專利名稱：控制活性成分在腸道靶部位釋放的藥物制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種控制在胃腸道靶部位釋放藥物活性成分的藥物制劑，特別是一種口服制劑，它的藥物活性成分可以選擇性地傳遞到腸道任何特定的部位。
例如，在腸道內(nèi)的感染性疾病的局部治療中，諸如像潰瘍性結(jié)腸炎，克隆氏病，或者用肽的藥用化合物的口服治療，它容易在腸道中產(chǎn)生化學(xué)或酶分解，或者用那些吸收部位受限制的藥用化合物，以及其它藥用化合物的治療的藥物治療中，一直渴望將一種藥物活性成分選擇性地傳遞到腸道中的某一特定部位。
為了有效地實現(xiàn)將一種藥物活性成分傳遞到腸道中的特定部位，必須設(shè)計出一種藥物制劑，并考慮到人胃腸道中的生理和物理環(huán)境，考慮該藥物制劑在腸道的運行時間。對于胃腸道的生理和物理環(huán)境，人們認(rèn)為健康人胃內(nèi)的pH值通常為1.8至4.5，而腸內(nèi)的pH值為6.5至7.5，而大腸和小腸之間的pH值基本上相同。根據(jù)Davis等人的大量廣泛地研究成果表明，一種藥物制劑在人胃中的停留時間為0.5至10小時，另外這一停留時間不僅由于個體間的差異很大，而且也會被例如進(jìn)食，口服該制劑的大小等等因素大大地影響這一時間。然而，藥物制劑通過小腸的運行時間一般為3±1小時，個體間或個體內(nèi)的差異相對較小(Journal of Controlled Release，2，27-38(1985))。
關(guān)于通過一種方法將一種藥物活性成分選擇性地傳遞到腸道內(nèi)的特定部位已經(jīng)做了大量的各種不同的研究。有人曾提出一種藥物制劑，它的緩釋藥物制劑包被一層腸溶層(Annalsof the New York Academy of Science，618，428-440(1991))，采用控制釋放的啟始時間的技術(shù)制得一種藥物制劑(Chemical & Pharmaceutical Bulletin，40，3036-3041(1992))等等，以及用已知技術(shù)，例如腸溶藥物制劑和緩釋藥物制劑制備藥物制劑。
然而，每一種常規(guī)方法都有問題，如作用部位的選擇性差，或者采用材料的不同產(chǎn)生實際效果不佳。如，當(dāng)使用腸溶藥物制劑時，藥物活性成分的釋放在小腸的上部實然開始，結(jié)果在藥物活性成分到達(dá)腸道使用部位之前，由于吸收和分解消耗了大多數(shù)的藥物活性成分，盡管在胃內(nèi)能有效地抑制藥物活性成分的釋放，也是如此。當(dāng)使用緩釋藥物制劑時，當(dāng)該藥物制劑停留在胃內(nèi)以及經(jīng)過小腸時，大量的藥物活性成分被釋放出來，這是因為藥物活性成分是被連續(xù)釋放的。
另外，為了在大腸中釋放一種藥物活性成分，近來已開發(fā)出利用大腸中的特殊微生物的生態(tài)系統(tǒng)。例如在一種藥物制劑中，其中含藥物活性成分的組合物被包被一種新型的具有偶氮基團的聚合物，或者含藥物活性成分的組合物被浸漬在具有一個偶氮基團的新的聚合物中，以制成一種藥物制劑的基質(zhì)(Science，233，1081-1084(1986))，該聚合物在大腸中經(jīng)過具有偶氮還原酶活性的腸道細(xì)菌分解，并且在大腸中釋放出藥物活性成分。但是，要用于實踐中，還有許多要解決的問題，例如，聚合物本身的安全性問題，分解速率的控制能力等等。
本發(fā)明的目的是解決常規(guī)藥物制劑存在的上述問題，并提供一種口服的藥物制劑，從而使藥物活性成分能有選擇性地在腸道的靶部位上得以釋放。
本發(fā)明的這一目的和其它目的將通過以下說明進(jìn)一步闡明。
根據(jù)本發(fā)明，它提供一種口服藥物制劑，包括(a)含藥物活性成分的核心；(b)加壓包被(press-coated)層，它包括一種不依賴pH值的，水溶性聚合物，該層包裹繞在所述的核心上，以及(c)含有腸溶聚合物的膜，所述的膜包裹在所述的加壓包被層上。
