮原子一起形成4至7個(gè)環(huán)原子的脂族雜環(huán)，其任選地被一個(gè)或兩個(gè)選自羥基或任選被C1-4烷氧基或羥基取代的C1-4烷基取代，和其任選地含有雙鍵，該環(huán)可以任選地含有氧或硫環(huán)原子，基因S(O)或S(O)2或?qū)⑹荖H或NRc部分之部分的第二個(gè)氮原子，其中Rc是任選被羥基或C1-4烷氧基取代的C1-4烷基；或者R7，R8與和它們相連的氮原子一起形成6至12個(gè)環(huán)原子的非芳族氮雜二環(huán)系；或者Z，R7和與它們相連的氮原子形成可以任選地含有氧環(huán)原子的4至7個(gè)環(huán)原子的脂族雜環(huán)；R9a和R9b各自獨(dú)立地是氫或C1-4烷基，或者R9a和R9b與和它們連接的碳原子連接在一起形成C5-7環(huán)；X是任選地被氧代取代的1至4個(gè)碳原子的亞烷基鏈；和Y是任選地被羥基取代的C1-4烷基；其前提條件是如果Y是C1-4烷基，R6至少被如上述所定義的式ZNR7R8基團(tuán)取代。
本發(fā)明某些特別適合的化合物包括其中R1是氫，C1-4烷基，C1-4烷氧基，鹵素或CF3的化合物。
最適合的R2是氫，C1-4烷基，C1-4烷氧基，鹵素或CF3。
最適合的R3是氫，氟，氯或CF3。
有利的R1是氟，氯或CF3。
有利的R2是氫，氟，氯或CF3。
有利的R3是氫，氟，氯或CF3。
任選R1和R2是在苯環(huán)的3位和5位上。
更優(yōu)選的R1是3-氟代或3-CF3。
更優(yōu)選的R2是5-氟代或5-CF3。
更優(yōu)選的R3是氫。
最優(yōu)選的R1是3-F或3-CF3，R2是5-CF3和R3是氫。
最適合的R4是氫。
最適合的R5是氫，氟，氯或CF3。
優(yōu)選R4是氫和R5是氫或4-氟。
最適合的是R9a和R9b各自獨(dú)立地是氫或甲基。
優(yōu)選R9a是氫。優(yōu)選R9b是氫。最優(yōu)選R9a和R9b都是氫。
根據(jù)上述內(nèi)容?？梢员焕斫獾氖潜景l(fā)明化合物的特別適合的一類化合物是式(Ia)的化合物和其可藥用鹽和前藥 其中A1是氟或CF3；A2是氟或CF3；A3是氟或氫；和X、Y和R6如式(I)中所定義。
根據(jù)本發(fā)明的第二或另一方面，式(I)或(Ia)化合物的優(yōu)選的一類化合物是其中Y表示被羥基取代的C1-4烷基的化合物；或其可藥用鹽或前藥。
根據(jù)本發(fā)明的另外的或另一可選擇的方面，式(I)或(Ia)化合物的另一類優(yōu)選化合物是其中Y表示C1-4烷基的化合物，其前提是R6至少如上述所定義的式ZNR7R8的基團(tuán)取代，或其可藥用鹽或前藥。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，式(I)或(Ia)的另一類優(yōu)選的化合物是下述式(I)或(Ia)化合物或其可藥用鹽或前藥，其中Y表示C1-4烷基；和R6表示含2或3個(gè)氮原子的5元或6元雜環(huán)，其任選地被＝O或＝S取代和被式ZNR7R8基團(tuán)取代，其中
Z是C1-6亞烷基或3-6亞環(huán)烷基；R7是氫，C1-4烷基，C3-7環(huán)烷基或C3-7環(huán)烷基C1-4烷基，或被C1-4烷氧基或羥基取代的C2-4烷基；R8是氫，C1-4烷基，C3-7環(huán)烷基或C3-7環(huán)烷基C1-4烷基，或被一個(gè)或兩個(gè)選自C1-4烷氧基，羥基或含有一或兩個(gè)選自N，O和S雜原子的4、5或6元脂族雜環(huán)取代的C2-4烷基；或R7，R8和與它們相連的氮原子一起形成4至7個(gè)環(huán)原子的脂族雜環(huán)，其任選地被羥基取代，和任選地含有雙鍵，該環(huán)可以任選地含有氧或硫環(huán)原子，基團(tuán)S(O)或S(O)2或是NH或NRc部分之一部分的第二個(gè)氮原子，其中Rc是任選地被羥基或C1-4烷氧基取代的C1-4烷基；式Z，R7和與它們相連的氮原子形成4至7個(gè)環(huán)原子的脂族雜環(huán)，其可以任選地含有氧環(huán)原子。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，式(I)或(Ia)化合物的一類優(yōu)選的化合物是下述式(I)或(Ia)化合物或其可藥用鹽或前藥，其中Y表示C1-4烷基；和R6是含2或3個(gè)氮原子的5元或6元雜環(huán)，其任選被＝O或＝S取代和被式ZNR7R8取代，其中Z是C1-6亞烷基或C3-6亞環(huán)烷基；R7是氫或C1-4烷基，或被C1-4烷氧基或羥基取代的C2-4烷基，R8是氫或C1-4烷基或被C1-4烷氧基，羥基或含一個(gè)或兩個(gè)選自N，O和S的雜原子的5或6元脂族雜環(huán)取代的C2-4烷基；或者R7，R8和與它們相連的氮原子形成4至7個(gè)環(huán)原子的脂族雜環(huán)，其任選地被羥基取代，該環(huán)任選地可以含有氧或硫原子，基團(tuán)S(O)或S(O)2或是NH或NRc部分之一部分的第二個(gè)氮原子，其中Rc是任選地被羥基或C1-4烷氧基取代的C1-4烷基；或者Z，R7和與它們相連的氮原子形成可以任選地含有氧環(huán)原子的4至7個(gè)環(huán)原子的脂族雜環(huán)。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，式(I)或(Ia)化合物的另一類優(yōu)選化合物是下述式(I)或(Ia)化合物或其可藥用鹽或前藥，其中Y表示被羥基取代的C1-4烷基；和R6是含2或3個(gè)氮原子的5元或6元雜環(huán)，其任選地被＝O或＝S取代和任選地被式ZNR7R8基團(tuán)取代，其中Z是C1-6亞烷基或C3-6亞環(huán)烷基；R7是氫或C1-4烷基，或被C1-4烷氧基或羥基取代的C2-4烷基，R8是氫或C1-4烷基或被C1-4烷氧基或羥基取代的C2-4烷基；或者R7，R8和與它們相連的氮原子形成4至7個(gè)環(huán)原子的脂族雜環(huán)，該環(huán)可以任選地含有氧環(huán)原子或是NH或NRc部分之一部分的第二個(gè)氮原子，其中Rc是被羥基或C1-4烷氧基任選取代的C1-4烷基；或者Z，R7和與它們相連的氮原子形成可以任選地含有氧環(huán)原子的4至7個(gè)環(huán)原子的脂族雜環(huán)；根據(jù)本發(fā)明的另一方面，式(I)或(Ia)化合物的另一類優(yōu)選的化合物是下述式(I)或(Ia)化合物或其可藥用鹽或前藥，其中R6是含2或3個(gè)氮原子的5元或6元雜環(huán)，其任選地被＝O或＝S取代和任選地被式ZNR7R8基團(tuán)取代，其中Z是C1-6亞烷基或C3-6環(huán)烷基；
R7是氫或C1-4烷基，或被C1-4烷氧基或羥基取代的C2-4烷基，R8是氫或C1-4烷基或被C1-4烷氧基或羥基取代的C2-4烷基；或者R7，R8和與它們相連的氮原子形成4至7個(gè)環(huán)原子的脂族雜環(huán)，其可以任選地含有氧環(huán)原子或是NH或NRc部分之一部分的第二個(gè)氮原子，其中Rc是任選地被羥基或C1-4烷氧基取代的C1-4烷基；或Z，R7和與它們相連的氮原子形成可以任選地含有氧環(huán)原子的4至7個(gè)環(huán)原子的脂族雜環(huán)；式(I)或(Ia)化合物優(yōu)選的Y基團(tuán)是CH2OH基團(tuán)。
式(I)或(Ia)化合物另一優(yōu)選的Y基團(tuán)是CH3。
式(I)或(Ia)化合物特別適合的X包括CH2，CH(CH3)和CH2CH2，其中CH2是優(yōu)選的。
有利的R6是5元環(huán)。
具體而言，在式(I)定義中的前提條件下，R6可以表示選自下列的雜環(huán) 用R6表示的特別優(yōu)選的雜環(huán)選自下列基團(tuán) 最優(yōu)選的是R6可以表示選自下列的雜環(huán) R6表示的特別優(yōu)選的雜環(huán)是 本發(fā)明化合物的有利的一類化合物是下列式(Ib)化合物和其可藥用鹽或前藥 其中A1，A2和A3如式(Ia)中所定義和其中Z，R7和R8如式(I)中所定義。
本發(fā)明另一類有利的化合物是下列式(Ic)的化合物和其可藥用鹽和前藥 其中A1，A2和A3如式(Ia)中所定義和Q1是CH或N或C-ZNR7R8，其中Z，R7和Ra如式(I)中所定義。
本發(fā)明另一類有利的化合物是下列式(Id)化合物或其可藥用鹽或前藥 其中A1，A2和A3如式(Ia)中所定義，Q2是CH或N和Z，R7和R8如式(I)中所定義。
對(duì)于式(I)，(Ia)，(Ib)，(Ic)和(Id)化合物，Z可以是直鏈，支鏈或環(huán)狀基團(tuán)。有利的是Z含有1至4個(gè)碳原子和最優(yōu)選的是含1或2個(gè)碳原子。特別有利的基團(tuán)Z是CH2。
對(duì)于式(I)，(Ia)，(Ib)，(Ic)和(Id)化合物，R7適合地可以是C1-4烷基或被羥基或C1-2烷氧基取代的C2-4烷基，R8適當(dāng)?shù)乜梢允荂1-4烷基或被羥基或C1-2烷氧基取代的C1-4烷基，或者R7和R6可以和與它們相連的氮原子連接在一起形成氮雜環(huán)丁烷基，吡啶烷基，哌啶基，嗎啉代，硫代嗎啉代，哌嗪基或在氮原子上被C1-4烷基或被羥基或C1-2烷氧基取代的C2-4烷基取代的哌嗪基。
當(dāng)基團(tuán)NR7R8表示4至7個(gè)環(huán)原子的脂族雜環(huán)和所說的環(huán)含有雙鍵時(shí)，特別優(yōu)選的基團(tuán)是3-吡咯啉。
當(dāng)基團(tuán)NR7R8表示非芳族氮雜二環(huán)系時(shí)，該環(huán)系可以含有6至12，優(yōu)選7至10個(gè)環(huán)原子。適當(dāng)?shù)沫h(huán)包括5-氮雜雙環(huán)[2.1.1]己烷基，5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷基，6-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷基，2-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷基，6-氮雜雙環(huán)[3.2.2]壬基，6-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷基，6-氮雜雙環(huán)[3.2.2]癸烷基，7-氮雜雙環(huán)[4.3.1]癸烷基，7-氮雜雙環(huán)[4.4.1]十一烷基和8-氮雜雙環(huán)[5.4.1]十二烷基，尤其是5-氮雜雙環(huán)[2.1.1]庚烷基和6-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷基。
當(dāng)R8表示被含有一或兩個(gè)選自N、O和S的雜原子的5或6元脂族雜環(huán)取代的C2-4烷基時(shí)，適當(dāng)?shù)沫h(huán)包括吡咯烷子基(pyrrolidino)，哌啶子基，哌嗪子基(piperazino)，嗎啉代，或硫代嗎啉代。特別優(yōu)選的是含氮脂族雜環(huán)，尤其是吡咯烷子基和嗎啉代環(huán)。
特別適合的ZNR7R8部分包括其中Z是CH2或CH2CH2和NR7R8是氨基，甲基氨基，二甲氨基，二乙氨基，氮雜環(huán)丁烷基，吡咯烷子基和嗎啉代。
用ZNR7R8表示的另一優(yōu)選部分是其中Z是CH2或CH2CH2，R7表示氫，C1-4烷基或C3-6環(huán)烷基和R8是被一或兩個(gè)選自羥基，C1-2烷氧基，氮雜環(huán)丁烷基，吡咯烷子基，哌啶子基，嗎啉代或硫代嗎啉代的取代基取代的C2-4烷基。
具體而言，Z優(yōu)選是CH2和NR7R8優(yōu)選是二甲氨基，氮雜環(huán)丁烷基或吡咯烷子基，尤其是二甲氨基。
對(duì)于式(Ia)，(Ib)，(Ic)和(Id)化合物，A1優(yōu)選是氟或CF3；A2優(yōu)選是CF3；和A3優(yōu)選是氟。
本文中使用的術(shù)語“烷基”或“烷氧基”作為基團(tuán)或基團(tuán)的一部分意指該基團(tuán)是直鏈的或支鏈的。適當(dāng)?shù)耐榛膶?shí)例包括甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，仲丁基和叔丁基。適當(dāng)?shù)耐檠趸睦影籽趸?，乙氧基，正丙氧基，異丙氧基，正丁氧基，仲丁氧基和叔丁氧基?br> 本文涉及的環(huán)烷基可以是，例如，環(huán)丙基，環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基。適當(dāng)?shù)沫h(huán)烷基烷基可以是，例如，環(huán)丙基甲基。
本文中使用的術(shù)語“鏈烯基”和“炔基”作為基團(tuán)或基團(tuán)的一部分意指該基團(tuán)是直鏈或支鏈的。適當(dāng)?shù)逆溝┗膶?shí)例包括乙烯基和烯丙基。適當(dāng)?shù)娜不侨脖?br> 本文中使用的術(shù)語“鹵素”是指氟，氯，溴和碘。最適合的鹵素是氟和氯，其中優(yōu)選氟。
本發(fā)明范圍內(nèi)的具體化合物包括2-(R)-(1-(R)-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-4-(2，3-二氫-5-(N，N-二甲氨基)甲基-2-氧代-1，3-咪唑-4-基)甲基-3-(S)-(4-氟代苯基)嗎啉；4-(2，3-二氫-5-(N，N-二甲氨基)甲基-2-氧代-1，3-咪唑-4-基)甲基-3-(S)-(4-氟代苯基)-2-(R)-(1-(R)-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)乙氧基)嗎啉；3-(S)-(4-氟代苯基)-2-(R)-(1-(R)-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)乙氧基)-4-(2，3-二氫-2-氧代-5-吡咯烷子基甲基-1，3-咪唑-4-基)甲基嗎啉；2-(R)-(1-(R)-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟代苯基)-4-(2，3-二氫-2-氧代-5-吡咯烷子基甲基-1，3-咪唑-4-基)甲基嗎啉；2-(R)-(1-(R)-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟代苯基)-4-(2，3-二氫-5-(4-羥基哌啶子基)甲基-2-氧代-1，3-咪唑-4-基)甲基嗎啉；3-(S)-(4-氟代苯基)-2-(R)-(1-(R)-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)乙氧基)-4-(2，3-二氫-5-嗎啉代甲基-2-氧代-1，3-咪唑-4-基)甲基嗎啉；2-(R)-(1-(R)-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟代苯基)-4-(2，3-二氫-5-嗎啉代甲基-2-氧代-1，3-咪唑-4-基)甲基嗎啉；4-(5-氮雜環(huán)丁烷基甲基-2，3-二氫-2-氧代-1，3-咪唑-4-基)甲基-2-(R)-(1′-(R)-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(4-氟代苯基)嗎啉；2-(R)-(1-(R)-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟代苯基)-4-(2，3-二氫-5-(N-甲基哌嗪基)甲基-2-氧代-1，3-咪唑-4-基)甲基嗎啉；2-(R)-(1-(R)-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟代苯基)-4-(2，3-二氫-5-(N-(2-嗎啉代乙基)氨甲基)-2-氧代-1，3-咪唑-4-基)甲基嗎啉；2-(R)-(1-(R)-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟代苯基)-4-(2，3-二氫-2-氧代-5-(N-(2-吡咯烷子基乙基)氨甲基)-1，3-咪唑-4-基)甲基嗎啉；2-(R)-(1-(R)-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-4-(5-(二甲基氨基)甲基-1，2，3-三唑-4-基)甲基-3-(S)-(4-氟代苯基)嗎啉；2-(R)-(1-(R)-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟代苯基)-4-(N-(N′-甲基氨基乙基)-1，2，4-三唑-3-基)甲基嗎啉；和其可藥用鹽或前藥。
本發(fā)明進(jìn)一步優(yōu)選的化合物包括2-(R)-(1-(R)-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟代苯基)-4-(5-(N-甲基氨基甲基)-1，2，3-三唑-4-基)甲基嗎啉；4-(5-氨基甲基)-1，2，3-三唑-4-基)甲基-2-(R)-(1-(R)-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟代苯基)嗎啉；2-(R)-(1-(R)-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟代苯基)-4-(5-吡咯烷子基甲基)-1，2，3-三唑-4-基)甲基嗎啉；4-(5-(氮雜環(huán)丁烷基甲基)-1，2，3-三唑-4-基)甲基-3-(S)-(4-氟代苯基)-2(R)-(1-(R)-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)乙氧基)嗎啉；3-(S)-(4-氟代苯基)-2-(R)-(1-(R)-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)乙氧基)-4-(5-(吡咯烷子基甲基)-1，2，3-三唑-4-基)甲基嗎啉；3-(S)-(4-氟代苯基)-2-(R)-(1-(R)-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)乙氧基-4-(5-(嗎啉代甲基)-1，2，3-三唑-4-基)甲基嗎啉；
4-(5-(N，N-二甲基氨基甲基)-1，2，3-三唑-4-基)甲基-3-(S)-(4-氟代苯基)-2-(R)-(1-(R)-(3-(三氟甲基)苯基)乙氧基)嗎啉；2-(R)-(1-(R)-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟代苯基)-4-(5-(N′-甲基哌嗪子基甲基)-1，2，3-三唑-4-基)甲基嗎啉；2-(R)-(1-(R)-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-(1-(2-吡咯烷子基乙基)-1，2，3-三唑-4-基)甲基嗎啉；2-(R)-(1-(R)-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-苯基-4-(2-(2-吡咯烷子基乙基)-1，2，3-三唑-4-基)甲基嗎啉；2-(R)-(1-(R)-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟代苯基)-4-(5-(嗎啉代甲基)-1，2，3-三唑-4-基)甲基嗎啉；4-(5-(氮雜環(huán)丁烷基甲基)-1，2，3-三唑-4-基)甲基-2-(R)-(1-(R)-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟代苯基)-嗎啉；2-(R)-(1-(R)-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氫基)-3-(S)-(4-氟代苯基)-4-(5-(吡咯啉子基甲基(pyrrolino)-1，2，3-三唑-4-基)甲基嗎啉；2-(R)-(1-(R)-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-4-(5-(二(甲氧基乙基)氨基甲基-1，2，3-三唑-4-基)甲基-3-(S)-(4-氟代苯基)-嗎啉；
2-(R)-(1-(R)-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-4-(2-氯-5-嗎啉代甲基-1，3-咪唑-4-基)甲基-3-(S)-(4-氟代苯基)嗎啉；2-(R)-(1-(R)-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-4-(5-(N，N-二甲基氨基甲基)-1，3-咪唑-4-基)甲基-3-(S)-(4-氟代苯基)嗎啉；2-(R)-(1-(R)-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-4-(5-(N，N-二甲基氨基甲基)-1，2，4-三唑-3-基)甲基-3-(S)-(4-氟代苯基)嗎啉；2-(R)-(1-(R)-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-4-(5-N-(2，2-二甲氧基乙基)-N-甲基氨基甲基)-1，2，3-三唑-4-基)甲基-3-(S)-苯基嗎啉；2-(R)-(1-(R)-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-4-(5-(2-甲氧基乙基)氨基甲基)-1，2，3-三唑-4-基)甲基-3-(S)-苯基嗎啉；2-(R)-(1-(R)-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-4-(5-(N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基)氨基甲基-1，2，3-三唑-4-基)甲基-3-(S)-苯基嗎啉；2-(R)-(1-(R)-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-4-(5-(N-異丙基-N-(2-甲氧基乙基)氨基甲基--1，2，3-三唑-4-基)甲基-3-(S)-苯基嗎啉；2-(R)-(1-(R)-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-4-(5-(N-環(huán)丙基-N-(2-甲氧基乙基)氨基甲基--1，2，3-三唑-4-基)甲基-3-(S)-苯基嗎啉；
2-(R)-(1-(R)-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-4-(5-N，N-二丁基氨基甲基-1，2，3-三唑-4-基)甲基-3-(S)-苯基嗎啉；2-(R)-(1-(R)-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-4-(5-N，N-二異丙基氨基甲基-1，2，3-三唑-4-基)甲基-3-(S)-苯基嗎啉；和其可藥用鹽或前藥。
本發(fā)明范圍內(nèi)的另外的優(yōu)選化合物包括2-(R)-(1-(S)-(3，5-二(三氟甲基)苯基)-2-羥乙氧基)--3--(S)-(4-氟代苯基)-4-(2，3-二氫-3-氧代-1，2，4-三唑-5-基)甲基嗎啉；2-(R)-(1-(S)-(3，5-二(三氟甲基)苯基)-2-羥乙氧基)-3-(S)-(4-氟代苯基)-4-(1，2，4-三唑-3-基)甲基嗎啉；4-(2，3-二氫-3-氧代-1，2，4-三唑-5-基)甲基-3-(S)-(4-氟代苯基)-2-(R)-(1-(S)-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-2-羥乙氧基)嗎啉；4-(2，3-二氫-2-氧代-1，3-咪唑-4-基)甲基-2-(R)-(1-(S)-(3，5-二(三氟甲基)苯基)-2-羥乙氧基)-3-(S)-(4-氟代苯基)嗎啉；4-(2，3-二氫-2-氧代-5-吡咯烷子基甲基-1，3-咪唑-4-基)甲基-2-(R)-(1-(S)-(3，5-二(三氟甲基)苯基)-2-羥乙氧基)-3-(S)-(4-氟代苯基)嗎啉；4-(2，3-二氫-3-氧代-1，2，4-三唑-5-基)-3-(S)-苯基-2-(R)-(1-(S)-(3-(三氟甲基)苯基)-2-羥乙氧基)嗎啉；4-(2，3-二氫-3-氧代-1，2，4-三唑-5-基)甲基-2-(R)-(1-(S)-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-2-羥乙氧基)-3-(S)-苯基嗎啉；2-(R)-(1-(S)-(3，5-二(三氟甲基)苯基)-2-羥乙氧基)-4-(2，3-二氫-3-氧代-1，2，4-三唑-5-基)-3-(S)-苯基甲基嗎啉；3-(S)-苯基-4-(1，2，4-三唑-3-基)-2-(R)-(1-(S)-3-(三氟甲基)苯基)-2-羥乙氧基)嗎啉；和其可藥用鹽或前藥。
本發(fā)明范圍中的進(jìn)一步優(yōu)選化合物在本文描述的實(shí)施例中被描述。
在本發(fā)明的另一方面，式(I)化合物優(yōu)選以可藥用鹽，尤其是酸加成鹽形式被制備。
對(duì)于在藥物中使用，式(I)化合物的鹽應(yīng)該是非毒性的可藥用鹽。但是，其他鹽可以用于本發(fā)明化合物或其非毒性可藥用鹽的制備。本發(fā)明化合物的適當(dāng)?shù)目伤幱名}包括酸加成鹽，其可以，例如，通過將本發(fā)明化合物的溶液與可藥用酸的溶液混合形成，這種可藥用酸是例如鹽酸、富馬酸、對(duì)甲苯磺酸、馬來酸、琥珀酸、乙酸、檸檬酸、酒石酸、碳酸、磷酸或硫酸。胺基的鹽也可以包含季銨鹽，其中氨基氮原子帶有適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)基團(tuán)如烷基、鏈烯基、炔基或芳烷基部分。而且，當(dāng)本發(fā)明的化合物帶有酸性部分時(shí)，其適當(dāng)?shù)目伤幱名}可以包括金屬鹽如堿金屬鹽，例如鈉或鉀鹽；和堿土金屬鹽，例如鈣或鎂鹽。
本發(fā)明在其范圍中包括了上述式(I)化合物的前藥。通常，這種前藥應(yīng)該是式(I)化合物的官能衍生物，其在體內(nèi)容易轉(zhuǎn)化成所需的式(I)化合物。選擇和制備適當(dāng)?shù)那八幯苌锏某Ｒ姺椒枋鲈冢?，“Design of Prodrugs”，ed.H.Bundgard，Elsevier，1985中。
前藥可以是生物活性物質(zhì)(“母體藥”或“母體分子”)的藥理學(xué)非活性衍生物，其需要在體內(nèi)轉(zhuǎn)化以便釋放活性藥，并且前藥比母體藥物分子具有改善的運(yùn)送性質(zhì)。在體內(nèi)的轉(zhuǎn)化可以是，例如，某些代謝過程的結(jié)果，如羧酸、磷酸或硫酸酯的化學(xué)或酶促水解過程，或敏感的官能度的還原或氧化過程。
因此，例如，某些優(yōu)選的前藥可以不是速激肽(特別是P物質(zhì))的拮抗劑，其可以在任何明顯程度上是沒有活性的(或者根本沒有活性)。但是，這種化合物在治療本文描述的各種病癥中仍然是有利的，尤其是當(dāng)可注射制劑被優(yōu)選時(shí)。
前藥的優(yōu)點(diǎn)可以在于其物理性質(zhì)，如與母體藥相比其增加了胃腸外給藥的水溶性，或其可以增強(qiáng)從消化道的吸收，或其可以增加藥品長期儲(chǔ)藏的穩(wěn)定性。理想的前藥應(yīng)該改善母體藥的總的功效，例如通過控制它們的吸收，血藥濃度，代謝作用，分布和細(xì)胞攝取量來降低藥物的毒性和副作用。
本發(fā)明化合物的特別優(yōu)選的一類前藥是其中在式(I)中基團(tuán)Y的羥基部分(當(dāng)Y是被羥基取代的C1-4烷基時(shí))被衍生的前藥。
可以被理解的是本發(fā)明化合物的另一類前藥是其中在式(I)中的R6表示的雜環(huán)基被衍生的前藥，或另一方面，是其中在式(I)中的基團(tuán)Y的羥基部分(當(dāng)Y是被羥基取代的C1-4烷基時(shí))和用R6表示的雜環(huán)基都被衍生的前藥。適當(dāng)?shù)那八幯苌锇?a)-(CHR10)n-PO(OH)O-.M+；(b)-(CHR10)n-PO(O-)2.2M+；(c)-(CHR10)n-PO(O-)2.D2+；(d)-(CHR10)n-SO3-.M+；(e)-COCH2CH2CO2-.M+；(f)-COH；(g)-CO(CH2)nN(R10)2；和(h)-(CH(R10)O)n-COR11，其中n是零或1；M+是可藥用的單價(jià)抗衡離子；D2+是可藥用的二價(jià)抗鎖離子；R10是氫或C1-3烷基；和R11選自-O(CH2)2NH3+·M-；-O(CH2)2NH2(R12)+.M-；-OCH2CO2-.M+；-OCH(CO2-.M+)CH2CO2-.M+；-OCH2CH(NH3+)CO2-；-OC(CO2-.M+)(CH2CO2-.M+)2；和 其中M-是可藥用的單價(jià)抗衡離子，和R12是氫，C1-4烷基或被羥基或C1-4烷氧基取代的C2-4烷基。
特別優(yōu)選的前藥衍生物是(a)-(CHR10)n-PO(OH)O-.M+；(b)-(CHR10)n-PO(O-)2.2M+；(c)-(CHR10)n-PO(O-)2.D2+；尤其其中n是零。