本發(fā)明的藥物制劑具有如下特征當(dāng)口服該藥物制劑時，該藥物制劑在胃內(nèi)的停留期不出現(xiàn)藥物活性成分的釋放，當(dāng)它從胃排出，使得該制劑到達(dá)腸內(nèi)的理想靶部位處才迅速開始釋放活性成分。當(dāng)采用一種藥物活性成分做為一種被要求選擇性地傳遞到腸道的特定部位的藥物時。可以提供一種具有優(yōu)良的高利用性藥物制劑。
附圖簡要說明
圖1是一種曲線圖，它顯示采用本發(fā)明實施例1的藥物制劑，用日本藥典XII(以后簡稱JPXII)中的溶解實驗的第一液體和第二液體的溶解實驗的結(jié)果。
圖2是一種曲線圖，它顯示采用一種藥物制劑，當(dāng)對于實驗例1中的某一時間時，浸漬JPXII中的溶解實驗的第一液體之后，用該JPXII中溶解實驗的第二液體的溶解實驗的結(jié)果。
圖3是一種曲線圖，它顯示用三種具有實驗例2中的不同包被量的加壓包被層的藥物制劑，用JPXII中的溶解實驗的第二液體進(jìn)行溶解實驗的結(jié)果。
本發(fā)明提供一種藥物制劑，其藥物活性成分在腸道中的靶部位處能被選擇性地釋放，它是經(jīng)過將根據(jù)pH值溶解的腸溶聚合物，和含有不依賴pH的，水溶性聚合物的加壓包被層結(jié)合而成。在本發(fā)明的藥物制劑中，能適當(dāng)?shù)剡x擇其具體的結(jié)構(gòu)，從而使藥物活性成分能在腸道中的理想靶部位處釋放。
本發(fā)明的藥物制劑，其含有腸溶聚合物的膜(C)的26能在于防止在胃的停留期水進(jìn)入該藥物制劑，因此能保護(hù)其成分〔核心(a)和加壓包被層(b)〕，而且隨著該藥物制劑從胃中排出后其周圍的pH升高發(fā)生快速溶解，從而藥物成分被運送到小腸上部。加壓包被層(b)有效地防止水穿入核心(a)，除非該加壓包被層(b)溶解，因此該加壓包被層(b)抑制當(dāng)該藥物制劑從胃中排出后，藥物活性成分在小腸中的釋放。即，加壓包被層(b)能抑制活性成分的釋放，直至該藥物制劑到達(dá)接近理解的靶部位處。
為充分顯示本發(fā)明藥物制劑的上述能力，理想的是測定膜(c)的包被量，以至于該藥物制劑具有足夠的酸抗性，以及該膜在胃中防止水穿透進(jìn)入藥物制劑。也需要測定加壓包被層(b)在腸中溶解所需的時間，從而該加壓包被層(b)能實質(zhì)上抑制藥物活性成分的釋放，直到該藥物制劑到達(dá)接近腸中理想的靶部位處。
從以上觀點可以看出，通常要測定膜(c)的包被量，從而使該膜(c)在停留胃內(nèi)約10小時防止水的穿入，這個時間被認(rèn)為是一種藥物制劑在胃中的最大停留時間，另外，當(dāng)靶擊上部大腸時，也要測定加壓包被層(b)的包被量，從而使加壓包被層(b)能夠在腸中約3±1小時抑制藥物活性成分的釋放，這個時間被認(rèn)為是一種藥物制劑在通過小腸的一般運行時間。
可以適當(dāng)?shù)卦O(shè)計本發(fā)明的藥物制劑，根據(jù)JPXII(參見實施例1)溶解實驗(Puddle method；37℃，100rpm；900ml溶解液)進(jìn)行溶解實驗時，在第一液體中(pH1.2)，藥物活性成分的釋放酸抑制至少10小時，而在第二液體中(pH6.8)，藥物活性成分的釋放實際上抑制至少約2小時，此后，這種藥物活性成分的釋放迅速開始。在第二液體中要求開始釋放藥物活性成分(以后稱為滯后時間“Lag-time”)的時間被調(diào)節(jié)成滿足抵達(dá)腸道理想部位的時間。例如，當(dāng)本發(fā)明藥物制劑被設(shè)計成，其滯后時間分別為約2小時，約4小時，約7小時，因此得到一種藥物制劑，其中藥物活性成分的釋放試圖出現(xiàn)在回腸下部，升結(jié)腸和橫結(jié)腸。假如本發(fā)明的藥物制劑被設(shè)計成其滯后時間為大于約7小時，則能得到一種藥物制劑。它的藥物活性成分的釋放出現(xiàn)在大腸的下部，如降結(jié)腸或乙狀結(jié)腸。