術(shù)語“母體分子”、“母體化合物”或“母體藥”是指生物活性實(shí)體，其在前藥給藥之后通過代謝或分解代謝過程的酶促作用，或通過化學(xué)過程被釋放出來。母體化合物也可以是制備其相應(yīng)的前藥的起始原料。
當(dāng)所有通常的給藥途徑是使用上述的前藥時(shí)，優(yōu)選的給藥途徑是口服和靜脈內(nèi)給藥。在胃腸吸收或靜脈內(nèi)給藥之后，前藥在體內(nèi)被水解或另一方面被分解成相應(yīng)的式(I)母體化合物，或其可藥用鹽。因?yàn)槟阁w化合物在含水溶液中的溶解性會(huì)較差，上述前藥憑著其相對(duì)被增強(qiáng)的水溶性提供了明顯的優(yōu)點(diǎn)。
本文中定義為“M-”的負(fù)性單價(jià)抗衡離子的例子包括乙酸根、己二酸根、苯甲酸根、苯磺酸根、硫酸氫根、丁酸根、樟腦酸根、樟腦磺酸根、檸檬酸根、乙磺酸根、富馬酸根、半硫酸根、2-羥基乙磺酸根、庚酸根、己酸根、鹽酸根、氫溴酸根、氫碘酸根、乳酸根、蘋果酸根、馬來酸根、甲磺酸根、2-萘磺酸根、草酸根、雙羥萘酸根、過硫酸根、苦味酸根、新戊酸根、丙酸根、水楊酸根、硬脂酸根、琥珀酸根、硫酸根、酒石酸根、甲苯磺酸根(對(duì)-甲苯磺酸根)，和十一烷酸根。
堿鹽(其是本文定義為“M+”的可藥用的單價(jià)陽離子或本文定義為“D2+”的可藥用的二價(jià)陽離子，如果適當(dāng)?shù)脑?包括銨鹽，堿金屬鹽如鈉，鋰和鉀鹽，堿土金屬鹽如鋁，鈣和鎂鹽，與有機(jī)堿形成的鹽如二環(huán)己基胺鹽，N-甲基-D-葡糖胺，和與氨基酸如精氨酸、賴氨酸、鳥氨酸，等等形成的鹽。如果M+是單價(jià)陽離子，可以被認(rèn)可的是如果存在2M+定義的話，每個(gè)M+可以相同或不同。另外，可以類似被認(rèn)可的是如果存在2M+定義的話，二價(jià)陽離子D2+可以替代之存在。同樣，含氮堿性基團(tuán)可以用下列試劑季銨化，這類試劑如低級(jí)烷基鹵化物，如甲基、乙基、丙基、和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二烷基酯如硫酸二甲基、二乙基和二丁基酯；硫酸二戊基酯；長鏈鹵化物如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基的氯化物、溴化物和碘化物；芳烷基鹵化物如芐基溴化物等等。非毒性可藥用鹽是優(yōu)選的，盡管其他鹽也是有用的，如用于產(chǎn)物的分離或提純中。
鹽可以通過常見的方法生成，如通過將產(chǎn)物的游離堿形式與一或數(shù)當(dāng)量的適當(dāng)?shù)乃嵩谄渲性擕}不溶的溶劑或介質(zhì)中，或者溶劑如水中反應(yīng)生成，在其中溶劑可以在真空中或通過冷凍干燥被除去，或者通過在適當(dāng)?shù)碾x子交換樹脂上用其他陰離子交換現(xiàn)存鹽的陰離子。
本發(fā)明化合物的特別優(yōu)選的一類前藥是由式(Ie)定義的化合物和其可藥用鹽 其中R1，R2、R3、R4、R5、R6、R9a、R9b和X如式(I)中所定義和在環(huán)中的P是PO(OH)O-.M+，PO(O-)2.2M+，或PO(O-)2.D2+。
本發(fā)明化合物另一類優(yōu)選的前藥是由式(If)定義的化合物和其可藥用鹽 其中A1，A2和A3如式(Ia)中所定義，X和R6如式(I)中所定義，和環(huán)中的P是PO(OH)O-.M+，PO(O-)2.2M+，或PO(O-)2.D2+。
本發(fā)明化合物的一類特別優(yōu)選的前藥是由式(Ig)定義的化合物和其可藥用鹽 其中A1，A2和A3如式(Ia)中所定義，Q1如式(IC)中所定義和環(huán)中的P是PO(OH)O-.M+，PO(O-)2.2M+，或PO(O-)2.D2+。
本發(fā)明化合物的另一類優(yōu)選的前藥是由式(Ih)定義的化合物和其可藥用的鹽 其中A1，A2和A3如式(Ia)中所定義，Q1和Q2如式(Ic)和(Id)中分別定義，和環(huán)中的P是PO(OH)O-.M+，PO(O-)2.2M+，或PO(O-)2.D2+。
本發(fā)明范圍內(nèi)的具體的前藥衍生物包括2-(R)-(1-(S)-(3，5-二(三氟甲基)苯基)-2-磷酰氧基乙氧基)-3-(S)-(4-氟代苯基)-4-(2，3-二氫-3-氧代-1，2，4-三唑-5-基)甲基嗎啉；(2)-(R)-(1-(S)-(3，5-二(三氟甲基)苯基)-2-磷酰氧基乙氧基)-3-(S)-(4-氟代苯基)-4-(1，2，4-三唑-3-基)甲基嗎啉；4-(2，3-二氫-3-氧代-1，2，4-三唑-5-基)甲基-2-(R)-(1-(S)-3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-2-磷酰氧基乙氧基)-3-(S)-苯基嗎啉；2-(R)-(1-(S)-(3，5-二(三氟甲基)苯基)-2-磷酰氧基乙氧基)-4-(2，3-二氫-3-氧代-1，2，4-三唑-5-基)甲基-3-(S)-苯基嗎啉；和其可藥用鹽。
對(duì)于式(If)，(Ig)和(Ih)化合物，A1優(yōu)選是氟或CF3；A2優(yōu)選是CF3；和A3優(yōu)選是氟。
本發(fā)明在其范圍內(nèi)包括了式(I)化合物及其鹽的溶劑化物，例如，水合物。
本發(fā)明的化合物至少具有三個(gè)不對(duì)稱中心，可以相應(yīng)地存在對(duì)映體和非對(duì)映異構(gòu)體?？梢员焕斫獾氖撬羞@些異構(gòu)體和其混合物都被包含在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)和(Ih)的優(yōu)選的化合物應(yīng)該具有順式的2位和3位取代基并且在2位上的優(yōu)選的立體化學(xué)構(gòu)型是象實(shí)施例1中的化合物所具有的那樣(即2-(R)-)，在3位上的優(yōu)選的立體化學(xué)構(gòu)型是象實(shí)施例1的化合物所具有的那樣(即3-(S))，基團(tuán)Y連接的碳原子的優(yōu)選的立體化學(xué)構(gòu)型或者是(R)(當(dāng)Y是C1-4烷基(例如甲基)時(shí))或者是(S)(當(dāng)Y是被羥基取代的C1-4烷基(例如CH2OH)時(shí))。因此，其實(shí)例如下列式(Ii)所示 本發(fā)明還提供了含有一種或多種式(I)化合物和與之相結(jié)合的可藥用載體的藥物組合物。
根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選的組合物是以單位劑量形式如片劑，丸劑，膠囊劑，粉劑、粒劑，溶液劑或懸浮液劑，或栓劑形式，經(jīng)口服，非胃腸道或直腸給藥，或通過吸入法或吹入法給藥。
為了制備固體組合物如片劑，將主要活性組分與可藥用載體，例如常規(guī)的壓片組分如玉米淀粉，乳糖，蔗糖，山梨糖醇，滑石粉，硬脂酸，硬脂酸鎂，磷酸二鈣或樹膠，和其他藥用稀釋劑，例如水混合形成含有本發(fā)明化合物或其非毒性可藥用鹽的均勻混合物的固體預(yù)制劑組合物。當(dāng)稱這些預(yù)制劑組合物是均勻時(shí)，這意味著活性組分在整個(gè)組合物中被完全分散以至于該組合物容易被分成等效的單位劑量形式如片劑，丸劑和膠囊劑。這種固體的預(yù)制劑組合物然后被分成含有0.1至約500mg的本發(fā)明活性組分的上述類型的單位劑量形式。該新組合物的片劑或丸劑可以被包衣或另一方面被配合以提供獲得延長作用優(yōu)點(diǎn)的劑量形式。例如，片劑或丸劑可以含有內(nèi)部劑量和外部劑量成分，后者是作為前者的包衣形式。這兩種成分可以用腸溶層分離，該層用于阻止在胃中崩解和允許內(nèi)部成分完整地通過進(jìn)入十二指腸或被延持釋放。許多材料可以用于這種腸溶層或包衣層，該材料包括許多聚合酸和聚合酸與這種材料如蟲膠，鯨蠟基醇和纖維素乙酸酯的混合物。
本發(fā)明的新的組合物可以被摻入其中的經(jīng)口服或注射給藥的液體形式包括水溶液劑，適當(dāng)經(jīng)調(diào)味的糖漿劑，水或油懸浮劑液劑，和用食用油如棉籽油，芝麻油，椰子油或花生油經(jīng)調(diào)味的乳劑，以及酏劑和類似的藥用載體。用于水懸浮液劑的適當(dāng)?shù)姆稚⒒驊腋┌ê铣傻暮吞烊坏臉淠z如黃蓍膠，阿拉伯樹膠，藻酸鹽，葡聚糖，羧甲基纖維素鈉，甲基纖維素，聚乙烯吡咯烷酮或明膠。
經(jīng)注射給藥的優(yōu)選的組合物包括那些含有作為活性組分的式(I)化合物，以及與之結(jié)合的表面活性劑(或潤濕劑或表面活性劑)的組合物或以乳劑(如油包水或水包油乳劑)形式的組合物。
適當(dāng)?shù)谋砻婊钚詣┌庪x子型試劑如雙一(2一乙基己基)磺基琥珀酸鈉(docusate sodium)，陽離子型試劑如溴化烷基三甲基銨(例如溴化鯨蠟基三甲基銨(cetrimide))，和尤其是非離子型試劑，如聚氧乙烯脫水山梨醇(例如TweenTM20，40，60，80或85)和其他脫水山梨醇(例如SpanTM20，40，60，80或85)。使用表面活性劑的組合物適宜地含有0.05％至5％，優(yōu)選0.1％至2.5％的表面活性劑?？梢员焕斫獾氖牵绻枰脑?，可以加入其他組分，例如甘露糖醇或其他可藥用載體。
適當(dāng)?shù)娜閯┛梢允褂檬袌錾峡梢再I到的脂肪乳化劑，如IntralipidTM，LiposynTM，InfonutrolTM，LipofundinTM和LipiphysanTM制備?；钚越M分可以是或者被溶于預(yù)混合的乳化劑組合物中，或者另一方面其可以被溶于油(例如豆油，紅花油，棉籽油，芝麻油，玉米油或杏仁油)和當(dāng)與磷脂(例如卵磷脂，大豆磷脂或大豆卵磷脂)和水混合時(shí)，形成了乳劑?？梢员焕斫獾氖强梢约尤肫渌M分，例如甘油或葡萄糖，以調(diào)節(jié)乳劑的張力。適當(dāng)?shù)娜閯┑湫偷睾凶罡哌_(dá)20％的油，例如，在5％至20％之間。脂肪乳化劑優(yōu)選含有0.1至1.0μm，尤其是0.1至0.5μm的脂肪滴，并且具有5.5至8.0的pH值范圍。
特別優(yōu)選的乳劑組合物是那些通過將式(I)化合物與IntralipidTM或其成分(豆油，卵磷脂，甘油和水)混合制備的乳劑組合物。
吸入法或吹入法給藥的組合物包括可藥用的溶液和懸浮劑，水性溶劑或有機(jī)溶劑，或其混合物，和粉劑。液體或固體組合物可以含有上面提到的適當(dāng)?shù)目伤幱觅x形劑。組合物優(yōu)選地通過口服或鼻吸入途徑對(duì)局部或全身作用給藥。在優(yōu)選經(jīng)消毒的可藥用溶劑中的組合物可以用惰性氣體噴霧。所噴霧的溶液可以從噴霧裝置直接被呼吸或者噴霧裝置可以被附在面罩，帳篷或間歇式正壓力呼吸器上。溶液劑、懸浮劑或粉劑組合物可以優(yōu)選地經(jīng)口服或鼻吸入從以適當(dāng)方式傳送制劑的裝置被給藥。
本發(fā)明還提供了制備含有式(I)化合物的藥物組合物的方法，該方法包括將式(I)化合物加入與之結(jié)合的可藥用載體或賦形劑中。
式(I)化合物具有治療許多臨床病癥的價(jià)值，這些病癥的特征在于存在過量的速激肽(尤其是P物質(zhì))活性。這些病癥可以包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂如焦慮癥，抑郁癥，精神病和精神分裂癥；癲癇；神經(jīng)變性疾病如癡呆，包括阿爾茨海默型老年性癡呆，早老性癡呆和唐氏綜合征；脫神經(jīng)髓鞘疾病如MS和ALS和其他神經(jīng)病理學(xué)疾病如外周末梢神經(jīng)病，例如糖尿病和化學(xué)療法誘發(fā)的神經(jīng)病，和帶狀皰疹后的和其他的神經(jīng)痛；小細(xì)胞癌如小細(xì)胞肺癌；呼吸疾病，尤其是那些與過量粘液分泌有關(guān)的疾病如慢性阻塞性氣管疾病，支氣管肺炎，慢性支氣管炎，囊性纖維變形和哮喘，和支氣管痙攣；炎性疾病如腸炎疾病，牛皮癬，纖維積炎，骨關(guān)節(jié)炎，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，瘙癢和曬斑，過敏如濕診和鼻炎；過敏性癥狀如毒常青藤；眼疾病如結(jié)膜炎，春季結(jié)膜炎，等等；與細(xì)胞增殖有關(guān)的眼疾如增生的玻璃體視網(wǎng)膜病，皮膚病如接觸性皮炎，特應(yīng)性皮炎，蕁麻疹，和其他濕疹樣疹性皮炎；癖嗜癥如酒精中毒；與緊張有關(guān)的軀體疾??；反射交感神經(jīng)營養(yǎng)不良如肩/手綜合征；精神抑郁癥；不良的免疫學(xué)反應(yīng)如被移殖組織的排斥和與免疫增強(qiáng)作用或壓抑相關(guān)病癥如全身性紅斑狼瘡；胃腸(GI)癥狀和胃腸(GI)道疾病如與內(nèi)臟神經(jīng)控制有關(guān)的疾病，潰瘍性結(jié)腸炎，節(jié)段性回腸炎，腸激惹綜合征和嘔吐，包括急性、延遲的或預(yù)期的嘔吐如由化學(xué)療法，，放射、毒素，病毒或細(xì)菌感染，妊娠，前庭疾病，運(yùn)動(dòng)，外科手術(shù)，偏頭痛，和顱內(nèi)壓力變化誘發(fā)的嘔吐，尤其是，例如，藥物或放射誘發(fā)的嘔吐或手術(shù)后的惡心和嘔吐；膀胱機(jī)能紊亂如膀胱炎，膀胱逼肌高度反射和失禁；纖維化和膠原蛋白疾病如硬皮痛和嗜曙紅細(xì)胞片吸蟲??；由血管舒張和血管痙攣疾病誘發(fā)的血流疾病如咽峽炎，偏頭痛和雷諾爾德疾??；和疼痛或損傷，例如，由于或與任何前述癥狀，尤其是在偏頭痛中的疼痛傳遞有關(guān)的疼痛或損傷。
式(I)化合物也具有治療上述疾病的結(jié)合病癥的價(jià)值，尤其是治療手術(shù)后疼痛和手術(shù)后惡心和嘔吐的結(jié)合病癥。
式(I)化合物特別適用于治療嘔吐，包括急性的，被延遲的或預(yù)期的嘔吐，如由化學(xué)療法，放射，毒素，妊娠，前庭疾病，運(yùn)動(dòng)，外科手術(shù)，偏頭痛，和顱內(nèi)壓力變化誘發(fā)的嘔吐。最特別的是，式(I)化合物適用于治療由抗腫瘤(細(xì)胞毒素)劑包括那些日常用于癌癥化療的試劑誘發(fā)的嘔吐。
這種化療試劑的實(shí)例包括烷基化試劑，例如，氮芥子，吖丙啶化合物，烷基磺酸酯和其他具有烷基化作用的化合物如亞硝基脲，順鉑和氮烯唑胺；抗代謝物，例如，葉酸，嘌呤或嘧啶拮抗劑；細(xì)胞分裂抑制劑，例如，長春花生物堿和鬼臼毒素衍生物；和細(xì)胞毒素抗菌素。
化療劑的具體實(shí)例描述在，例如，D.J.Stewart在Nausea andVomitingRecent Research and Clinical Advances.Eds.J.Kucharczyk等，CRC Press Inc.，Boca Raton，F(xiàn)lorida，USA(1991)第177-203頁，尤其是第188頁。通常使用的化療劑包括順鉑，氮烯唑胺(DTIC)，放線菌素D，甲基二氯乙基胺(氮芥)，鏈脲霉素，環(huán)磷酰胺，卡氮芥(BCNU)，羅氮芥(CCNU)，阿霉素(亞德里亞霉素)，柔紅霉素，甲基芐肼，絲裂霉素，阿糖胞苷，鬼臼乙叉甙，甲氨蝶呤，5-氟尿嘧啶，長春堿，新長春堿，博來霉素和苯丁酸氮芥[R.J.Gralla等在Cancer Treatment Reports(1984)68(1)，163-172]。
式(I)化合物也用于治療由放射包括放射治療如在治療癌癥中放射治療誘發(fā)的嘔吐，或放射疾?。缓陀糜谑中g(shù)后惡心和嘔吐的治療。
可以被理解的是式(I)化合物可以與另一治療劑一起作為結(jié)合制劑同時(shí)，分隔或順序被提供用于緩解嘔吐。這種結(jié)合制劑可以以雙包裹的形式。
本發(fā)明的另一方面包含式(I)化合物與5-HT3拮抗劑，如恩丹西酮(ondansetron)，格雷西隆(granisetron)或托匹西隆(tropisetron)，或其他抗嘔吐藥物，例如，多巴胺拮抗劑如滅吐靈相結(jié)合。此外，式(I)化合物可以與抗炎性皮質(zhì)甾類，如地塞米松相結(jié)合給藥。而且，式(I)化合物可與如上所述的化療劑如烷基化劑，抗代謝藥物、細(xì)胞分裂抑制劑或細(xì)胞毒素抗菌素結(jié)合給藥。通常，用于該結(jié)合的已知治療劑的目前可行的劑量形式是適當(dāng)?shù)摹?br> 當(dāng)本發(fā)明的化合物在F.D.Tattersall等，在Eur.J.Pharmacol.，(1993)250，R5-R6中描述的由順鉑誘發(fā)的嘔吐的白鼬模型中被測試時(shí)，人們發(fā)現(xiàn)該類化合物減輕了由順鉑誘發(fā)的惡心和嘔吐。
本發(fā)明的式(I)化合物也特別適用于治療疼病或痛感和/或與如下疾病相關(guān)的炎癥和疾病，這些疾病是，例如，神經(jīng)病，如糖尿病和化療誘發(fā)的神經(jīng)病，帶狀皰疹后的和其他的神經(jīng)痛，哮喘，骨關(guān)節(jié)炎，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和尤其是偏頭痛。
本發(fā)明還提供了式(I)化合物在治療中的應(yīng)用。
根據(jù)本發(fā)明另一方面，本發(fā)明提供了式(I)化合物在制備用于治療與速激肽，尤其是P物質(zhì)過量有關(guān)的生理疾病的藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明還提供了治療或預(yù)防與速激肽，尤其是P物質(zhì)過量有關(guān)的生理疾病的方法，該方法包含對(duì)需要所述治療的患者施用能降低速激肽的劑量的式(I)化合物或含有式(I)化合物的組合物。
為了治療某些病癥，最好將本發(fā)明化合物與另一藥理學(xué)活性劑相結(jié)合使用。例如，為了治療呼吸疾病如哮喘，式(I)化合物可以與支氣管擴(kuò)張藥，如β2-腎上腺素能受體拮抗劑或在NK-2受體上起作用的速激肽拮抗劑相結(jié)合使用。式(I)化合物和支氣管擴(kuò)張藥可以對(duì)患者同時(shí)，順序地或結(jié)合給藥。
本發(fā)明提供了治療呼吸疾病，如哮喘的方法，該方法包含對(duì)需要該治療的患者施用有效量的式(I)化合物和有效量的支氣管擴(kuò)張藥。
本發(fā)明也提供了含有式(I)化合物，支氣管擴(kuò)張藥，和可藥用載體的組合物。
本發(fā)明化合物的杰出的藥理學(xué)特性使得它們能夠以低的劑量用于治療過程，從而使不良副作用的危險(xiǎn)降至最小。
在治療與速激肽的過多有關(guān)的病癥過程中，適當(dāng)?shù)膭┝糠秶鸀榧s0.001～約50mg/kg·每天，尤其是約0.01～約25mg/kg·每天，例如約0.05～約10mg/kg·每天。
例如，在治療與疼痛感覺的神經(jīng)傳遞有關(guān)的病癥過程中，適當(dāng)?shù)膭┝糠秶羌s0.001～25mg/kg·每天，優(yōu)選約0.005～10mg/kg·每天，尤其是約0.005～5mg/kg·每天。化合物可每天給藥1～4次，優(yōu)選每天一次或兩次。
在使用可注射的制劑治療嘔吐的過程中，適當(dāng)?shù)膭┝糠秶羌s0.001～10mg/kg·每天，優(yōu)選約0.005～5mg/kg·每天，特別是0.01～2mg/kg·每天?；衔锟擅刻旖o藥1～4次，優(yōu)選每天一次或兩次。
顯然，用于任何治療中所需的式(I)化合物的量不僅將隨所選擇的特定的化合物或組合物變化，而且將隨給藥途徑、所治療的病癥的性質(zhì)和患者的年齡和狀態(tài)變化，并且主要將由主治醫(yī)生決定。
根據(jù)一般方法(A)，本發(fā)明的化合物可由式(II)化合物與式(III)化合物反應(yīng)制備 其中R1、R2、R3、R4、R5和Y如式(I)中所定義，X1-X-R6a(III)其中X如式(I)中所定義，R6a如式(Ia)中所定義的式R6基團(tuán)或其前體，X1是離去基團(tuán)，如溴或氯；并且，如果R6a是前體基團(tuán)的話，將其轉(zhuǎn)化為基團(tuán)R6(在該過程中，根據(jù)需要，任何活性基團(tuán)可被保護(hù)，并隨后脫保護(hù))。
該反應(yīng)可以常規(guī)的方式，例如，在有機(jī)溶劑，如二甲基甲酰胺中，在酸性接受體，如碳酸鉀存在下進(jìn)行。
根據(jù)另一個(gè)方法(B)，其中R6表示被CH2NR7R8取代的1，2，3-三唑-4-基和X是-CH2-的式(I)化合物可通過使式(IV)化合物 與疊氮化物，例如疊氮化鈉，在適當(dāng)?shù)娜軇?，如二甲基亞砜中，?0℃～100℃的溫度下反應(yīng)，隨后使用適當(dāng)?shù)倪€原劑，如氫化鋰鋁，在-10C至室溫的溫度下，通常在室溫下還原與-NR7R8相鄰的羰基來制備。
此外，根據(jù)方法(C)，其中R6表示被CH2NR7R8取代的1，2，3-三唑-4-基，X是-CH2-的式(I)化合物可通過使式(V)化合物 與式NHR7R8的胺反應(yīng)來制備，該反應(yīng)在適當(dāng)?shù)娜軇缑?，如二噁烷，在高溫下，如50C～100℃之間，在密封管或類似容器中進(jìn)行。該反應(yīng)基于Chemische Berichte(1989)，122，第1963頁中的描述。
根據(jù)另一方法(D)，其中R6表示取代的或未取代的1，3，5-三嗪的式(I)化合物可通過使式(VI)中間體 與取代或未取代的1，3，5-三嗪反應(yīng)來制備。
該反應(yīng)通常在適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑，如乙腈中，在升高的溫度，如80～90℃，優(yōu)選約82℃下進(jìn)行。
根據(jù)另-個(gè)方法(E)，其中R6表示取代或未取代的1，2，4-三嗪的式(I)化合物可通過使如下式(VII)中間體與如下式(VIII)的二羰基化合物反應(yīng)制備 其中R35表示H或適當(dāng)?shù)娜〈?，如ZNR7R8。
該反應(yīng)可方便地在適當(dāng)?shù)娜軇?，例如醚，如四氫呋喃中，方便地在環(huán)境溫度下進(jìn)行。
根據(jù)另一個(gè)方法(F)，其中R6表示取代的1，2，4-三唑基的式(I)化合物可通過使式(II)中間體與如下式(IX)化合物在堿存在下反應(yīng) 其中X如式(I)中所定義，Hal是鹵素原子，例如溴、氯或碘，和R18是H、CONH2或OCH3(其在反應(yīng)條件下轉(zhuǎn)化成氧代取代基)，隨后在需要時(shí)，例如，通過還原CONH2基團(tuán)為CH2NH2轉(zhuǎn)化成式(I)化合物而制備。
在反應(yīng)中使用的適當(dāng)?shù)膲A包括堿金屬碳酸鹽，例如碳酸鉀。該反應(yīng)方便地在無水有機(jī)溶劑，例如無水二甲基甲酰胺中，優(yōu)選在升高的溫度，例如約140℃下進(jìn)行。
適當(dāng)?shù)挠糜诨鶊F(tuán)CONH2的還原劑是在-10℃至室溫下使用的氫化鋰鋁。
根據(jù)另一個(gè)方法(G)，其中R6表示硫代三唑基的式(I)化合物可通過由式(X)中間體 與式HNCS化合物在堿存在下反應(yīng)制備。
用于該反應(yīng)的適當(dāng)?shù)膲A包括有機(jī)堿，例如1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)。反應(yīng)方便地在適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑，例如醇，如丁醇中進(jìn)行。
適當(dāng)?shù)牟襟E將在所附的實(shí)施例中更詳細(xì)地描述。
式(I)化合物也可以由其他式(I)化合物使用適當(dāng)?shù)幕プ兎椒ㄖ苽洹＠?，其中X是C1-4烷基的式(I)化合物可由其中X表示被氧代取代的C1-4烷基的式(I)化合物通過還原，例如，使用硼烷或氫化鋰鋁制備。適當(dāng)?shù)幕プ兎椒▽?duì)于本技術(shù)領(lǐng)域的熟練技術(shù)人員來說是顯而易見的。
式(IV)中間體可由式(II)中間體通過與式HC≡C-CH2-Hal的乙炔化合物在堿，例如碳酸鉀存在下，在適當(dāng)?shù)娜軇?，如二甲基甲酰胺中，方便地在室溫下反?yīng)，隨后，使所生成的乙炔中間體與式Hal-CO-NR7R8的酰胺在適當(dāng)?shù)拇呋瘎┐嬖谙拢谶m當(dāng)?shù)娜軇?，例如三乙胺中，?yōu)選在回流條件下反應(yīng)而制備，其中，上述催化劑包括雙(三苯膦)氯化鈀(II)、碘化銅(I)和三苯膦。
式(V)的中間體可由式(XI)化合物 其中Hal是鹵素原子，例如氯、溴或碘，特別是氯，通過與疊氮化物，例如疊氮化鈉在適當(dāng)?shù)娜軇缍谆鶃嗧恐性诨虻陀谑覝叵路磻?yīng)制備。
式(XI)化合物可通過向式Hal-CH2-C≡C-CH2-Hal的二鹵代乙炔中滴加式(II)中間體制備，上式中每個(gè)Hal獨(dú)立地是氯、溴或碘，特別是氯。該反應(yīng)方便地在適當(dāng)?shù)娜軇?，例如二甲基甲酰胺中在堿，例如碳酸鉀存在下進(jìn)行。
式(VI)中間體可以由式(II)中間體通過與式Hal-X-C(NH)NH2的化合物反應(yīng)制備，該式中，Hal和X是如上文定義的。
式(VII)中間體可由式(II)中間體通過與式Hal-X-C(NH)NHNH-Boc(其中，Hal和X是如上文定義的，Boc表示叔丁氧羰基)反應(yīng)，隨后在酸性條件下脫保護(hù)制備。
式(VIII)化合物是商業(yè)上可獲得的或可由商業(yè)上可獲得的化合物通過已知方法制備。
式(IX)化合物可如J.Med.Chem，(1984)27，849中所述制備。
式(X)中間體可由相應(yīng)的酯通過用肼處理制備。該反應(yīng)方便地在適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑，例如醇，如乙醇中在升高的溫度下進(jìn)行。
對(duì)于其中R6是被ZNR7R8(其中Z是CH2)取代的雜環(huán)的化合物，式(I)的某些有利的化合物可由相應(yīng)的化合物通過用ZNR7R8代替氫原子制備。因此，例如，其中R6是帶有CH2NR7R8部分的咪唑啉酮基團(tuán)的式(I)化合物可由沒有CH2NR7R8部分的相應(yīng)化合物通過與甲醛的胺NHR7R8在常規(guī)的曼尼期反應(yīng)條件下，例如在加熱的甲醇中反應(yīng)制備。如果需要，可采用預(yù)生成的試劑，例如R7R8N+＝CH2I-，叔胺，例如三乙胺用作酸接受體。
此外，其中R6是沒有CH2NR7R8的咪唑啉酮基團(tuán)的式(I)化合物可與仲甲醛和胺，例如仲胺，如吡咯烷反應(yīng)得到其中咪唑啉酮環(huán)被CH2NR7R8取代的化合物，其中R7、R8和與它們相連接的氮原子形成4-7個(gè)環(huán)原子的雜環(huán)脂族環(huán)，其任意地含有一個(gè)氧環(huán)原子或一個(gè)將是NH或NRc部分的一部分的和第二氮原子，其中Rc是如上文定義的。
該反應(yīng)可以常規(guī)的方式，例如，在適當(dāng)?shù)娜軇?，例如醇，如甲醇中在最高至溶劑沸點(diǎn)的升高溫度下進(jìn)行。
用于制備式(I)的某些化合物的另一種方法包括如上文定義的式(II)中間體與如下式(XII)的化合物之一的反應(yīng) 其中每個(gè)LG可以是相同或不同的，是離去基團(tuán)，例如烷基-或芳基磺酰氧基(例如甲磺酸酯基或甲苯磺酸酯基)或，特別是鹵素原子(例如溴、氯或碘)和X和Z是如式(I)中所定義的，隨后使得到的化合物與胺NHR7R8反應(yīng)以完成ZNR7R8部分。
該反應(yīng)方便地在有機(jī)溶劑，例如二甲基甲酰胺中，在酸性接受體，例如碳酸鉀存在下進(jìn)行。
顯然，在需要時(shí)，活性基團(tuán)可被保護(hù)，例如，式(XIIa)的咪唑啉酮的NH基團(tuán)可被任何適當(dāng)?shù)陌繁Ｗo(hù)基，例如乙?；Ｗo(hù)。
本發(fā)明化合物的優(yōu)選的磷酸酸前藥可由其中Y是，例如，-CH2OH-的式(I)化含物按分步的方式制備。
于是，羥基化合物首先在適當(dāng)?shù)娜軇?，例如四氫呋喃中，?yōu)選在酸性催化劑，例如四唑存在下用二芐氧基二乙基氨基膀處理。得到的化合物(Y=CH2OP(OCH2Ph)2)隨后被，例如4-甲基嗎啉-N-氧化物氧化得到二芐基保護(hù)的磷酸酯。通過在適當(dāng)?shù)娜軇?，例如回流的甲醇中催化氫化或轉(zhuǎn)移氫化(披鈀碳催化劑和甲酸銨)脫保護(hù)產(chǎn)生所需的磷酸酯前藥，其可通過常規(guī)的方法轉(zhuǎn)化為任何所需的鹽。
在另一個(gè)兩步法中，式(I)的羥基化合物可與適當(dāng)?shù)膲A，例如氫化鈉在四氫呋喃中反應(yīng)，加入四芐基焦磷酸酯得到二芐基保護(hù)的磷酸酯，其可如上所述脫保護(hù)。
式(II)化合物可如如下路線中所示制備，其中Ar1表示R1、R2、R3取代的苯基，Ar2表示R4、R5取代的苯基，Ph表示苯基 (Y1＝H或C1-3烷基)L-Selectride是三仲丁基硼氫化鋰。
一旦熱練的技術(shù)人員閱讀了本文所公開的內(nèi)容，如下參考文獻(xiàn)描述了熟練的技術(shù)人員可用于上文所述的化學(xué)合成的方法(i) D.A.Evans et al.，J.Am.Chem.Soc.，(1990)112，4011.
(ii) I.Yanagisawa et al.，J.Med.Chem.，(1984)27，849.
(iii) R.Duschinsky et al.，J.Am.Chem.Soc.，(1948)70，657(iv) F.N.Tebbe et al.，J.Am.Chem.Soc.，(1978)100，3611.
(v) N.A.Petasis et al.，J.Am.Chem.Soc.，(1990)112，6532.
(vi) K.Takai et al.，J.Org.Chem.，(1987)52，4412本發(fā)明描述的實(shí)施例主要制備優(yōu)選的異構(gòu)體，不期望的異構(gòu)體也作為較少的組分被制備。如果需要，它們可以通過常規(guī)方法，例如使用合適的色譜柱的色譜法分離并用于制備不同的立體異構(gòu)體。然而，對(duì)于熟練技術(shù)人員顯然的是，盡管實(shí)施例最適宜于制備優(yōu)選的異構(gòu)體，但溶劑、試劑，色譜法前的政變可容易地用于制備其他異構(gòu)體。
其中R6含有＝O或＝S取代基的式(I)化合物可以互變異構(gòu)體的形式存在，所有這些互變異構(gòu)體形式和它們的混合物均包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。R6中最合適的＝O或＝S取代基是＝O取代基。
當(dāng)上述式(III)中間體不能由商業(yè)上獲得時(shí)，它可由所附的實(shí)施例中描述的方法或本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其他方法制備。
在任何上述的合成過程中，保護(hù)任何所涉及的分子中的敏感或活性基團(tuán)是必需的和/或所期望的。這可通過常規(guī)的保護(hù)基團(tuán)，例如在Protective Groups in Organic Chemistry，等.J.F.W.McOmie，Plenum Press，1973和T.W.Greene和P.G.M.Wuts，ProtectiveGroups in Organic Synthesis，John Wiley & Sons，1991中那些保護(hù)基團(tuán)獲得。保護(hù)基團(tuán)可在隨后的步驟中使用現(xiàn)有技術(shù)中的已知方法除去。
本發(fā)明舉例說明的化合物通過國際專利說明書No.WO93/01165的第36-39頁中描述的方法測試?；衔锘蛟谇八幍那闆r下，母體化合物按照上述測試方法證實(shí)是具有活性其對(duì)NK1受體的IC50值低于10nM。
說明1(S)-(4-氟代苯基)甘氨酸通過手性合成步驟A3-(4-氟代苯基)乙?；?4-(S)-芐基-2-噁唑烷酮用氮?dú)鉀_洗裝有隔膜、氮?dú)馊肟凇囟扔?jì)和磁性攪拌棒的烘干的1升3頸燒瓶，加入5.09g(33.0mmol)4-氟代苯基乙酸在100ml無水乙醚中的溶液。將該溶液冷卻至-10℃，用5.60ml(40.0mmol)三乙胺處理，然后用4.30ml(35.0mmol)三甲基乙酰氯處理。立即形成白色沉淀物，得到的混合物在-10℃攪拌40分鐘，隨后冷卻至-78℃。
用氮?dú)鉀_洗裝有隔膜和磁性攪拌棒的烘干的250ml圓底燒瓶，在其中加入5.31g(30.0mmol)4-(S)-芐基-2-噁唑烷酮在40ml無水THF中的溶液。將該溶液在干冰/丙酮浴中攪拌10分鐘，然后緩慢加入18.8ml 1.6M的正丁基鋰的己烷溶液。10分鐘后，經(jīng)插管將鋰化的噁唑烷酮溶液加入在3頸燒瓶中的上述混合物中。從得到的混合物移去冷卻浴，使溫度上升至0℃。用100ml飽和氯化銨水溶液中止反應(yīng)，移至1升燒瓶中，真空除去乙醚和THF。濃縮的混合物在300ml二氯甲烷和50ml水之間分配，將兩層分開。有機(jī)層用100ml2N鹽酸水溶液、300ml飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，用硫酸鈉干燥并真空濃縮。經(jīng)快速色譜法(40g硅膠，用3∶2v/v己烷/乙醚作洗脫劑)得到8.95g油狀物，其在靜置下緩慢固化。由10∶1己烷/乙醚重結(jié)晶得到7.89g(83％)標(biāo)題化合物，白色固體mp64-66℃。
MS(FAB)m/z 314(M+＋H，100％)，177(M-ArCH2CO＋H，85％).1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.76(1H，dd，J＝13.2，9.2)，3.26(dd，J＝13.2，3.2)，4.16-4.34(4H，m)，4.65(1H，m)，7.02-7.33(9H，m).元素分析 C18H16FNO3；C，69.00；H，5.15；N，4.47；F，6.06；實(shí)測值C，68.86；H，5.14；N，4.48；F，6.08步驟B3-((S)-疊氮基-(4-氟代苯基)乙?；?4-(S)-芐基-2-噁唑烷酮用氮?dú)鉀_洗裝有隔膜、氮?dú)馊肟?、溫度?jì)和磁攪拌棒的烘干的l升3頸燒瓶，向其中加入58.0ml 1M的二(三甲基甲硅烷基)氨基化鉀的甲苯溶液和85ml THF，冷卻至-78℃。用氮?dú)鉀_洗裝有隔膜和磁攪拌棒的烘干的250ml圓底燒瓶，向其中加入7.20g(23.0mmol)3-(4-氟代苯基)乙?；?4-(S)-芐基-2-噁唑烷酮(來自步驟A)在40ml THF中的溶液。?；鶉f唑烷酮溶液在于冰/丙酮浴中攪拌10分鐘，隨后經(jīng)導(dǎo)管以使混合物的內(nèi)部溫度保持低于-70℃的速率轉(zhuǎn)移至二(三甲基甲硅烷基)氨基化鉀溶液中。酰基噁唑烷酮燒瓶用15ml THF沖洗，將沖洗溶液經(jīng)導(dǎo)管加入反應(yīng)混合物中，得到的混合物在-78℃攪拌3D分鐘。用氮?dú)鉀_洗裝有隔膜和磁攪拌棒的烘干的250ml圓底燒瓶，向其中加入10.89g(35.0mmol)2，4，6-三異丙基苯基磺?；B氮化物在40ml THF中的溶液。疊氮化物溶液在干冰/丙酮浴中攪拌10分鐘，然后經(jīng)導(dǎo)管以使混合物的內(nèi)部溫度保持在低于-70℃的速率加入反應(yīng)混合物中。2分鐘后，用6.0ml冰醋酸中止反應(yīng)，移去冷卻浴，將混合物在室溫下攪拌18小時(shí)。中止了反應(yīng)的混合物在300ml乙酸乙酯和300ml 50％飽和碳酸氫鈉水溶液之間分配。分出有機(jī)層，用硫酸鎂干燥，并真空濃縮。經(jīng)快速包譜法(500g硅膠，用2∶1v/v，隨后1∶1v/v己烷/二氯甲烷作洗脫劑)純化，得到5.45g(67％)油狀的標(biāo)題化合物。IR光譜(凈，cm-1)2104，1781，1702.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.86(1H，dd，J＝13.2，9.6)，3.40(1H，dd，J＝13.2，3.2)，4.09-4.19(2H，m)，4.62-4.68(1H，m)，6.14(1H，s)，7.07-7.47(9H，m).元素分析C18H15FN4O3；C61.01；H，4.27；N，15.81；F，5.36；實(shí)測值C，60.99；H，4.19；N，15.80；F，5.34.步驟C(S)-疊氮基-(4-氟代苯基)乙酸將5.40g(15.2mmol)3-((S)-疊氮基-(4-氟代苯基)乙酰基-4-(S)-芐基-2-噁唑烷酮(來自步驟B)在200ml3∶1v/v THF/水中的溶液在冰浴中攪拌10分鐘。一次加入1.28g(30.4mmol)氫氧化鋰單水合物，得到的混合物冷卻攪拌30分鐘。反應(yīng)混合物在100ml二氯甲烷和100ml 25％飽和碳酸氫鈉水溶液之間分配，將兩層分開，水層用2×100ml二氯甲烷洗滌，用2N鹽酸水溶液酸化至pH2。得到的混合物用2×200ml乙酸乙酯提取，合并提取液，用50ml飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，并經(jīng)真空濃縮得到2.30g(77％)標(biāo)題化合物油狀物，它無需進(jìn)一步提純，直接用于以下步驟。IR光譜(凈，cm-1)2111，1724。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.06(1H，s)，7.08-7.45(4H，m)，8.75(1H，brs).步驟D(S)-(4-氟代苯基)甘氨酸將2.30g(11.8mmol)(S)-疊氮基-(4-氟代苯基)乙酸(來自步驟C)、250mg 10％披鈀碳催化劑和160ml 3∶1v/v水/乙酸混合物在1個(gè)氫氣壓力下攪拌18小時(shí)。反應(yīng)混合物通過硅藻土過濾，燒瓶和濾餅用約1升3∶1v/v水/乙酸充分沖洗。真空濃縮濾液至約50ml體積。加入300ml甲苯，濃縮混合物得到固體。將該固體懸浮于1∶1v/v甲醇/乙醚中，過濾并干燥得到1.99g(100％)標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，D2O＋NaOD)δ3.97(1H，s)，6.77(2H，appt，J＝8.8)，7.01(2H，appt，J=5.6).通過拆分步驟A′(4-氟代苯基)乙酰氯在40℃，將150g(0.974mol)4-氟代苯基)乙酸和1ml N，N-二甲基甲酰胺在500ml甲苯中的溶液用20ml亞硫酰氯處理，并加熱至40℃，在1.5小時(shí)內(nèi)滴加另外61.2ml亞硫酰氯。滴加后，將溶液在50℃加熱1小時(shí)，真空除去溶劑，殘余油狀物經(jīng)減壓(1.5mmHg)蒸餾得到150.4g(89.5％)標(biāo)題化合物。bp＝68-70℃。步驟B′2-溴-3-(4-氟代苯基)乙酸甲酯在40-50℃，用石英燈照射150.4g(0.872mol)4-(氟代苯基)乙酰氯(來自步驟A′)和174.5g(1.09mol)溴的混合物5小時(shí)。將反應(yīng)混合物滴加至400ml甲醇中，將溶液攪拌16小時(shí)。真空除去溶劑，殘余油狀物經(jīng)減壓(1.5mmHg)蒸餾得到198.5g(92％)標(biāo)題化合物，bp＝106-110℃。步驟C′(±)-(4-氟代苯基)甘氨酸甲酯用6.8g(0.105mol)疊氮化鈉處理24.7g(0.1mmol)2-溴-2-(4-氟代苯基)乙酸甲酯(來自步驟B′)和2.28g(0.01mol)芐基三乙基氯化銨在25ml甲醇中的溶液，將得到的混合物在室溫下攪拌20小時(shí)。將反應(yīng)混合物過濾，濾液用50ml甲醇稀釋，在0.5g10％ Pd/C存在下在50psi下氫化1小時(shí)。將溶液過濾，真空除去溶劑。將殘余物在10％碳酸鈉水溶液和乙酸乙酯之間分配，有機(jī)相用水、飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥并真空濃縮得到9.8g油狀的標(biāo)題化合物。步驟D′(S)-(4-氟代苯基)甘氨酸甲酯將58.4g(±)4-(氟代苯基)甘氨酸甲酯(來自步驟C′)在110ml 7∶1v/v乙醇/水中的溶液與28.6g(0.0799mol)O，O′-(+)-二苯甲?；剖?(+)-DBT)在110ml 7∶1v/v乙醇∶水中的溶液混合，使得到的溶液在室溫下陳化。在結(jié)晶完全后加入乙酸乙酯(220ml)使得到的混合物冷卻至-20℃，經(jīng)過濾得到32.4g(S)-(4-氟代苯基)甘氨酸甲酯，(+)-DBT鹽(ee＝93.2％)。真空濃縮母液，通過在乙酸乙酯和碳酸鈉水溶液之間分配析出游離堿。將所得到的游離堿在110ml 7∶1v/v乙醇/水中的溶液與28.6g(0.0799mol)O，O′-(-)-二苯甲?；剖?(-)-DBT)在110ml 7∶1乙醇∶水中的溶液混合，使得到的溶液在室溫下陳化。在結(jié)晶完成后加入乙酸乙酯(220ml)，將得到的混合物冷卻至-20℃，經(jīng)過濾得到47.0g(R)-(4-氟代苯基)甘氨酸甲酯，(-)-DBT鹽(ee＝75.8％)。循環(huán)母液并加入(+)-DBT得到第二批產(chǎn)物7.4g(S)-(4-氟代苯基)甘氨酸酯，(+)-DBT鹽(ee＝96.4％)。在200ml 7∶1v/v乙醇/水中合并(S)-氨基酯的兩批產(chǎn)物(39.8g)，加熱30分鐘，并冷卻至室溫。加入乙酸乙酯、冷卻和過濾得到31.7g(S)-(4-氟代苯基)甘氨酸酯，(+)-DBT鹽(ee＞98％)。用手性HPLC(Crownpak CR(+)5％在含水HClO4中的甲醇中，pH2，1.5ml/min 40℃200nm)測定對(duì)映體過量。
將17.5g(S)-(4-氟代苯基)甘氨酸酯，(+)-DBT鹽和32ml 5.5N HCl(32ml)的混合物回流加熱1.5小時(shí)。真空濃縮反應(yīng)混合物，將殘余物溶解于40ml水中，用3×30ml乙酸乙酯洗滌水溶液，并分層。用氫氧化銨調(diào)節(jié)水層的pH至7，過濾出沉淀的固體得到7.4g標(biāo)題化合物(ee＝98.8％)。
說明24-芐基-3-(S)-(4-氟代苯基)-2-嗎啉酮步驟AN-芐基-(S)-(4-氟代苯基)甘氨酸在0℃，用165mg(4.4mmol)硼氫化鈉處理1.87g(11.05mmol)(S)-(4-氟代苯基)-甘氨酸(來自說明1)和1.12ml(11.1mmol)苯甲醛在11.1ml lN氫氫化鈉水溶液和11ml甲醇中的溶液。移去冷卻浴，得到的混合物在室溫下攪拌30分鐘。在反應(yīng)混合物中加入第二部分苯甲醛(1.12ml(11.1mmol))和硼氫化鈉(165mg(4.4mmol))，持續(xù)攪拌1.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物在100ml乙醚和50ml水之間分配，將兩層分開。分離出水層，過濾除去少量不溶物質(zhì)，用2N鹽酸水溶液酸化濾液至pH5，過濾出沉淀的固體，用水，隨后用乙醚充分沖洗，經(jīng)干燥得到1.95g標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，D2O＋NaOD)δ3.33(2H，ABq，J＝8.4)，3.85(1H，s)，6.79-7.16(4H，m).步驟B4-芐基-3-(S)-(4-氟代苯基)-2-嗎啉酮將1.95g(7.5mmol)N-芐基(S)-(4-氟代苯基)甘氨酸、3.90ml(22.5mmol)N，N-二異丙基乙胺、6.50ml(75.0mmol)1，2-二溴乙烷和40ml N，N-二甲基甲酰胺的混合物在100℃攪拌20小時(shí)(通過加熱使所有固體溶解)。將反應(yīng)混合物冷卻，并真空濃縮。將殘余物在250ml乙醚和100ml 0.5N硫酸氫鉀溶液之間分配，將兩層分開。有機(jī)層用100ml飽和碳酸氫鈉水溶液、3×150ml水洗滌，用硫酸鎂干燥并真空濃縮。經(jīng)快速色譜法(125g硅膠，使用3∶1v/v己烷/乙醚作洗脫劑)純化得到1.58g(74％)油狀的標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.65(1H，dt，J＝3.2，12.8)，3.00(1H，dt，J＝12.8，2.8)，3.16(1H，d，J＝13.6)，3.76(1H，d，J＝13.6)，4.24(1H，s)，4.37(1H，dt，J＝13.2，3.2)，4.54(1H，dt，J＝2.8，13.2)，7.07-7.56(9H，m).
說明34-芐基-2-(R)-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰氧基)-3-(S)-(4-氟代苯基)嗎啉將2.67g(10.0mmol)4-芐基-3-(S)-(4-氟代苯基)-2-嗎啉酮(說明2)在40ml無水THF中的溶液冷卻至-78℃。用12.5ml 1.0M L-Selectride(三仲丁基硼氫化鋰)的THF溶液處理冷的溶液，在處理過程中保持內(nèi)部反應(yīng)溫度低于-70℃。將得到的溶液冷攪拌45分鐘，在反應(yīng)溶液中加入3.60ml(20.0mmol)3，5-二(三氟甲基)苯甲酰氯。將得到的黃色混合物冷攪拌30分鐘，用50ml飽和碳酸氫鈉水溶液中止反應(yīng)。將中止了反應(yīng)的混合物在300ml乙醚和50ml水之間分配，將兩層分開。有機(jī)層用硫酸鎂干燥，水層用300ml乙醚提取，將提取液干燥，并與最初的有機(jī)層合并。真空濃縮合并的有機(jī)層，經(jīng)快速色譜法(150g硅膠，用37∶3v/v己烷/乙醚作洗脫劑)純化得到4.06g(80％)固體標(biāo)題化合物。1H NMR(200MHz，CDCl3)δ2.50(1H，dt，J＝3.4，12.0)，2.97(1H，appd，J＝12.0)，2.99(1H，d，J＝13.6)，3.72-3.79(1H，m)，3.82(1H，d，J＝2.6)，4.00(1H，d，J＝13.6)，4.20(dt，J=2.4，11.6)，6.22(1H，d，J＝2.6)，7.22-7.37(7H，m)，7.57(2H，近似d，J＝6.8)，8.07(1H，s)，6.47(2H，s).MS(FAB)m/z528(M＋H，25％)，270(100％)元素分析C26H20F7NO3C，59.21；H，3.82；N，2.68；F，25.21.實(shí)測值C，59.06；H，4.05；N，2.50；F，25.18說明44-芐基-2-(R)-(1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙烯氧基)-3-(S)-(4-氟代苯基)嗎啉步驟A二甲基二茂鈦在黑暗中在0℃，用17.5ml 1.4M甲基鋰的乙醚溶液處理2.49g(10.0mmol)二氯化二茂鈦在50ml乙醚中的溶液，在此期間保持內(nèi)部溫度低于5℃。將得到的黃色/橙色混合物在室溫下攪拌30分鐘，通過緩慢加入25g冰中止反應(yīng)。用50ml乙醚和25ml水稀釋中止了反應(yīng)的混合物，將兩層分開。有機(jī)層用硫酸鎂干燥并真空濃縮得到2.03g(98％)標(biāo)題化合物，為光敏感固體。在0℃下二甲基二茂鈦?zhàn)鳛樵诩妆街械娜芤嚎少A存至少兩周而不會(huì)發(fā)生化學(xué)降解。1H NMR(200MHz，CDCl3)δ-0.15(6H，s)，6.06(10H，s)。步驟B4-芐基-2-(R)-(1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙烯氧基)-3-(S)-(4-氟代苯基)嗎啉將說明3的化合物(2.50g，4.9mmol)和2.50g(12.0mmol)二甲基二茂鈦(來自步驟A)在35ml 1∶1v/v THF/甲苯中的溶液在80℃的油浴中攪拌16小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻并真空濃縮。用快速色譜法(150g硅膠，用3∶1v/v己烷/二氯甲烷作洗脫劑)純化得到1.71g(69％)固體標(biāo)題化合物。由異丙醇中重結(jié)晶得到分析試樣。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.42(1H，dt，J＝3.6，12.0)，2.90(1H，近似d，J＝12.0)，2.91(1H，d，J＝13.6)，3.62-3.66(1H，m)，3.72(1H，d，J＝2.6)，3.94(1H，d，J＝13.6)，4.09(1H，dt，J＝2.4，12.0)，4.75(1H，d，J＝3.2)，4.82(1H，d，J=3.2)，5.32(1H，d，J＝2.6)，7.09(2H，t，J＝8.8)，7.24-7.33(5H，m)，7.58-7.62(2H，m)，7.80(1H，s)，7.90(2H，s)，MS(FAB)526(M＋H，75％)，270(100％).元素分析C27H22F7NO2C，61.72；H，4.22；N，2.67；F，25.31.實(shí)測值C，61.79；H，4.10；N，2.65；F，25.27％.