本發(fā)明上述的核心(a)中所包含的藥物活性成分沒有特定的限制，只要是可以口服的成分便可。這些藥物活性成分包括化療劑，抗生素，呼吸興奮劑，止咳劑，祛痰劑，抗惡性腫瘤劑，自主藥(Automonic agent)，抗精神病藥(psychotropicagants.)，局麻藥，肌肉松馳劑，作用于消化器官的藥劑，抗組胺劑，解毒劑，安眠藥，鎮(zhèn)靜劑，抗癲痛藥，退熱藥，止痛劑，抗感染劑，強心劑，抗心率不齊藥，利尿劑，血管松馳劑，降脂藥，營養(yǎng)藥，補藥，恢復(fù)藥，用于肝病的抗凝血藥，降血糖藥，降血壓藥等等。
含在核心(a)中的藥物活性成分的量，按該核心重量計可為約0.2～100％(重量比)，優(yōu)選為0.5～50％(重量比)。
做為不依賴pH，水溶性的，用做加壓包被層(b)的聚合物可以是任何一種通常用于本領(lǐng)域的可成膜的聚合物，這種聚合物可溶于水介質(zhì)而不受該水介質(zhì)pH值的影響。在本發(fā)明中，這種不依賴pH，水溶性聚合物可以單獨使用，或者混合使用。如果需要，該不依賴pH水溶性聚合物可以與非水溶性，如乙基纖維素混合使用。
該不依賴pH水溶性聚合物的實例包括纖維素衍生物，如羥基丙基纖維素，羥基丙基甲基纖維素，甲基纖維素，羥基乙基纖維素或者甲基羥乙基纖維素；合成聚合物，如聚乙烯吡咯烷酮；淀粉，如支鏈淀粉；天然高分子物質(zhì)，如阿拉伯膠等。
在上述的實例中，優(yōu)選為纖維素衍生物，例如羥基丙基纖維素，羥基丙基甲基纖維素，甲基纖維素，或者羥基乙基纖維素，以及支鏈淀粉。更優(yōu)選的是羥基丙基纖維素和羥基丙基甲基纖維素，最優(yōu)選的是羥基丙基纖維素。
某些上述的不依賴pH，水溶性聚合物具有不同的聚合度。根據(jù)該物質(zhì)的聚合度，該聚合物的粘度不同。本發(fā)明中，可以獨立使用或者以至少兩種具有不同粘度的聚合物混合形式來使用這種具有任何粘度，即聚合度的不依賴pH水溶性的聚合物。
例如，當(dāng)使用一種羥基丙基纖維素做為不依賴pH，水溶性聚合物時，可以單獨使用粘度各自為6～10cps和150～400cps的兩種羥基丙基纖維素，該粘度在20℃，2％的水溶液中測得，或者這種物質(zhì)混合使用。例如在20℃，2％的水溶液中測得的粘度為6～10cps的羥基丙基纖維素是HPC-L(商品名，Nippon SodaCo.，Ltd.生產(chǎn))。在20℃，2％水溶液測得的粘度為150～400cps的羥基丙基纖維素的實例為HPC-M(商品名，Nippon SodaCo.，Ltd.生產(chǎn))。具有上述粘度的羥基丙基纖維素可以適用于混合使用，其混合比為約9∶1至約1∶9(重量比)。
任何可成膜的聚合物，并可溶于pH不小于5的水介層中的，以及不溶于pH小于5的水介質(zhì)中的聚合物做為用于膜(c)的腸溶性聚合物，它們都能用于本發(fā)明的藥物制劑。這種聚合物的實例包括纖維素衍生物，聚乙烯衍生物，馬來酸—乙烯基化合物共聚物，丙烯酸共聚物等等。
纖維素衍生物的具體實例包括羧甲基乙基纖維素，醋酸纖維素鄰苯二甲酸酯，醋酸纖維素琥珀酸酯，甲基纖維素鄰苯二甲酸酯，羥基甲基乙基纖維素鄰苯二甲酸酯，羥基丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯，醋酸羥基丙基甲基纖維素琥珀酸醋等等。聚乙烯衍生物的具體實例包括聚乙烯醇鄰苯二甲酸酯，聚乙烯丁酸鄰苯二甲酸酯，聚乙烯乙酰乙縮酰鄰苯二甲酸酯(Polyvinylacetoacetal phthalate)等等。馬來酸—乙烯基化合物共聚物的具體實例包括聚(乙酸乙烯酯，馬蘭酸酐)，聚(乙烯基丁基醚，馬來酸酐)，聚(苯乙烯，馬來酸單酯)及其類似物。丙烯酸共聚物的具體實例包括聚(丙烯酸甲酯，甲基丙烯酸)，聚(苯乙烯，丙烯酸)，聚(丙烯酸甲酯，甲基丙烯酸，丙烯酸辛酯)，聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯)(例如Eudragit L和EudragitS，這是兩種商品名，分別由Rhm Pharma，德國生產(chǎn))等等。
在這些實例中，優(yōu)選用做腸溶聚合物的為羧基甲基乙基纖維素，羥基丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯，醋酸羥基丙基甲基纖維素琥珀酸酯，聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯)等，特別優(yōu)選的為羧基甲基乙基纖維素，羥基丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯，以及醋酸羥基丙基甲基纖維素琥珀酸酯。上述的腸溶聚合物可以單獨或相互混合使用。