說明52-(R)-(1-(R)-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟代苯基)嗎啉將說明4的化合物(4.0g)溶解于乙酸乙酯(50ml)和異丙醇(16ml)中，在該溶液中加入披鈀碳(1.5g)，使混合物在40psi下氫化36小時(shí)。通過硅藻土過濾除去催化劑，真空除去溶劑。殘余物用快速色譜法純化(硅膠，先用100％乙酸乙酯，然后用在乙酸乙酯中的1～l0％甲醇洗脫)，得到異構(gòu)體A 500mg(15％)和異構(gòu)體B2.6g(80％)，為透明油狀物-異構(gòu)體B在靜置狀態(tài)下結(jié)晶。對(duì)于標(biāo)題化合物1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.16(3H，d，J=6.8MHz)，1.80(1H，brs)，3.13(1H，dd，J＝3.2，12.4Hz)，3.23(1H，dt，J＝3.6，12.4Hz)，3.63(1H，dd，J＝2.4，11.2Hz)，4.01(1H，d，J＝2.4Hz)，4.13(1H，dt，J＝3.2，12.0Hz)，4.42(1H，d，J＝2.4Hz)，4.19(1H，q，J＝6.8Hz)，7.04-7.09(2H，m)，7.27-7.40(4H，m)，7.73(1H，s)；MS(FAB)438(M＋H，75％)，180(100％).
HCl鹽形成。向游離堿(0.77g)在乙醚(10ml)中的溶液中加入1M HCl甲醇溶液(1.75ml)。將溶液蒸發(fā)至干，加入乙醚，形成結(jié)晶。過濾溶液，殘余物用乙醚洗滌得到標(biāo)題化合物鹽酸鹽mp248-250℃.實(shí)測值C.50.46；H，3.85；N，3.01；Cl，7.31.C20H18F7NO2.HCl理論值C，50.70；H，4.04；N，2.96；Cl，7.48％.
說明64-芐基-3-(S)-(4-氟代苯基)-2-(R)-(3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰氧基)嗎啉根據(jù)說明3中所述的方法，通過使說明2的化合物與3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰氯反應(yīng)制備標(biāo)題化合物。1HNMR(360MHz，CDCl3)δ2.50(1H，dt，J＝3.3，12.0)，2.96(1H，d，J＝12.0)，2.98(1H，d，J＝13.6)，3.75(1H，dd，J＝1.7，11.5)，3.80(1H，d，J＝2.5)，3.92(1H，d，J＝13.6)，4.19(1H，dt，J＝2.1，12.0)，6.20(1H，d，J＝2.5)，6.99(2H，t，J=8.7)，7.2-7.37(5H，m)，7.51-7.55(3H，m)，7.89(1H，d，J＝8.4)，8.09(1H，s).MS(Cl+)m/z478(M+＋1，100％).元素分析C25H20F5NO3C，62.88；H，4.23；N，2.93.實(shí)測值C，62.59；H，4.03；N，3.07％.
說明74-芐基-3-(S)-(4-氟代苯基)-2-(R)-(1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)乙烯氧基)嗎啉根據(jù)說明4中所述的方法，由說明6的化合物以85％產(chǎn)率制備標(biāo)題化合物。1H NMR(360MHz，CDCl3)δ2.42(1H，dt，J＝3.6，12.0)，2.90(1H，d，J＝12.0)，2.91(1H，d，J＝13.6)，3.60-3.62(1H，m)，3.72(1H，d，J＝2.6)，3.92(1H，d，J＝13.6)，4.09(1H，dt，J＝2.4，12.0)，4.67(1H，d，J＝2.9)，4.76(1H，d，J＝2.9)，5.28(1H，d，J＝2.6)，7.07(2H，t，J＝8.7)，7.2-7.37(7H，m)，7.53(1H，s)，7.57-7.61(2H，m).MS(Cl+)476(M＋1，100％).
說明83-(S)-(4-氟代苯基)-2-(R)-(1-(R)-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)乙氧基)嗎啉根據(jù)說明5所述的方法氫化說明7的化合物。得到透明油狀的2個(gè)差向異構(gòu)產(chǎn)物異構(gòu)體A和異構(gòu)體B(主產(chǎn)物)。對(duì)于標(biāo)題化合物1H NMR(360MHz，CDCl3)δ1.42(3H，d，J＝6.6Hz)，1.91(1H，s)，3.11(1H，dd，J＝3.2，12.4Hz)，3.22(1H，dt，J＝3.6，12.4Hz)，3.58-3.62(1H，m)，4.01(1H，d，J＝2.3Hz)，4.11(1H，dt，J＝3.2，12.0Hz)，4.41.(1H，d，J＝2.3Hz)，4.80(1H，q，J＝6.6Hz)，6.41(1H，d，J＝9.2Hz)，6.86(1H，s)，7.02(2H，t，J＝8.7Hz)，7.08(2H，d，J＝9.2Hz)，7.21-7.26(2H，m).MS(Cl+)m/z387(M＋1，100％).元素分析C19H18F5NO2C，58.91；H，4.69；N，3.62.實(shí)測值C，58.88；H，4.81；N，3.76％。
說明92-(R)-(1-(R)-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟代苯基)-4-(2，3-二氫-2-氧代-1，3-咪唑-4-基)甲基嗎啉將說明5的化合物(1g)、N，N-二乙?；?4-溴甲基-2-咪唑啉酮(0.62g)(根據(jù)Dolan and Dushinsky JACS 1948，70，657的方法制備)和碳酸鉀(0.63g)在10ml二甲基甲酰胺中的混合物在室溫?cái)嚢?5分鐘。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(100ml)稀釋，用水和鹽水洗滌。將乙酸乙酯層干燥(MgSO4)和真空蒸發(fā)。得到的油狀物溶解于乙醇(10ml)中，加入33％甲胺乙醇溶液(1ml)，將混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘。真空濃縮混合物得到固體。從乙酸乙酯/甲醇中重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物(0.63g)。mp192-194℃。1H NMR(360MHz，DMSO-d6)δ1.35(3H，d，J＝6.5Hz).2.25(1H，dt，J＝8.7Hz)，2.60(1H，d，J＝13.8Hz)，2.89(1H，d，J＝11.6Hz)，3.28-3.36(2H，m)，3.62(1H，d，J＝10.2Hz)，4.1(1H，t，J＝10.0Hz)，4.31(1H，d，J＝2.7Hz)，4.92(1H，q，J＝6.5Hz)，5.97(1H，s)，7.06(2H，t，J＝8.8Hz)，7.36(2H，s)，7.65-7.85(2H，m)，7.84(1H，s)，9.58(1H，s)，9.8(1H，s).
說明103-(S)-(4-氟代苯基)-2-(R)-(1-(R)-(3-氟-5-三氟甲基)苯基)乙氧基)-4-(2，3-二氫-2-氧代-1，3-咪唑-4-基)甲基嗎啉使用類似于說明9的方法，由說明8的化合物制備標(biāo)題化合物。mp209-210℃.[α]D＝+92.8(c=1.0，甲醇).1H NMR(360MHz，DMSO-d6)δ1.31(3H，d，J＝6.5Hz)，2.24(1H，dt，J＝3.0，11.9Hz)，2.6(1H，d，J＝13.9Hz)，3.61(1H，d，J＝11.2Hz)，4.1(1H，t，J＝11.0Hz)，4.29(1H，d，J＝2.3Hz)，4.8(1H，q，J＝6.5Hz)，6.00(1H，s)，6.55(1H，d，J＝9.3Hz)，6.94(1H，s)，7.11(2H，t，J＝8.7Hz)，7.39(1H，d，J＝8.4Hz)，7.51(2H，s)，9.59(1H，s)，9.84(1H，s).
說明112-(R)-(1-(R)-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟代苯基)-4-(1，2，4-三唑-3-基)甲基嗎啉將說明5的化合物(3.77g)和碳酸鉀(3.59g)在無水二甲基甲酰胺(7ml)中的溶液在室溫下攪拌10分鐘。加入N-甲酰基-2-氯乙酰氨基腙(根據(jù)I.Yanagiswa，J.Med.Chem.(1984)，27，849所述的方法制備)，將反應(yīng)混合物在60℃加熱1小時(shí)。隨后使溫度升至140℃保持2小時(shí)。將混合物冷卻，在乙酸乙酯和水之間分配，有機(jī)相用水、鹽水洗滌、干燥(MgSO4)并蒸發(fā)得到棕色油狀物。殘余物經(jīng)色譜法(硅膠，用1-5％在二氯甲烷中的甲醇作洗脫劑)純化，得到白色泡沫狀產(chǎn)物(2.99g)。1H NMR(360MHz，DMSO)δ8.25(1H，s)，7.85(1H，s)，7.50(2H，t)，7.37(2H，s)，7.11(2H，t，J＝9.0Hz)，4.93(1H，q，J＝6.6Hz)，4.32(1H，d，J＝2.8Hz)，4.09(1H，dt，J＝11.5Hz)，3.63(1H，d，J＝14.1Hz)，3.59(1H，d，J＝3.0Hz)，3.17(1H，d，J＝14.0Hz)，2.49(1H，dt，J＝15.7Hz)，1.36(3H，d，J=6.6Hz).MS(Cl+)m/z519.元素分析C23H19F7N4O2C，53.29；H，4.08；N，10.81；實(shí)測值C，52.92；H，3.94；N，10.33.
說明124-芐基-3-(S)-(4-氟代苯基)-2-(R)-(3-(三氟甲基)苯甲酰氧基)嗎啉根據(jù)說明3中所述的方法，通過說明2的化合物與3-(三氟甲基)苯甲酰氯反應(yīng)制備標(biāo)題化合物。1H NMR(360MHz，CDCl3)δ2.48(1H，dt，J＝12.0，3.5)，2.94(1H，d，J＝13.6)，3.73(1H，app.d，J＝11.4)，3.78(1H，d，J＝2.7)，3.91(1H，d，J＝13.6)，4.21(1H，dt，J＝11.7，2.4)，6.20(1H，d，J=2.8)，6.97(2H，t，J＝8.7)，7.25-7.37(5H，m)，7.53(2H，m)，7.61(1H，t，J＝7.8)，7.84(1H，d，J＝8.0)，8.21(1H，d，J＝7.8)，8.30(1H，s).MS(Cl+)m/z460(M＋1，100％).
說明134-芐基-3-(S)-(4-氟代苯基)-2-(R)-(1-(3-(三氟甲基)苯基)乙烯氧基)嗎啉根據(jù)說明4中所述的方法由說明12的化合物制備標(biāo)題化合物。
1H NMR(360MHz，CDCl3)δ2.40(1H，dt，J＝11.9，3.6Hz)，2.87(1H，app.d，J＝11.8Hz)，2.89(1H，d，J＝13.5Hz)，3.62(1H，app.d，J＝11.5Hz)，3.70(1H，d，J＝2.7Hz)，3.91(1H，d，J＝13.5Hz)，4.12(1H，dt，J＝11.7，2.4Hz)，4.62(1H，d，J＝2.7Hz)，4.74(1H，d，J＝2.7Hz)，5.30(1H，d，J＝2.7Hz)，7.07(2H，t，J＝8.7Hz)，7.21-7.32(5H，m)，7.40(1H，t，J＝7.8Hz)，7.53-7.63(4H，m)，7.74(1H，s).MS(Cl+)m/z458(M＋1，100％).
說明143-(S)-(4-氟代苯基)-2-(R)-(1-(R)-(3-(三氟甲基)苯基)乙氧基)嗎啉根據(jù)說明5中所述的方法氫化說明13的化合物，得到2個(gè)大致相等量的差向異構(gòu)產(chǎn)物異構(gòu)體A和異構(gòu)體B，為黃色油狀物。標(biāo)題化合物(異構(gòu)體B)1H NMR(360MHz，CDCl3)δ1.43(3H，d，J=6.6)，3.11(1H，dd，J＝12.6，2.9)，3.22(1H，dt，J＝12.4，3.7)，3.60(1H，dd，J＝11.1，2.8)，3.99(1H，d，J＝2.2)，4.13(1H，dt，J＝11.6，3.2)，4.42(1H，d，J＝2.2)，4.81(1H，q，J=6.6)，6.84(1H，d，J=7.8)，6.96-7.03(3H，m)，7.16-7.27(3H，m)，7.38(1H，d，J＝7.5).MS(Cl+)m/z370(M＋1，100％).元素分析C19H19F4NO2C，61.77；H，5.20；N，3.79.實(shí)測值C，61.60；H，5.16；N，3.95％.
說明154-芐基-3-(S)-苯基-2-嗎啉酮步驟AN-芐基-(S)-苯基甘氨酸用1.0ml(10mmol)苯甲醛處理1.51g(10.0mmol)(S)-苯基甘氨酸在5ml 2N氫氧化鈉水溶液中的溶液，并在室溫下攪拌20分鐘。溶液用5ml甲醇稀釋，冷卻至0℃，并小心地用200mg(5.3mmol)硼氫化鈉處理。移去冷卻浴，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1.5小時(shí)。用20ml水稀釋反應(yīng)溶液，并用2×25ml二氯甲烷提取。水層用濃鹽酸酸化至pH6，過濾出沉淀的固體，用50ml水、50ml 1∶1v/v甲醇/乙酸乙酯和50ml乙醚洗滌，干燥后得到1.83g(76％)產(chǎn)物，mp230-232℃ 。元素分析C15H15NO2C，74.66；H，6.27；N，5.81。實(shí)測值C，74.17；H，6.19；N，5.86。步驟B4-芐基-3-(S)-苯基-2-嗎啉酮將4.00g(16.6mmol)N-芐基-(S)-苯基甘氨酸(來自步驟A)、5.00g(36.0mmol)碳酸鉀、10.0ml 1，2-二溴乙烷和25mlN，N-二甲基甲酰胺的混合物在100℃攪拌20小時(shí)。將混合物冷卻，在200ml乙酸乙酯和100ml水之間分配。將兩層分開，有機(jī)層用3×50ml水洗滌，用硫酸鎂干燥并真空濃縮。殘余物用快速色譜法(125g硅膠，用9∶1v/v，隨后用4∶1己烷/乙酸乙酯洗脫)純化得到2.41g(54％)固體產(chǎn)物，mp98-100℃。1H NMR(250MHz，CDCl3)δ2.54-2.68(1H，m)，2.96(1H，dt，J＝12.8，2.8)，3.14(1H，d，J＝13.3)，3.75(1H，d，J＝13.3)，4.23(1H，s)，4.29-4.37(1H，m)，4.53(dt，J＝3.2，11.0)，7.20-7.56(10H，m).MS(FAB)m/z268(M＋H；100％). 元素分析C17H17NO2.C，76.38；H，6.41；N，5.24.實(shí)測值C，76.06；H，6.40；N，5.78.
說明164-芐基-2-(R)-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰氧基)-3-(S)-苯基嗎啉將2.67g(10.0mmol)說明15的化合物在40ml無水THF中的溶液冷卻至-78℃。用12.5ml 1.0M L-Selectride的THF溶液處理冷的溶液，期間保持內(nèi)部反應(yīng)溫度低于-70℃。得到的溶液冷攪拌45分鐘。在其中加入3.60ml(20.0mmol)3，5-二(三氟甲基)苯甲酰氯。將得到的黃色混合物冷攪拌30分鐘，用50ml飽和碳酸氫鈉水溶液中止反應(yīng)。中止了反應(yīng)的混合物在300ml乙醚和50ml水之間分配，將兩層分開。有機(jī)層用硫酸鎂干燥。水層用300ml乙醚提取，將提取液干燥，并與最初的有機(jī)層合并。真空濃縮合并的有機(jī)物，經(jīng)快速色譜法(150g硅膠，用37∶3v/v己烷/乙醚作洗脫劑)純化得到4.06g(80％)固體標(biāo)題化合物。1H NMR(200MHz ppm，CDCl3)δ2.50(1H，dt，J＝3.4，12.0)，2.97(1H，app d，J＝12.0)，2.99(1H，d，J＝13.6)，3.72-3.79(1H，m)，3.82(1H，d，J＝2.6)，4.00(1H，d，J＝13.6)，4.20(dt，J＝2.4，11.6)，6.22(1H，d，J＝2.6)，7.22-7.37(7H，m)，7.57(2H，appd，J＝6.8)，8.07(1H，s)，8.47(2H，s).元素分析C26H21F6NO3C，61.29；H.4.16；N，2.75；F，22.38.實(shí)測值C，61.18；H，4.14；N，2.70；F，22.13說明174-芐基-2-(R)-(1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙烯氧基)-3-(S)-苯基嗎啉將2.50g(4.9mmol)說明16的化合物和2.50g(12.0mmol)二甲基二茂鈦(說明4a)在35ml 1∶1v/v THF/甲苯中的溶液在80℃的油浴中攪拌16小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻，并真空濃縮。經(jīng)快速色譜法(150g硅膠，使用3∶1v/v己烷/二氯甲烷作洗脫劑)純化，得到1.71g(69％)固體標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.42(1H，dt，J＝3.6，12.0)，2.89(appd，J＝11.6)，2.92(1H，d，J＝13.6)，3.61-3.66(1H，m)，3.73(1H，d，J＝2.8)，4.00(1H，d，J＝13.6)，4.09(1H，dt，J＝2.4，11.6)，4.75(1H，d，J＝2.8)，4.79(1H，d，J＝2.8)，5.36(1H，d，J＝2.4)，7.23-7.41(7H，m)，7.63(1H，appd，J＝7.2)，7.79(1H，s)，7.91(2H，s).MS(FAB)m/z 508(M＋1，25％).元素分析C27H23F6NO2C，63.90；H，4.57；N，2.76；F，22.46.實(shí)測值C，63.71；H，4.53；N，2.68；F，22.66.
說明182-(R)-(1-(S)-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-苯基嗎啉在氫氣氣氛下，將說明17的化合物(1.5g)和10％披鈀碳催化劑(750mg)在異丙醇/乙酸乙酯的混合物(25ml，3∶2v/v)中的混合物攪拌48小時(shí)。通過硅藻土過濾除去催化劑，反應(yīng)燒瓶和過濾填料用乙酸乙酯(500ml)沖洗。真空濃縮濾液，經(jīng)快速色譜法得到透明油狀的差向異構(gòu)體A(106mg)和差向異構(gòu)體B(899mg)。標(biāo)題化合物，差向異構(gòu)體B具有如下分析值1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.46(3H，d，J＝6.8Hz)，1.92(1H，brs)，3.13(1H，dd，J＝3.0，12.6Hz)，3.24(1H，dt，J＝3.6，12.6Hz)，3.62(1H，dd，J＝3.6，11.2Hz)，4.04(1H，d，J＝2.4Hz)，4.14(1H，dt，J＝3.0，11.2Hz)，4.48(1H，d，J＝2.4Hz)，4.90(1H，q，J＝6.8Hz)，7.21-7.32(7H，m)，7.64(1H，s).MS(Cl+)m/z420(M+＋1，20％)，178(100％).元素分析C20H19F6NO2C，57.28；H，4.57；N，3.34；F，27.18.實(shí)測值C，57.41；H，4.61；N，3.29；F，27.23.
說明192-(R)-(1-(R)-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-苯基-4-(1，2，4-三唑-3-基)甲基嗎啉按照說明11中所述的方法，由說明18的化合物制備標(biāo)題化合物。MS(Cl+)m/z501(M+＋1，100％)。
說明204-芐基-2-(R)-(1-(S)-(3，5-二(三氟甲基)苯基)-2-羥基乙氧基)-3-(S)-(4-氟代苯基)嗎啉將說明4的化合物(12.8g)溶解于四氫呋喃(50ml)中，將混合物在冰中冷卻。滴加入甲硼烷(49ml 1.0M的四氫呋喃溶液)，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。將溶液在冰中冷卻，仔細(xì)地滴加氫氧化鈉(120ml，1M)和過氧化氫(36ml，30wt％)。將所得到的混合物攪拌1小時(shí)，用水(200ml)稀釋，用乙酸乙酯(3×50ml)提取。有機(jī)提取物用亞硫酸鈉，然后用鹽水洗滌。有機(jī)相經(jīng)干燥(MgSO4)和蒸發(fā)得到透明油狀物。Tlc(50∶50乙酸乙酯/己烷)表明兩個(gè)主要產(chǎn)物，它們用快速色譜法(硅膠，使用在己烷中的1-30％乙酸乙酯的梯度洗脫劑)分離。首先洗脫出較少的產(chǎn)物(2.3g)，最后洗脫出主要的產(chǎn)物(8g)。主要產(chǎn)物作為白色泡沫狀物質(zhì)分離。1H NMR(360MHz，DMSO-d6)δ2.23-2.29(1H，m)，2.73(1H，d)，2.80(1H，d，J＝13.0Hz)，3.48(1H，d，J＝3.5Hz)，3.45-3.52(2H，m)，3.56-3.65(2H，m)，4.00-4.06(1H，m)，4.37(1H，d，J＝3.0Hz)，4.81(1H，t，J＝6.0Hz)，4.92(1H，t，J＝5.5Hz)，7.14(2H，t，J＝9.0Hz)，7.23-7.33(5H，m)，7.35(2H，s，ArH)，7.57(2H，t，ArH)，7.85(1H，s，ArH).MS(Cl+)m/z544(M+＋1，100％).
說明212-(R)-(1-(S)-(3，5-二(三氟甲基)苯基)-2-羥基乙氧基)-3-(S)-(4-氟代苯基)嗎啉將說明20的化合物(8g)溶解于乙酸乙酯(100ml)和異丙醇(50ml)中，在溶液中加入披鈀碳(1.5g)。經(jīng)過濾除去催化劑，真空除去溶劑。殘余物經(jīng)快速硅膠色譜法(使用在二氯甲烷中的1～10％甲醇作洗脫劑)純化，得到白色粉末產(chǎn)物(5.7g，90％)。1H NMR(360MHz，CDCl3)δ2.68-2.73(1H，m)，3.03-3.15(1H，m)，3.43-3.65(3H，m)，3.95(1H，d，J＝3.0Hz)，4.12-4.22(1H，m)，4.40(1H，d，J＝3.0Hz)，4.89(1H，t，J＝7.0Hz)，6.99(t，J＝9.0Hz，ArH)，7.15(2H，s，ArH)，7.26-7.31(1H，m，ArH)，7.62(1H，s，ArH).MS(Cl+)m/z454(M+＋1，100％).
說明223-(S)-(4-氟代苯基)-2-(R)-(1-(S)-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-2-羥基乙氧基)嗎啉步驟A4-芐基-3-(S)-(4-氟代苯基)-2-(R)-(1-(S)-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-2-羥基乙氧基)嗎啉將說明7的化合物(0.8g)在室溫下溶解于四氫呋喃(5ml)中，添加甲硼烷(5ml，1.0M的四氫呋喃溶液)。將溶液在氮?dú)夥障聰嚢?0分鐘直到所有起始物料發(fā)生反應(yīng)。在冷卻(0℃)的溶液中滴加過氧化氫(5ml，29％水溶液)和氫氧化鈉(10ml，4N)，產(chǎn)生大量泡沫。得到的混合物用乙酸乙酯提取，有機(jī)相用亞硫酸氫鈉和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)，得到無色油狀物(1g)。該物質(zhì)無需進(jìn)一步提純而如下列步驟中所述用于反應(yīng)。步驟B3-(S)-(4-氟代苯基)-2-(R)-(1-(S)-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-2-羥基乙氧基)嗎啉將上述(a)的化合物(1g)溶解于乙酸乙酯/2-丙醇(20ml，3∶1)中，用披鈀碳(100mg)處理?；旌衔镌?0psi下氫化12小時(shí)。經(jīng)過濾除去催化劑，真空除去溶劑。殘余物用中壓色譜法(硅膠，(Lobar)，使用在二氯甲烷中的5％甲醇作洗脫液)純化。產(chǎn)物由乙醚中重結(jié)晶。
1H NMR(360MHz，DMSO-d6)δ2.77-3.04(3H，m)，3.36-3.51(2H，m)，3.93(1H，brs)，4.05-4.13(1H，m)，4.36(1H，d，J＝2.0Hz)4.72(1H，t，J＝5.0Hz)，4.98(1H，t，J＝7.0Hz)，6.66(1H，d，J＝9.2Hz)，6.89(1H，s)，7.10(2H，t，J＝9.0Hz)，7.33-7.37(2H，m)，7.41(1H，d，J＝9.0Hz)；MS(Cl+)m/z404(M+＋1，100).