另外，在本發(fā)明藥物制劑的上述核心(a)，加壓包被層(b)以及膜(c)中，如果需要可以加入各種添加劑，如賦形劑，粘合劑，崩解劑，潤滑劑以及防聚集劑，這些都是本領(lǐng)域中常用的。
賦形劑的具體實例包括糖，如果糖，乳糖，甘露糖醇或葡萄糖，淀粉，磷酸鈣，結(jié)晶纖維素，硫酸鈣等等。粘合劑的具體實例包括聚乙烯醇，聚丙乙烯酸，聚甲基丙烯酸，聚乙烯吡咯烷酮，葡萄糖，果糖，乳糖，麥芽糖，右旋糖，山梨醇，甘露糖醇，羥基乙基纖維素，羥基丙基甲基纖維素，羥基丙基纖維素，聚1，2-亞乙基二醇(polyethylene glycol)，阿拉伯膠，明膠，瓊脂，淀粉等等。崩解劑的具體實例包括羧基甲基纖維素鈣，羧基甲基淀粉鈉，玉米淀粉，羥基丙基淀粉，部分前膠凝化淀粉(partial pregelatinized starch)，低位取代的羥基丙基纖維素，聚乙烯吡咯烷酮，鈣交聯(lián)羧基甲基纖維素等等。潤滑劑和防聚集劑的具體實例為，如滑石，硬脂酸鎂，硬脂酸鈣，膠態(tài)二氧化硅，硬脂酸，臘，脫氫油脂，聚1，2-亞乙基二醇，苯甲酸鈉等等。
所述的滯后時間，即所要求的直到在腸內(nèi)；或者在JPXII中所述的第二液體(pH6.8)中才開始釋放藥物活性成分的時間可以用改變?nèi)缦滤龅募訅喊粚?b)來加以控制。例如，增加(或減少)加壓包被層(b)的量，可以延長(或縮短)滯后時間。當(dāng)加壓包被層(b)的包被量為幾乎穩(wěn)定時，假如具有較大(或較小)聚合度，即粘度的不依賴pH，水溶性聚合物用做加壓包被層(b)，可以延長(或縮短)滯后時間。然而，當(dāng)混合使用兩種或多種具有不同粘度的不依賴pH的水溶性聚合物，其滯后時間也可以根據(jù)混合比進(jìn)行變化。即，通過使用適當(dāng)組合的加壓包被層(b)的包被量，不依賴pH的水溶性聚合物的種類和粘度，混合比等等，可以適當(dāng)?shù)乜刂票景l(fā)明藥物制劑的滯后時間成為理想的時間長度。
本發(fā)明之藥物制劑的劑型，優(yōu)選為片劑。該制劑的大小不給予特定的限定，然而，其直徑優(yōu)選為4～16mm，更優(yōu)選的是6～12mm。
其核心(a)的形狀優(yōu)選也為片形，該核心(a)的大小不加以特別限定，然而，其直徑優(yōu)選為3～15mm，更優(yōu)選的是5～8mm。
本發(fā)明的藥物制劑中，其加壓包被層(b)的厚度可以選擇而不受任何限制。通常加壓包被層(b)的厚度為0.4～3mm，優(yōu)選為0.5～1.5mm。對應(yīng)于上述的厚度的該加壓包被層(b)的包被量根據(jù)其核心(a)的大小而變化，通常按核心(a)的重量計，約為150～600％(重量比)，優(yōu)選為200～400％(重量比)。
膜(c)的包被量根據(jù)采用的腸溶聚合物而變化，通常按核心(a)和加壓包被層(b)的總重量計，約為5～50％(重量比)，優(yōu)選為7～20％(重量比)。
按照通常的制備步驟可以制備核心(a)，如以下雜志中所述(Lemingtons Pharmaceutical Sciences，17，Mack Publish-ing Company，Published in 1985)。再如，制備片劑核心時，通過將藥物活性成分本身成片能制成藥片，或者，如果需要，與其它適當(dāng)?shù)奶砑觿┗旌希缳x形劑，粘合劑和潤滑劑。如果需要，在成片加工以前根據(jù)一般的方法可以把上述的藥物活性成分或混合物制成顆粒。
按本領(lǐng)域的常用方法進(jìn)行加壓包被，形成包裹在核心(a)上的加壓包被層(b)，例如，加縮濤模法，加壓包被法或干燥包裹法等等。例如單獨用不依賴pH的水溶性聚合物，或者如果需要，用同其它適當(dāng)?shù)奶砑觿┤缳x形劑，粘合劑，潤滑劑和流化劑混合，加壓包被核心(a)能夠制成加壓包被層。如果需要，在加壓包被工藝前按通常的方法，把上述的聚合物或混合物制成顆粒。然后，再在該核心上加上一層加壓包被層。通過加壓包被機(press-coating machine)或者常用的制片機即能適當(dāng)?shù)剡M(jìn)行加壓包被，其加工條件為壓力200～1200kg/cm2，壓縮率1～20mm/分鐘。
用本領(lǐng)域使用的方法，如流化包裹法，全包裹法，或者轉(zhuǎn)動和流化包裹法，例如使用流化包裹裝置，全包裹裝置，轉(zhuǎn)鼓和流化包裹和造粒裝置等等能夠用膜(c)包被加壓包被層(b)。一般用于本領(lǐng)域的水涂法和非水涂法也能用于上述的包裹。另外，常用的增塑劑，防聚集劑等也能適當(dāng)?shù)丶尤氚褐?。用上述的加壓包裹方法可以選擇性地用膜(c)包裹。
以下用實施例和實驗例來描述和說明本發(fā)明?？梢岳斫獗景l(fā)明不限制于這些實施例，在不偏離本發(fā)明的實質(zhì)和范圍內(nèi)，可以對本發(fā)明進(jìn)行各種改變和修改。
實施例1將鹽酸硫氮酮(Diltiazem hydrochloride)(300克)和玉米淀粉(200g)一道混合。用溶于乙醇(90g)的聚乙烯吡咯烷酮(商品名Kollidon 30，BASF生產(chǎn))(90g)的粘合溶液(180g)，按濕性造粒法將混合物造粒。干燥得到的顆粒并過篩，得到片用顆粒(585g)。將得到的部分制片用顆粒(530g)，檸檬酸鈣(120g)，羧基甲基纖維素鈣(商品名ECG-505，Gotoku ChemicalCo.，Ltd.生產(chǎn))(40g)和硬脂酸鎂(10g)混合。用旋轉(zhuǎn)制片機(F-9型，Kikusui Seisakusho Ltd.生產(chǎn))對混合物制片，得到一種扁平藥片(帶核心的片劑)，其直徑為6mm，重量為70mg。
用加壓包被機(18HUK-DC型，Kikusui Seisakusho Ltd.生產(chǎn))，使用羥基丙基纖維素粉(商品名HPC-L，在2％水溶液中20℃時測得的粘度為6～10cps，Nippon Soda Co.，Ltd.生產(chǎn))和羥基丙基纖維素粉(商品名HPC-M，在2％水溶液中20℃時測得的粘度為150～400cps，Nippon Soda Co.，Ltd.生產(chǎn))的混合物加壓包被得到的平片。其混合的重量比為9∶1，每片的包被量為200mg，制得一種直徑為9mm重量為270mg的加壓包被的藥片。
然后，用流化包被裝置(Model HCT-MINI HICOATER，F(xiàn)reundInd.Co.，Ltd.生產(chǎn))，采用溶于80％(重量比)乙醇的醋酸羥基丙基甲基纖維素琥珀酸酯(商品名HPMCAS-M，Shin-etsu Che-mical Co.，Ltd.生產(chǎn))和檸檬酸三乙酯的8％(重量比)包裹液噴涂包裹得到的加壓包被片，(其混合比為10∶1)，每片包被量為30mg，得到本發(fā)明的藥物制劑。
關(guān)于由此得到的藥物制劑，按照J(rèn)PXII中的溶解實驗的描述，用JPXII實驗的第一液體(pH1.2)和第二液體(pH6.8)進(jìn)行溶解實驗(puddle method)。溶解實驗中用900ml的溶解液，37℃，旋轉(zhuǎn)速度為100rpm。
實驗結(jié)果見圖1。很清楚在第二液體中的鹽酸硫氮酮作為藥物活性成分的溶解圖，其藥物活性成分在全部時間內(nèi)(至少12小時)沒有釋放，這意味著足夠保持該藥物制劑的酸抗性。在第二液體中，其藥物活性成分在滯后時間約3小時后快速釋放，為脈動(pulsatile)溶解圖形。
實施例2使用加壓包被機(Correct 18HUK-DC型，Kikusui Seisak-usho Ltd.生產(chǎn))，用羥基丙基纖維素粉(商品名HPC-L，在20℃，2％水溶液中測得的粘度為6～10cps，Nippon Soda Co.，Ltd.生產(chǎn))和羥基丙基纖維素粉(商品名HPC-M，在20℃，2％水溶液中測得的粘度為150～400cps，Nippon Soda Co.，Ltd.生產(chǎn))的混合物加壓包被由實施例1得到的含有鹽酸硫氮酮的平片，(這兩種纖維素的混合比為8∶2)，每片包被量為200mg，得一直徑為9mm，重270mg的加壓包被片。