說明23N-甲酯基-2-氯乙酰氨基腙(ClCH2C(＝NH)NHNHCOOCH3)在0℃將甲醇鈉(20mg，1M)加入氯乙腈(54.1g)在無水甲醇(100ml)中的溶液中。混合物在室溫下攪拌30分鐘，隨后用乙酸(1.2ml)中和。將肼基羧酸甲酯(64.5g，真空預(yù)蒸餾)溶解于加熱的二甲基甲酰胺(35ml)和甲醇(300ml)中，并在0℃下加入反應(yīng)混合物中。將混合物攪拌30分鐘，經(jīng)過濾除去已形成的結(jié)晶，用乙酸乙酯洗滌得到標(biāo)題化合物mp138-140℃。
說明242-(R)-(1-(S)-(3，5-二(三氟甲基)苯基)-2-羥基乙氧基)-3-(S)-苯基嗎啉步驟A4-芐基-2-(R)-(1-(S)-(3，5-二(三氟甲基)苯基)-2-羥基乙氧基)-3-(S)-苯基嗎啉按照說明20中所述的方法使說明17的化合物與乙硼烷反應(yīng)，隨后與堿性過氧化氫反應(yīng)。中間體不用純化，而用于如下步驟中的反應(yīng)。步驟B2-(R)-(1-(S)-(3，5-二(三氟甲基)苯基-2-羥基乙氫基)-3-(S)-苯基嗎啉上述(a)的化合物如說明21中所述通過氫解脫保護(hù)，得到為白色固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(360MHz，CDCl3)δ2.85(1H，appd，J＝11.0Hz)，3.15(1H，dt，J＝12.0，3.5Hz)，3.58(1H，dd，J＝11.0，3.0Hz)，3.63-3.71(2H，m)，4.02(1H，d，J＝3.0Hz)，4.25(dt，J＝12.0，3.0Hz)，4.53(1H，d，J＝3.0Hz)，4.93(1H，t，J＝5.0Hz)，7.22(2H，s)，7.35(5H，brs)，7.67(1H，s).MS(Cl+)m/z 436(M＋1，100％).
說明254-芐基-2-(R)-(3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰氧基)-3-(S)-苯基嗎啉根據(jù)說明3中所述的方法，說明15的化合物與L-Seletride反應(yīng)，隨后與3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰氯反應(yīng)得到透明油狀的標(biāo)題化合物。1H NMR(250MHz，CDCl3)δ2.47(1H，dt，J＝8.5，2.5Hz)，2.93-2.97(2H，m)，3.72-3.76(1H，m)，3.79(1H，d，J＝3.0Hz)，3.97(1H，d，J＝9.5Hz)，4.17(1H，dt，J＝8.5，2.5Hz)，6.22(1H，d，J＝3.0Hz)，7.19-7.35(8H，m)，7.45-7.56(3H，m)，7.88(1H，brd)，8.09(1H，s).MS(Cl+)m/z 460(M＋1，100％).
說明264-芐基-2-(R)-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)乙烯氧基)-3-(S)-苯基嗎啉根據(jù)說明4中所述的方法，使說明25的化合物與二甲基二茂鈦反應(yīng)，由此得到透明油狀的標(biāo)題化合物(66％)。1H NMR(250MHz，CDCl3)δ2.29-2.39(1H，m)，2.79-2.86(2H，m)，3.53-3.64(2H，m)，3.92(1H，d，J＝13.5Hz)，4.00-4.09(1H，m)，4.61(1H，d，J＝3.0Hz)，4.66(1H，d，J＝3.0Hz)，5.25(1H，d，J＝3.0Hz)，7.14-7.35(10H，m)，7.47(1H，s)，7.56(2H，brd).MS(Cl+)m/z458(M＋1，100％).
說明272-(R)-(1-(S)-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-2-羥基乙氧基)-3-(S)-苯基嗎啉步驟A4-芐基-2-(R)-(1-(S)-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-2-羥基乙氧基)-3-(S)-苯基嗎啉根據(jù)說明20中所述的方法，使說明26的化合物與乙硼烷反應(yīng)，隨后用堿性過氧化氫處理，得到透明油狀物。MS(Cl+)m/z476(M＋1，100％)。步驟B2-(R)-(1-(S)-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-2-羥基乙氧基)-3-(S)-苯基嗎啉上述(a)的化合物按照說明21中所述的方法脫保護(hù)，得到標(biāo)題化合物，為白色固體。元素分析C19H19F4NO3C，59.22；H，4.97；N，3.63。實(shí)測值C，59.18；H，5.12；N，3.62％。MS(Cl+)m/z386(M＋1，100％)。
說明284-芐基-3-(S)-苯基-2-(R)-(3-(三氟甲基)苯甲酰氧基)嗎啉根據(jù)說明3中所述的方法，由說明15的化合物制備。1H NMR(250MHz，CDCl3)δ2.47(1H，dt)，2.89-2.99(2H，m)，3.69-3.82(2H，m)，3.98(1H，d)，4.23(1H，dt)，6.22(1H，d)，7.22-7.40(8H，m)，7.54-7.66(3H，m)，7.83(1H，d)，8.22(1H，d)，8.31(1H，s).
說明294-芐基-3-(S)-苯基-2-(R)-(1-(3-三氟甲基)苯基)乙烯氧基)嗎啉根據(jù)說明4中所述的方法，由說明28的化合物制備標(biāo)題化合物。1H NMR(250MHz，CDCl3)δ2.41(1H，dt)，2.84-2.96(2H，m)，3.58-3.66(1H，m)，3.72(1H，d，3.99(1H，d)，4.13(1H，dt)，4.63(1H，d)，4.72(1H，d)，5.34(1H，d)，7.21-7.43(9H，m)，7.50-7.68(4H，m)，7.75(1H，s).
說明303-(S)-苯基-(2-(R)-(1-(S)-(3-(三氟甲基)苯基)-2-羥基乙氧基)嗎啉步驟A4-芐基-3-(S)-苯基-2-(R)-(1-(S)-(3-(三氟甲基)苯基)-2-羥基乙氧基)嗎啉根據(jù)說明20中所述的方法，由說明29的化合物制備標(biāo)題化合物。步驟B3-(S)-苯基-2-(R)-(1-(S)-(3-(三氟甲基)苯基)-2-羥基乙氧基)嗎啉按照說明21中所述的方法進(jìn)行反應(yīng)，無需純化得到標(biāo)題化合物.1HNMR(250MHz，CDCl3)δ2.81-2.90(1H，brd)，3.16(1H，dt)，3.54-3.68(3H，m)，4.02(1H，d)，4.28(1H，dt)，4.53(1H，d)，4.85-4.92(1H，m)，6.85(1H，d)，6.99(1H，s)，7 15-7.24(1H，m)，7.34-7.45(6H，m).
實(shí)施例12-(R)-(1-(R)-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氫基)-4-(2，3-二氫-5-(N，N-二甲氨基甲基)-2-氧代-1，3-咪唑-4-基)甲基-3-(S)-(4-氟代苯基)嗎啉用N，N-二甲基亞甲基碘化銨(0.48g)和三乙胺(111μl)在四氫呋喃(10ml)中的溶液處理說明9的化合物(0.35g)，混合物回流加熱4小時(shí)。真空除去溶劑，殘余物用色譜法(硅膠，用在二氯甲烷中的1～10％甲醇作洗脫劑)純化得到標(biāo)題化合物(0.2g)。1HNMR(250MHz，CDCl3)δ9.72(1H，s)，9.68(1H，s)，7.86(1H，s)，7.50-7.60(2H，m)，7.36(2H，s)，7.07(2H，t，J＝8.8Hz)，4.96-4.89(1H，q，J＝6.5Hz)，4.31(1H，d，J＝2.7Hz)，4.08(1H，t，J＝10.1Hz)，3.62(1H，d，J＝10.1Hz)，3.34(2H，s)，3.24(1H，d，J＝13.6Hz)，3.00(1H，d，J＝13.4Hz)，2.85(1H，d，J＝11.1Hz)，2.62(1H，d，J＝13.6Hz)，2.25(1H，t，J＝11Hz)，2.01(6H，s)，和1.35(3H，d，J＝6.5Hz).MS(Cl+)m/z591(M＋1).
實(shí)施例24-(2，3-二氫-5-(N，N-二甲氨基甲基)-2-氧代-13-咪唑-4-基)甲基-3-(S)-(4-氟代苯基)-2-(R)-(1-(R)-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)乙氧基)嗎啉根據(jù)類似于實(shí)施例1中所述的方法，由說明10的化合物制備，1H NMR(250MHz，CDCl3)δ1.38(3H，d，J＝6.2Hz)，2.22(6H，s)，2.78(1H，d，J＝14Hz)，2.92(1H，d，J＝11.2Hz)3.14(2H，app.q，J＝14Hz)，3.34(1H，d，J＝2.8Hz)，3.46(1H，d，J＝11.2Hz)，3.60(1H，d，J＝10Hz)，4.22(2H，m)，4.26(1H，dJ＝2.8Hz)，4.74(1H，q，J＝6.2Hz)，6.32(1H，d，J＝8.4Hz)，6.72(1H，s)，7.06(3H，t，J＝8.4Hz)，7.36(2H，brs)，8.70(1H，brs)，9.20(1H，brs).
實(shí)施例33-(S)-(4-氟代苯基)-2-(R)-(1-(R)-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)乙氧基)-4-(2，3-二氫-2-氧代-5-吡咯烷子基甲基-1，3-咪唑-4-基)甲基嗎啉在90℃，將說明10的化合物(0.1g)、仲甲醛(0.012g)和吡咯烷(0.04ml)在甲醇(2ml)中的混合物加熱1小時(shí)。再加入等量的仲甲醛(12mg)，再持續(xù)加熱30分鐘。將混合物冷卻，真空除去溶劑。殘余物經(jīng)色譜法(硅膠，用在二氯甲烷中的0.5％氨水和5％甲醇)純化，得到泡沫狀產(chǎn)物。該產(chǎn)物作為鹽酸鹽進(jìn)一步純化。mp157-9℃。
1H NMR(250MHz，(游離堿)CDCl3)δ1.40(3H，t，J＝6.2Hz)，1.72(4H，brs)，2.41(4H，brs)，2.76(1H，d，J＝12.9Hz)，2.92(1H，d，J＝11.2Hz)，3.14-3.50(5H，m)，3.62(1H，d，J＝11.2Hz)，4.16(1H，d，J＝12.9Hz)，4.26(1H，d，J＝2.8Hz)，4.71(1H，q，J＝6.2Hz)，6.30(1H，d，J＝8.4Hz)，6.75(1H，s)，7.06(3H，t，J＝8.4Hz)，7.34(2H，brs)，8.86(1H，brs)，9.14(1H，brs).MS(Cl+)m/z567(M+＋H).
實(shí)施例42-(R)-(1-(R)-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟代苯基)-4-(2，3-二氫-2-氧代-5-吡咯烷子基甲基-1，3-咪唑-4-基)甲基嗎啉在冰冷卻下，將說明5的化合物在無水二甲基甲酰胺(15ml)中的溶液在5分鐘內(nèi)滴加到4，5-二(溴甲基)-1，3-二乙?；?2-咪唑啉酮(1.8g)(根據(jù)Dolan and Dushinsky JACS(1948)70，657的方法制備)在含有碳酸鉀(1.4g)的二甲基甲酰胺(10ml)中的攪拌的溶液中。反應(yīng)混合物攪拌10分鐘，一次加入吡咯烷(1.1g)，繼續(xù)攪拌20分鐘。反應(yīng)混合物用水(250ml)稀釋，用乙酸乙酯(3×50ml)提取。合并的有機(jī)提取物用水(2×50ml)和鹽水(1×50ml)洗滌，隨后干燥(K2CO3)并真空干燥。殘余物用色譜法(硅膠，使用二氯甲烷(100％)至二氯甲烷/甲醇/氨水混合物(85∶15∶0.5))梯度洗脫得到泡沫狀標(biāo)題化合物。
1H NMR(360MHz.DMSO-d6)δ9.63(2H，brs)，7.84(1H，s)，7.53(2H，brt)，7.36(2H，s)，7.06(2H，t，J＝8.7Hz)，4.94-.4.90(1H，q，J＝6.5Hz)，4.31(1H，d，J＝2.68Hz)，4.07(1H，t，J＝11.4Hz)，3.61(1H，d，J＝11.20Hz)，3.34(1H，J＝2.7Hz)，3.27(1H，d，J＝13.7Hz)，3.17(1H，d，J＝13.4Hz)，3.00(1H，d，J＝13.4Hz)，2.86(1H，d，J＝11.6Hz)，2.62(1H，d，J＝13.6Hz)，2.40-2.20(5H，m)，1.64-1.58(2H，m)，1.35(3H，d，J＝6.5Hz).MS(Cl+)m/z615(M+＋H).
表1中的實(shí)施例5～11化合物以類似于實(shí)施例4中所述的方法由適當(dāng)?shù)膯徇?，5-二(溴甲基)-1，3-二乙?；?2-咪唑啉酮和適當(dāng)?shù)陌分苽洹?br> 實(shí)施例122-(R)-(1-(R)-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基-4-(5-(二甲基氨基甲基)-1，2，3-三唑-4-基)甲基-3-(S)-(4-氟代苯基)嗎啉方法Aa)2-(R)-(1-(R)-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基-3-(S)-(4-氟代苯基)-4-炔丙基嗎啉在23℃，將炔丙基溴(1.9ml)加入說明5的化合物(5g)和碳酸鉀(4.76g)在無水二甲基甲酰胺中的攪拌的混合物中。15分鐘后，用水(250ml)稀釋反應(yīng)混合物，用乙酸乙酯(3×100ml)提取。合并的有機(jī)相用鹽水(1×100ml)洗滌，隨后干燥(K2CO3)并濃縮至油狀物。其經(jīng)色譜法(硅膠，使用在己烷中的乙酸乙酯(1∶9，隨后1∶4)作洗脫劑)純化得到油狀標(biāo)題化合物。
1H NMR(250MHz，CDCl3)δ1.50(3H，d，J＝6.6Hz)，2.21(1H，s)，2.84(1H，d，J＝11.1Hz)，2.97(1H，td，J＝3.2，11.7Hz)，3.26(2H，d，J＝1.8Hz)，3.62(1H，d，J＝2.2Hz)，3.71(1H，dd，J＝2.3，11.1Hz)，4.33(2H，m)，4.89(1H，q，J＝6.6Hz)，7.03(2H，t，J＝8.6Hz)，7.18(2H，s)，7.38(2H，brs)，7.63(1H，s).MS(Cl+)m/z476(MH，100％).b)2-(R)-(1-(R)-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基-4-(4-二甲氨基-4-氧代-丁-2-炔基)-3-(S)-(4-氟代苯基)嗎啉在惰性氣氛下，將N，N-二甲基氨基甲酰氯(0.195ml)、碘化銅(2mg)、二(三苯基膦)氯化鈀(II)(2mg)、三苯基膦(3mg)和上述(a)中所述的化合物(1g)在三乙胺(4ml)中的混合物在90℃加熱5小時(shí)。將混合物冷卻至23℃，加入甲醇(1ml)，真空除去溶劑。殘余物在水和乙酸乙酯之間分配，將兩層分開。水相用乙酸乙酯(2×20ml)提取，合并的有機(jī)相用水、鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮至油狀物。殘余物經(jīng)色譜法(硅膠，使用在己烷中的乙酸乙酯(1∶1)，然后用乙酸乙酯作提取劑)純化得到標(biāo)題化合物，為油狀物。1H NMR(250MHz，CDCl3)δ1.49(3H，d，J＝6.6Hz)，2.84-3.06(2H，m)，3.00(3H，s)，3.17(3H，s)，3.44(2H，s)，3.64(1H，brs)，3.73(1H，dd，J＝2.0，11.1Hz)，4.33(2H，m)，4.88(1H，q，J＝6.6Hz)，7.03(2H，t，J＝8.7Hz)，7.17(2H，s)，7.38(2H，brs)，7.63(1H，s).MS(Cl+)m/z547(MH，100％).c)2-(R)-(1-(R)-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-4-(5-N，N-二甲基羧酰氨基(carboxamido)-1，2，3-三唑-4-基)甲基-3-(S)-(4-氟代苯基)嗎啉將上述(b)中所述的化合物(1.1g)和疊氮化鈉(0.65g)在二甲基亞砜(7.5ml)中的混合物在70℃加熱17小時(shí)。將混合物冷卻至23℃。經(jīng)真空蒸餾除去過量的二甲基亞砜。殘余物在鹽水和乙酸乙酯之間分配。將兩層分開，有機(jī)層用鹽水(2×20ml)洗滌，隨后干燥(MgSO4)，并濃縮至油狀物。將其用色譜法(硅膠，使用在己烷中的乙酸乙酯(1∶2，隨后1∶1)，隨后用乙酸乙酯作洗脫劑)純化得到標(biāo)題化合物，為淺黃色泡沫狀物質(zhì)。1H NMR(360MHz，CDCl3)δ1.47(3H，d，J＝6.6Hz)，2.64(1H，m)，2.90(1H，d，J＝11.6Hz)，3.09(3H，s)，3.34(3H，s)，3.65(3H，m)，3.92(1H，d，J＝15.5Hz)，4.27(1H，td，J＝2.1，9.5Hz)，4.35(1H，d，J＝2.6Hz)，4.89(1H，q，J＝6.6Hz)，7.01(2H，t，J＝8.7Hz)，7.16(2H，s)，7.39(2H，brs)，7.64(1H，s).m/z590(MH，100％).d)2-(R)-(1-(R)-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-4-(5-(二甲氨基甲基)-1，2，3-三唑-4-基)甲基-3-(S)-(4-氟代苯基)嗎啉在隋性氣氛下，在23℃，將氫化鋰鋁(0.47ml，1M，四氫呋喃溶液)添加到上述(c)中所述的化合物(0.11g)在無水四氫呋喃(1ml)中的溶液中。30分鐘后，加入氫氧化鈉(10滴，1M)，隨后加入水(5滴)。加入乙酸乙酯(50ml)，得到的混合物通過Hyflo填充物過濾。真空濃縮濾液，殘余物用色譜法(硅膠，使用在甲醇中的乙酸乙酯(9∶1，隨后4∶1)作洗脫劑)純化，得到泡沫狀標(biāo)題化合物。
1H NMR(360MHz，CDCl3)δ1.44(3H，d，J＝6.6Hz)，2.25(6H，s)，2.57(1H，td，J＝3.4，8.55Hz)，2.90(1H，d，J＝11.7Hz)，3.25(1H，d，J＝14.0Hz)，3.43(1H，d，J＝13.6Hz)，3.45(1H，d，J＝2.2Hz)，3.53(1H，d，J＝13.6Hz)，3.61(1H，d，J＝11.2Hz)，3.78(1H，d，J＝14.0Hz)，4.22(1H，t，J＝9.3Hz)，4.32(1H，d，J＝2.2Hz)，4.86(1H，q，J＝6.6Hz)，7.06(2H，t，J＝8.7Hz)，7.16(2H，s)，7.48(2H，brs)，7.63(1H，s)m/z576(MH).方法B2-(R)-1-(R)-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟代苯基)-4-(4-氯丁-2-炔基)嗎啉a)將說明5的產(chǎn)物(游離堿，5g)在N，N-二甲基甲酰胺(20ml)中的溶液緩慢加入1，4-二氯丁-2-炔(2.2ml)和碳酸鉀(4.8g)在N，N-二甲基甲酰胺(20ml)中的加熱(50℃)的溶液中。將溶液在50℃再加熱5小時(shí)，隨后真空除去溶劑。在殘余物中加入水(400ml)，產(chǎn)物用乙酸乙酯(3×150ml)提取。合并的有機(jī)相用水、飽和鹽水洗滌并干燥(MgSO4)。真空除去溶劑，殘余物經(jīng)硅膠色譜法(使用在石油醚(bp60-80℃)中的10％乙酸乙酯洗脫)純化得到標(biāo)題化合物。1H NMR(250MHz，CDCl3)δ1.41(3H，d，J＝6.6Hz)，2.80(1H，app.t，J＝10.8Hz)，2.87(1H，td，J＝3.5Hz，11.7Hz)，3.22(2H，t，J＝1.9Hz)，3.52(1H，d，J＝2.8Hz)，3.68(1H，d，J＝1.4Hz.，11.1Hz)，4.00(2H，t，J＝1.9Hz)，4.22-4.32(2H，m)，4.81(1H，q，J＝6.6Hz)，6.96(2H，t，J＝8.7Hz)，7.10(2H，s)，7.31(2H，brs)，7.56(1H，s).m/z(Cl+)524(M＋H，100％)b)N-(4-疊氮基丁-2-炔基)-2-(R)-(1-(R)-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟代苯基)嗎啉在2-(R)-(1-(R)-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟代苯基)-4-(4-氯丁-2-炔基)嗎啉(4g)在二甲基亞砜(17ml)中的溶液中加入疊氮化鈉(0.562g)。將溶液攪拌20小時(shí)，加入含水氯化銨和乙酸乙酯。有機(jī)相用水(2倍)、飽和鹽水洗滌，并干燥(MgSO4)。真空除去溶劑，殘余物經(jīng)硅膠色譜法(用在石油醚(bp60-80℃)中的20％乙酸乙酯洗脫)純化得到標(biāo)題化合物。1H NMR(360MHz，CDCl3)δ1.48(3H，s，J＝6.6Hz)，2.87(1H，appt，J＝10.2Hz)，2.98(1H，td，J＝3.6，11.7Hz)，3.35(2H，t，J＝1.9Hz)，3.61(1H，d，J＝2.8Hz)，3.72(1H，dq，J＝1.4Hz，10.0Hz)，3.92(2H，t，J＝1.9Hz)，4.30-4.40(2H，m)，4.89(1H，q，J＝6.6Hz)，7.03(2H，t，J＝8.7Hz)，7.17(2H，s)，7.27(2H，brs)，7.63(1H，s).c)2-(R)-(1-(R)-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-4-(5-(二甲氨基甲基)-1，2，3-三唑-4-基)甲基-3-(S)-(4-氟代苯基)嗎啉在加壓管中，使二甲胺(約10ml)在-80℃縮合，向其中加入N-(4-疊氮基丁-2-炔基)-2-(R)-(1-(R)-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟代苯基)嗎啉(3.2g)在二噁烷(15ml)中的溶液。將管密封，使溶液在90℃加熱16小時(shí)。將溶液蒸發(fā)至干，使殘余物用硅膠色譜法(用含0.25％氨的在二氯甲烷中的5％甲醇(SG 0.88)洗脫)純化，將含有所期望的產(chǎn)物的餾分蒸發(fā)至干得到標(biāo)題化合物。向殘余物在乙醚中的溶液中加入1M HCl甲醇溶液，將溶液蒸發(fā)至干，重新溶解于乙醚中，得到標(biāo)題化合物鹽酸鹽的結(jié)晶，m.p.194-198℃，[α]D25+65.0°(c＝0.5，H2O)。結(jié)晶被證實(shí)在40℃，在40℃/75％相對(duì)濕度在80℃和在2000LUX下至少穩(wěn)定5天。
實(shí)施例132-(R)-(1-(R)-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟代苯基)-4-(N-(2-甲基氨基乙基)-1，2，4-三唑-3-基)甲基嗎啉區(qū)域異構(gòu)體B(Regioisomer B)a)2-(R)-(1-(R)-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-4-(N-甲酯基甲基-1，2，4-三唑-3-基)甲基-3-(S)-(4-氟代苯基)嗎啉將說明11的化合物(2.94g)、碳酸鉀(2.03g)和溴代乙酸甲酯(0.74ml)在二甲基甲酰胺中加熱45分鐘。反應(yīng)溶液在乙酸乙酯和水之間分配，洗滌(鹽水)、干燥(MgSO4)并用硅膠(使用汽油-乙酸乙酯混合物)純化，作為白色泡沫得到兩個(gè)產(chǎn)物，異構(gòu)體A和異構(gòu)體B。
異構(gòu)體A1H NMR(360MHz，DMSO)δ7.89(1H，s)，7.84(1H，s)，7.48(3H，s)，7.33-7.30(3H，m，J＝10.1)，5.26(1H，d，J＝17.8)，5.07(1H，d，J＝17.8)，4.96(1H，q，J＝6.5)，4.39(1H，d，J＝2.8)，4.04(1H，brt，J＝10.1Hz)，3.72(3H，s)，3.58(2H，d，J＝14.0)，3.51(1H，d，J＝2.8)，3.20(1H，d，J＝14.0)，2.55(1H，d，J＝11.5)，2.37(1H，brt，J＝3.5)，1.40(3H，d，J＝6.6).
異構(gòu)體B1H NMR(360MHz，DMSO)δ8.43(1H，s)，7.82(1H，s)，7.44(2H，d，J＝1.4)，7.37(2H，s)，7.31-7.25(3H，m，J＝3.2)，5.16(2H，s)，4.91(1H，q，J＝6.5)，4.35(1H，d，J＝2.8)，4.08(1H，brt，J＝10.1)，3.69(3H，s)，3.60(1H，d，J＝8.8)，3.55(1H，d，J＝2.7)，3.30(1H，d，J＝8.7)，3.08(1H，d，J＝13.7)，2.95(1H，d，J＝11.5)，2.47(1H，brt，J＝3.4)，1.35(3H，d，J＝6.5).MS(Cl+)m/z573(M＋1)b)2-(R)-(1-(R)-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟代苯基)-4-(N-(N′-甲基羧酰氨基)甲基-1，2，4-三唑-3-基)甲基嗎啉將甲胺氣體鼓入上述(a)的化合物(375mg，異構(gòu)體B)在甲醇(25ml)中的溶液中10分鐘，然后密封16小時(shí)。蒸發(fā)反應(yīng)混合物，將其重新溶解于乙酸乙酯中，并真空濃縮得到白色固體(374mg)。
1H NMR(250MHz，CDCl3)δ8.09(1H，s)，7.61(1H，s)，7.45(2H，brs)，7.33(2H，s)，7.31(1H，brs)，7.13(2H，brs)，4.85(1H，q，J＝6.5Hz)，4.76(2H，s)，4.37(1H，brs)，4.36(1H，brs)，3.85(1H，d)，3.66(1H，brs)，3.63(1H，brs)，3.49(1H，d)，3.03(1H，brs)，2.82(3H，d)，2.80(1H，brs)，1.46(3H，d).MS(Cl+)573(M+＋1).c)2-(R)-(1-(R)-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟代苯基)-4-(N-(2-甲基氨基乙基)-1，2，4-三唑-3-基)甲基嗎啉將上述(b)的化合物(302mg)在四氫呋喃(5ml)和甲硼烷-四氫呋喃配合物(1.59ml，1M)中的冷卻的溶液攪拌60分鐘，然后再加熱(60℃)60分鐘。蒸發(fā)反應(yīng)溶液，重新溶解于含K2CO3的CH3OH中，隨后回流加熱30分鐘。將反應(yīng)溶液倒入乙酸乙酯中，并洗滌(水×2，鹽水)、干燥(MgSO4)。在硅膠上(使用CH3OH-二氯甲烷混合物)純化得到無色油狀的標(biāo)題化合物(54mg)。1H NMR(250MHz，CDCl3)δ7.97(1H，s)，7.53(1H，s)，7.39(2H，brs)，7.29-7.23(3H，m，J＝2.6)，7.06(2H，s)，4.77(1H，q，J＝6.6)，4.29(1H，d，J＝2.9)，4.25(1H，brt，J＝2.6)，4.13(2H，t，J＝5.7)，3.76(1H，d，J＝14.2)，3.57(1H，t，J＝3.5)，3.53(1H，d，J＝2，8)，3.31(1H，d，J＝14.1)，2.95(1H，t，J＝9.3)，2.92(2H，t，J＝5.9)，2.56(1H，brt，J＝3.5)，2.36(3H，s)，2.16(1H，brs)，1.37(3H，d，J＝6.6).MS(Cl+)m/z558(M+＋1).
按照類似于實(shí)施例12，方法B中所述的方法，由適當(dāng)?shù)腘-(4-疊氮基丁-2-炔基)嗎啉和適當(dāng)?shù)陌分苽浔?中的實(shí)施例14-21的化合物。
實(shí)施例222-(R)-(1-(R)-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-苯基-4-(1-(2-吡咯烷子基乙基)-1，2，4-三唑-3-基)甲基嗎啉a)2-(R)-(1-(R)-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-4-(1-(2-氧代-2-吡咯烷子基乙基)-1，2，4-三唑-3-基)甲基-3-(S)-苯基嗎啉將說明19的化合物(2.86g)、碳酸鉀(2.37g)和1-溴代乙酰基吡咯烷(1.21g)在二甲基甲酰胺(15ml)中的溶液在60℃加熱。將混合物冷卻，并在水和乙酸乙酯之間分配。有機(jī)相用水、鹽水洗滌并干燥(MgSO4)。真空除去溶劑，殘余物被純化(硅膠，使用在二氯甲烷中的15％甲醇作洗脫劑)得到2個(gè)產(chǎn)物異構(gòu)體A和異構(gòu)體B。異構(gòu)體A(在1，2，4-三唑的2位上烷基化)1H NMR(250MHz，CDCl3)δ7.83(1H，s)，7.61(1H，s)，7.39-7.30(5H，m)，7.16(2H，s)，5.00(1H，d，J＝16.4Hz)，4.88(1H，q，J＝6.6Hz)，4.57(1H，d，J＝16.4Hz)，4.35(1H，d，J＝2.8Hz)，4.20(1H，brt，J＝11.6Hz)，3.77(1H，d，J＝14.4Hz)，3.62(1H，dd，J＝11.3Hz)，3.51-3.44(4H，m)，3.39(1H，s)，3.33(1H，d，J＝14.4Hz)，2.90(1H，d，J＝11.4Hz)，2.74(1H，brt，J＝11.8Hz)，2.12-2.02(2H，m)，1.97-1.86(2H，m)，1.45(3H，d，J＝6.6Hz).異構(gòu)體B(在1，2，4-三唑的1位上烷基化)1H NMR(250MHz，CDCl3)δ8.19(1H，s)，7.60(1H，s)，7.47(2H，brs)，7.36-7.27(3H，m)，7.14(2H，s)，4.89(2H，s)，4.85(1H，q，J＝6.6Hz)，4.36(1H，d，J＝2.8Hz)，4.31(1H，brt，J＝11.4Hz)，3.86(1H，d，J＝14.0Hz)，3.60(1H，dd，J＝11.3Hz)，3.59(1H，d，J＝2.7Hz)，3.53-3.48(4H，m)，3.35(1H，d，J＝14.1Hz)，3.03(1H，d，J＝11.8Hz)，2.60(1H，brt，J＝11.9Hz)，2.08-2.00(2H，m)，1.94-1.84(2H，m)，1.44(3H，d，J＝6.6Hz).b)2-(R)-(1-(R)-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-苯基-4-(1-(2-吡咯烷子基乙基)-1，2，4-三唑-3-基)甲基嗎啉將氫化鋰鋁(1.0M的四氫呋喃溶液，1.9ml)在0℃加入上述(a)中所述的化合物(異構(gòu)體B)在四氫呋喃(5ml)中的溶液中。將混合物溫?zé)嶂潦覝夭嚢?小時(shí)。中止混合物的反應(yīng)(氫氧化鈉和水)，通過硅藻土過濾除去無機(jī)物。蒸發(fā)濾液并純化(硅膠，使用在二氯甲烷中的10％甲醇作洗脫劑)，得到黃色油狀的產(chǎn)物。1H NMR(250MHzCDCl3)δ8.08(1H，s)，7.60(1H，s)，7.49(2H，brs)，7.37-7.31(3H，m)，7.13(2H，s)，4.85(1H，q，J＝6.6Hz)，4.36(1H，d，J＝2.8Hz)，4.33-4.24(1H，m)，4.22(2H，t，J＝6.5Hz)，3.86(1H，dd，J＝14.1Hz)，3.63(1H，d，J＝9.2Hz)，3.60(1H，d，J＝2.9Hz)，3.38(1H，dd，J＝14.0Hz)，3.00(1H，d，J＝11.7Hz)，2.89(2H，t，J＝6.6Hz)，2.59(1H，brt，J＝11.9Hz)，2.59-2.49(4H，m)，1.79(4H，m)，1.43(3H，d，J＝6.5Hz)實(shí)施例232-(R)-(1-(R)-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-苯基-4-(2-(2-吡咯烷子基乙基)-1，2，4-三唑-3-基)甲基嗎啉將實(shí)施例22a中所述的化合物(異構(gòu)體A)根據(jù)實(shí)施例22b中所述的方法反應(yīng)，得到黃色油狀的標(biāo)題化合物。1H NMR(250MHz，CDCl3)δ7.80(1H，s，CH)，7.61(1H，s，ArH)，7.53-7.48(2H，m，PhH)，7.38-7.34(3H，m)，7.17(2H，s)，4.88(1H，q，J＝6.5Hz)，4.36(1H，d，J＝2.9Hz).4.34-4.20(1H，m)，4.23-4.07(3H，m)，3.83(1H，d，J＝14.0Hz)，3.66(1H，m)，3.42(1H，d，J＝2.8Hz)，3.27(1H，d，J＝14.1Hz)，2.88-2.73(1H，m)，2.88-2.73(2H，m)，2.88-2.73(1H，m)，2.50(3H，brs)，1.73(4H，brs)，1.4(4H，d，J＝6.6Hz).
實(shí)施例242-(R)-(1-(R)-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟代苯基)-4-(5-嗎啉代甲基-1，2，3-三唑-4-基)甲基嗎啉根據(jù)實(shí)施例12(方法A)中描述的方法制備該化合物，經(jīng)色譜法(硅膠，使用乙酸乙酯、石油醚(60-80℃)和甲醇(3∶10∶0，隨后1∶0∶0，然后9∶0∶1)作洗脫劑)純化得白色泡沫狀的標(biāo)題化合物。1H NMR(360MHz，CDCl3)δ1.44(3H，d.J＝6.6Hz)，2.43(4H，m)，2.57(1H，dd，J＝11.9，3.4Hz)，2.90(1H，d，J＝11.6Hz)，3.27(1H，d，J＝14.1Hz)，3.46-3.67(8H，m)，3.82(1H，d，J＝14.1Hz)，4.23(1H，m)，4.32(1H，d，J＝2.8Hz)，4.87(1H，m)，7.06(2H，t，J＝8.7Hz)，7.16(2H，s)，7.48(2H，brs)，7.64(1H，s)MS(ES+)m/z618(MH+，54％).
以實(shí)施例12，方法B中描述的類似方法，由適當(dāng)?shù)腘-(4-疊氮基丁-2-炔基)嗎啉和適當(dāng)?shù)陌分苽鋵?shí)施例25～27中化合物。
實(shí)施例282-(R)-(1-(R)-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-4-(2-氯-5-嗎啉代甲基-1，3-咪唑-4-基)-3-(S)-(4-氟代苯基)嗎啉將實(shí)施例7的化合物(0.2g)和磷酰氯(0.5ml)回流加熱20小時(shí)。將混合物冷卻，在二氯甲烷和碳酸鉀水溶液之間分配。將有機(jī)層洗滌(H2O)、干燥(MgSO4)和真空蒸發(fā)。用色譜法(硅膠，用100％乙酸乙酯，隨后用5％甲醇∶95％乙酸乙酯作洗脫劑)純化產(chǎn)物得到標(biāo)題化合物油狀物。MS(ES+)m/z651(MH+，100％)。
實(shí)施例292-(R)-(1-(R)-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-4-(5-(N，N-二甲氨基甲基)咪唑-4-基)甲基-3-(S)-(4-氟代苯基)嗎啉將4，5-二(氯甲基)咪唑鹽酸鹽(英國專利說明書，No.GB-2,068,362-A)與說明5的化合物按實(shí)施例4中所述的方法反應(yīng)得到標(biāo)題化合物，為白色固體。1H NMR(250MHz，CDCl3)δ1.44(3H，d，J＝6Hz)，2.19(3H，s)，2.46-2.62(1H，m)，2.92-3.07(2H，m)，3.25-3.44(3H，m)，3.56-3.70(2H，m)，4.16-4.33(2H，m)，4.85(1H，q，J＝6Hz)，7.01-7.17(4H，m)，7.38-7.67(4H，m).MS(ES)m/z575(M＋1+，100％).
實(shí)施例302-(R)-(1-(R)-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-4-(5-(N，N-二甲氨基甲基)-1，2，4-三唑-3-基)甲基-3-(S)-(4-氟代苯基)嗎啉將3，5-二(氯甲基)三唑(J.Het.Chem.(1986)23，361-368)與說明5的化合物根據(jù)實(shí)施例4中所述的方法反應(yīng)得到標(biāo)題化合物，為固體。
1H NMR(250MHz，CDCl3)δ1.27(3H，d，J＝6.6Hz)，2.15(6H，s，CH3)，2.43(1H，dt，J＝11.7，3.2Hz)，2.79-2.83(1H，m)，3.16(1H，d，J＝14.5Hz)，3.38(1H，d，J＝2.8Hz)，3.43-3.48(1H，m)，3.48(2H，s，CH2)，3.63(1H，d，J＝14.5Hz)，4.12(1H，dt，J＝11.7，3.2Hz)，4.15(1H，d，J＝2.8Hz)，4.69(1H，q，J＝6.6Hz)，6.85(2H，t，J＝8.75Hz)，6.97(2H，s)，7.27(2H，brt)，7.45(1H，s).MS(ES)m/z576(M+＋1，100％).
根據(jù)實(shí)施例12，方法B中所述的類似的方法，由適當(dāng)?shù)腘-(4-疊氮基丁-2-炔基)嗎啉和適當(dāng)?shù)陌分苽浔?中實(shí)施例31-37的化合物。
根據(jù)實(shí)施例4中所述的類似的方法，由適當(dāng)?shù)膯徇?，5-二(溴甲基)-1，3-二乙?；?2-咪唑啉酮和適當(dāng)?shù)陌分苽浔?中實(shí)施例38-41的化合物。
實(shí)施例422-(R)-(1-(R)-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟代苯基)-4-(2，3-二氫-2-氧代-5-硫代嗎啉代甲基-1，3-味唑-4-基)甲基嗎啉S-氧化物在氮?dú)夥障拢瑢?shí)施例38的化合物(67mg，1eq)溶解于CF3CO2H(0.3ml)，然后冷卻到0℃，加入CF3CO3H(2M的CF3CO2H溶液；57μl，1.1eq)。在0℃攪拌1小時(shí)后，真空除去溶劑，將殘余物溶解于EtOAc中，用飽和NaHCO3溶液洗滌，干燥(K2CO3)并濃縮至黃色泡沫狀物。將其用柱色譜法(使用MeOH/CH2Cl2/NH3(3∶97∶0.25)作洗脫劑)純化得到標(biāo)題化合物，為白色固體。1H NMR(250MHz，CDCL3)δ9.48(1H，s)，8.66(1H，s)，7.64(1H，s)，7.40(2H，m)，7.14(2H，s)，7.06(2H，t，J＝8.6Hz)，4.87(1H，q，J＝6.5Hz)，4.30(1H，d，J＝2.7Hz)，4.23(1H，t，J＝10.0Hz)，3.65(1H，d，J＝9.6Hz)，3.45(1H，m)，3.75(1H，m)，3.36(1H，d，J＝2.7Hz)，3.30(1H，d，J＝14Hz)，3.20(1H，d，J＝14Hz)，3.05-2.60(9H，m)，2.36(1H，m)，1.46(3H，d，J＝6.5Hz).
按照類似于實(shí)施例12，方法B中描述的方法，由適當(dāng)?shù)腘-(4-疊氮基丁-2-炔基)嗎啉和適當(dāng)?shù)陌分苽浔?中實(shí)施例43至62中的化合物。
實(shí)施例632-(R)-(1-(R)-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-4-(1-(2-(N，N-二異丙基氨基)乙基)-1，2，4-三唑-3-基)甲基-3-(S)-苯基嗎啉(a)2-(R)-(1-(R)-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-4-(1-(2-羥基乙基)-1，2，4-三唑-3-基)甲基-3-(S)-苯基嗎啉將說明19的化合物(3.90g，7.8mM)在含有2-溴乙醇(1.66ml，23.4mM)和碳酸鉀(3.23g，23.4mM)的二甲基甲酰胺(20ml)中的溶液中加熱(60℃)2小時(shí)。將反應(yīng)溶液傾入乙酸乙酯中，用水和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。純化和分離(硅膠，用甲醇-二氯甲烷混合物作洗脫劑)兩個(gè)異構(gòu)體(3.06g)。MS(ES+)m/z545。(b)2-(R)-(1-(R)-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-苯基-4-(1-(2-甲苯磺酰氧基乙基)-1，2，4-三唑-3-基)甲基嗎啉將上述步驟(a)的醇(1.81g，3.22mM)溶解于二氯甲烷(20ml)中，加入甲苯磺酰氯(1.84g，9.66mM)和三乙胺(1.34ml，3.66mM)，反應(yīng)溶液在室溫?cái)嚢?8小時(shí)，除去溶劑，殘余物再溶解于乙酸乙酯中，用水和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)和蒸發(fā)。純化(硅膠，用甲醇-二氯甲烷混合物作洗脫劑)產(chǎn)物(1.87g)。(c)2-(R)-(1-(R)-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-4-(1-(2-N，n-二異丙基氨基)乙基)-1，2，4-三唑-3-基)甲基-3-(S)-苯基嗎啉將上述步驟(b)的甲苯磺酸酯(0.29g，0.41mM)溶解于二甲基甲酰胺(5ml)中，加入二異丙基胺(0.18ml，1.24mM)和三乙胺(0.18ml，1.24mM)，將反應(yīng)溶液在密封管中加熱18小時(shí)。將殘余物溶解于乙酸乙酯中，用水和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)和蒸發(fā)。經(jīng)純化(硅膠，用甲醇-二氯甲烷混合物作洗脫劑)得到標(biāo)題化合物(0.095g)。1H NMR(360MHz，d6-DMSO)δ8.31(1H，s)，7.82(1H，s)，7.46-7.42(2H，m)，7.36(2H，s)，7.32-7.22(3H，m)，4.89-4.92(1H，q，J＝6.5Hz)，4.34(1H，d，J＝2.8Hz)，4.18-4.04(3H，m)，3.60-3.56(3H，m)，3.09(1H，d，J＝13.6Hz)，3.94(1H，d，J＝11.5Hz)，2.71(2H，t，J＝5.8Hz)，2.44-2.40(1H，m)，2.30(4H，t，J＝7.0Hz)，1.34(3H，d，J＝6.5Hz)，1.32-1.20(4H，m)和0.73(6H，t，J＝7.4Hz).M/S+628.
按照類似于實(shí)施例63中所述的方法，由適當(dāng)?shù)?，2，4-三唑-3-基甲基嗎啉和適當(dāng)?shù)陌分苽浔?中實(shí)施例64至74的化合物。
實(shí)施例752-(R)-(1-(R)-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-4-(5-(N，N-二甲氨基甲基)-1，2，4-三唑-3-基)甲基-3-(S)-(4-氟代苯基)嗎啉(a)2-(R)-(1-(R)-3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟代苯基)-4-(1-(四氫-2-吡喃基)-5-(N，N-二甲基氨基甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)甲基嗎啉將說明5的化合物(1g，2.28mM)溶解于異丙醇(20ml)中，加入3，5-二(氯甲基)-1-(四氫-2-吡喃基)-1H-1，2，4-三唑(1.14g，4.57mM)(通過Bradshaw，J.Het.Chem(1986)，23，361的方法制備)和碳酸鉀(0.95g，6.84mM)，將反應(yīng)溶液在60℃加熱18小時(shí)。隨后加入二甲胺(3eq)，將試劑移至密封管中，再加熱18小時(shí)。隨后除去溶劑，殘余物經(jīng)純化(硅膠，用甲醇、二氯甲烷-氨混合物洗脫)得到標(biāo)題化合物(0.62g)。(b)2-(R)-(1-(R)-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-4-(5-(N，N-二甲基氨基甲基)-1，2，4-三唑-3-基)甲基-3-(S)-(4-氟代苯基)嗎啉將上述步驟(a)的保護(hù)的胺(0.62g，0.94mM)溶解于甲醇(15ml)中，用HCl甲醇溶液(1N，25ml)處理，在室溫下攪拌1小時(shí)。隨后除去溶劑，殘余物經(jīng)純化(硅膠，用甲醇-二氯甲烷氨混合物洗脫)得到標(biāo)題化合物(0.48g)。1H NMR(250MHz，CDCl3)δ7.45(1H，s)，7.30-7.22(2H，m)，6.97(2H，s)，6.85(2H，t，J＝8.7Hz)，4.72-4.66(1H，q，J＝6.5Hz)，4.15(1H，d，J＝2.8Hz)，4.15-4.07(1H，m)，3.63(1H，d，J＝14.4Hz)，3.48(4H，s)，3.44-3.41(1H，m)，3.38(1H，d，J＝2.8Hz)，3.16(1H，d，J＝14.5Hz)，2.81(1H，d，J＝11.1Hz)，2.50-2.39(1H，m)，2.15(6H，s)和1.27(3H，d，J＝6.6Hz).M/S ES+576.
實(shí)施例764-(5-(N，N-二甲基氨基甲基)-1，2，3-三唑-4-基)甲基-3-(S)-(4-氟代苯基)-2-(R)-(1-(R)-(3-甲硫基-5-(三氟甲基)苯基)乙氧基)嗎啉將實(shí)施例57的化合物(270mg，0.51mmol)與硫代甲醇鈉(178mg，2.55mmol)在無水THF中(10ml)在120℃加熱2-5小時(shí)。冷卻的溶液用水(150ml)稀釋，用乙酸乙酯提取(4×40ml)，干燥(MgSO4)和真空濃縮至粗油狀物(372mg)，將其用快速硅膠色譜法(在5-10％甲醇/二氯乙烷中)強(qiáng)化得到標(biāo)題化合物，為粘稠的膠狀物/玻璃狀物(170mg，60％)。1H NMR(360MHz，CDCl3)δ1.31(3H，d，J＝6.6Hz)，2.17(6H，s)，2.28(3H，s)，2.47(1H，dt，J＝12.1，3.4Hz)，2.82(1H，d，J＝11.6Hz)，3.14(1H，d，J＝13.9Hz)，3.35(2H，m)，3.46(1H，d，J＝13.5Hz)，3.52(1H，dd，J＝11.2，1.9Hz)，3.70(1H，d，J＝13.9Hz)，4.14(1H，dt，J＝11.6Hz)，4.26(1H，d，J＝2.7Hz)，4.66(1H，q，J＝6.5Hz)，6.64(2H，s)，6.99(2H，t，J＝8.6Hz)，7.11(1H，s)，7.41(2H，brs)，10.0-10.8(1H，vbrs)；MS(ES+)m/z554(M＋1，100％).
實(shí)施例773-(S)-(4-氟代苯基)-2-(R)-(1-(R)-(3-甲硫基-5-(三氟甲基)苯基)乙氧基)-4-(5-吡咯烷子基甲基-1，2，3-三唑-4-基)甲基嗎啉由實(shí)施例18的化合物按照實(shí)施例76的方法制備標(biāo)題化合物，為泡沫狀物質(zhì)(620mg，81％)。
1H NMR(360MHz，CDCl3)δ1.40(3H，d，J＝6.6Hz)，1.79(4H，brs)，2.36(3H，s)，2.5-2.6(5H，m)，2.87(1H，d，J＝11.7Hz)，3.23(1H，d，J＝13.9Hz)，3.43(1H，d，J＝2.8Hz)，3.57-3.64(2H，m)，3.71(1H，d，J＝13.7Hz)，3.78(1H，d，J＝14.0Hz)，4.21(1H，m)，4.33(1H，d，J＝2.8Hz)，4.74(1H，q，J＝6.5Hz)，6.71(2H，s)，7.06(2H，t，J＝8.7Hz)，7.19(1H，s)，7.47(2H，brs)；MS(ES+)m/z580(M＋1，100％).
實(shí)施例783-(S)-(4-氟代苯基)-2-(R)-(1-(R)-(3-甲硫基-5-(三氟甲基)苯基)-乙氧基)-4-(5-嗎啉代甲基)-1，2，3-三唑-4-基)甲基嗎啉根據(jù)實(shí)施例76的方法，由實(shí)施例19的化合物制備標(biāo)題化合物，為泡沫狀物質(zhì)(126mg.66％)。
1H NMR(360MHz，CDCl3)δ1.40(3H，s，J＝6.6Hz)，2.37(3H，s)，2.32-2.49(4H，m)，2.54(1H，dt，J＝11.9，3.4Hz)，2.90(1H，d，J＝11.7Hz)，3.25(1H，d，J＝13.9Hz)，3.48(1H，d，J＝13.5Hz)，3.57-3.68(7H，m)，3.82(1H，d，J＝14.1Hz)，4.23(1H，m)，4.35(1H，d，J＝2.8Hz)，4.75(1H，q，J＝6.5Hz)，6.71(2H，s)，7.06(2H，t，J＝8.7Hz)，7.19(1H，s)，7.49(2H，brs)；MS(ES+)m/z596(M＋1，55％)，203(100％).
實(shí)施例794-(5-(N，N-二甲基氨基甲基)-1，2，3-三唑-4-基)甲基-2-(R)-(1-(R)-(3-甲硫基-5-(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-苯基嗎啉根據(jù)實(shí)施例76的方法由實(shí)施例102的三唑制備標(biāo)題化合物，為泡沫狀物(116mg，36％)。
1H NMR(250MHz，CDCl3)δ1.39(3H，d，J＝6.5Hz)，2.24(6H，s)，2.32(3H，s)，2.59(1H，dt，J＝11.8，3.3Hz)，3.25(1H，d，J＝13.8Hz)，3.38-3.44(2H，m)，3.52(1H，d，J＝13.6Hz)，3.62(1H，dd，J＝11.2，1.8Hz)，3.81(1H，d，J＝13.9Hz)，4.23(1H，m)，4.39(1H，d，J＝2.6Hz)，4.75(1H，q，J＝6.5Hz)，6.71(2H，s)，7.17(1H，s)，7.34-7.41(3H，m)，7.49(2H，brs)；MS(ES+)m/z536(M＋1，100％).
實(shí)施例804-(5-(N，N-二甲基氨基甲基)-1，2，3-三唑-4-基)甲基-3-(S)-(4-氟代苯基)-2-(R)-(1-(R)-(3-叔丁基硫基-5-(三氟甲基)苯基)乙氧基)嗎啉根據(jù)實(shí)施例76的方法，由實(shí)施例57的化合物制備標(biāo)題化合物，為泡沫狀物質(zhì)(117mg，68％)。
1H NMR(360MHz，CDCl3)δ1.19(9H，s)，1.42(3H，d，J＝6.6Hz)，2.23(6H，s)，2.57(1H，dt，J＝12.0，3.5Hz)，2.92(1H，d，J＝11.6Hz)，3.24(1H，d，J＝13.9Hz)，3.39-3.44(2H，m)，3.51(1H，d，J＝14.8Hz)，3.62(1H，m)，3.80(1H，d，J＝13.9Hz)，4.23(1H，m)，4.41(1H，d，J＝2.7Hz)，4.77(1H，q，J＝6.5Hz)，6.89(1H，s)，7.14(1H，s)，7.31-7.35(3H，m)，7.46(2H，brs)，7.51(1H，s)；MS(ES+)m/z578(M＋1，100％).實(shí)施例814-(5-(N，N-二甲基氨基甲基)-1，2，3-三唑-4-基)甲基-3-(S)-(4-氟代苯基)-2-(R)-(1-(R)-(3-甲基亞磺?；?5-(三氟甲基)苯基)乙氧基)嗎啉將實(shí)施例76的硫醚(155mg，0.28mmol)溶解于冷卻至0℃的三氟乙酸(800μl)中，用2.0M的三氟過乙酸在三氟乙酸(153μl，0.308mmol)中的溶液處理，攪拌30分鐘，將反應(yīng)混合物倒入0.5M碳酸氫鈉溶液(50ml)中，用二氯甲烷(3×15ml)提取，干燥(MgSO4)并真空濃縮。得到的粗制固體(200mg)用快速硅膠色譜法(在8％甲醇∶二氯甲烷中)純化得到標(biāo)題化合物，為未拆分的立體異構(gòu)體，為白色泡沫狀物質(zhì)(81mg，51％)。
1H NMR(360MHz，CDCl3)δ1.44和1.46(3H總，2×d，J＝6.6Hz)，2.24(6H，s)，2.56(1H，m)，2.59和2.62(3H總，2×s)，2.88(1H，d，J＝11.9Hz)，3.23和3.26(1H總，2×d，J＝13.9Hz)，3.42-3.55(3H，m)，3.62(1H，brd，J＝11.3Hz)，3.75和3.79(1H總，2×d，J＝14.4Hz)，4.22(1H，m)，4.32和4.35(1H總，2×d，J＝2.7Hz)，4.89(1H，m)，6.85(H，s)，7.04-7.13(3H，m)，7.24(H，s)，7.50(2H，brs)，7.73和7.75(1H總，2×s)；MS(ES+)m/z570(M＋1，100％).