然后，用溶于80w/w％乙醇的醋酸羥基丙基甲基纖維素琥珀酸酯(商品名HPMCAS-M，The Shin-etsu Chemical Co.，Ltd.生產(chǎn))和檸檬酸三乙酯的8％(重量比)包被液噴涂包裹得到的加壓包被片，(其纖維素的混合比為10∶1)，每片包被量為30mg，使用的設(shè)備為流化包被裝置(MODEL HCT-MINI HICOATER，F(xiàn)reund Ind.Co.，Ltd.生產(chǎn))，得本發(fā)明之藥物制劑。
對于由此得到的本發(fā)明藥物制劑，以實施例1相同的條件用JPXII試驗的第二液體進(jìn)行溶解實驗。在第二液體中，滯后時間約5小時后，藥物活性成分快速釋放。
實施例3使用加壓包被機(Correct 18 HUK-DC型，Kikusui Seisa-kusho Ltd.生產(chǎn))，用羥基丙基纖維素粉(商品名HPC-L，在2％水溶液中測得的粘度為6～10cps，Nippon Soda Co.，Ltd.生產(chǎn))和羥基丙基纖維素粉(商品名HPC-M，在2％水溶液中測得的粘度為150～400cps，Nippon Soda Co.，Ltd.生產(chǎn))的混合物加壓包被由實施例1得到的含有鹽酸硫氮酮的平片，(兩種纖維素的混合比為6∶4)，每片的包被量為200mg，得一直徑為9mm，重為270mg的加壓包被片劑。
然后，用溶于80％(重量比)乙醇的醋酸羥基丙基甲苯纖維素琥珀酸酯(商品名HPMCAS-M，The Shin-etsu Chemical Co.，Ltd.生產(chǎn))和檸檬酸三乙酯(混合比為10∶1)的8％(重量比)包被液噴涂得到的加壓包被片，采用設(shè)備為流化包被裝置(MODELHCT-MINI HICOATER，F(xiàn)reund Ind.Co.，Ltd.生產(chǎn))，包被量為每片30mg，制得本發(fā)明之藥物制劑。
對于這種本發(fā)明的藥物制劑，以實施例1相同的條件用JPXII試驗中的第二液體進(jìn)行溶解實驗。在第二液體中，約8小時滯后時間后，其藥物活性成分快速釋放。
實施例4將5-氨基水揚酸(300g)和玉米淀粉(200g)一道混合。用溶于乙醇(90g)的聚乙烯吡咯烷酮(商品名Kollidon 30，BASF生產(chǎn))(90g)，按濕法造粒法，對該混合物造粒。干燥得到的顆粒并過篩，得制片用的顆粒(585g)。將部分得到的制片用顆粒(530g)，檸檬酸鈣(120g)，羧甲基纖維素(商品名ECG-505，Gotoku Chemical Co.，Ltd.生產(chǎn))(40g)和硬脂酸鎂(10g)混合。使用旋轉(zhuǎn)制片機(F-9型，Kikusui Seisakusho Ltd生產(chǎn))對該混合物制片，得一直徑為6mm，重70mg的平片(帶核的平片)。
用加壓包被機(Correct 18 HUK-DC型，KikusuiSeisakusho Ltd.生產(chǎn))，用羥基丙基纖維素粉(商品名HPC-L，在20℃，2％水溶液中測得的粘度為6～10cps，Nippon Soda Co.，Ltd.生產(chǎn))和羥基丙基纖維素粉(商品名HPC-M，在20℃，2％水溶液中測得的粘度為150～400cps，Nippon Soda Co.，Ltd.生產(chǎn))的混合物(混合比9∶1)加壓包被得到的平片，其包被量為每片200mg，得一直徑為9mm，重270mg的加壓包被片。
然后，采用流化包被裝置(MODEL HCT-MINI HICOATER，F(xiàn)reund Ind.Co.，Ltd.生產(chǎn))，用溶于80％(重量比)乙醇中的醋酸羥基丙基甲基纖維素琥珀酸酯(商品名HPMCAS-M，TheShin-etsu Chemical Co.，Ltd.生產(chǎn))和檸檬酸三乙酯(混合比10∶1)的8％(重量比)包被液噴涂包裹得到的加壓包被片，其包被量為每片30mg，制得本發(fā)明之藥物制劑。
對于由此得到的藥物制劑，按實施例1相同的條件，以JPXII實驗的第二液體進(jìn)行溶解實驗。在第二液體中，約3小時的滯后時間后，其藥用活性成分快速釋放。
實施例5使用加壓包被機(Correct 18HUK-DC型，Kikusui Seisa-kusho Ltd.生產(chǎn))，用羥基丙基纖維素粉(商品名HPC-L，在20℃，2％水溶液中測得的粘度為6～10cps，Nippon Soda Co.，Ltd.生產(chǎn))和羥基丙基纖維素粉(商品名HPC-M，在20℃，2％水溶液中測得的粘度為150～400cps，Nippon Soda Co.，Ltd.生產(chǎn))和乳糖的混合物，(混合比為3∶2∶2)加壓包被從實施例4得到的含有5-氨基水揚酸平片，包被量為每片200mg，制得一直徑9mm，重270mg的加壓包被片。
然后，采用流化包被裝置(MODEL HCT-MINI HICOATER，F(xiàn)reund Ind.Co.，Ltd.生產(chǎn))，用溶于80％(重量比)乙醇中的羧基甲基乙基纖維素(商品名CMEC，F(xiàn)reund Ind.Co.，Ltd.生產(chǎn))和三醋精(混合比10∶1)的8％(重量比)包被液噴涂包裹由此得到的加壓包被片，其包被量為每片30mg，制得本發(fā)明的藥物制劑。
對于本發(fā)明的這種藥物制劑，按實施例1相同的條件，以JPXII實驗的第二液體進(jìn)行溶解實驗。在第二液體中，約5小時滯后時間后，其藥物活性成分快速釋放。
實施例6使用加壓包被機(Correct 18HUK-DC型，Kikusui Seisa-kusho Ltd.生產(chǎn))，用羥基丙基甲基纖維素(商品名Metolose60SH-400，The Shin-etsu Chemical Co.，Ltd.生產(chǎn))，以每片200mg的包被量，加壓包被由實施例4得到的含有5-氨基水揚酸的平片，得一直徑9mm，重270mg的加壓包被片。
然后，使用流化包被裝置(MODEL HCT-MINI HICOATER，F(xiàn)reund Ind.Co.，Ltd.生產(chǎn))，用溶于80％(重量比)乙醇的羥基丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(商品名HPMCP，The Shin-etsu Chemical Co.，Ltd.生產(chǎn))的8％(重量比)包被液來噴涂包裹得到的加壓包被片，其包被量為每片30mg，得本發(fā)明之藥物制劑。
對于由此得到的本發(fā)明藥物制劑，按實施例1相同的條件，以JPXII實驗的第二液體來進(jìn)行溶解實驗。在第二液體中，約4小時的滯后時間后，其藥物活性成分快速釋放。
實施例7使用加壓包被機(Correct 18 HUK-DC型，Kikusui Seisa-kusho Ltd.生產(chǎn))，用羥基丙基甲基纖維素(商品名Metolose60SH-400，The Shin-etsu Chemical Co.，Ltd.生產(chǎn))，以每片200mg的包被量，加壓包被由實施例4得到的含有5-氨基水揚酸的平片，得一直徑9mm，重270mg的加壓包被片。
然后，使用流化包被裝置(MODEL HCT-MINI HICOATER，F(xiàn)reund Ind.Co.，Ltd.生產(chǎn))，用溶于80％(重量比)乙醇的醋酸羥基丙基甲基纖維素琥珀酸酯(商品名HPMCAS-M，The Shin-etsu Chemical Co.，Ltd.生產(chǎn))和檸檬酸三乙酯(混合比10∶1)的8％(重量比)包被溶液噴涂包裹得到的加壓包被片，得本發(fā)明之藥物制劑。
關(guān)于如此得到的本發(fā)明藥物制劑，按實施例1相同的條件，以JPXII實驗的第二液體來進(jìn)行溶解實驗。在第二液體中，約4小時滯后時間后，其藥物活性成分快速釋放。
實驗例1關(guān)于實施例1制得的藥物制劑，在浸漬在JPXII實驗的第一液體中一段時間后，以JPXII實驗的第二液體進(jìn)行溶解實驗，(其它條件與實施例1相同)。實驗結(jié)果如圖2所示，A、B和C的溶解圖分別代表用先分別浸在第一液體中0、8和16小時的藥物制劑，用第二液體進(jìn)行溶解實驗的結(jié)果。從鹽酸硫氮酮的溶解圖中清楚可見，每一種藥物制劑不依賴浸漬在第一液體的時間，并顯示出其在第二液體中滯后時間為約3小時的幾乎相同的溶解圖。