實(shí)施例823-(S)-(4-氟代苯基)-2-(R)-(1-(R)-(3-甲基亞磺酰基-5-(三氟甲基)苯基)乙氧基)-4-(5-吡咯烷子基甲基-1，2，3-三唑-4-基)甲基嗎啉根據(jù)實(shí)施例81的方法，由實(shí)施例77制備標(biāo)題化合物，為未拆分的立體異構(gòu)體混合物，泡沫狀物質(zhì)(90mg，63％)。
1H NMR(360MHz，CDCl3)δ1.44和1.46(3H總，2×d，J＝6.6)，1.86(4H，brs)，2.50-2.60(1H，m)，2.59和2.62(3H總，2×s)，2.70-2.90(5H，m)，3.24.和3.26(1H，2×d，J＝14.0)，3.46(1H，d，J＜2)，3.62(1H，brd，J＝11.2)，3.71-3.86(3H，m)，4.20(1H，m)，4.32和4.35(1H總，2×d，J＝2.7)，4.89(1H，m)，6.89(H，s)，7.03-7.13(3H，m)，7.25(H，s)，7.49(2H，brs)，7.73和7.75(1H總，2×s)；MS(ES+)m/z596(M＋1)，100％).
實(shí)施例833-(S)-(4-氟代苯基)-2-(R)-(1-(R)-(3-甲基亞磺?；?5-(三氟甲基)苯基)乙氧基)-4-(5-嗎啉代甲基-1，2，3-三唑-4-基)甲基嗎啉根據(jù)實(shí)施例81的方法，由實(shí)施例78制備標(biāo)題化合物，為未拆分的立體異構(gòu)體混合物，泡沫狀物質(zhì)(113mg，92％)。1H NMR(360MHz，CDCl3)δ1.3和1.41(3H總，2×d，J＝6.6)，2.54和2.57(3H總，2×s)，2.54-2.65(1H，m)，2.82-2.89(1H，m)，3.05-3.25(4H，vbrs)，3.35(1H，m)，3.50(1H，m)，3.61(1H，m)，3.72和3.74(1H，2×d，J＝14.5)，3.85-4.22(6H，m)，4.29和4.33(1H，2×d，J＝2.5)，4.81(1H，m)，6.99-7.09(3H，m)，7.30(H，s)，7.42(2H，brs)，7.64和7.66(1H總，2×s)；MS(ES+)m/z612(M＋1，100％).
實(shí)施例843-(S)-(4-氟代苯基)-2-(R)-(1-(R)-(3-甲基磺?；?5-(三氟甲基)苯基)乙氧基)-4-(5-
嗎啉代甲基-1，2，3-三唑-4-基)甲基嗎啉將實(shí)施例83的亞砜(78mg，0.128mmol)溶解于冷卻至0℃的三氟乙酸(500μl)中，用2.0M的三氟過乙酸在三氟乙酸(70μl，0.140mmol)中的溶液，攪拌 小時(shí)。然后再加入等量的三氟過乙酸(70μl，0.140mmol)，3小時(shí)后，按照實(shí)施例81的方法純化產(chǎn)物，得到泡沫狀的標(biāo)題化合物(27mg，34％)。1HNMR(360MHz，CDCl3)δ1.47(3H，d，J=6.6Hz)，2.38-2.45(4H，m)，2.57(1H，dt，J＝11.9，3.5)，2.90(1H，d，J＝11.7Hz)，2.96(3H，s)，3.26(1H，d，J＝14.0Hz)，3.46-3.51(2H，m)，3.56-3.68(6H，m)，3.79(1H，d，J＝14.1Hz)，4.22(1H，m)，4.35(1H，d，J＝2.8Hz)，4.90(1H，q，J=6.8Hz)，7.07(2H，t，J=8.6Hz)，7.17(1H，s)，7.50(2H，brd)，7.67(1H，s)，7.97(1H，s)；MS(ES+)m/z628(M＋1，100％).
實(shí)施例852-(R)-(1-(R)-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟代苯基)-4-(2-(5-((S)-(+)-2-甲氧基甲基吡咯烷子基甲基)-1，2，3-三唑-4-基)乙基)嗎啉步驟A2-(R)-(1-(R)-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-4-(丁-3-炔基)-3-(S)-(4-氟代苯基)嗎啉將說明5的化合物(1.24g，1eq)、3-丁炔-1-醇-甲苯磺酸酯(1.43g，2.5eq)、K2CO3(1.32g，3.7eq)和NaI(催化量)在無水DMF(7ml)中的溶液在100℃加熱12小時(shí)。在冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合物在H2O和EtOAc之間分配。將兩層分開，用EtOAc(2×)提取水相。將合并的有機(jī)相干燥(MgSO4)并濃縮，殘余物經(jīng)色譜法(己烷/EtOAc 9∶1～4∶1)純化得到標(biāo)題化合物，為透明無色油狀物。MSm/z490(MH+)。步驟B2-(R)-(1-(R)-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟代苯基)-4-(4-羥基丁-3-炔基)嗎啉將步驟A的乙炔(1.2g，1.0eq)溶解于無水THF(5ml)中，然后冷卻至-78℃，加入n-BuLi(2.5M己烷溶液；1ml；1.05eq)。反應(yīng)混合物在-78℃攪拌1小時(shí)，通過鼓泡HCHO氣體直到溶液被飽和。反應(yīng)混合物被溫?zé)嶂潦覝兀瑪嚢?小時(shí)。加工(NH4Cl/EtOAc)，隨后純化(硅膠，己垸/EtOAc 9∶1～4∶1)得到標(biāo)題化合物，為透明粘稠油狀物。MSm/z520(MH+)。步驟C2-((R)-(1-(R)-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-4-(4-氯丁-3-炔基)-3-(S)-(4-氟代苯基)嗎啉將步驟B的醇(0.429，1eq)在N2下溶解于無水THF(5ml)中，加入三光氣(84mg，0.35eq)，隨后加入吡啶(128μl，2.0eq)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌 小時(shí)，然后EtOAc稀釋，用H2O和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮至黃色油狀物。將其用色譜法(己烷/EtOAc9∶1→4∶1)純化得到標(biāo)題化合物，為透明粘稠的油狀物。MSm/z538，540(MH+)。步驟DN-(4-疊氮基丁-3-缺基)-2-(R)-(1-(R)-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟代苯基)嗎啉在室溫下，將步驟C的氯化物(0.23g，1.eq)和NaN3(31mg，1eq)在DMSO中攪拌14小時(shí)。經(jīng)處理(NH4Cl/EtOAc)得到標(biāo)題化合物，為油狀物，其無需進(jìn)-步純化即可使用。步驟E2-(R)-(1-(R)-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟代苯基)-4-(2-(5-((S)-(+)-2-甲氫基甲基吡咯烷子基甲基)-1，2，3-三唑-4-基)乙基)嗎啉將步驟D的疊氮化物(0.205g，1eq)和(S)-(+)-2-甲氧基甲基吡咯烷(114μl，3eq)的溶液在N2氣氛下在80℃加熱，真空除去溶劑，殘余物經(jīng)色譜法(使用CH2Cl2/MeOH/NH3(98∶2∶0.1，隨后97∶3∶0.1)作洗脫劑)純化得到白色泡沫狀標(biāo)題化合物。1H NMR(250MHz，CDCl3)δ7.62(1H，s)，7.24(2H，m)，7.14(2H，s)，6.95(2H，t，J＝8.7Hz)，4.87(1H，q，J＝8.5Hz)，4.30(2H，m)，3.95(1H，d，J＝14Hz)，3.70(1H，dd，J＝2，11.3Hz)，3.53-3.34(7H，m)，3.19(1H，d，J＝11.6Hz)，2.86-2.56(6H，m)，2.29(1H，m)，2.09(1H，m)，1.88(1H，m)，1.70(3H，m)，1.45(3H，d，J＝6.5Hz).MS m/z＝680.
實(shí)施例862-(R)-(1-(S)-(3，5-二(三氟甲基)苯基)-2-羥基乙氧基)-4-(5-(N，N-二甲基氨基甲基)-1，2，3-三唑-4-基)甲基-3-(S)-(4-氟代苯基)嗎啉步驟A2-(R)-(1-(S)-(3，5-二(三氟甲基)苯基)-2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙氧基)-3-(S)-(4-氟代苯基)嗎啉在氮?dú)夥障拢瑢⒄f明21的產(chǎn)物(2g)溶解于無水二氯甲烷(16ml)，冷卻至0℃。隨后加入2，6-二甲基吡啶(0.5ml)和叔丁基二甲基三氟甲磺酸酯(1.0ml)，混合物攪拌15分鐘。將反應(yīng)混合物洗滌(H2O、鹽水)、干燥(MgSO4)并真空蒸發(fā)。經(jīng)重力硅膠柱(使用20％-50％乙酸乙酯/汽油作洗脫劑)得到無色透明油狀的標(biāo)題化合物。
1H NMR(250MHz，CDCl3)δ-0.04(3H，s)，0.00(3H，s)，0.87(9H，s)，3.15-3.36(2H，m)，3.64-3.70(2H，m)，3.90-3.96(1H，m)，4.10(1H，d，J＝2.2Hz)，4.22-4.53(1H，m)，4.53(1H，d，J＝2.2Hz)，4.91(1H，t，J＝5.9Hz)，7.04-7.14(2H，m)，7.29-7.36(4H，m)，7.74(1H，brs).MS(ES+)m/z＝567.步驟B2-(R)-(1-(S)-(3，5-二(三氟甲基)苯基)-2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙氧基)-3-(S)-(4-氟代苯基)-4-(4-氯丁-2-炔基)嗎啉以類似于實(shí)施例12，方法B的步驟(a)的方法，使用上述步驟A的產(chǎn)物制備得到透明油狀的標(biāo)題化合物。1H NMR(360MHz，CDCl3)δ0.00(3H，s)，0.04(3H，s)，0.91(9H，s)，2.95-3.09(2H，m)，3.40(2H，brs)，3.72-3.83(3H，m)，4.01(1H，dd，J＝10.2，J＝5.5Hz)，4.25(2H，m)，4.50(2H，m)，4.9(1H，t，J＝5.9Hz)，7.15(2H，t，J＝8.7Hz)，7.29(2H，s)，7.52(2H，brs)，7.76(1H，s).步驟C2-(R)-(1-(S)-(3，5-二(三氟甲基)苯基)-2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙氧基)-4-(5-(N，N-二甲基氨基甲基)-1，2，3-三唑-4-基)甲基-3-(S)-(4-氟代苯基)嗎啉以類似于實(shí)施例12，方法B的步驟(b)和(c)的方法，使用上述步驟B的產(chǎn)物制備得到標(biāo)題化合物。1H NMR(250MHz，CDCl3)δ-0.02(3H，s)，0.00(3H，s)，0.88(9H，s)，2.30(6H，s)，2.60-2.70(1H，m)，2.93-2.98(1H，brd，J＝11.6Hz)，3.30(1H，d，J＝13.8Hz)，3.48-3.63(3H，m)，3.68-3.74(2H，m)，3.84-3.97(2H，m)，4.33-4.41(1H，m)，4.46(1H，d，J＝2.8Hz)，4.90(1H，t，J＝5.6Hz)，7.16(2H，t，J＝8.7Hz)，7.25(2H，brs)，7.59(2H，vbrm)，7.74(1H，brs).步驟D2-(R)-(1-(S)-(3，5-二(三氟甲基)苯基)-2-羥基乙氧基)-4-(5-(N，N-二甲基氨基甲基)-1，2，3-三唑-4-基)甲基-3-(S)-(4-氟代苯基)嗎啉將上述步驟C的產(chǎn)物(0.2g)在無水四氫呋喃(2ml)中與四丁基氟化銨(1.0M)在四氫呋喃(0.42ml)中的溶液一起攪拌30分鐘?；旌衔镌诼然@溶液和乙酸乙酯之間分配，將有機(jī)層洗滌(H2O，鹽水)、干燥(MgSO4)并真空蒸發(fā)，經(jīng)重力硅膠柱(用4-10％MeOH/0.1％NH4OH/二氯甲烷洗脫)純化得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(250MHz，CDCl3)δ2.26(6H，s)，2.51(1H，m)，3.09(2H，m)，3.35(2H，m)，3.51-3.63(4H，m)，3.78(2H，d，J＝13.8Hz)，4.30-4.36(2H，m)，4.88(1H，m)，7.01-7.10(4H，m)，7.50(2H，vbrs)，7.59(1H，brs).
實(shí)施例872-(R)-(1-(R)-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-4-(5-N-乙基-N-異丙基氨基甲基)-1(或2或3)-甲基-1，2，3-三唑-4-基)甲基-3-(S)-苯基嗎啉在室溫和氮?dú)夥障?，將?shí)施例101的產(chǎn)物(2g)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(4ml)中，加入碘甲烷，隨后加入氫化鈉(60％)(14mg)，混合物攪拌16小時(shí)。將反應(yīng)混合物在乙酸乙酯和水之間分配，將有機(jī)相洗滌(H2O×2，鹽水)，干燥(MgSO4)并真空蒸發(fā)。經(jīng)重力硅膠色譜法(用100％乙酸乙酯，隨后用10％甲醇/0.1％NH4OH/二氯甲烷洗脫)純化得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(250MHz，CDCl3)δ0.85-1.02(9H，m)，1.44(3H，d，J＝6.6Hz)，2.25-2.40(2H，m)，2.57-2.68(1H，m)，2.75-2.85(1H，m)，2.96(1H，brd，J＝13.5Hz)，3.15(1H，d，J＝13.5Hz)，3.38(1H，d，J＝2.7Hz)，3.44(2H，s)，3.60-3.73(2H，m)，4.07(3H，s)，4.18(1H，m)，4.35(1H，d，J＝2.8Hz)，4.83(1H，m)，7.15(2H，brs)，7.33(3H，m)，7.48(2H，vbrs)，7.61(1H，brs).MS(ES+)m/z＝613(MH+，100％).
實(shí)施例882-(R)-(1-(S)-(3，5-二(三氟甲基)苯基)-2-羥基乙氧基)-3-(S)-(4-氟代苯基)-4-2，3-二氫-3-氧代-1，2，4-三唑-5-基)甲基嗎啉將說明6的化合物(0.5g)、N-甲酯基-2-氯乙酰氨基腙(說明23)(182mg)和碳酸鉀(0.3g)懸浮于二甲基甲酰胺(3.6ml)中，混合物在60℃加熱2小時(shí)。隨后混合物在140℃再加熱2小時(shí)。將混合物冷卻，經(jīng)硅藻土過濾除去無機(jī)材料。通過與二甲苯共沸真空除去溶劑。殘余物經(jīng)快速硅膠色譜法(使用在二氯甲烷中的1～10％的甲醇洗脫)純化，得到白色粉末狀的標(biāo)題化合物(300mg)。1H NWR(360MHz，DMSO-d6)δ2.38-2.41(1H，m)，2.78(1H，d，J＝14.0Hz)，2.81-2.84(1H，m)，3.36(1H，d，J＝14.0Hz)，3.45-3.48(1H，m)，3.52(1H，d，J＝3.0Hz)，3.58-3.61(2H，m)，4.81(1H，t，J＝6.0Hz)，4.88(1H，brt)，7.09(2H，t，J＝9.0Hz)，7.33(2H，s)，7.50(2H，brt)，7.85(1H，s)，11.26(1H，s)，11.30(1H，s).MS(Cl+)m/z551(M+1，10％)，454(M+-CH2三唑酮，20)實(shí)施例892-(R)-(1-(S)-(3，5-二(三氟甲基)苯基)-2-羥基乙氧基)-3-(S)-(4-氟代苯基)-4-(1，2，4-三唑-3-基)甲基嗎啉在60℃，將說明6的化合物(270mg)、無水碳酸鉀(250mg)和N-甲?；?2-氯乙酰氨基腙(92mg)(根據(jù)I.Yanagisawa，J.Med.Chem.(1984)，27，849的方法制備)在無水二甲基甲酰胺中加熱1小時(shí)，然后在140℃加熱2小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻，用水(100ml)稀釋。用乙酸乙酯(3×50ml)提取產(chǎn)物，有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并真空蒸發(fā)。。殘余物經(jīng)色譜法(硅膠，用在二氯甲烷中的7％甲醇作洗脫劑)純化，得到白色固體的標(biāo)題化合物(200mg，60％)。1H NMR(360MHz，DMSO-d6)δ2.47(1H，t，J＝9.0Hz)，2.89(1H，d，J＝11.0Hz)，3.18(1H，d，J＝14.0Hz)，3.44-3.49(1H，m)，3.55-3.61(4H，m)，3.64(1H，d，J＝6Hz)，4.25(1H，t，J＝11.0Hz)，4.34(1H，d，J＝3.0Hz)，4.81(1H，t，J＝5.0Hz)，7.11(2H，t，J＝9.0Hz)，7.34(2H，s)，7.52(2H，m)，7.85(1H，s)，8.19(1H，brs).MS(Cl)m/z535(M＋1，10％).
實(shí)施例904-(2，3-二氫-3-氧代-1，2，4-三唑-5-基)甲基-3-(S)-(4-氟代苯基)-2-(R)-(1-(S)-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-2-羥基乙氧基)嗎啉將在二甲基甲酰胺中的說明22的化合物(350mg)、N-甲酯基-2-氯乙酰氨基腙(150mg)(說明23)和碳酸鉀(150mg)在60℃加熱3小時(shí)直到所有起始物料被消耗?；旌衔镫S后在140℃加熱3小時(shí)。將混合物冷卻，經(jīng)硅藻土過濾除去無機(jī)物。殘余物經(jīng)用二甲苯蒸發(fā)共沸殘余的二甲基甲酰胺。殘余物經(jīng)色譜法(硅膠，使用在二氯甲烷中的1-10％甲醇作洗脫劑)純化，得到泡沫狀的標(biāo)題化合物，將其從乙醚中重結(jié)晶。1H NMR(360MHz，DMSO-d6)δ2.34-2.46(1H，m)，2.74-2.84(2H，m)，3.34-3.43(3H，m)，3.50-3.60(2H，m)，4.21-4.31(2H，m)，4.68(1H，t，J＝5.0Hz)，4.90(1H，t，J＝7.0Hz)，6.54(1H，d，J＝9.0Hz)，6.88(1H，s)，7.14(t，J＝9.0Hz)，7.42(1H，d，J＝9.0Hz)，7.44(2H，m).
實(shí)施例914-(2，3-二氫-2-氧代-1，3-咪唑-4-基)甲基-2-(R)-(1-(S)-(3，5-二(三氟甲基)苯基)-2-羥基乙氧基)-3-(S)-(4-氟代苯基)嗎啉在室溫下，將說明6的化合物(2g)、4-溴甲基-1，3-二乙?；?2-咪唑酮(1.38g)(由Dolan和Dushinsky，JACS(1948)70，657的方法制備)和碳酸鉀(1.2g)在二甲基甲酰胺(14ml)中的混合物攪拌30分鐘，直到所有起始的嗎啉已反應(yīng)。將混合物用水(150ml)稀釋和乙酸乙酯(3×50ml)提取。合并的提取物用鹽水洗滌，真空蒸發(fā)有機(jī)溶劑。將殘余物油溶解于乙醇(20ml)中，加入甲胺(2ml的8M乙醇溶液)。將溶液攪拌1小時(shí)。然后真空除去溶劑。將殘余油狀物純化(硅膠，用在二氯甲烷中的1-10％甲醇作洗脫劑)，得到白色泡沫狀的產(chǎn)物(2g，83％)。將其進(jìn)-步用鹽酸甲醇溶液處理，從水中重結(jié)晶得到白色固體。1H NMR(360MHz.DMSO-d6)δ2.22-2.34(1H，m)，2.62(1H，d，J＝14.0Hz)，2.89(1H，近似d，J＝11.0Hz)，3.26(1H，d，J＝14.0Hz)，3.38(1H，d，J＝3.0Hz)，3.43-3.50(1H，m)，3.57-3.62(2H，m)，4.19-4.28(1H，m)，4.32(1H，d，J＝3.0Hz)，4.81(1H，t，J＝5.5Hz)，4.93(1H，t，J＝6.0Hz)，6.00(1H，s)，7.09(1H，t，J＝9.0Hz)，7.33(2H，s)，7.54(2H，brt)，7.86(1H，s)，9.63(1H，s)，9.83(1H，s)MS(Cl)m/z550(M＋1，20％)，454(80)116(100).
實(shí)施例924-(2，3-二氫-2-氧代-5-吡咯烷子基甲基-1，3-咪唑-4-基)甲基-2-(R)-(1-(S)-(3，5-二(三氟甲基)苯基)-2-羥基乙氧基)-3-(S)-(4-氟代苯基)嗎啉在室溫下，將說明6的化合物(1.8g)、4，5-二(溴甲基)-1，3-二乙?；?2-咪唑酮(由Dolan和Dushinsky，JACS(1948)70，657的方法制備)(2.2g)和碳酸鉀在二甲基甲酰胺(13ml)中的混合物攪拌10分鐘直到所有起始物料反應(yīng)。在所得到的棕色混合物中滴加吡咯烷(1.65mg，過量)，產(chǎn)生放熱反應(yīng)。真空除去溶劑，殘余物用乙酸乙酯(3×50ml)提取，用鹽水洗滌。將有機(jī)相干燥(MgSO4)，真空除去溶劑。棕色殘余物經(jīng)中壓反相C18硅膠色譜法(使用在0.1％含水三氟乙酸中的30％乙腈作洗脫劑)，得到標(biāo)題化合物，為米色固體(1g)。1H NMR(360MHz，DMSO-d6)δ1.61(4H，brs)，2.26-2.30(5H，m)，2.66(1H，d，J＝14.0Hz)，2.83-2.87(1H，brd)，3.02(1H，d，J＝13.5Hz)，3.15(1H，d，J＝13.5Hz)，3.23(1H，d，J＝14.0Hz)，3.37(1H，d，J＝3.0Hz)，3.42-3.47(1H，m)，3.57-3.60(2H.m)，4.17-4.24(1H，m)，4.32(1H，d，J＝3.0Hz)，4.79(1H，t，J＝5.5Hz)，4.89(1H，t，J＝5.5Hz)，7.08(2H，t，J＝9.0Hz)，7.32(2H，s)，7.56(2H，mc)，7.85(1H，s)，9.61(1H，s)，9.65(1H，s).MS(Cl+)m/z633(M+＋1)，454(50％).
實(shí)施例932-(R)-(1-(S)-(3，5-二(三氟甲基)苯基)-2-磷酰氧基乙氧基)-3-(S)-(4-氟代苯基)-4-(2，3-二氫-3-氧代-1，2，4-三唑-5-基)甲基嗎啉將在無水四氫呋喃中的實(shí)施例88的化合物(200mg)用二芐基氧基二乙氨基膦(200mg)和四唑(100mg)處理。將反應(yīng)溶液攪拌2小時(shí)，再用100mg二芐基氧基二乙基氨基膀處理，1小時(shí)后用四唑(100mg)處理。再攪拌1小時(shí)后，加入4-甲基嗎啉-N-氧化物(1.0g)，攪拌16小時(shí)。將反應(yīng)溶液倒入碳酸鉀溶液，用乙酸乙酯提取。將有機(jī)層干燥(MgSO4)、過濾，蒸發(fā)和用色譜法(硅膠，使用甲醇/二氯甲烷(4∶96)作洗脫劑)純化得到油狀物。將其溶解于甲醇(2ml)中，加入甲酸銨(100mg)和氫氧化鈀(載于碳，20％)。反應(yīng)混合物回流加熱1小時(shí)，然后過濾，蒸發(fā)和由乙腈/水中凍干得到標(biāo)題化合物的銨鹽(93mg)；1H NMR(360MHz，D6-DMSO)δ11.29(1H，s)，7.85(1H，s)，7.53(2H，s)，7.36(2H，m)，7.06(2H，t，J＝7.2Hz)，4.96(1H，t，J＝5.4Hz)，4.34(1H，d，J＝3.6Hz)，4.29(1H，t，J＝11.2Hz)，3.92-3.85(1H，m)，3.68-3.63(1H，m)，3.62-3.55(1H，m)，3.49(1H，d，J＝3.6Hz)，3.38(1H，d，J＝14.4Hz)，2.82-2.79(1H，m)，2.77(1H，d，J＝14.4Hz)，2.41-2.35(1H，m)；MS(ES+)631(M＋H.
實(shí)施例942-(R)-(1-(S)-(3，5-二(三氟甲基)苯基)-2-磷酰氧基乙氧基)-3-(S)-(4-氟代苯基)-4-(1，2，4-三唑-3-基)甲基嗎啉采用實(shí)施例93的方法，由實(shí)施例89的化合物制備標(biāo)題化合物的銨鹽。1H NMR(250MHz，D6-DMSO＋0.1％TFA)δ8.74(1H，s)，7.95(1H，s)，7.68(2H，寬s)，7.54(2H，s)，7.30(2H，t，J＝8.7Hz)，5.16(1H，dd，J＝7Hz和5Hz)，4.72(1H，d，J＝1Hz)，4.66(1H，d，J＝1Hz)，4.42(1H，t，J＝11Hz)，3.95-4.27(3H，m)，3.72(1H，d，J＝11Hz)和3.41-3.55(1H，m).
實(shí)施例954-(2，3-二氫-3-氧代-1，2，4-三唑-5-基)-3-(S)-苯基-2-(R)-(1-(S)-(3-(三氟甲基)苯基)-2-羥基乙氧基)嗎啉按照實(shí)施例88中所述的方法，由說明30的化合物制備。MS(Cl+)m/z465(M＋1)+，71％)。
實(shí)施例964-(2，3-二氫-3-氧代-1，2，4-三唑-5-基)甲基-2-(R)-(1-(S)-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-2-羥基乙氧基)-3-(S)-苯基嗎啉根據(jù)實(shí)施例88中所述的方法，使說明27的化合物(600mg)、N-甲酯基-2-氯乙酰氨基腙(271mg)和碳酸鉀(258mg)在二甲基甲酰胺中反應(yīng)。從乙醚/己烷中重結(jié)晶，得到白色固體產(chǎn)物(220mg，30％)。1H NMR(360MHz，DMSO-d6)δ2.38(1H，m)，2.78(1H，d，J＝14.0Hz)，2.84(1H，s)，3.38-3.39(2H，m)，3.45(1H，d，J＝14.0Hz)，3.50(1H，d，J＝3.0Hz)，3.56(1H，d，J＝11.0Hz)，4.26(1H，t，J＝11.0Hz)，4.34(1H，d，J＝3.0Hz)，4.68(1H，t，J＝6.0Hz)，4.85(1H，t，J＝6.0Hz)，6.40(1H，d，J＝9.0Hz)，6.96(1H，s)，7.33(3H，m)，7.36(1H，d，J＝9.0Hz)，7.49(2H，m).MS(Cl+)m/z483(M＋1，20％).
實(shí)施例974-(2，3-二氫-3-氧代-1，2，4-三唑-5-基)甲基-2-(R)-(1-(S)-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-2-磷酰氧基乙氧基)-3-(S)-苯基嗎啉采用實(shí)施例93的方法，由實(shí)施例96的化合物制備標(biāo)題化合物的銨鹽。1H NMR(360MHz，DMSO-d6)δ11.29(1H，s)，7.49-7.29(5H，m)，7.38(1H，d，J＝10.8Hz)，6.96(1H，s)，6.45(1H，d，J＝10.8Hz)，4.84(1H，d，J＝7.2Hz)，4.34(1H，d，J＝3.6Hz)，4.28(1H，t，J＝10.8Hz)，3.80-3.76(1H，m)，3.57(1H，d，J＝3.6Hz)，3.57-3.49(2H，m)，3.47(1H，d，J＝14.4Hz)，2.83-2.76(1H，m)，2.78(1H，d，J-14.4Hz)，2.46-2.36(1H，m).
實(shí)施例982-(R)-(1-(S)-(3，5-二(三氟甲基)苯基)-2-羥基乙氧基)-4-(2，3-二氫-3-氧代-1，2，4-三唑-5-基)甲基-3-(S)-苯基嗎啉根據(jù)實(shí)施例88的方法，使說明17的化合物與N-甲酯基-2-氯乙酰氨基腙(說明23)和碳酸鉀反應(yīng)，得到白色固體產(chǎn)物。1H NMR(360MHz，DMSO-d6)δ2.42(1H，dt，J＝12.0，3.5Hz)，2.76(1H，d，J＝14.0Hz)，2.83(1H，d，J＝12.0Hz)，3.39(1H，d，J＝14.0Hz)，3.44-3.47(1H，m)，3.50(1H，d，J＝3.0Hz)，3.60(2H，m)，4.22-4.28(1H，m)，4.40(1H，d，J＝3.0Hz)，4.77-4.83(2H，m)，7.25-7.34(3H，m)，7.41(2H，s)，7.48-7.50(2H，m)，7.82(1H，s)，11.20(1H，s)，11.25(1H，s)，MS(Cl)m/z533(M＋1，30％)434(20)，117(100).
實(shí)施例992(R)-(1-(S)-(3，5-二(三氟甲基)苯基)-2-磷酰氧基乙氧基)-4-(2，3-二氫-3-氧代-1，2，4-三唑-5-基)甲基-3-(S)-苯基嗎啉采用實(shí)施例93的方法，由實(shí)施例88的化合物制備標(biāo)題化合物的銨鹽。1H NMR(360MHz，d6-DMSO)δ11.26(1H，s)，7.83(1H，s)，7.48-7.24(7H，m)，4.95(1H，t，J＝5.4)，4.39(1H，d，J＝3.6)，4.29(1H，t，J＝11.2)，3.92-3.89(1H，m)，3.60-3.64(1H，m)，3.55-3.59(1H，m)，3.48(1H，d，J＝3.6)，3.42(1H，d，J＝14.4)，2.84-2.79(1H，m)，2.78(1H，d，J＝14.4)，2.42(1H，m)。HPLC，用Zorbax Z-Ph(250×4.6mm i.d.5μM)柱，用在含0.2％三乙胺的25mM KH2PO4中的40％乙腈(pH3.0)洗脫，流速1ml/分鐘，UV檢測器210nM。保留時(shí)間4.68分鐘。
實(shí)施例1003-(S)-苯基-4-(1，2，4-三唑-3-基)-2-(R)-(1-(S)-3-(三氟甲基)苯基)-2-羥基乙氧基)嗎啉按照實(shí)施例89中所述的方法，由說明30的化合物制備標(biāo)題化合物的鹽酸鹽。MS(ES+)m/z449(M＋1)＋100％)。
以類似于實(shí)施例12，方法B中所述的方法，由適當(dāng)?shù)腘-(4-疊氮基丁-2-炔基)嗎啉和適當(dāng)?shù)陌分苽浔?中實(shí)施例101和102的化合物。

如下實(shí)施例舉例說明本發(fā)明的藥物組合物。實(shí)施例103A含有1-25mg化合物的片劑量，mg式(I)化合物 1.0 2.0 25.0微晶纖維素20.020.020.0改性的食用玉米淀粉20.020.020.0乳糖 58.557.534.5硬脂酸鎂 0.5 0.5 0.5實(shí)施例103B含26-100mg化合物的片劑量mg式(I)化合物 26.050.0100.0微晶纖維素80.080.080.0改性的食用玉米淀粉80.080.080.0乳糖 213.5 189.5 139.5硬脂酸鎂 0.5 0.5 0.5將式(I)化合物、纖維素、乳糖和一部分玉米淀粉混合，用10％玉米淀粉糊狀物造粒。將得到的顆粒篩分、干燥并與其余的玉米淀粉和硬脂酸鎂混合。得到的顆粒隨后被壓成每片含1.0mg、2.0mg、25.0mg、26.0mg、50.0mg和100mg活性化合物的片劑。實(shí)施例104胃腸外注射劑量式(I)化合物 1～100mg檸檬酸單水合物0.75mg磷酸鈉4.5mg氯化鈉 9mg注射用水至10ml將磷酸鈉、檸檬酸單水合物和氯化鈉溶解于一部分水中，將式(I)化合物溶解或懸浮于溶液中，配成所需體積。實(shí)施例105局部制備量式(I)化合物1-10g乳化石蠟 30g液體石蠟 20g白色軟石蠟至100g將白色軟石蠟加熱熔融，加入液體石蠟和乳化石蠟，攪拌直到溶解。加入式(I)化合物，持續(xù)攪拌直到分散。將混合物隨后冷卻至固體。實(shí)施例106A-(表面活性劑)注射制劑式(I)化合物 最高達(dá)10mg/kgTween 80TM最高達(dá)2.5％[在5％含水甘露醇(等滲)中]將式(I)化合物直接溶解于商業(yè)上可得到的Tween 80TM(聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯)和5％含水甘露醇(等滲)的溶液中。實(shí)施例106B-(乳劑)注射制劑式(I)化合物 最高達(dá)30mg/mlIntralipidTM(10-20％)將式(I)化合物直接溶解于商業(yè)上可得到的IntralipidTM(10或20％)中形成乳劑。實(shí)施例106C-另一種(乳劑)注射制劑量式(I)化合物0.1-10mg豆油 100mg卵磷脂 6mg甘油 22mg注射用水 至1ml將所有物料消毒，除去致熱原。將式(I)化合物溶解于豆油中，通過將該溶液與卵磷脂、甘油和水混合成乳劑，將乳劑密封在無菌小瓶中。
權(quán)利要求
1.式(I)化合物或其可藥用鹽或前藥 其中R1是氫，鹵素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，CF3，NO2，CN，SRa，SORa，SO2Ra，CO2Ra，CONRaRb，C2-6鏈烯基，C2-6炔基或被C1-4烷氧基取代的C1-4烷基，其中Ra和Rb各自獨(dú)立地表示氫或C1-4烷基；R2是氫，鹵素，C1-6烷基，被C1-4烷氧基取代的C1-6烷氧基或CF3；R3是氫，鹵素或CF3；R4是氫，鹵素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，CF3，NO2，CN，SRa，SORa，SO2Ra，CO2Ra，CONRaRb，C2-6鏈烯基，C2-6炔基或被C1-4烷氧基取代的C1-4烷基，其中Ra和Rb各自獨(dú)立地表示氫或C1-4烷基；R5是氫，鹵素，C1-6烷基，被C1-4烷氧基取代的C1-6烷氧基或CF3；R6是含2或3個(gè)氮原子的5元或6元雜環(huán)，其任選地被＝O，＝S或C1-4烷基取代，和任選地被式ZNR7R8基團(tuán)取代，其中Z是C1-6亞烷基或C3-6亞環(huán)烷基；R7是氫，C1-4烷基，C3-7環(huán)烷基或C3-7環(huán)烷基C1-4烷基，或被C1-4烷氧基或羥基取代的C2-4烷基；R8是氫，C1-4烷基，C3-7環(huán)烷基或C3-7環(huán)烷基C1-4烷基，或被一個(gè)或兩個(gè)選自C1-4烷氧基，羥基或含一個(gè)或兩個(gè)選自N，O和S雜原子的4，5或6元脂族雜環(huán)取代基取代的C2-4烷基；或者R7，R8和與它們相連的氮原子一起形成4至7個(gè)環(huán)原子的脂族雜環(huán)，其任選地被一個(gè)或兩個(gè)選自羥基或任選被C1-4烷氧基或羥基取代的C1-4烷基取代，和其任選地含有雙鍵，該環(huán)可以任選地含有氧或硫環(huán)原子，基團(tuán)S(O)或S(O)2或?qū)⑹荖H或NRc部分之部分的第二個(gè)氮原子，其中Rc是任選被羥基或C1-4烷氧基取代的C1-4烷基；或者R7，R8與和它們相連的氮原子一起形成6至12個(gè)環(huán)原子的非芳族氮雜二環(huán)系；或者Z，R7和與它們相連的氮原子形成可以任選地含有氧環(huán)原子的4至7個(gè)環(huán)原子的脂族雜環(huán)；R9a和R9b各自獨(dú)立地是氫或C1-4烷基，或者R9a和R9b與和它們連接的碳原子連接在一起形成C5-7環(huán)X是任選地被氧代取代的1至4個(gè)碳原子的亞烷基鏈；和Y是任選地被羥基取代的C1-4烷基；其前提條件是如果Y是C1-4烷基，R6至少被如上述所定義的式ZNR7R8基團(tuán)取代。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的式(Ia)化合物或其可藥用鹽或前藥 其中A1是氟或CF3；A2是氟或CF3；A3是氟或氫；和X、Y和R6如權(quán)利要求1中定義。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物或其可藥用鹽或前藥，其中Y表示被羥基取代的C1-4烷基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物或其可藥用鹽或前藥，其中Y表示C1-4烷基，其前提條件是R6至少被如權(quán)利要求1中定義的式ZNR7R8的基團(tuán)取代。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一權(quán)項(xiàng)的化合物或其可藥用鹽或前藥，其中R6表示選自下列的雜環(huán)
6.根據(jù)權(quán)利要求1或2的式(Ib)化合物或其可藥用鹽或前藥 其中A1、A2和A3如權(quán)利要求2中定義和其中Z，R7和R8如權(quán)利要求1中定義。
7.根據(jù)權(quán)利要求1或2的式(Ic)化合物或其可藥用鹽或前藥 其中A1、A2和A3如權(quán)利要求2中定義和Q1是CH，N或C-ZNR7R8，其中Z，R7和R8如權(quán)利要求1中定義。
8.根據(jù)權(quán)利要求1或2的式(Id)化合物或其可藥用鹽或前藥 其中A1、A2和A3如權(quán)利要求1中定義，Q2是CH或N而Z，R7和R8如權(quán)利要求1中定義。
9.選自下列的化合物或其可藥用鹽或前藥2-(R)-(1-(R)-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-4-(2，3-二氫-5-(N，N-二甲氨基)甲基-2-氧代-1，3-咪唑-4-基)甲基-3-(S)-(4-氟代苯基)嗎啉；4-(2，3-二氫-5-(N，N-二甲氨基)甲基-2-氧代-1，3-咪唑-4-基)甲基-3-(S)-(4-氟代苯基)-2-(R)-(1-(R)-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)乙氧基)嗎啉；3-(S)-(4-氟代苯基)-2-(R)-(1-(R)-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)乙氧基)-4-(2，3-二氫-2-氧代-5-吡咯烷子基甲基-1，3-咪唑-4-基)甲基嗎啉；2-(R)-(1-(R)-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟代苯基)-4-(2，3-二氫-2-氧代-5-吡咯烷子基甲基-1，3-咪唑-4-基)甲基嗎啉；2-(R)-(1-(R)-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟代苯基)-4-(2，3-二氫-5-(4-羥基哌啶子基)甲基-2-氧代-1，3-咪唑-4-基)甲基嗎啉；3-(S)-(4-氟代苯基)-2(R)-(1-(R)-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)乙氧基)-4-(2，3-二氫-5-嗎啉代甲基-2-氧代-1，3-咪唑-4-基)甲基嗎啉；2-(R)-(1-(R)-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟代苯基)-4-(2，3-二氫-5-嗎啉代甲基-2-氧代-1，3-咪唑-4-基)甲基嗎啉；4-(5-氮雜環(huán)丁烷基甲基-2，3-二氫-2-氧代-1，3-咪唑-4-基)甲基-2-(R)-(1-(R)-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(4-氟代苯基)嗎啉2-(R)-(1-(R)-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟代苯基)-4-(2，3-二氫-5-(N-甲基哌嗪基)甲基-2-氧代-1，3-咪唑-4-基)甲基嗎啉；2-(R)-(1-(R)-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟代苯基)-4-(2，3-二氫-5-(N-(2-嗎啉代乙基)氨甲基)-2-氧代-1，3-咪唑-4-基)甲基嗎啉；2-(R)-(1-(R)-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟代苯基)-4-(2，3-二氫-2-氧代-5-(N-(2-吡咯烷子基乙基)氨甲基)-1，3-咪唑-4-基)甲基嗎啉；2-(R)-(1-(R)-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-4-(5-(二甲基氨基)甲基-1，2，3-三唑-4-基)甲基-3-(S)-(4-氟代苯基)嗎啉；2-(R)-(1-(R)-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟代苯基)-4-(N-(N′-甲基氨基乙基)-1，2，4-三唑-3-基)甲基嗎啉；2-(R)-(1-(R)-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟代苯基)-4-(5-(N-甲基氨基甲基)-1，2，3-三唑-4-基)甲基嗎啉；4-(5-氨基甲基)-1，2，3-三唑-4-基)甲基-2-(R)-(1-(R)-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟代苯基)嗎啉；2-(R)-(1-(R)-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟代苯基)-4-(5-吡咯烷子基甲基)-1，2，3-三唑-4-基)甲基嗎啉；4-(5-(氮雜環(huán)丁烷基甲基)-1，2，3-三唑-4-基)甲基-3-(S)-(4-氟代苯基)-2(R)-(1-(R)-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)乙氧基)嗎啉；3-(S)-(4-氟代苯基)-2-(R)-(1-(R)-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)乙氧基)-4-(5-(吡咯烷子基甲基)-1，2，3-三唑-4-基)甲基嗎啉；3-(S)-(4-氟代苯基)-2-(R)-(1-(R)-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)乙氧基-4-(5-(嗎啉代甲基)-1，2，3-三唑-4-基)甲基嗎啉；4-(5-(N，N-二甲基氨基甲基)-1，2，3-三唑-4-基)甲基-3-(S)-(4-氟代苯基)-2-(R)-(1-(R)-(3-(三氟甲基)苯基)乙氧基)嗎啉；2-(R)-(1-(R)-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟代苯基)-4-(5-(N′-甲基哌嗪子基甲基)-1，2，3-三唑-4-基)甲基嗎啉；2-(R)-(1-(R)-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-(1-(2-吡咯烷子基乙基)-1，2，3-三唑-4-基)甲基嗎啉；2-(R)-(1-(R)-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-苯基-4-(2-(2-吡咯烷子基乙基)-1，2，3-三唑-4-基)甲基嗎啉；2-(R)-(1-(R)-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟代苯基)-4-(5-(嗎啉代甲基)-1，2，3-三唑-4-基)甲基嗎啉；4-(5-(氮雜環(huán)丁烷基甲基)-1，2，3-三唑-4-基)甲基-2-(R)-(1-(R)-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟代苯基)嗎啉；2-(R)-(1-(R)-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟代苯基)-4-(5-(吡咯啉子基(pyrrolino)甲基)-1，2，3-三唑-4-基)甲基嗎啉；2-(R)-(1-(R)-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-4-(5-(二(甲氧基乙基)氨基甲基-1，2，3-三唑-4-基)甲基-3-(S)-(4-氟代苯基)嗎啉；2-(R)-(1-(R)-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-4-(2-氯-5-嗎啉代甲基-1，3-咪唑-4-基)甲基-3-(S)-(4-氟代苯基)嗎啉；2-(R)-(1-(R)-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-4-(5-(N，N-二甲基氨基甲基)-1，3-咪唑-4-基)甲基-3-(S)-(4-氟代苯基)嗎啉；2-(R)-(1-(R)-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-4-(5-(N，N-二甲基氨基甲基)-1，2，4-三唑-3-基)甲基-3-(S)-(4-氟代苯基)嗎啉；2-(R)-(1-(R)-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-4-(5-N-(2，2-二甲氧基乙基)-N-甲基氨基甲基)-1，2，3-三唑-4-基)甲基-3-(S)-苯基嗎啉；2-(R)-(1-(R)-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-4-(5-(2-甲氧基乙基)氨基甲基-1，2，3-三唑-4-基)甲基-3-(S)-苯基嗎啉；2-(R)-(1-(R)-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-4-(5-(N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基)氨基甲基-1，2，3-三唑-4-基)甲基-3-(S)-苯基嗎啉；2-(R)-(1-(R)-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-4-(5-(N-異丙基-N-(2-甲氧基乙基)氨基甲基--1，2，3-三唑-4-基)甲基-3-(S)-苯基嗎啉；2-(R)-(1-(R)-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-4-(5-(N-環(huán)丙基-N-(2-甲氧基乙基)氨基甲基--1，2，3-三唑-4-基)甲基-3-(S)-苯基嗎啉；2-(R)-(1-(R)-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-4-(5-N，N-二丁基氨基甲基-1，2，3-三唑-4-基)甲基-3-(S)-苯基嗎啉；2-(R)-(1-(R)-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-4-(5-N，N-二異丙基氨基甲基-1，2，3-三唑-4-基)甲基-3-(S)-苯基嗎啉；2-(R)-(1-(S)-(3，5-二(三氟甲基)苯基)-2-羥乙氧基)-3-(S)-(4-氟代苯基)-4-(2，3-二氫-3-氧代-1，2，4-三唑-5-基)甲基嗎啉；2-(R)-(1-(S)-(3，5-二(三氟甲基)苯基)-2-羥乙氧基)-3-(S)-(4-氟代苯基)-4-(1，2，4-三唑-3-基)甲基嗎啉；4-(2，3-二氫-3-氧代-1，2，4-三唑-5-基)甲基-3-(S)-(4-氟代苯基)-2-(R)-(1-(S)-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-2-羥乙氧基)嗎啉；4-(2，3-二氫-2-氧代-1，3-咪唑-4-基)甲基-2-(R)-(1-(S)-(3，5-二(三氟甲基)苯基)-2-羥乙氧基)-3-(S)-(4-氟代苯基)嗎啉；4-(2，3-二氫-2-氧代-5-吡咯烷子基甲基-1，3-咪唑-4-基)甲基-2-(R)-(1-(S)-(3，5-二(三氟甲基)苯基)-2-羥乙氧基)-3-(S)-(4-氟代苯基)嗎啉；4-(2，3-二氫-3-氧代-1，2，4-三唑-5-基)-3-(S)-苯基-2-(R)-(1-(S)-(3-(三氟甲基)苯基)-2-羥乙氧基)嗎啉；4-(2，3-二氫-3-氧代-1，2，4-三唑-5-基)甲基-2-(R)-(1-(S)-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-2-羥乙氧基)-3-(S)-苯基嗎啉；2-(R)-(1-(S)-(3，5-二(三氟甲基)苯基)-2-羥乙氧基)-4-(2，3-二氫-3-氧代-1，2，4-三唑-5-基)-3-(S)-苯基甲基嗎啉；3-(S)-苯基-4-(1，2，4-三唑-3-基)-2-(R)-(1-(S)-3-(三氟甲基)苯基)-2-羥乙氧基)嗎啉。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的式(Ie)化合物 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R9a、R9b和X如權(quán)利要求1中定義和環(huán)中的P是PO(OH)O-.M+，PO(O-)2.2M+，或PO(O-)2.D2+；其中M+是可藥用單價(jià)抗衡離子；D2+是可藥用二價(jià)抗衡離子。
11.根據(jù)權(quán)利要求1或2的式(If)化合物 其中A1、A2和A3如權(quán)利要求2中定義，X和R6如權(quán)利要求1中定義，和環(huán)中的P是PO(OH)O-.M+，PO(O-)2.2M+，或PO(O-)2.D2+；其中M+是可藥用單價(jià)抗衡離子，和D2+是可藥用二價(jià)抗衡離子。
12.根據(jù)權(quán)利要求1或2的式(Ig)化合物 其中A1、A2和A3如權(quán)利要求2中定義，Q1是CH，N或C-ZNR7R8，其中Z、R7和R8如權(quán)利要求1中定義，和環(huán)中的P是PO(OH)O-.M+，PO(O-)2.2M+，或PO(O-)2.D2+；其中M+是可藥用單價(jià)抗衡離子；和D2+是可藥用二價(jià)抗衡離子。
13.根據(jù)權(quán)利要求1或2的式(Ih)化合物和其可藥用鹽 其中A1、A2和A3如權(quán)利要求2中定義，Q1是CH，N或C-ZNR7R8，其中Z、R7和R8如權(quán)利要求1中定義；Q2是CH或N，和環(huán)中的P是PO(OH)O-.M+，PO(O-)2.2M+，或PO(O-)2.D2+；其中M+是可藥用單價(jià)抗衡離子；和D2+是可藥用二價(jià)抗衡離子。
14.選自下列的化合物或其可藥用鹽2-(R)-(1-(S)-(3，5-二(三氟甲基)苯基)-2-磷酰氧基乙氧基)-3-(S)-(4-氟代苯基)-4-(2，3-二氫-3-氧代-1，2，4-三唑-5-基)甲基嗎啉；2-(R)-(1-(S)-(3，5-二(三氟甲基)苯基)-2-磷酰氧基乙氧基)-3-(S)-(4-氟代苯基)-4-(1，2，4-三唑-3-基)甲基嗎啉；4-(2，3-二氫-3-氧代-1，2，4-三唑-5-基)甲基-2-(R)-(1-(S)-3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-2-磷酰氧基乙氧基)-3-(S)-苯基嗎啉；2-(R)-(1-(S)-(3，5-二(三氟甲基)苯基)-2-磷酰氧基乙氧基)-4-(2，3-二氫-3-氧代-1，2，4-三唑-5-基)甲基-3-(S)-苯基嗎啉。
15.根據(jù)權(quán)利要求1的式(Ii)化合物或其可藥用鹽或前藥 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R9a、R9b、X和Y如權(quán)利要求1中定義。
16.根據(jù)前述任何權(quán)利要求的在治療中的應(yīng)用的化合物。
17.含有權(quán)利要求1至15中任一權(quán)項(xiàng)的化合物和與之相結(jié)合的可藥用載體或賦形劑的藥物組合物。
18.一種治療或預(yù)防與速激肽過量有關(guān)的生理疾病的方法，該方法包含給需要所述防治作用的患者施用可使速激肽降低的劑量的權(quán)利要求1化合物，或其鹽或前藥，或含有權(quán)利要求1的化合物或其鹽或前藥的組合物。
19.根據(jù)權(quán)利要求18的方法，用于治療或預(yù)防疼痛或炎癥。
20.根據(jù)權(quán)利要求18的方法，用于治療或預(yù)防偏頭痛。
21.根據(jù)權(quán)利要求18的方法，用于治療或預(yù)防嘔吐。
22.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物在制備用于治療與速激肽過量有關(guān)的生理疾病的藥物中的應(yīng)用。
23.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物在制備用于治療疼痛或炎癥的藥物中的應(yīng)用。
24.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物在制備用于治療偏頭痛的藥物中的應(yīng)用。
25.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物在制備用于治療嘔吐的藥物中的應(yīng)用。
26.制備根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物的方法，該方法包含(A)將式(II)化合物與式(III)化合物反應(yīng) 其中R1、R2、R3、R4、R5和Y如式(1)中所定義，X1-X-R6a(III)其中X如權(quán)利要求1中定義，R6a是如權(quán)利要求1中定義的式R6基團(tuán)或其前體和X1是離去基團(tuán)如溴或氯；和，如果R6a是前體基團(tuán)，將其轉(zhuǎn)化成基團(tuán)R6；或(B)其中R6表示被CH2NR7R8取代的1，2，3-三唑-4-基和X是-CH2-，通過將式(IV)化合物 與疊氮化物反應(yīng)，接著還原與-NR7R8相鄰的羰基；或(C)其中R6表示被CH2NR7R8取代的1，2，3-三唑-4-基和X是-CH2-，通過將式(V)化合物 與式NHR7R8的胺反應(yīng)，或者(D)其中R6表示取代的或未取代的1，3，5-三嗪，通過將式(VI)化合物 與取代或未取代的1，3，5-三嗪反應(yīng)；或者(E)其中R6表示取代的或未取代的1，2，4-三嗪，通過將式(VII)化合物與式(VIII)的二羧基化合物反應(yīng) 其中R35表示H或適當(dāng)?shù)娜〈鏩NR7R8；或(F)其中R6表示取代的1，2，4-三唑基，通過將式(II)化合物與式(IX)化合物反應(yīng) 其中X如權(quán)利要求1中定義，Hal是鹵原子，和R18是H，CONH2或OCH3(在反應(yīng)條件下其被轉(zhuǎn)化成氧代取代基)，反應(yīng)在堿存在下進(jìn)行，如果需要的話接著轉(zhuǎn)化成式(I)化合物；或(G)其中R6表示硫代三唑基，通過在堿存在下將式(X)化合物與式HNCS化合物反應(yīng) 或者(H)其中R6被ZNR7R8基團(tuán)取代，將式(XII)化合物反應(yīng) 其中每個(gè)LG可以相同或不同，可以是離去基團(tuán)，和X和Z如權(quán)利要求1定義，接著通過將得到的化合物與NHR7R8胺反應(yīng)來完成ZNR7R8部分；或者(J)通過式(I)化合物的相互轉(zhuǎn)化變成另一式(I)化合物；如果需要的話，在每種方法之后除去任何存在的保護(hù)基；和當(dāng)?shù)玫降氖?I)化合物是對(duì)映體或非對(duì)映異構(gòu)體的混合物時(shí)，任選地拆分該混合物得到所需對(duì)映體；和/或，如果需要，將得到的式(I)化合物或其鹽轉(zhuǎn)化成其可藥用鹽或前藥。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)化合物和其可藥用鹽和前藥其中R
文檔編號(hào)A61P25/06GK1139927SQ9419472
公開日1997年1月8日 申請(qǐng)日期1994年12月23日 優(yōu)先權(quán)日1993年12月29日
發(fā)明者R·貝克, T·哈里遜, A·M·麥考勞德, A·P·奧文斯, E·M·西沃德, C·J·施維恩, M·R·蒂奧爾 申請(qǐng)人:默克·夏普-道姆公司