上述的結(jié)果指出，當(dāng)口服本發(fā)明之藥物制劑，它不受在胃中滯留時間的長短的影響，最終釋放藥物活性成分僅僅在其到達(dá)小腸后約3小時才開始。
實驗例2按實施例1相同的方法制得三種本發(fā)明的藥物制劑，只是每片羥基丙基纖維素粉(商品名HPC-L，在20℃，2％水溶液中測得的粘度為6～10cps，Nippon Soda Co.，Ltd.生產(chǎn))和羥基丙基纖維素粉(商品名HPC-M，在20℃，2％水溶液中測得的粘度為150～400cps，Nippon Soda Co.，Ltd.生產(chǎn))的混合物(混合比為9∶1)的包被量分別變成200mg，160mg和140mg。對這些藥物制劑，用JPXII實驗中的第二液體進(jìn)行其溶解實驗(其它條件與實施例1相同)。其結(jié)果見圖3。藥物制劑A、B和C代表制得的藥物制劑，其中每片加壓包被層的量分別為200mg、160mg和140mg。全部藥物制劑A，B和C顯示獨特的脈沖式溶解圖。每種藥物制劑的滯后時間分別約為3小時、2小時和1小時。即，這些藥物制劑的加壓包被層的量愈少，其滯后時間則愈短。
這一結(jié)果提示當(dāng)口服這三種具有不同量的加壓包被層的藥物制劑，在腸道中在不同的部位可以各自開始釋放藥物活性成分。
除了使用實施例中采用的成分之外，也能用說明書中涉及的實施例中采用的其它成分，其結(jié)果基本相同。
權(quán)利要求
1.一種口服藥物制劑包括(a)含有藥物活性成分的核心；(b)加壓包被層，它包括一種不依賴pH值的，水溶性聚合物，該層包裹在所述的核心上，以及(c)含有腸溶聚合物的膜，所述的膜包裹在加壓包被層上。
2.如權(quán)利要求1所述的藥物制劑，其中所述的加壓包被層(b)能抑制藥物活性成分的釋放，直至該藥物制劑到達(dá)接近腸道內(nèi)的靶部位。
3.如權(quán)利要求1所述的藥物制劑，其中當(dāng)進(jìn)行溶解實驗中時，按照日本藥典XI的溶解實驗之第一液體中，藥物活性成分的釋放實質(zhì)上被抑制至少10小時，在該實驗的第二液體中。該藥物活性成分的釋放實質(zhì)上被抑制至少2小時。
4.如權(quán)利要求1或2所述的藥物制劑，其中按核心(a)和加壓包被層(b)的總重量計，膜(c)的包被量為重量的5～50％，而按核心(a)的重量計，加壓包被層(b)的包被量為重量的150～600％。
5.如權(quán)利要求1所述的藥物制劑，其中所述不依賴pH值的，水溶性聚合物是一種或多種選自羥基丙基纖維素，羥基乙基纖維素，羥基丙基甲基纖維素和支鏈淀粉的物質(zhì)。
6.如權(quán)利要求1所述的藥物制劑，其中所述的不依賴pH值的，水溶性聚合物是兩種羥基丙基纖維素的混合物，該纖維素的粘度在20℃，2％水溶液中測得分別為6～10cps和150～400cps，其混合重量比為9∶1到1∶9。
7.如權(quán)利要求1，5或6所述的藥物制劑，其中所述的腸溶聚合物是羧基甲基乙基纖維素，羥基丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯，醋酸羥基丙基甲基纖維素琥珀酸酯或者聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯)。
全文摘要
一種口服藥物制劑，它包括(a)含有藥物活性成分的核心，(b)包括不依賴pH水溶性聚合物的加壓包被層，這一層包裹核心，(c)含有腸溶聚合物的膜，這層膜包裹加壓包被層。本發(fā)明制劑通過胃直到腸道內(nèi)的靶部位才釋放出藥用有效成分，因此可將藥物活性成分有效地轉(zhuǎn)移到腸道的靶部位。
文檔編號A61K9/58GK1116926SQ9510137
公開日1996年2月21日 申請日期1995年2月10日 優(yōu)先權(quán)日1994年2月10日
發(fā)明者平川善行, 吉野廣裕, 上村勝治, 福井榮司, 花森多見 申請人:田邊制藥株式會社